JPH06340661A - オキサゾリジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系に対する鎮静作用を有する、新規
のオキサゾリジノン化合物を提供する。 【構成】 下記式Ｉ ［式中、Ｒ^１はフェニル基又は１〜４個の異種原子を含
有する単核状又は二核状のヘテロアリール基、Ｒ^２は
Ｈ，ＣＮ，ＯＨなど、Ｒ^３及びＲ^４はＨ又はＡか、Ｒ^３
とＲ^４が一緒になりＣ_４〜６のアルキレンを形成、Ａは
Ｃ_１〜４アルキル、ＺはＯ，ＣＨ_２又はＯ−ＣＨ_２、ｎ
は１，２又は３を示す］で表されるオキサゾリジノン化
合物及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、次式Ｉの新規なオキサゾリジノ
ン化合物およびその塩に関するものである。

【０００２】

【化５】

【０００３】上記式において、Ｒ^１は、フェニル基また
は１〜４個の異種原子を含有する単核状または二核状の
ヘテロアリール基でありそしてこれらの基は置換基を有
していないかまたは１個または２個のそれぞれ１〜４個
のＣ原子を有する基Ａ、アルコキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニルおよび（または）アルキルスルホニ
ル、それぞれ１〜６個のＣ原子を有するアルカノイル、
アルカノイルオキシおよび（または）アルカノイルアミ
ノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、Ｎ
Ａ_２、ＣＦ_３および（または）ＯＣＦ_３を置換基として
有しており、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ
Ａ、ＮＡ_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣ
ＯＮＡ_２、それぞれ１〜６個のＣ原子を有するアルカノ
イル、アルカノイルオキシまたはアルカノイルアミノで
あり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれＨまたはＡである
か、または、一緒になって４〜６個のＣ原子を有するア
ルキレンであり、Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアル
キルであり、Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２またはＯ−ＣＨ_２であ
り、そしてｎは、１、２または３である。

【０００４】本発明の目的は、医薬を製造するために使
用することのできる新規な化合物を提供するものであ
る。

【０００５】本発明に係る物質は、高い許容性とともに
価値ある薬理学的性質を有していることが見出された。
すなわち、これらの化合物は、例えば、好ましくは中枢
神経系に対する鎮静作用（例えば、鎮静作用、トランキ
ライザー作用、神経弛緩作用および（または）抗うつ作
用）を有している。特に、これらの化合物は、マウスの
行動に対する鎮静作用〔Ｉｒｗｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ １３（１９６８）、２２２〜
２５７参照〕を有し、マウスにおけるアポモルフィン−
誘起よじのぼり行動〔Ｃｏｓｔａｌｌ等、Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（１９６８）、３
９〜５０参照〕を阻止し、または有意なカタレプシー副
作用〔Ｄｏｌｉｎｉ−Ｓｔｏｌａ，Ｐｈａｒｍａｋｏｐ
ｓｙｃｈｉａｔ，６（１９７３）、１８９〜１９７参
照〕を何ら発生することなく、ヘミパーキンソンラット
における対側性回転行動〔Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ等、Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ．２４（１９７０）、４８５〜４９３
の方法により検出できる〕を誘起する。

【０００６】さらに、これらの物質は、線条体受容体に
対するトリチウム−標識ドーパミンアゴニストおよびド
ーパミンアンタゴニストの結合〔Ｓｃｈｗａｒｃｚ等、
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（１９８
０）、７７２〜７７８およびＣｒｅｅｓｅ等、Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６（１９７
７）、３７７〜３８１の方法により検出できる〕および
Ｇ−受容体に対するトリチウム−標識ベンゾモルファン
の結合、特に〔^３Ｈ〕−ＳＫＦ １０，０４７の結合
〔Ｔａｍ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ，１０９（１９８５）、３３〜４１の方法により検出
可能〕を阻害する。

【０００７】さらに、これらの化合物は、麻酔をかけた
ラットにおける舌−あご反射〔Ｂａｒｎｅｔｔ等、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１（１９７
３）１７８〜１８２およびＩｌｈａｎ等、Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３（１９７５）、６
１〜６４の方法により検出可能〕を阻害する。さらに、
鎮痛作用および血圧降下作用が観察される。すなわち、
カテーテル挿入した注意活発な自然高血圧ラット〔ＳＨ
Ｒ／ＮＩＨ−ＭＯ／／ＣＨＢ−ＥＭＤ種族、例えば、Ｗ
ｅｅｋｓおよびＪｏｎｅｓ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ
ｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０４（１９６０）、６４６
〜６４８参照〕において、直接測定される動脈血圧は、
化合物の胃内適用後低下する。

【０００８】それ故に、式Ｉの化合物およびその生理学
的に安全な酸付加塩は、医薬に対する活性物質としてそ
してまた医薬の他の活性物質を製造するための中間体と
して使用することができる。

【０００９】本発明は、式Ｉのオキサゾリジノンおよび
その塩に関するものである。

【００１０】さらに、本発明は、式ＩＩ Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−Ｘ^１ ＩＩ （式中、Ｏｘは基

【化６】 であり、Ｘ^１はＸまたはＮＨ_２であり、ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性の官能的に変えられたＯＨ基
であり、そして、Ｒ^１およびｎは上述した意義を有す
る）の化合物を式ＩＩＩ

【００１１】

【化７】 （式中、Ｘ^２およびＸ^３は、同一または異なって、Ｘ^１
がＮＨ_２である場合は、それぞれＸであり、さもなけれ
ばＸ^２およびＸ^３は一緒になってＮＨであり、そしてＲ
^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＺは上述した意義を有する）の化
合物と反応させそして（または）式Ｉにおける１個また
は２個以上の水素原子の代りに１個または２個以上の還
元できる基および（または）１個または２個以上の追加
的なＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を含有し、
それ以外は式Ｉに相当する化合物を、還元剤で処理する
か、または、式ＩＶ

【００１２】

【化８】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚおよびｎは上述し
た意義を有する）の化合物を炭酸の反応性誘導体と反応
させそして（または）必要に応じて、式Ｉの化合物にお
けるＯ−アルキル基を分裂してＯＨ基を生成させそして
（または）式Ｉの化合物を還元により式Ｉの他の化合物
に変換し、そして（または）式Ｉの塩基を酸で処理する
ことによりその塩の１種に変換することを特徴とする式
Ｉのオキサゾリジノンおよびその塩を製造する方法に関
するものである。

【００１３】基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４において、
Ａは、好ましくはメチル、さらにまた、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ．−ブチルまたはｔｅｒｔ．−ブチルである。アルコ
キシは、好ましくはメトキシ、さらにまた、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシまたはｔｅｒｔ．−ブト
キシである。アルキルチオは、好ましくはメチルチオ、
さらにまた、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ．
−ブチルチオまたはｔｅｒｔ．−ブチルチオである。

【００１４】アルキルスルフィニルは、好ましくはメチ
ルスルフィニル、さらにまた、エチルスルフィニル、ｎ
−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、
ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ
ｅｃ．−ブチルスルフィニルまたはｔｅｒｔ．−ブチル
スルフィニルである。アルキルスルホニルは、好ましく
はメチルスルホニル、さらにまた、エチルスルホニル、
ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ
−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ．
−ブチルスルホニルまたはｔｅｒｔ．−ブチルスルホニ
ルである。アルカノイルは、好ましくはアセチルまたは
プロピオニル、さらにまた、ホルミルまたはブチリルで
ある。

【００１５】アルカノイルオキシは、好ましくはホルミ
ルオキシまたはアセトキシ、さらにまた、例えばプロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシである。
アルカノイルアミノは、好ましくはホルムアミドまたは
アセトアミド、さらにまた、例えばプロピオンアミド、
ブチルアミド、イソブチルアミド、ペンタンアミドまた
はヘキサンアミドである。

【００１６】基Ｒ^１は、好ましくは置換されていないか
または１個の置換分により置換されているフェニルであ
る。しかしながら、Ｒ^１が置換されているフェニル基で
ある場合は、この基は、また同一または異なっている２
個の置換分により置換されていてもよい。フェニル基上
の好ましい置換分は、アセチル、メチル、メトキシ、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ_３である。さらに、好ましい
置換分は、エチル、エトキシ、Ｂｒおよび（または）Ｏ
Ｈである。

【００１７】詳しくは、Ｒ^１は、好ましくはｐ−メトキ
シフェニルまたはｐ−フルオロフェニル、さらに、フェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−メトキシフェニル、ｏ−またはｍ−フルオロフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−トリフルオロメチルフェニルまたはｏ−、ｍ
−またはｐ−トリフルオロメトキシフェニル、さらに、
ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニ
ル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４
−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４
−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメ
トキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，
６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、
２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−ま
たは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、
２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジヒドロ
キシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニルであ
る。

【００１８】基Ｒ^１は、また、好ましくはそれぞれの環
中に５個または６個の環員を含有する１〜４個の異種原
子を有する単核状または二核状のヘテロアリール基であ
ってもよい。好ましくは、異種原子は、Ｏ、Ｓおよび
（または）Ｎである。詳しくは、ヘテロアリール基は、
好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエ
ニル、２−、３−または４−ピリジル、さらに１−、２
−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イ
ミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、
２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または
５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリ
ル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４
−、５−または６−ピリミジニル、さらに１，２，３−
トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，
２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イ
ル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキ
サジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チ
アジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チ
アジアゾール−３−または−５−イル、２，１，５−チ
アジアゾール−３−または−４−イル、２−、３−、４
−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−ま
たは４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジ
ニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−また
は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５
−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−また
は５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベ
ンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−また
は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−また
は７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６
−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６
−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−
または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリ
ル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イ
ソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−
シンノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−
キナゾリル、２−、５−または６−キノキサリニルであ
る。

【００１９】基Ｒ^２は、好ましくはＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ、Ｎ′−メチル−ウレイド、アセトキシ、プ
ロピオニル、シアノまたはアセトアミドである。基Ｒ^３
およびＲ^４は、好ましくはそれぞれＨであるかまたは一
緒になってテトラメチレンまたはペンタメチレンであ
る。Ｚは、好ましくはＯ、さらにまたＣＨ_２またはＯ−
ＣＨ_２である。

【００２０】パラメーターｎは、好ましくは１または２
である。基Ｃ_ｎＨ_２ｎは、好ましくは−（ＣＨ_２）_ｎ−
である。すなわち、個々に、それは、好ましくは−ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ
_２−、さらにまた、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ
_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ
（ＣＨ_３）_２−である。

【００２１】したがって、本発明は、特に、上述した基
の少なくとも１個が、上述した意義、特に上述した好ま
しい意義、の一つを有する式Ｉの化合物に関するもので
ある。若干の好ましい化合物のグループは、（ａ） Ｒ
^１がフェニル、トリル、メトキシフェニル、エトキシフ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキ
シフェニル、トリフルオロメチルフェニルまたはジメト
キシフェニルであり、（ｂ） Ｒ^１がフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−トリル、ｍ−またはｐ−メトキシフェニ
ル、ｐ−エトキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ
−クロロフェニル、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニ
ル、ｍ−トリフルオロメチルフェニルまたは３，４−ジ
メトキシフェニルであり、（ｃ） Ｒ^１がｐ−メトキシ
フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであり、（ｄ）
−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−が−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−で
あるほかは、個々に述べられていない基およびパラメー
ターが上述した意義を有する式Ｉに相当する。

【００２２】詳しくは、Ｒ^１が上述した好ましい意義の
一つを有し、さらに基−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−が−ＣＨ_２−また
は−ＣＨ_２ＣＨ_２−でありおよび（または）Ｒ^２がＯＨ
でありおよび（または）Ｒ^３および（または）Ｒ^４がＨ
である上述した式のすべての化合物が好ましい。

【００２３】式Ｉの化合物の製造に関しては、文献〔例
えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準参考書〕に記載されてい
るようなそれ自体既知の方法によって、上述した反応に
適した既知の反応条件下で行われる。これらの反応に対
して、本明細書に詳細に述べられていないそれ自体既知
の変形法もまた使用することができる。

【００２４】上述した方法に対する出発物質は、必要に
応じて、反応系内で形成させ、出発物質を反応混合物か
ら単離しないで直接さらに反応させて式Ｉの化合物を得
るようにすることもできる。

【００２５】式ＩＩの化合物のＸ^１は、好ましくはＸで
ある。したがって、式ＩＩＩの化合物のＸ^２およびＸ^３
は、一緒になって好ましくはＮＨである。基Ｘは、好ま
しくはＣｌまたはＢｒであるが、それは、また、Ｉ、Ｏ
Ｈまたは反応性の官能的に変えられたＯＨ基、特に１〜
６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（例え
ば、メタンスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原
子を有するアリールスルホニルオキシ（例えばベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１
−または２−ナフタレン−スルホニルオキシ）であって
もよい。

【００２６】したがって、式Ｉの化合物は、特に式Ｏｘ
−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−Ｃｌ、Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−ＢｒまたはＯ
ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−ＯＳＯ_２ＣＨ_３の化合物を、Ｘ^２およ
びＸ^３が一緒になってＮＨ基を示す式ＩＩＩの化合物
（ＩＩＩａとして以下に示される）と反応させることに
よって得ることができる。

【００２７】式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物のあるもの
は、既知でありそして式ＩＩおよび式ＩＩＩの未知の化
合物は、既知の化合物と同様にして容易に製造すること
ができる。式Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−ＯＨの第１アルコール
は、例えば相当するカルボン酸またはそれらのエステル
の還元により得ることができる。塩化チオニル、臭化水
素、三臭化燐または同様なハロゲン化合物による処理に
よって、式Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−Ｈａｌの相当するハライ
ドが得られる。相当するスルホニルオキシ化合物は、相
当するスルホニルクロライドとの反応によって、アルコ
ールＯｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−ＯＨから得ることができる。式
Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−Ｉの沃素化合物は、例えば相当する
ｐ−トルエンスルホン酸エステルに対する沃化カリウム
の作用により得ることができる。式Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−
ＮＨ_２のアミンは、例えばカリウムフタルイミドを使用
してハライドからまたは相当するニトリルの還元により
製造することができる。

【００２８】式ＩＩＩａの化合物は、部分的に既知（例
えば西独公開特許２，０６０，８１６参照）でありそし
て例えば４−ピペリドンを３，４−ジアルキレンジオキ
シフェニル−Ｍ、ベンゾフラニル−５−Ｍまたはベノ−
１，４−ジオキサニル−６−Ｍ（式中、ＭはＬｉ原子ま
たはＭｇＨａｌである）と反応させ、次に加水分解して
相当する４−ヒドロキシ−４−（３，４−アルキリデン
ジオキシフェニル）−、−４−（５−ベンゾフラニル）
−または−４−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イ
ル）−ピペリジンを生成させそして必要に応じて次に水
素添加して４−（３，４−アルキリデンジオキシフェニ
ル）−、−４−（５−ベンゾフラニル）−または−４−
（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）−ピペリジ
ンを得ることによって得ることができる。式ＩＩＩ（Ｘ
^２およびＸ^３はそれぞれＸである）の化合物は、例えば
適当なジエステルの還元により式ＩＩＩ（Ｘ^２＝Ｘ^３＝
ＯＨ）のジオールを得そして必要に応じて次にＳＯＣｌ
_２またはＰＢｒ_３と反応させることによって製造するこ
とができる。

【００２９】化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、アミン
のアルキル化について文献から知られているような方法
により行われる。反応成分を、もし必要ならば密閉管ま
たはオートクレーブ中において溶剤の不存在下で相互に
溶解する。しかしながら、上記化合物を不活性溶剤の存
在下において反応させることもできる。適当な溶剤の例
は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ケトン、例えばアセトン、ブタノン、アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）またはジオキサン、アミド、例えばジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリル、適当な場合には、これら溶
剤相互の混合物またはこれらの溶剤と水との混合物であ
る。酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアルカリ
金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナ
トリウムまたはカルシウムの弱酸の他の塩を加えるかま
たは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニ
リン、ピリジンまたはキノリンまたはアミン成分Ｏｘ−
Ｃ_ｎＨ_２ｎ−ＮＨ_２または式ＩＩＩａの化合物の過剰な
量を加えることが有利である。使用される条件によっ
て、反応温度は、約０〜１５０°、普通２０〜１３０°
である。

【００３０】さらに、式Ｉにおける水素原子の代りに１
個または２個以上の還元できる基および（または）１個
または２個以上の追加的なＣ−Ｃおよび（または）Ｃ−
Ｎ結合を含有するプレカーサーを、好ましくは少なくと
も１種の不活性溶剤の存在下において−８０〜＋２５０
°の温度で、還元剤で処理することにより式Ｉの化合物
を得ることができる。

【００３１】この還元できる基（水素により置換できる
基）は、特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシル、ア
リールスルホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルま
たはＯ−ベンジルである。

【００３２】一般に、これらの基１個のみをまたは追加
的な結合１個のみを有する化合物または、これらの基ま
たは相互に隣接した追加的な結合を２個または３個以上
有する化合物を、還元により、式Ｉの化合物に変換する
ことができる。好ましくは、この還元は、接触水素添加
により、発生期水素によりまたはＮａＢＨ_４のようなあ
る複合金属水素化物により行われる。

【００３３】還元に対する好ましい出発物質の１グルー
プは式ＶＩ

【化９】 （式中、Ｏｘ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚおよびｎは、上述した意
義を有しそしてＡｎ⁻は、強酸の陰イオン、好ましくは
Ｃｌ⁻またはＢｒ⁻である）に相当する化合物である。
式ＶＩの化合物は、例えば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの
化合物との反応に関して上述した条件下において、式Ｉ
Ｉの化合物を４−（３，４−アルキリデンジオキシフェ
ニル）−ピリジン、４−（ベンゾ−１，４−ジオキサン
−６−イル）−ピペリジンまたは４−（２，３−ジヒド
ロベンゾ−フル−５−イル）ピペリジンと反応させるこ
とにより製造することができる。

【００３４】前記の接触水素添加に対する適当な触媒
は、例えば貴金属、ニッケルおよびコバルト触媒であ
る。貴金属触媒は、支持物質上の触媒（例えば白金また
はパラジウム付炭素、パラジウム付炭酸カルシウムまた
は炭酸ストロンチウム）として、酸化物触媒（例えば酸
化白金）としてまたは微細な金属触媒として存在させる
ことができる。ニッケル触媒およびコバルト触媒は、好
ましくはラネー金属として使用される。ニッケルは、ま
た、支持物質としての珪藻土上または軽石上の触媒とし
て使用することもできる。水素添加は、室温および大気
圧下でまたは上昇した温度および（または）上昇した圧
力下で行うことができる。好ましくは、反応は、１〜１
００気圧の圧力および−８０〜＋１５０°の温度、主と
して室温〜＋１００°の温度で実施される。反応は、好
ましくは酸性、中性または塩基性の範囲でそして水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸またはＴＨＦのよ
うな溶剤の存在下で行われる。これらの溶剤相互の混合
物もまた使用することができる。

【００３５】発生期水素を還元剤として使用する場合
は、それは、例えば金属を弱酸でまたは塩基で処理する
ことによって発生させることができる。すなわち、例え
ば、亜鉛とアルカリ金属水酸化物溶液との混合物または
鉄と酢酸との混合物を使用することができる。アルコー
ル、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、アミルアルコール、イソアミルアルコールまたはフ
ェノール中のナトリウムまたは他のアルカリ金属の使用
もまた適している。さらに、エタノールを有しているか
または有していないアルカリ性水溶液中のアルミニウム
−ニッケル合金を使用することができる。水性アルコー
ル溶液または水溶液中のアマルガム化ナトリウムまたは
アルミニウムも、発生期水素を発生するのに適してい
る。反応は、また、不均一相中で行うこともできる。こ
の場合においては、好ましくは水性およびベンゼンまた
はトルエンの相が使用される。

【００３６】また、使用することのできる還元剤は、複
合金属水素化物、例えばＮａＢＨ_４、ジイソブチルアル
ミニウム水素化物またはＮａＡｌ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３）_２Ｈ_２そしてまたジボラン（必要に応じて、ＢＦ
_３、ＡｌＣｌ_３またはＬｉＢｒのような触媒が添加され
る）である。適当な溶剤は、特に、エーテル、例えばジ
エチルエーテル、ジーｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジ
オキサン、ジグリム、または１，２−ジメトキシエタ
ン、そしてまた、炭化水素、例えばベンゼンである。Ｎ
ａＢＨ_４による還元に適した溶剤は、主としてアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノール、さらに、水そ
してまた水性アルコールである。これらの方法を使用し
て、還元は、好ましくは−８０〜＋１５０°、特に約０
〜１００°の温度で行われる。

【００３７】普通、式ＶＩの化合物の接触水素添加によ
って、相当するピペリジン誘導体が得られる。

【００３８】式Ｉの化合物は、また、式ＩＶのアミノア
ルコールを炭酸の反応性誘導体と反応させることにより
得ることもできる。このような誘導体の適当な例は、好
ましくは炭酸ジアルキル、例えば炭酸ジメチルまたは炭
酸ジエチル、クロロギ酸のエステル、例えばクロロギ酸
メチルまたはクロロギ酸エチル、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾールまたはホスゲンである。反応は、好まし
くは約２０〜２００°、好ましくは１００〜１５０°の
温度で、不活性溶剤、好ましくはクロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素、トルエンのような炭化水素または
ＤＭＦのようなアミドの存在下で達成される。炭酸誘導
体は、好ましくは過剰な量で使用される。

【００３９】さらに、式Ｉの化合物は、必要に応じて、
それ自体既知の方法によって式Ｉの他の化合物に変換す
ることができる。

【００４０】すなわち、エーテル（Ｏ−アルキル誘導
体）を、分裂して相当するヒドロキシ誘導体を得ること
ができる。例えば、エーテルは、例えばトルエン、１，
２−ジクロロエタン、ＴＨＦまたはジメチルスルホキシ
ド中で硫化ジメチル−三臭化硼素複合体で処理すること
によって、約１５０〜２５０°でピリジニウムハロゲン
化水素酸塩またはアニリニウムハロゲン化水素酸塩、好
ましくはピリジニウム塩酸塩とともに溶解することによ
って、または１，２−ジクロロエタンのような塩素化炭
化水素中でＡｌ三ハロゲン化物で処理することによって
分裂することができる。

【００４１】式Ｉの化合物は、１個または２個以上の不
斉中心を有することができる。したがって、これらの化
合物は、その製造において、ラセミ体として得ることが
できる、または、光学的に活性な出発物質を使用する場
合は、式Ｉの化合物は光学的に活性な形態で得ることが
できる。化合物が２個または３個以上の不斉中心を有す
る場合は、これらの化合物は一般にその合成においてラ
セミ体の混合物として形成される。このラセミ体の混合
物から、個々のラセミ体を、例えば不活性溶剤からの再
結晶により純粋な形態で単離することができる。

【００４２】このようにして得られたラセミ体は、必要
に応じて、それ自体既知の方法により、機械的または化
学的にその光学的対掌体に分割することができる。好ま
しくは、ラセミ体を光学的に活性な分割剤と反応させて
ジアステレオマーを形成させる。適当な分割剤の例は、
光学的に活性な酸、例えばＤ形態およびＬ形態の酒石
酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スル
ホン酸、マンデル酸、マレイン酸または乳酸である。種
々な形態のジアステレオマーをそれ自体既知の方法で、
例えば分別結晶によって分割しそして式Ｉの光学的に活
性な化合物をそれ自体既知の方法でジアステレオマーか
ら遊離することができる。

【００４３】式Ｉの塩基を得た後に、それを、酸を使用
して相当する酸付加塩に変換することができる。この反
応に適した酸は、好ましくは生理学的に安全な塩を与え
る酸である。すなわち、無機酸、例えば硫酸、塩酸また
は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸の
ような燐酸、硝酸、スルファミン酸、さらに有機酸、例
えば芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性カ
ルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ナフタレン−モノ−およびジスルホ
ン酸およびラウリル硫酸を使用することができる。生理
学的に安全でない酸付加塩（例えばピクリン酸塩）は、
式Ｉの塩基の単離および精製に適している。

【００４４】式Ｉの遊離塩基は、必要に応じて強塩基例
えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムおよび炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理することによっ
て、式Ｉの化合物の塩から遊離させることができる。

【００４５】さらに、本発明は、特に、化学的でない方
法により医薬製剤を製造するために、式Ｉの化合物およ
びその生理学的に安全な塩を使用することに関するもの
である。この目的のために、本発明の化合物を、少なく
とも１種の担体または補助剤と一緒にそして必要に応じ
て１種または２種以上の他の活性物質と組み合わせて、
適当な投与形態にすることができる。

【００４６】さらに、本発明は、式Ｉの少なくとも１種
の化合物および（または）その生理学的に安全な塩の１
種を含有する剤、特に医薬製剤に関するものである。こ
れらの製剤は、人間用および家畜用の医薬における医薬
品として製造することができる。担体物質の例は、経腸
（例えば経口）適用、非経口適用または局所適用に適し
そして本発明の新規な化合物と反応しない有機または無
機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポ
リエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラ
クトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
クおよびパラフィンジエリーである。経腸適用に適した
投与形態は、特に錠剤、被覆ピル、カプセル、シロッ
プ、シュース、点滴剤または坐剤である。非経口適用に
適した投与形態は、溶液、好ましくは油性または水性溶
液、さらに懸濁液、乳濁液またはイソプラントでありそ
して局所適用に適した投与形態は、軟膏、クリーム、プ
ラスターまたは粉末である。本発明の新規な化合物は、
また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥化合物を、例
えば注射用製剤の製造に使用することができる。

【００４７】上述した製剤は、滅菌することができそし
て（または）補助剤、例えば滑沢剤、防腐剤、安定剤お
よび（または）湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響を及ぼす
塩、緩衝物質、着色剤、フレーバーおよび（または）芳
香物質を含有することができる。必要に応じて、製剤は
また、１種または２種以上の他の活性物質、例えば１種
または２種以上のビタミンを含有することができる。

【００４８】式Ｉの化合物およびその生理学的に安全な
塩は、ヒトまたは動物の身体の治療的処理に対してそし
て病気、特に、精神分裂症および精神反応障害および精
神病、うつ病、はげしい慢性苦痛および高血圧に付随す
る病気を治療するために使用することができる。さら
に、本発明の化合物は、錐体外路障害の治療に使用する
ことができる。

【００４９】本発明の物質は、普通、好ましくは投与単
位当り約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇの
投与量で、既知の商業的に入手できる製品（チオリダジ
ン、ハロペリドール）と同様に投与することができる。
１日当りの投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当り約０．
００３〜１０ｍｇである。

【００５０】しかしながら、それぞれの個々の患者に対
する具体的な投与量は広い範囲の種々な因子、例えば使
用される特定の化合物の活性度、年令、体重、一般的健
康状態、性別、食物、適用の時期および適用方法、排泄
速度、医薬の組み合わせおよび治療しようとする問題の
病気の程度に依存する。経口的適用が好ましい。

【００５１】以下の例において、“通常の処理”とは、
必要に応じて水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出
し、そして分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発しそして次に残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーによりおよび（または）結晶化によ
り精製することを意味する。温度は、℃で示されてい
る。〔α〕とあるは、〔α〕^２０ _Ｄ（ジメチルスルホキ
シド中ｃ＝１）を意味する。

【００５２】例１ ５−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−３−ｐ−
メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン〔融点６１
〜６４°；３，４−エポキシ−１−ブタノールをＮ−ベ
ンジル−ｐ−メトキシアニリンと反応させて１−（Ｎ−
ベンジル−ｐ−メトキシアニリノ）ブタン−２，４−ジ
オール（樹脂）を得、水素化分解して１−ｐ−メトキシ
−アニリノブタン−２，４−ジオール（樹脂）を得、炭
酸ジエチルと反応させて５−（２−ヒドロキシエチル）
−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン
（融点７７〜７８°）を得そしてＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌと反
応させることにより得られる）４．１０ｇを、アセトニ
トリル１００ｍｌ中において、４−ヒドロキシ−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン（以
下化合物Ｍという）３．１３ｇ、沃化カリウム２．１６
ｇおよび炭酸カリウム１．８ｇと一緒に１６時間沸騰
し、混合物を冷却し、通常の処理を行って５−〔２−
（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ピペリジノ）エチル〕−３−ｐ−メトキシフェ
ニルオキサゾリジン−２−オンを得る。融点１２８〜１
３０°。

【００５３】例２ 例１と同様にして、２０時間沸騰することによって、ア
セトニトリル１２０ｍｌ中のＲ−（−）−５−メタンス
ルホニルオキシメチル−３−ｐ−メトキシフェニルオキ
サゾリジン−２−オン４．５ｇ、化合物Ｍの塩酸塩３．
７ｇ、炭酸カリウム４．６ｇおよび沃化カリウム０．３
ｇから、Ｓ−（−）−５−〔４−ヒドロキシ−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチ
ル〕−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−
オンを得る。融点１６１°。〔α〕−２５．６°。塩酸
塩の融点２１４〜２１５°。〔α〕−３４．４°。

【００５４】同様にして化合物Ｍまたは化合物Ｍの塩酸
塩を使用して相当する５−ヒドロキシメチル−および５
−（２−ヒドロキシエチル）−３−Ｒ^１−オキサゾリジ
ン−２−オン：例えば ３−ｐ−フルオロフェニル−５−ヒドロキシメチルオキ
サゾリジン−２−オン ３−ｐ−クロロフェニル−５−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン ３−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−５−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−フルオロフェニル−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−クロロフェニル−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）オキサゾリジン−２−オン ３−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−５−（２−ヒド
ロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−ヒド
ロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンから相当する
５−メタンスルホニルオキシメチル−５−クロロメチ
ル、５−ブロモメチル−、５−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）−、５−（２−クロロエチル）−または
５−（２−ブロモエチル）−３−Ｒ^１−オキサゾリジン
−２−オンまたは式ＩＩ、例えば：

【００５５】３−ｐ−フルオロフェニル−５−メタンス
ルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−クロロフェニル−５−メタンスルホニルオキシ
メチルオキサゾリジン−２−オン ３−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−メトキシフェニル−５−（２−クロロエチル）
オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−フルオロフェニル−５−（２−メタンスルホニ
ルオキシエチル）オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−クロロフェニル−５−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）オキサゾリジン−２−オン ３−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−５−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチル）−オキサゾリジン−２−オ
ン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
を経て次の化合物が得られる。

【００５６】５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕−３−フ
ェニルオキサゾリジン−２−オン ５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｍ−トリルオキ
サゾリジン−２−オン ５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｏ−メトキシフ
ェニルオキサゾリジン−２−オン ５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｍ−メトキシフ
ェニルオキサゾリジン−２−オン ５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｐ−メトキシフ
ェニルオキサゾリジン−２−オン、ＲＳ形態、ｍ．ｐ．
１６０〜１６２°

【００５７】３−ｐ−フルオロフェニル−５−〔４−ヒ
ドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
ピペリジノメチル〕オキサゾリジン−２−オン、Ｓ形
態、ｍ．ｐ．１７２〜１７３°；〔α〕−２３．４° ３−ｐ−クロロフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチ
ル〕オキサゾリジン−２−オン、Ｓ形態、ｍ．ｐ．１６
３〜１６５°；〔α〕−２８．６°

【００５８】５−〔４−ヒドロキシ−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｍ−ト
リフルオロメチルフェニルオキサゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−〔４−ヒド
ロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピ
ペリジノメチル〕オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−エトキシフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメ
チル〕オキサゾリジン−２−オン、Ｓ形態、ｍ．ｐ．１
３９〜１４１°

【００５９】５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ）−エチ
ル〕−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピペリジノ）−エチル〕−３−ｍ−
トリルオキサゾリジン−２−オン ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピペリジノ）−エチル〕−３−ｏ−
メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピペリジノ）−エチル〕−３−ｍ−
メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−フルオロフェニル−５−〔２−（４−ヒドロキ
シ−４−（３，４メチレンジオキシフェニル）ピペリジ
ノ）−エチル〕オキサゾリジン−２−オン、ＲＳ形態、
ｍ．ｐ．１４３〜１４５°

【００６０】３−ｐ−クロロフェニル−５−〔２−（４
−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピペリジノ）エチル〕オキサゾリジン−２−オン ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピペリジノ）−エチル〕−３−ｍ−
トリフルオロメチルフェニルオキサゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−〔４−ヒド
ロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピ
ペリジノ）エチル〕オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−エトキシフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ）
エチル〕オキサゾリジン−２−オン。

【００６１】同様にして、４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）ピペリジンを使用して、次の化合物が得
られる。

【００６２】５−〔４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ピペリジノメチル〕−３−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン ５−〔４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペ
リジノメチル〕−３−ｏ−トリルオキサゾリジン−２−
オン ３−ｏ−メトキシフェニル−５−〔４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−ピペリジノメチル〕オキサゾ
リジン−２−オン ３−ｍ−メトキシフェニル−５−〔４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−ピペリジノメチル〕オキサゾ
リジン−２−オン ３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−ピペリジノメチル〕オキサゾ
リジン−２−オン、Ｓ形態、塩酸塩、ｍ．ｐ．２４８〜
２５５°（分解）；〔α〕−３４．０°

【００６３】３−ｐ−フルオロフェニル−５−〔４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチ
ル〕オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−クロロフェニル−５−〔４−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキサゾリジ
ン−２−オン ５−〔４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペ
リジノメチル〕−３−トリフルオロメチルフェニルオキ
サゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−〔４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノメ
チル〕オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−エトキシフェニル−５−〔４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキサゾリ
ジン−２−オン ５−〔２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピペリジノ）エチル〕−３−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン ５−〔２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピペリジノ）エチル〕−３−ｏ−トリルオキサゾリ
ジン−２−オン

【００６４】３−ｏ−メトキシフェニル−５−〔２−
（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリ
ジノ）エチル〕オキサゾリジン−２−オン ３−ｍ−メトキシフェニル−５−〔２−（４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ）エチル〕オ
キサゾリジン−２−オン ３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔２−（４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ）エチル〕
オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−フルオロフェニル−５−〔２−（４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ）エチル〕
オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−クロロフェニル−５−〔２−（４−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ）エチル〕オ
キサゾリジン−２−オン ５−〔２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピペリジノ）エチル〕−３−トリフルオロメチルフ
ェニルオキサゾリジン−２−オン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−〔２−（４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ）
エチル〕オキサゾリジン−２−オン ３−ｐ−エトキシフェニル−５−〔２−（４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ）エチル〕
オキサゾリジン−２−オン。

【００６５】同様にして、４−ヒドロキシ−４−（３，
４−イソプロピリデンジオキシフェニル）ピペリジン
〔１−ベンジル−４−ピペリジノンを３，４−イソプロ
ピリデンジオキシフェニルマグネシウムブロマイドと反
応させ次にベンジル基の加水分解および除去を行って得
られる〕を使用して、５−〔４−ヒドロキシ−４−
（３，４−イソプロピリデンジオキシフェニル）ピペリ
ジノメチル〕−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジ
ン−２−オンが得られる。Ｓ形態、融点１２２〜１２３
°。〔α〕−２６．８°。

【００６６】例３ アセトン４０ｍｌおよび水４０ｍｌ中の５−アミノメチ
ル−３−フェニルオキサゾリジン−２−オン〔５−クロ
ロメチル−３−フェニルオキサゾリジン−２−オンをカ
リウムフタルイミドと反応させそして次に加水分解する
ことにより得られる〕１．９２ｇおよび１，５−ジクロ
ロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタ
ン２．６３ｇの混合物を、２４時間沸騰させそして通常
の処理を行って、３−フェニル−５−〔４−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキサ
ゾリジン−２−オンを得る。

【００６７】例４ 酢酸６０ｍｌ中の１−（３−ｐ−メトキシフェニルオキ
サゾリジン−２−オン−５−イル−メチル）−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリジニウムブ
ロマイド〔３−ｐ−メトキシフェニル−５−ブロモメチ
ルオキサゾリジン−２−オンおよび４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）ピリジンから得られる〕４．８
７ｇの溶液を、１０％強度のＰｄ／炭素１ｇ上で、２０
°および大気圧下で、水素の吸収が止むまで水素添加す
る。濾過後、蒸発および通常の処理を行って、３−ｐ−
メトキシフェニル−５−〔４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）ピペリジノメチル〕オキサゾリジン−２
−オンを得る。

【００６８】例５ ４−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−ｐ−メト
キシアニリノブチル）−４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ピペリジン〔ｐ−メトキシアニリンをエチ
ル３，４−エポキシブチレートと反応させてエチル３−
ヒドロキシ−４−ｐ−メトキシアニリノブチレートを
得、ＬｉＡｌＨ_４で還元して４−ｐ−メトキシアニリノ
−１，３−プロパンジオールを得、脱水してエポキシド
を得次に４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）ピペリジンと反応させることにより得ら
れる〕４．１ｇ、炭酸ジエチル１．５ｇ、ナトリウム
０．１ｇおよびＤＭＦ５０ｍｌの混合物を、１２０°で
４時間加熱する。蒸発および通常の処理を行って、５−
〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）ピペリジノ）エチル〕−３−ｐ−メトキ
シフェニルオキサゾリジン−２−オンを得る。

【００６９】例６ ３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキサゾリ
ジン−２−オン１０ｇおよびピリジン塩酸塩１０ｇの混
合物を１６０°で３時間撹拌する。通常の処理を行っ
て、３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５−〔４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキ
サゾリジン−２−オンを得る。

【００７０】例７ １，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中の５−〔４−ヒドロ
キシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペ
リジノメチル〕−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリ
ジン−２−オン３．８ｇの懸濁液を、１，２−ジクロロ
エタン５０ｍｌ中の硫化ジメチル／三臭化硼素複合体１
５．６ｇの沸騰溶液に滴加し、混合物をさらに３０分沸
騰しそして通常の処理を行って、５−〔４−ヒドロキシ
−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジ
ノメチル〕−３−ｐ−ヒドロキシフェニルオキサゾリジ
ン−２−オンを得る。

【００７１】例８ 例１と同様にして、２０時間の還流によって、アセトニ
トリル１００ｍｌ中の５−メタンスルホニルオキシメチ
ル−３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オ
ン４．５ｇ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン３．９ｇ、
炭酸カリウム１．８ｇおよび沃化カリウム２．１ｇか
ら、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピペリジノメチル〕オキサゾリジン−２−オンを
得る。融点１３０〜１３２°。

【００７２】同様にして５−メタンスルホニルオキシメ
チル−３−ｐ−メトキシフェニル−オキサゾリジン−２
−オンを、４−Ｎ′−メチル−ウレイド−４−（３，４
メチレンジオキシフェニル）−ピペリジンと反応させる
ことによって、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−
Ｎ′−メチル−ウレイド−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン
−２−オン〔ｍ．ｐ．２２５〜２２７°（分解）〕が得
られ、

【００７３】４−アセトキシ−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−ピペリジンと反応させることによ
って、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−アセトキ
シ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペ
リジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩
〔ｍ．ｐ．１６４〜１６５°〕が得られ、

【００７４】４−アセトアミド−４−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−ピペリジンと反応させることに
よって、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−アセト
アミド−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オンが得ら
れ、

【００７５】４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロ
−５−ペンゾフリル）−ピペリジンと反応させることに
よって、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−ヒドロ
キシ−４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフリル）−
ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オン〔ｍ．
ｐ．１４７〜１４８°〕が得られ、

【００７６】４−ヒドロキシ−４−ベンゾ−１，４−ジ
オキサン−６−イル−ピペリジンと反応させることによ
って、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−ヒドロキ
シ−４−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）−
ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オン、塩酸
塩〕〔ｍ．ｐ．２１０〜２１１°（分解）〕が得られ、

【００７７】４−プロピオニル−４−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−ピペリジンと反応させることに
よって、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−プロピ
オニル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オン〔ｍ．
ｐ．１３４〜１３５°〕が得られ、

【００７８】４−シアノ−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−ピペリジンと反応させることによっ
て、３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−シアノ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ
メチル〕−オキサゾリジン−２−オン〔ｍ．ｐ．１３５
〜１３７°〕、塩酸塩〔ｍ．ｐ．２６４〜２６６°〕が
得られ、

【００７９】４−ヒドロキシ−４−（２，２−ペンタメ
チレン−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）−ピ
ペリジンと反応させることによって、３−ｐ−メトキシ
フェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４−（２，２−ペン
タメチレン−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オン
〔ｍ．ｐ．１５７〜１５９°〕が得られる。

【００８０】例９ 例１と同様にして、４−ヒドロキシ−４−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−ピペリジン３．１ｇと５−
メタンスルホニルオキシメチル−３−ｐ−シアノフェニ
ル−オキサゾリジン−２−オン３．５ｇとをアセトニト
リル１００ｍｌ中で、炭酸カリウム１．４ｇおよび沃化
カリウム１．５ｇの存在下において、２２時間還流する
ことにより反応させることによって、３−ｐ−シアノフ
ェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキサゾリジ
ン−２−オンを得る。

【００８１】同様にして、４−ヒドロキシ−４−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジンを、５−
メタンスルホニルオキシメチル−３−ｐ−アセチルフェ
ニル−オキサゾリジン−２−オンと反応させることによ
って、３−ｐ−アセチルフェニル−５−〔４−ヒドロキ
シ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペ
リジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オン〔ｍ．ｐ．
１９３〜１９５°〕が得られ、

【００８２】５−メタンスルホニルオキシメチル−３−
ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−オキサゾリジン
−２−オンと反応させることによって、３−ｐ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ
メチル〕−オキサゾリジン−２−オンが得られ、

【００８３】５−メタンスルホニルオキシメチル−３−
ｐ−トリフルオロメトキシフェニル−オキサゾリジン−
２−オンと反応させることによって、３−ｐ−トリフル
オロメトキシフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノメ
チル〕−オキサゾリジン−２−オンが得られ、

【００８４】５−メタンスルホニルオキシメチル−３−
ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル−オキサゾリジン
−２−オンと反応させることによって、３−ｐ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ
メチル〕−オキサゾリジン−２−オンが得られ、

【００８５】５−メタンスルホニルオキシメチル−３−
ｏ−シアノフェニル−オキサゾリジン−２−オンと反応
させることによって、３−ｏ−シアノフェニル−５−
〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−
オンが得られ、

【００８６】５−メタンスルホニルオキシメチル−３−
ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−オキサゾリジン
−２−オンと反応させることによって、３−ｍ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジノ
メチル〕−オキサゾリジン−２−オンが得られる。

【００８７】以下の例は、式Ｉのアミンまたはその酸付
加塩を含有する医薬製剤に関するものである。

【００８８】例Ａ：錠剤 ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピペリジノ）エチル〕−３−ｐ−メ
トキシフェニルオキサゾリジン−２−オン１ｋｇ、ラク
トース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋ
ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物
を、在来の方法でそしてそれぞれの錠剤が活性物質１０
ｍｇを含有するような方法で打錠して錠剤を得る。

【００８９】例Ｂ：コーティングピル 例Ａと同様にして、打錠して錠剤を形成させそしてそれ
からサッカロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガントゴ
ムおよび着色剤からなるコーティングで、在来の方法で
コーティングする。

【００９０】例Ｃ：カプセル剤 Ｓ−（−）−５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｐ
−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オン２ｋｇ
を、それぞれのカプセルが活性物質２０ｍｇを含有する
ように、在来の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。

【００９１】例Ｄ：アンプル剤 ２回蒸留した水６０ｌ中の（Ｓ）−（−）−３−ｐ−フ
ルオロフェニル−５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕オキ
サゾリジン−２−オン塩酸塩の溶液を、滅菌条件下で濾
過し、アンプルに充填し、滅菌条件下で凍結乾燥し次に
滅菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、活性物
質１０ｍｇを含有する。

【００９２】同様にして、他の式Ｉの１種または２種以
上の活性物質および（または）その生理学的に安全な酸
付加塩についてもそれらを含有する錠剤、コーティング
ピル、カプセル剤およびアンプル剤を得ることができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘニング・ベットウヘル ドイツ連邦共和国Ｄ−6100ダルムシュタッ ト、フランクフルテル、シュトラーセ250 (72)発明者 クリストフ・ゼイフリート ドイツ連邦共和国Ｄ−6100ダルムシュタッ ト、フランクフルテル、シュトラーセ250

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ^１は、フェニル基または１〜４個の異種原子
   を含有する単核状または二核状のヘテロアリール基であ
   り、そして、これらの基は置換基を有していないかまた
   は１個または２個の、それぞれ、１〜４個のＣ原子を有
   する基Ａ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
   ィニルおよび（または）アルキルスルホニル、それぞれ
   １〜６個のＣ原子を有するアルカノイル、アルカノイル
   オキシおよび（または）アルカノイルアミノ、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＦ
   _３および（または）ＯＣＦ_３を置換基として有してお
   り、 Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、Ｎ
   ＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ_２、それ
   ぞれ１〜６個のＣ原子を有するアルカノイル、アルカノ
   イルオキシまたはアルカノイルアミノであり、 Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれＨまたはＡであるか、また
   は、一緒になって４〜６個のＣ原子を有するアルキレン
   であり、 Ａは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｚは、Ｏ、ＣＨ_２またはＯ−ＣＨ_２であり、そしてｎ
   は、１、２または３である〕のオキサゾリジノン化合物
   およびその塩。
2. 【請求項２】 前記の化合物が、 ａ） ５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレン
   ジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕−３−ｐ−メト
   キシフェニルオキサゾリジン−２−オンおよびその塩； ｂ） Ｓ−（−）−５−〔４−ヒドロキシ−４−（３，
   ４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノメチル〕−
   ３−ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンお
   よびその塩； ｃ） ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（３，４−メ
   チレンジオキシフェニル）−ピペリジノ）エチル〕−３
   −ｐ−メトキシフェニルオキサゾリジン−２−オンおよ
   びその塩； ｄ） Ｓ−（−）−３−ｐ−フルオロフェニル−５−
   〔４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフ
   ェニル）ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オ
   ンおよびその塩； ｅ） ３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−Ｎ′−メ
   チル−ウレイド−４−（３，４−メチレンジオキシフェ
   ニル）−ピペリジノメチル〕−オキサゾリジン−２−オ
   ン； ｆ） ３−ｐ−メトキシフェニル−５−〔４−アセトア
   ミド−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピ
   ペリジノメチル〕オキサゾリジン−２−オンである請求
   項１記載の化合物およびその塩。
3. 【請求項３】 式ＩＩ Ｏｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−Ｘ^１ ＩＩ （式中、Ｏｘは基 【化２】 であり、Ｘ^１はＸまたはＮＨ_２であり、ＸはＣｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性の官能的に変えられたＯＨ基
   であり、そして、Ｒ^１およびｎは上述した意義を有す
   る）の化合物を式ＩＩＩ 【化３】 （式中、Ｘ^２およびＸ^３は、同一または異なって、Ｘ^１
   がＮＨ_２である場合は、それぞれＸであり、さもなけれ
   ばＸ^２およびＸ^３は一緒になってＮＨであり、そしてＲ
   ^２、Ｒ^３，Ｒ^４およびＺは上述した意義を有する）の化
   合物と反応させそして（または）式Ｉにおける１個また
   は２個以上の水素原子の代りに１個または２個以上の還
   元できる基および（または）１個または２個以上の追加
   的なＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を含有し、
   それ以外は式Ｉに相当する化合物を、還元剤で処理する
   か、または、式ＩＶ 【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚおよびｎは上述し
   た意義を有する）の化合物を炭酸の反応性誘導体と反応
   させそして（または）必要に応じて、式Ｉの化合物にお
   けるＯ−アルキル基を分裂してＯＨ基を生成させそして
   （または）式Ｉの化合物を還元により式Ｉの他の化合物
   に変換し、そして（または）式Ｉの塩基を酸で処理する
   ことによりその塩の１種に変換することを特徴とする請
   求項１記載の式Ｉのオキサゾリジノンおよびその塩を製
   造する方法。
4. 【請求項４】 式Ｉの化合物および（または）その生理
   学的に安全な塩の１種を、少なくとも１種の固体、液体
   または半−液体の担体または補助剤と一緒に、適当な投
   与形態にすることを特徴とする医薬製剤の製法。
5. 【請求項５】 式Ｉの少なくとも１種の化合物および
   （または）その生理学的に安全な塩の１種を含有するこ
   とを特徴とする医薬製剤。