CN103649059B - 具有npy y5受体拮抗作用的五元环芳香族杂环衍生物 - Google Patents

具有npy y5受体拮抗作用的五元环芳香族杂环衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新型的具有NPY Y5受体拮抗作用的化合物。发现以表示的化合物具有NPY Y5受体拮抗作用。(式中，R1是取代或非取代的烷基等；p、q和r分别独立地是0或1；环A是噁二唑；R2是取代或非取代的烷基等)。

Description

具有NPY Y5受体拮抗作用的五元环芳香族杂环衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有NPY Y5受体拮抗作用、作为药物、特别是抗肥胖药物有用的新型的五元环芳香族杂环衍生物。
背景技术
肥胖定义为相对于去脂体重而言在体内蓄积有过剩的脂肪或脂肪组织的状态，认为是健康问题的主要风险因素。身体质量指数(BMI)是将成人(15岁以上)的集体或个人分类为超重或肥胖时通用的身高体重比的简单指数。定义为将以千克表示的体重除以以米表示的身高的平方(kg/m2)。世界卫生组织将BMI为25kg/m2以上的称为“超重”，将30kg/m2以上的称为“肥胖”。另一方面，日本肥胖学会将BMI为25kg/m2以上的称为“肥胖”。其原因在于，包括糖尿病和血脂异常症在内的肥胖相关疾病的数量随着BMI而增加，并且该疾病的数量的平均值在BMI为25kg/m2时达到1.0以上。根据世界卫生组织在2005年的调查，世界上有约16亿人为超重，有至少4亿人为肥胖。肥胖主要是由热量摄取相对于身体活动和日常生活中的消耗的比例的增加导致的。随着近年来的高脂肪、高含糖食物的摄取增加，肥胖人数增加，预测在2015年，世界上将有7亿人以上被诊断为肥胖。
神经肽Y(以下记作NPY)是由36个氨基酸残基构成的肽，于1982年从猪的脑中分离。NPY广泛分布于人和动物的中枢神经系统和周缘组织。
由迄今为止的报道可知，NPY在中枢神经系统中具有进食促进作用、抗痉挛作用、学习促进作用、抗焦虑作用、抗应激作用等，还有可能与忧郁症、阿尔茨海默型痴呆、帕金森病等中枢神经系统疾病密切相关。此外，在周缘组织中，NPY引起血管等的平滑肌或心肌的收缩，因此认为也与循环系统损伤有关。还已知其也与肥胖症、糖尿病、激素异常等代谢性疾病有关(参照非专利文献1)。因此，具有NPY受体拮抗作用的药物组合物是针对上述与NPY受体有关的各种疾病的预防或治疗药。
NPY受体现已发现Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6亚型(参照非专利文献2)。Y5受体至少与进食功能有关，暗示其拮抗剂成为抗肥胖药物(参照非专利文献3～5)。
专利文献1～6中公开了具有NPY Y5受体拮抗作用的噻唑衍生物。专利文献7～11中记载了具有NPY Y5受体拮抗作用的噁二唑衍生物等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国公开第2006/0293341号
专利文献2：国际公开第2009/35855号
专利文献3：国际公开第2007/103295号
专利文献4：国际公开第2007/2126号
专利文献5：国际公开第2000/64880号
专利文献6：国际公开第2001/2379号
专利文献7：日本公开公报2010/270114号
专利文献8：国际公开第2009/54434号
专利文献9：美国公开第2010/273842号
专利文献10：美国公开第2010/273841号
专利文献11：国际公开第2007/125952号
非专利文献
非专利文献1：Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
非专利文献2：Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
非专利文献3：Peptides, Vol.18, 445(1997)
非专利文献4：Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006)
非专利文献5：Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供一种具有优异的NPY Y5受体拮抗作用的新型五元环芳香族杂环衍生物。
用于解决课题的手段
本发明人进行了认真研究，结果成功地合成了一种具有优异的NPY Y5受体拮抗作用的新型五元环芳香族杂环衍生物。此外还发现，该化合物显示出强大的进食抑制效果。本发明人还发现，本发明化合物对药物代谢酶的抑制少，代谢稳定性和水溶性好。此外，本发明化合物的毒性低，用作药物时足够安全。
即，本发明涉及以下内容。
(1)以式(I)：
[化1]
表示的化合物或其制药学上可接受的盐，
（式中，
R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
p、q和r分别独立地为0或1；
环A是噁二唑；
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；但以下化合物除外）；
[化2]
。
更详细地说，涉及以下内容。
(2)上述(1)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，p为1，q和r为0。
(3)上述(1)或(2)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1是取代或未取代的烷基。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，以式：
[化3]
表示的基团是以式：
[化4]
表示的基团。
(5)上述(1)～(4)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的芳基。
(6)上述(5)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是以式：
[化5]
表示的基团；
（式中，R3是卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基，R4是氢、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基）。
(7)药物组合物，其含有上述(1)～(6)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
(8)上述(7)所述的药物组合物，其具有NPY Y5受体拮抗作用。
(9)上述(1)～(6)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于NPYY5受体相关疾病的治疗和/或预防。
(10)NPY Y5受体相关疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于，给予上述(1)～(6)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
(11)以式(II)：
[化6]
表示的化合物或盐，
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；p和q分别独立地为0或1）。
(12)以式(III)：
[化7]
表示的化合物或盐，
（式中，X是卤素或三卤代甲基，R2是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
(1’)以式(I)：
[化8]
表示的化合物或其制药学上可接受的盐，
（式中，
R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
p、q和r分别独立地为0或1；
环A是噁二唑；
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；但以下化合物除外）；
[化9]
。
(2’)上述(1’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，p为1，q和r为0。
(3’)上述(1’)或(2’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基。
(4’)上述(3’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1是取代或未取代的烷基。
(5’)上述(1’)～(4’)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，以式：
[化10]
表示的基团是以式：
[化11]
表示的基团。
(6’)上述(5’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的芳基。
(7’)上述(5’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是以式：
[化12]
表示的基团；
（式中，R3是卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基，R4是氢、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基）。
(8’)上述(5’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的烷基。
(9’)上述(5’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的卤代烷基。
(10’)上述(5’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基。
(11’)上述(5’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的环烷基。
(12’)以式(VI)：
[化13]
表示的化合物或其制药学上可接受的盐，
（式中，
R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
环B是五元环芳香族杂环；
R2是取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基）。
(13’)上述(12’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B是噁二唑、噻二唑、咪唑、噻唑或噁唑。
(14’)上述(13’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B是噁二唑或噁唑。
(15’)上述(12’)～(14’)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基。
(16’)上述(15’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1是取代或未取代的烷基。
(17’)上述(12’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，以式：
[化14]
表示的基团是以式：
[化15]
表示的基团。
(18’)上述(12’)～(17’)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的卤代烷基。
(19’)上述(12’)～(17’)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基。
(20’)上述(19’)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的环烷基。
(21’)药物组合物，其含有上述(1’)～(20’)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
(22’)上述(21’)所述的药物组合物，其具有NPY Y5受体拮抗作用。
(23’)以式(II)：
[化16]
表示的化合物或盐，
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；p和q分别独立地为0或1）。
(24’)以式(III)：
[化17]
表示的化合物或盐，
（式中，X是卤素或三卤代甲基，R2是取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
(25’)上述(24’)所述的化合物或盐，其中，R2是取代或未取代的卤代烷基或者取代或未取代的环烷基。
发明的效果
本发明化合物显示出NPY Y5受体拮抗作用，作为医药品、特别是NPY Y5相关疾病、例如进食障碍、肥胖症、神经性贪食症、性功能障碍、生殖障碍、忧郁症、癫痫发作、高血压、脑溢血、充血性心力衰竭或睡眠障碍等的治疗或预防用的药物非常有用。此外，本发明化合物显示出有效的进食抑制作用，因此在肥胖症的体重管理、体重减量、体重减量后的体重维持中非常有用。还作为以肥胖作为风险因素疾病、例如糖尿病、高血压、血脂异常症、动脉硬化、急性冠状动脉综合征等的治疗或预防用的药物非常有用。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的各用语进行说明。另外，本说明书中，各用语无论是单独使用的情况下还是和其它用语一起使用的情况下，只要没有特别说明，都有着相同的含义。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。
“烷基”是指碳数1～10的直链或支链状的烃基。包括碳数1～6的烷基、碳数1～4的烷基、碳数1～3的烷基等。可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
作为R1中的“烷基”，可例举甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。特别优选乙基、异丙基、叔丁基，更优选异丙基、叔丁基。
“烷氧基”的烷基部分与上述“烷基”的含义相同。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指烷基和烷氧基的烷基部分在能取代的任意位置上有1～5个(优选1～3个)上述“卤素”取代的基团。卤代烷基是指被卤素取代的烷基，包括在取代烷基中。
“烯基”是指在任意位置上具有1个以上的双键的碳数2～10的直链或支链状的烃基。包括碳数2～8的烯基、碳数3～6的烯基等。可例举例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
“炔基”是指在任意位置上具有1个以上的三键的碳数2～10的直链或支链状的烃基。包括碳数2～6的炔基、碳数2～4的炔基等。可例举例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。炔基除了任意位置的1个以上的三键以外，还可以具有双键。
“环烷基”是指碳数3～8的环状饱和烃基以及这些环状饱和烃基进一步与1或2个三～八元的环稠合而得的基团。作为碳数3～8的环状饱和烃基，可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。特别优选碳数3～6的环烷基、碳数5或6的环烷基。
作为与碳数3～8的环状饱和烃基稠合的环，可例举非芳香族碳环(例如环烷环(例:环己烷环、环戊烷环等)、环烯环(例:环己烯环、环戊烯环)等)、非芳香族杂环(例如哌啶环、哌嗪环、吗啉环等)。另外，连接键从碳数3～8的环状饱和烃基伸出。
例如也可例举以下基团作为环烷基，包括在环烷基中。另外，这些基团可以在能取代的任意位置上被取代。
[化18]
[化19]
[化20]
作为R1中的“环烷基”，优选例举环丙基、环丁基、环戊基等。
作为R2中的“环烷基”，优选例举环丁基、环戊基、环己基等。
“环烯基”是指碳数3～8个的环状不饱和脂肪族烃基以及这些环状不饱和脂肪族烃基进一步与1或2个三～八元的环稠合而得的基团。作为碳数3～8的环状不饱和脂肪族烃基，可例举环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。特别优选碳数3～6的环烯基、碳数5或6的环烯基。
作为与碳数3～8的环状不饱和脂肪族烃基稠合的环，可例举碳环(芳香族碳环(例如苯环、萘环等)、非芳香族碳环(例如环烷环(例:环己烷环、环戊烷环等)、环烯环(例:环己烯环、环戊烯环等)等))、杂环(芳香族杂环(吡啶环、嘧啶环、吡咯环、咪唑环等)、非芳香族杂环(例如哌啶环、哌嗪环、吗啉环等)。另外，连接键从碳数3～8的环状不饱和脂肪族烃基伸出。
例如也可例举以下基团作为环烯基，包括在环烯基中。另外，这些基团可以在能取代的任意位置上被取代。
[化21]
[化22]
[化23]
[化24]
“芳基”是指单环或多环的芳香族碳环式基团以及这些单环或多环的芳香族碳环式基团进一步与1或2个三～八元的环稠合而得的基团。作为单环或多环的芳香族碳环式基团，可例举例如苯基、萘基、蒽基、菲基。特别优选苯基。
作为与单环或多环的芳香族碳环式基团稠合的环，可例举非芳香族碳环(例如环烷环(例:环己烷环、环戊烷环等)、环烯环(例:环己烯环、环戊烯环)等)、非芳香族杂环(例如哌啶环、哌嗪环、吗啉环等)。另外，连接键从单环或多环的芳香族碳环式基团伸出。
例如也可例举以下基团作为芳基，包括在芳基中。另外，这些基团可以在能取代的任意位置上被取代。
[化25]
[化26]
作为R2中的“芳基”，优选例举苯基等。
“杂芳基”是指环内具有1个以上的从O、S和N中任意选择的杂原子的单环或多环的芳香族杂环式基团以及这些单环或多环的芳香族杂环式基团进一步与1或2个三～八元的环稠合而得的基团。
作为“单环的芳香族杂环式基团”，特别优选五元或六元的杂芳基，可例举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。
作为“多环的芳香族杂环式基团”，特别优选五元或六元的环稠合而得的杂芳基，可例举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等双环的芳香族杂环式基团；咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等三环的芳香族杂环式基团等。为多环的芳香族杂环式基团的情况下，任意环上都可以具有连接键。
作为与单环或多环的芳香族杂环式基团稠合的环，可例举非芳香族碳环(例如环烷环(例:环己烷环、环戊烷环等)、环烯环(例:环己烯环、环戊烯环等)等)、非芳香族杂环(例如哌啶环、哌嗪环、吗啉环等)。另外，连接键从单环或多环的芳香族杂环式基团伸出。
例如也可例举以下基团作为杂芳基，包括在杂芳基中。另外，这些基团可以在能取代的任意位置上被取代。
[化27]
[化28]
作为R2中的“杂芳基”，优选例举吡啶基等。
作为以式：
[化29]
表示的基团，可例举以
[化30]
表示的基团。
特别是具有以
[化31]
表示的基团的化合物的NPY Y5受体拮抗作用强，优选作为本发明化合物。
“五元环芳香族杂环”是指环内具有1个以上的从O、S和N中任意选择的杂原子的五元单环的芳香族杂环以及该单环进一步与1或2个三～八元的环稠合而得的芳香族杂环。
可例举例如吡咯、咪唑、吡唑、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、呋喃、噻吩等。
作为环B，优选噁二唑、噻二唑、咪唑、噻唑或噁唑等，特别是具有噁二唑或噁唑等的化合物的毒性低，优选作为本发明化合物。
特别优选以式：
[化32]
表示的基团是以式：
[化33]
表示的基团的情况。
“杂环基”是指环内具有1个以上的从O、S和N中任意选择的杂原子的非芳香族杂环式基团以及这些非芳香族杂环式基团进一步与1或2个三～八元的环稠合而得的基团。包括单环的非芳香族杂环式基团或多环的非芳香族杂环式基团。
作为“单环的非芳香族杂环式基团”，具体可例举二氧杂环己烷基、硫杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、噻烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基、吗啉代基、噁二嗪基、二氢吡啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“多环的非芳香族杂环式基团”，具体可例举二氢吲哚基、异二氢吲哚基、色满基、异色满基等。为多环的非芳香族杂环式基团的情况下，任意环上都可以具有连接键。
例如以下基团也包含在杂环基中。
[化34]
[化35]
[化36]
[化37]
作为R2中的“杂环基”，优选例举四氢吡喃基等。
取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基可以被1或2个氧代基、硫代基或者取代或未取代的亚氨基取代。
作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”或“取代杂环基”的取代基，可例举卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、甲酰基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、取代氨基甲酰基、取代氨磺酰基、取代脒基、以式:-O-R10表示的基团、以式:-O-C(=O)-R10表示的基团、以式:-C(=O)-R10表示的基团、以式:-C(=O)-O-R10表示的基团、以式:-S-R10表示的基团或以式:-SO2-R10表示的基团(这里，R10是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基或脒基)。这些取代基可以将1～数个能取代的任意位置取代。
作为“取代卤代烷基”的取代基，可例举羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、甲酰基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、取代氨基甲酰基、取代氨磺酰基、取代脒基、以式:-O-R10表示的基团、以式:-O-C(=O)-R10表示的基团、以式:-C(=O)-R10表示的基团、以式:-C(=O)-O-R10表示的基团、以式:-S-R10表示的基团或以式:-SO2-R10表示的基团(这里，R10是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基或脒基)。这些取代基可以将1～数个能取代的任意位置取代。
“取代或未取代的环烷基”、“取代或未取代的环烯基”和“取代或未取代的杂环基”的能取代的任意位置可以被氧代基、硫代基或者取代或未取代的亚氨基取代。
作为R2中的“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基，可例举卤素、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基等。
作为R2中的“取代环烷基”的取代基，可例举烷基、烯基、卤素、卤代烷基、芳基等。
作为“取代氨基”、“取代氨基甲酰基”、“取代氨磺酰基”、“取代脒基”或“取代亚氨基”的取代基，可例举羟基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脒基、以式:-O-R表示的基团、以式:-C(=O)-R表示的基团、以式:-C(=O)-O-R表示的基团或以式:-SO2-R表示的基团(这里，R是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基)。这些取代基可以将1～2个能取代的任意位置取代。
本发明化合物中，作为R1，可例举取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基，优选取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，特别优选取代或未取代的烷基。
本发明化合物中，p、q和r分别独立地为0或1。优选p+q+r=1或2。特别优选p+q+r=1。即，作为p、q和r的组合，优选(p,q,r)=(0,0,1)、(0,1,0)、(1,0,0)，其中特别优选(p,q,r)=(1,0,0)的组合。
作为R2，可例举取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，特别优选取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基。
本发明化合物中，特别优选的形态如下所示。
以式(V)：
[化38]
表示的化合物或其制药学上可接受的盐中，可例举以下(V-A)～(V-H)所示的形态。
(V-A)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(V-B)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是式：
[化39]
的化合物或其制药学上可接受的盐。
(式中，R3是卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基，R4是氢、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基)。
(V-C)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是式：
[化40]
R3是卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R4是氢、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(V-D)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的吡啶基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(V-E)
R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(V-F)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(V-G)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(V-H)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的卤代烷基或者取代或未取代的环烷基的化合物或其制药学上可接受的盐。
本发明化合物中，特别优选的形态如下所示。
以式(IV)：
[化41]
表示的化合物或其制药学上可接受的盐中，可例举以下(IV-A)～(IV-E)所示的形态。
(IV-A)
R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基，
环B是噁唑的化合物或其制药学上可接受的盐。
(IV-B)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基，
环B是噁唑的化合物或其制药学上可接受的盐。
(IV-C)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
环B是噁唑的化合物或其制药学上可接受的盐。
(IV-D)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的卤代烷基或者取代或未取代的环烷基，
环B是噁唑的化合物或其制药学上可接受的盐。
(IV-E)
R1是取代或未取代的烷基，
R2是取代或未取代的芳基，
环B是噁唑的化合物或其制药学上可接受的盐。
本发明化合物中，特别优选的形态如下所示。
以式(I)：
[化42]
表示的化合物或其制药学上可接受的盐中，可例举以下(I-A)～(I-C)所示的形态。
(I-A)
R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基，
p和r为0、且q为1，
环A是噁二唑，
R2是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基的化合物或其制药学上可接受的盐。
(I-B)
R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
R2是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
环A是噁唑的化合物或其制药学上可接受的盐。
(I-C)
R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
R2是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基，
环A是以式：
[化43]
表示的基团的化合物或其制药学上可接受的盐。
本发明化合物不限定于特定的异构体，而是包括所有可能的异构体(例如酮－烯醇异构体、亚胺－烯胺异构体、非对映异构体、旋光异构体、旋转异构体等)、外消旋体或者它们的混合物。
本发明化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素取代。作为该同位素的例子，分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl之类的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。本发明化合物也包括被该同位素取代的化合物。被该同位素取代的化合物作为医药品也有用，包括本发明化合物的所有放射线标记体。此外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记化方法”也包括在本发明中，可用作药物代谢动力学研究、结合试验中的研究和/或诊断的工具。
本发明化合物的放射线标记体可通过本技术领域内周知的方法来制备。例如，以式(I)和(IV)表示的氚标记化合物例如可通过使用氚的催化脱卤反应向以式(I)和(IV)表示的特定的化合物中引入氚来制备。该方法包括在合适的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或不存在碱的条件下，使以式(I)和(IV)表示的化合物适当地被卤素取代了的前体与氚气反应的步骤。作为其它的用于制备氚标记化合物的合适的方法，可参照文献《生理学和生物医学科学中的同位素(Isotopes in the Physical and BiomedicalSciences)》, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6(1987年)。14C-标记化合物可通过使用具有14C碳的原料来制备。
作为本发明化合物的制药学上可接受的盐，可例举例如以式(I)和(IV)表示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或者与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)及有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。尤其可例举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过常用方法形成。
本发明化合物或其制药学上可接受的盐有时会形成溶剂合物(例如水合物等)和/或多晶型，本发明也包括这样的各种溶剂合物和多晶型。“溶剂合物”中，本发明化合物可以与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将本发明化合物或其制药学上可接受的盐放置在大气中，有时会吸水水分、附着有吸附水、形成水合物。此外，通过将本发明化合物或其制药学上可接受的盐重结晶，有时会形成它们的多晶型。
本发明化合物或其制药学上可接受的盐有时会形成前体药物，本发明也包括该各种前体药物。前体药物是具有能化学分解或代谢分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过溶剂解或在生理条件下在体内成为具有药学活性的本发明化合物的化合物。前体药物包括在机体内的生理条件下受到酶的氧化、还原、水解等而转化成本发明化合物的化合物、在胃酸等的作用下水解而转化成本发明化合物的化合物等。合适的前体药物衍生物的选择方法和制造方法例如记载于《前体药物的设计(Design of Prodrugs)》(Elsevier,Amsterdam 1985)。前体药物本身有时会具有活性。
本发明化合物或其制药学上可接受的盐具有羟基的情况下，可例举例如通过使具有羟基的化合物与合适的酰卤、合适的酸酐、合适的磺酰氯、合适的磺酰基酸酐及混合酸酐进行反应、或者通过使用缩合剂使其反应而制得的酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物之类的前体药物。可例举例如CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
以下对上述本发明化合物的常规的制造方法进行说明。另外，本发明化合物也可以通过以下所示的合成方法以外的方法基于有机化学知识来制造。
以式(I)表示的化合物的制造方法
[化44]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；p、q和r分别独立地为0或1；环A是噁二唑；R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；X是卤素或三卤代甲基）。
通过使化合物a4的溶液在碱的存在下与以式(IIIA)表示的化合物反应，可获得以式(I)表示的化合物。
化合物a4可以以专利文献8(国际公开第2009/54434号)为基准来制造。
溶剂可例举DMF、NMP、二氯甲烷、乙醇等。
作为碱，可例举DIEA、三乙胺、吡啶、碳酸钾等，相对于化合物a4可以使用1～5当量，优选使用2～3当量。
反应温度为-20℃～50℃、0℃～室温。
反应时间为0.1～5小时。
以式(III)表示的化合物的制造方法(其一)
[化45]
（式中，R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X是卤素）。
工序A
通过使化合物a1在碱的存在下与羟胺或其盐酸盐反应，可获得化合物a2。
羟胺或其盐酸盐相对于化合物a1可以使用1～5当量。
作为溶剂，可例举甲醇、乙醇、2-丙醇等。
作为碱，可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯等，相对于化合物a1可以使用1～5当量。
反应温度为-20℃～60℃，优选0℃～室温。
反应时间为0.1小时～24小时，优选1小时～12小时。
工序B
通过使化合物a2在碱的存在下与环化剂反应，可获得化合物a3。
作为环化剂，可例举三光气、羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、碳酸二乙酯等，相对于化合物a2可以使用0.1～2当量，优选使用0.2～1.2当量。
作为碱，可例举DIEA、三乙胺、吡啶等，相对于化合物a2可以使用1～5当量，优选使用1.5～3当量。
作为溶剂，可例THF、DMF、DMA等。
反应温度为50℃～加热回流下，优选加热回流下。
反应时间为0.5～5小时，优选1～3小时。
工序C
通过使化合物a3在碱的存在下与卤化剂反应，可获得以式(III)表示的化合物。
作为碱，可例举吡啶、三乙胺、DIEA等，相对于化合物a3可以使用1～3当量，优选使用1～1.5当量。
作为卤化剂，可例举磷酰氯、五氯化磷等，相对于化合物a3可以使用5～30当量，优选使用10～20当量。
反应温度为50℃～150℃，优选100～150℃。
反应时间为0.5～5小时，优选1～3小时。
以式(III)表示的化合物的制造方法(其二)
[化46]
（式中，R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X是CY3，Y是卤素）。
工序D
通过使化合物a2在碱的存在下与环化剂反应，可获得以式(III)表示的化合物。
作为碱，可例举吡啶、三乙胺、DIEA等，相对于化合物a2可以使用1～3当量，优选使用1～1.5当量。
作为环化剂，可例举三卤代乙酸酐(例如三氯乙酸酐等)，相对于化合物a2可以使用5～30当量，优选使用10～20当量。
反应温度为50℃～150℃，优选100～150℃。
反应时间为0.5～5小时，优选1～3小时。
上述式(III)表示的化合物作为以式(I)表示的化合物的合成中间体有用。作为R2，可例举取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。特别优选R2是取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基的情况，更优选R2是取代或未取代的卤代烷基或者取代或未取代的环烷基的情况。R2是具有取代基的芳基的情况下，优选R2是以式：
[化47]
表示的基团的情况。
(式中，R3是卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基，R4是氢、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基)。
以式(I’)表示的化合物的制造方法
[化48]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；p、q和r分别独立地为0或1；R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；X是卤素或三卤代甲基）。
工序E
通过使化合物a4的溶液在碱的存在下与以式(III)表示的化合物反应，可获得以式(I’)表示的化合物。
化合物a4可以以专利文献8(国际公开第2009/54434号)为基准来制造。
溶剂可例举DMF、NMP、二氯甲烷、乙醇等。
作为碱，可例举DIEA、三乙胺、吡啶、碳酸钾等，相对于化合物a4可以使用1～5当量，优选使用2～3当量。
反应温度为-20℃～50℃、0℃～室温。
反应时间为0.1～5小时。
通过使用X为三卤代甲基的以式(III)表示的化合物，可获得r为1的以式(I’)表示的化合物。
通过使用X为卤素的以式(III)表示的化合物，可获得r为0的以式(I’)表示的化合物。
以式(I’’)表示的化合物的制造方法
[化49]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
p和q分别独立地为0或1；
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
工序F
通过在碱A的存在下使化合物a4的二氯甲烷溶液与化合物a5反应、使碱B和化合物a6的溶液反应，可获得化合物(II)。
溶剂可例举乙腈、THF、DMF、NMP、DMA等。
作为碱A，可例举吡啶、三乙胺、DIEA，相对于化合物a4可以使用0.1～1当量，优选使用0.1～0.3当量。
作为碱B，可例举三乙胺、DIEA、吡啶、碳酸钾等，相对于化合物a4可以使用1.5～3当量。
反应温度为0℃～50℃，优选0℃～室温。
反应时间为1～24小时。
工序G
使以式(II)表示的化合物的二氯甲烷溶液在三苯膦、四氯化碳和碱的存在下反应，可获得以式(I’’)表示的化合物。或者通过使以式(II)表示的化合物的二氯甲烷溶液与马丁硫烷(Martin's sulfurane)、伯吉斯试剂、对甲苯磺酸或磷酰氯反应，可获得以式(I’’)表示的化合物。
溶剂可例举乙腈、THF、DMF、NMP、DMA等。
作为碱，可例举三乙胺、DIEA、吡啶等，相对于化合物a4可以使用1～10当量。
反应温度为0℃～50℃，优选0℃～室温。
反应时间为1～24小时。
上述式(II)表示的化合物作为以式(I)表示的化合物的合成中间体有用。作为R2，可例举取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，特别优选取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。R2是具有取代基的芳基的情况下，优选以式：
[化50]
表示的基团的情况。
(式中，R3是卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基，R4是氢、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷氧基)。
化合物a8的制造方法
[化51]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；p和q分别独立地为0或1；R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
工序H
通过使化合物a4与化合物a7反应、与碘甲烷和碱反应，可获得化合物a8。
溶剂可例举二氯甲烷、四氢呋喃等。
化合物a7相对于化合物a4可以使用0.7～1当量。
碘甲烷相对于化合物a4可以使用1～1.5当量。
作为碱，可例举氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯等，相对于化合物a4可以使用1～5当量。
反应温度为0℃～50℃，优选0℃～室温。
反应时间为0.1～5小时。优选为0.2～1小时。
以式(I’’’)表示的化合物的制造方法
[化52]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；p和q分别独立地为0或1；R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
工序I
通过使化合物a8与羟胺反应，可获得以式(I’’’)表示的化合物。
溶剂可例举乙醇、甲醇、乙腈等。
羟胺相对于化合物a8可以使用10～100当量，优选使用50～75当量。
反应温度为50℃～加热回流下，优选加热回流下。
反应时间为1～12小时。优选为2～5小时。
另外，除了上文中例举的反应以外，还可以采用如下所示的反应来制造本发明化合物。
例如，通过使化合物a4与以下式表示的噁二唑的酰氯反应，可制造r为1的本发明化合物。
[化53]
（式中，R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，Z是卤素）。
化合物a10的制造方法
[化54]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；
p和q分别独立地为0或1；
R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
工序J
通过使化合物a4与化合物a9反应、与碘甲烷和碱反应，可获得化合物a10。
溶剂可例举二氯甲烷、四氢呋喃等。
化合物a9相对于化合物a4可以使用0.7～1当量。
碘甲烷相对于化合物a4可以使用1～1.5当量。
作为碱，可例举氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯等，相对于化合物a4可以使用1～5当量。
反应温度为0℃～50℃，优选0℃～室温。
反应时间为0.1～5小时。优选为0.2～1小时。
以式(I’’’’)表示的化合物的制造方法
[化55]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；p和q分别独立地为0或1；R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基）。
工序I
通过使化合物a10与羟基硫胺反应，可获得以式(I’’’’)表示的化合物。
溶剂可例举乙醇、甲醇、乙腈等。
羟基硫胺相对于化合物a8可以使用10～100当量，优选使用50～75当量。
反应温度为50℃～加热回流下，优选加热回流下。
反应时间为1～12小时。优选为2～5小时。
另外，除了上文中例举的反应以外，还可以采用如下所示的反应来制造本发明化合物。
例如，通过使化合物a4与以下式表示的噻二唑的酰氯反应，可制造r为1的本发明化合物。
[化56]
（式中，R2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，Z是卤素）。
以式(IV)表示的化合物的制造方法
[化57]
（式中，R1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代氨基；环B是五元环芳香族杂环；
R2是取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或者取代或未取代的杂环基；Y是离去基团(卤素等)）。
通过使化合物a11的溶液在碱的存在下与化合物a12反应，可获得以式(IV)表示的化合物。
化合物a11可以以专利文献8(国际公开第2009/54434号)为基准来制造。
溶剂可例举DMF、NMP、二氯甲烷、乙醇等。
作为碱，可例举DIEA、三乙胺、吡啶、碳酸钾等，相对于化合物a11可以使用1～5当量，优选使用2～3当量。
反应温度为-20℃～50℃、0℃～室温。
反应时间为0.1～5小时。
如上所述得到的本发明化合物可以用各种溶剂结晶化来纯化。作为所用的溶剂，醇(甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、醚(二乙醚、二异丙醚等)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、己烷、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、水或它们的混合溶剂等。可以在加温下溶解于这些溶剂中，除去杂质后，缓缓降低温度，滤取析出的固形物或晶体。
本发明化合物在NPY Y5的所有相关疾病、例如进食障碍、肥胖症、神经性贪食症、性功能障碍、生殖障碍、忧郁症、癫痫发作、高血压、脑溢血、充血性心力衰竭或睡眠障碍的预防和/或治疗中有效地起作用。特别是对于肥胖症的预防和/或治疗以及肥胖症的体重管理有用。此外，对于以肥胖作为风险因素疾病、例如糖尿病、高血压、血脂异常症、动脉硬化、急性冠状动脉综合征等的预防和/或治疗也有效。
还有，本发明化合物不仅具有NPY Y5受体拮抗作用，还具有作为药物的有用性，具有下述的任一项或全部的优异特征。
a) 对CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等)的抑制作用弱。
b) 显示出高生物利用度、适度的清除率等良好的药物动力学。
c) 贫血诱发作用等毒性低。
d) 代谢稳定性高。
e) 水溶性高。
f) 脑转移性高。
g) 不会引起消化道损伤(例如出血性肠炎、消化道溃疡、消化道出血等)。
还认为本发明化合物对NPY Y1和Y2受体的亲和性低，具有高Y5受体选择性。NPY在末梢引起持续性的血管收缩作用，但该作用主要由Y1受体介导。Y5受体与该作用完全无关，因此诱发以末梢血管收缩为基础的副作用的可能性低，以被认为具有高Y5受体选择性的本发明化合物作为有效成分的药物组合物可以适合用作安全的药物。
以本发明化合物作为有效成分的药物组合物抑制进食，显示出抗肥胖效果。因此，不会表现出在通过阻碍消化吸收而显示出抗肥胖效果的药剂中可见的消化不良等副作用、显示出抗肥胖效果的5-羟色胺转运体抑制剂之类的抗忧郁作用等中枢性副作用这一点是该药物组合物的特点之一。
给予本发明的药物组合物时，可以通过口服、非口服的任一种方法来给药。口服给药只要按照常规方法调制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、丸剂、液剂、糖浆剂、含服剂或舌下剂等常用剂型来给药即可。非口服给药可以适合以例如肌肉内给药、静脈内给药等的注射剂、栓剂、经皮吸收剂、吸入剂等常用的任意剂型来给药。本发明的化合物的经口吸收性高，因此可优选以口服剂的形式使用。
可以根据需要将有效量的本发明化合物与适合于其剂型的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种药物用添加剂混合而制成药物组合物。为注射剂时，可以和合适的载体一起进行灭菌处理制成制剂。
作为赋形剂，可例举乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙或结晶纤维素等。作为粘合剂，可例举甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等。作为崩解剂，可例举羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、褐藻酸钠、琼脂粉或月桂基硫酸钠等。作为润滑剂，可例举滑石、硬脂酸镁或聚乙二醇等。作为栓剂的基剂，可使用可可脂、聚乙二醇或甲基纤维素等。此外，作为液剂或乳浊性、悬浮性的注射剂制备时，可以适当添加常用的增溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、保存剂、等渗剂等。口服给药时可以添加矫味剂、芳香剂等。
本发明的药物组合物的给药量优选考虑到患者的年龄、体重、疾病的种类和程度、给药途径等来设定，对成人口服给药的情况下，通常为0.05～100mg/kg/天，优选在0.1～10mg/kg/天的范围内。非口服给药的情况下，虽然根据给药途径而有很大不同，但通常为0.005～10mg/kg/天，优选在0.01～1mg/kg/天的范围内。只要将其1天1次～分多次给药即可。
本发明的药物组合物也可以和其它抗肥胖药(含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物、可以用于肥胖症或肥胖症的体重管理等的药剂)组合使用。例如，通过将含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物和本发明化合物并用，可以用于肥胖症的预防和/或治疗及肥胖症的体重管理等。此外，通过将含有本发明化合物的药物组合物和含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物并用，可以用于肥胖症的预防和/或治疗及肥胖症的体重管理等。此外，本发明的药物组合物的给药疗法也可以和饮食疗法、药物疗法、运动等组合使用。
例如以下方法也在本发明的范围内。
肥胖或肥胖相关疾病的预防或治疗或者肥胖的体重管理的方法，其特征在于，和本发明化合物或其制药学上可接受的盐一起给予其它含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物。
肥胖或肥胖相关疾病的预防或治疗或者肥胖的体重管理的方法，其特征在于，对于通过本发明化合物或其制药学上可接受的盐的给药来接受预防或治疗的患者，给予其它含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物。
作为本发明化合物的形态，可例举以下通式(VI)中具有以下基团的化合物。
[化58]
[表1]
(上表中，Me表示甲基，Et表示乙基，i-Pr表示异丙基，t-Bu表示叔丁基，i-Bu表示异丁基，cyclopropyl表示环丙基)。
[化59]
Ra和Rb的组合是以下的(Ra、Rb)的化合物。
实施例
以下，例举本发明的实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
此外，本说明书中所用的缩写表示以下含义。
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Ph：苯基
PPh3、TPP：三苯膦
AcOEt：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
TFA：三氟乙酸
DMSO：二甲亚砜
THF：四氢呋喃
DIEA、Hunig’s Base：N,N-二异丙基乙胺
TBAF：四丁基氟化铵
SEM：2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
OAc：乙酸基
mCPBA：间氯过苯甲酸
NMP：1-甲基吡咯烷-2-酮
LAH：氢化锂铝
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
TEA：三乙胺。
各实施例中得到的NMR分析以300MHz进行，用d6-DMSO、CDCl3测定。
说明书中的RT表示LC/MS：液相色谱/质谱中的保留时间
LC/MS分析的测定条件如下所述。
柱：Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：在3分钟时间内实施10％～100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]1分钟。
实施例1 化合物I-020的合成
第一工序
[化60]
在化合物1(500mg、4.13mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加羟胺盐酸盐(287mg、4.13mmol)和14mol/L氢氧化钠水溶液(0.30ml、4.13mmol)，在室温下搅拌一晩。过滤分离析出的固体，在减压下蒸馏除去滤液。残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=100:0→95:5)纯化，从而以无色油的形式得到化合物2(382mg、收率60％)。
第二工序
[化61]
在第一工序中得到的化合物2(380mg、2.47mmol)的THF(5mL)溶液中添加Hunigbase(0.86ml、4.93mmol)和三光气(293mg、0.986mmol)，回流1小时。在减压下蒸馏除去反应液，添加水(30ml)，水层用AcOEt萃取。有机层用pH14的碱水溶液萃取，使水层成为酸性溶液。水层用氯仿萃取，用硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，从而以白色固体的形式得到化合物3(350mg、收率79％)。
第三工序
[化62]
在第二工序中得到的化合物3(260mg、1.44mmol)中添加磷酰氯(3ml、32.3mmol)，滴加吡啶(0.13ml、1.59mmol)，在130℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，注入冰中。滤取生成的固体，在减压下干燥，从而以白色固体的形式得到目标物4(205mg、72％)。
LC(RT)：2.05min
第四工序
[化63]
在化合物5(50mg、0.20mmol)的DMF溶液(3ml)中在0℃下添加第三工序中得到的化合物4(50mg、0.24mmol)和Hunig base(0.07ml、0.40mmol)，搅拌15分钟。在反应液中缓慢滴加水，滤取析出的固体，从而得到I-020(62mg、收率75％)。
实施例2 化合物I-003的合成
第一工序
[化64]
在化合物5(100mg、0.40mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中添加吡啶(0.065ml、0.805mmol)，在冰冷下添加化合物6(138mg、0.684mmol)，搅拌30分钟。在反应液中添加化合物7(155mg、1.00mmol)、三乙胺(0.14ml、1.00mmol)和乙腈(6ml)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加水，水层用AcOEt萃取。有机层用饱和碳酸氢钠、1mmol/L的盐酸、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用异丙醚洗涤，从而以白色固体的形式得到目标物8(160mg、收率93％)。
LC(RT)：1.21min。
第二工序
[化65]
在第二工序中得到的化合物8(100mg、0.23mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中添加三苯膦(122mg、0.47mmol)、四氯化碳(0.068ml、0.70mmol)和三乙胺(0.26ml、1.87mmol)，在80℃下搅拌30分钟。在反应液中添加水，水层用AcOEt萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=100:0→95:5)纯化，从而以白色固体的形式得到化合物I-003(42mg、收率44％)。
实施例3 化合物I-007的合成
第一工序
[化66]
在化合物5(100mg、0.40mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中添加化合物9(49mg、0.30mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加碘甲烷(0.019ml、0.40mmol)和1mol/L氢氧化钠(0.40ml、0.40mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加碘甲烷(0.019ml、0.40mmol)和1mol/L氢氧化钠(0.40ml、0.40mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加水，水层用AcOEt萃取。有机层用1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(己烷:AcOEt=100:0→60:40)纯化，从而以白色固体的形式得到化合物9(48mg、收率56％)。
第二工序
[化67]
在工序1中得到的化合物10(48mg、0.11mmol)的乙醇溶液(3ml)中添加羟胺(0.069ml、1.13mmol)，回流2小时。添加羟胺(0.346ml、5.64mmol)，回流1.5小时。在反应液中添加水，用AcOEt萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(己烷:AcOEt=100:0→30:70)纯化，从而以白色固体的形式得到化合物I-007(2mg、收率5％)。
实施例4 化合物I-146的合成
第一工序
[化68]
在化合物11(2000mg、7.02mmol)中添加水(10ml)，制成悬浮液。在悬浮液中添加氰酸钾(626mg、7.7mmol)，在85℃下搅拌。冷却至室温后，滤取生成的固体。所得固体用水洗涤后，在减压下干燥，从而以白色固体的形式得到化合物12(1670mg、收率82％)。
第二工序
[化69]
在化合物12(1670mg、5.74mmol)中添加N-甲基吡咯烷酮(17ml)和化合物13(1200mg、6.03mmol)，在80℃下搅拌。将反应液冷却至室温后，添加二乙醚，用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，滤取生成的固体，从而得到化合物I-146(830mg、收率37％)。
按照上述实施例合成以下化合物。
以下记载本发明化合物的生物试验例。
试验例1 对小鼠NPY Y5受体的亲和性
将编码小鼠NPY Y5受体的cDNA序列(参照Biochim. Biophys. Acta 1328: 83-89, 1997)克隆于表达载体pME18S(Takebe等. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)。使用LipofectAMINE试剂(商标、英杰公司(インビトロジェン社))，按照使用说明书将所得的表达载体转染至宿主细胞CHO，得到NPY Y5受体稳定表达细胞。
将从表达小鼠NPY Y5受体的CHO细胞制备的膜标准品和本发明的化合物及30000cpm的[125I]肽YY(终浓度60pM:GE医疗公司(ＧＥヘルスケア社)制)一起在试验缓冲液(含0.1％牛血清白蛋白的20mM HEPES-Hanks缓冲液、pH7.4)中在25℃下孵育2小时后，用经1％聚乙烯亚胺处理的玻璃滤器GF/C过滤。用50mM Tris-HCl缓冲液在pH7.4下洗涤后，用γ计数器求出玻璃滤器上的放射活性。在200nM肽YY的存在下测定非特异性结合，求出受试化合物对于特异性肽YY结合的50％抑制浓度(IC50值)[参照Inui, A.等. Endocrinology131, 2090-2096(1992)]。结果如下所示。
本发明的化合物抑制肽YY(与NPY同族的物质)与小鼠NPY Y5受体的结合。即，本化合物显示出对小鼠NPY Y5受体的亲和性。
结果如下所示。
化合物I-006:0.32nM
化合物I-011:0.34nM
化合物I-017:0.22nM
化合物I-018:0.20nM
化合物I-023:1.40nM
化合物I-024:0.13nM
化合物I-027:0.86nM
化合物I-029:0.22nM
化合物I-034:0.18nM
化合物I-053:0.23nM
化合物I-081:0.90nM
化合物I-099:0.80nM
化合物I-100:0.90nM
化合物I-130:0.7nM
化合物I-136:1.5nM
化合物I-138:0.5nM
化合物I-143:0.8nM
化合物I-145:3.1nM
化合物I-146:4.21nM
化合物I-147:0.61nM
化合物I-149:1.04nM
化合物I-150:3.6nM
化合物I-152:0.65nM
化合物I-153:1.67nM
化合物I-161:1.9nM。
试验例2 对人NPY Y5受体的亲和性
将编码人NPY Y5受体的cDNA序列(参照WO96/16542号)克隆于表达载体pME18S(Takebe等. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)。使用LipofectAMINE试剂(商标、英杰公司(インビトロジェン社))，按照使用说明书将所得的表达载体转染至宿主细胞CHO，得到NPYY5受体稳定表达细胞。
将从表达人NPY Y5受体的CHO细胞制备的膜标准品和本发明的化合物及30000cpm的[125I]肽YY(终浓度60pM:GE医疗公司(ＧＥヘルスケア社)制)一起在试验缓冲液(含0.1％牛血清白蛋白的20mM HEPES-Hanks缓冲液、pH7.4)中在25℃下孵育2小时后，用经1％聚乙烯亚胺处理的玻璃滤器GF/C过滤。用50mM Tris-HCl缓冲液在pH7.4下洗涤后，用γ计数器求出玻璃滤器上的放射活性。在200nM肽YY的存在下测定非特异性结合，求出受试化合物对于特异性肽YY结合的50％抑制浓度(IC50值)[参照Inui, A.等. Endocrinology 131,2090-2096(1992)]。
结果如下所示。
化合物I-017:0.81nM
化合物I-029:0.86nM。
试验例3 大鼠脑转移性评价
采用盒式给药法(参照Drug.Metab.Dispos.(2001); 29, 957-966)对大鼠(Crl;CD(SD), ♂, 8周龄)进行静脈内给药(0.5mg/mL/kg)，根据30分钟后的血浆和脑内浓度来评价脑转移性(脑/血浆分配系数;Kp)。
试验例4 小鼠脑转移性评价
采用盒式给药法(参照Drug.Metab.Dispos.(2001); 29, 957-966)对小鼠(Jcl;C57BL/6J, ♂, 8周龄)进行口服给药(2mg/10mL/kg)，根据3小时或5小时后的血浆和脑内浓度来评价脑转移性(脑/血浆分配系数;Kp)。
试验例5 大鼠中的药物动力学评价
采用盒式给药法，根据大鼠(Crl;CD(SD), ♂, 8周龄)静脈内给药(0.5mg/mL/kg)后的血浆中浓度推移来评价半衰期(t1/2)和机体总清除率(CLtot)。
试验例6 CHO细胞中的cAMP生成抑制作用
将表达人NPY Y5受体的CHO细胞在2.5mM异丁基甲基黄嘌呤(SIGMA公司)的存在下于37℃孵育20分钟后，添加本发明的化合物，孵育5分钟，然后添加50nM NPY和10μM福斯高林(Sigma公司)，孵育30分钟。添加1N HCl来停止反应后，用EIA试剂盒(Amersham LIFESIENCE公司制)来测定上清中的cAMP量。将NPY对由福斯高林刺激导致的cAMP生成的抑制作用设为100％，求出本发明的化合物对该NPY作用的50％抑制浓度(IC50值)。
结果如下所示。
化合物I-017:3.3nM
化合物I-018:2.1nM
化合物I-029:1.3nM。
试验例7 NPY Y5受体选择性
使用Y1表达细胞(human neuroblastoma, SK-N-MC)膜标准品和Y2表达细胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜标准品，通过与试验例2同样的方法进行试验，测定本发明的化合物对NPY Y1受体和NPY Y2受体的亲和性。由该结果可以确认，本发明的化合物具有NPY Y5受体选择性。
试验例8 进食抑制作用
在乙醚麻醉下，从雄性C57BL/6J小鼠(12-14周龄、28-35g)的枕外嵴沿着正中切开皮肤直至鼻背部，使头盖骨上部暴露。在从暴露部前囟点向人字点约1mm的后方、从正中线向左侧约1mm的位置上用电钻开出直径约1mm的孔。对从麻醉清醒后的小鼠强制口服给予0.5％羟丙基甲基纤维素(信越化学株式会社制)水溶液或悬浮在该水溶液中的受试物质，给药1小时后，从先前设置好的头部开口部用插管注入生理盐水或NPY Y5受体特异性激动剂([ cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-hPancreatic Polypeptide:Tocris公司制)0.1nmol。在注入2小时后和4小时后测定小鼠的进食量，考察0.5％羟丙基甲基纤维素溶液给药组和受试物质给药组之间的进食量的差异。
其结果是，以12.5mg/kg的用量给予本发明化合物的情况下，与给予0.5％羟丙基甲基纤维素的情况相比，进食量被显著抑制。
试验例9 CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体，作为人主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型的底物代谢反应，以7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基－羟化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-羟化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟化(CYP3A4)作为指标，评价各代谢产物生成量受到受试化合物抑制的程度。
反应条件如下：底物，0.5μmol/L 乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L 甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L 右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L 特非那定(CYP3A4)；反应时间，15分钟；反应温度，37℃；酶，混合人肝微粒体 0.2mg 蛋白质/mL；受试药物浓度，1、5、10、20 μmol/L(4个点)。
在96孔板中在50mM Hepes缓冲液中以上述组成添加各5种底物、人肝微粒体、受试药物作为反应溶液，添加作为辅酶的NADPH，开始作为指标的代谢反应，于37℃反应15分钟后，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液，从而停止反应。3000rpm、15分钟的离心操作后，用荧光multilabel计数器来定量离心上清中的试卤灵(CYP1A2代谢产物)，用LC/MS/MS来定量甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢产物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢产物)、去甲右美沙芬(CYP2D6代谢产物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢产物)。
将仅在反应体系中添加了作为溶解有药物的溶剂的DMSO的样品作为对照(100％)，算出添加有受试药物溶液的样品在各浓度下的残存活性(％)，利用浓度和抑制率通过基于Logistic模型的倒推法算出IC50。
试验例10 关于代谢稳定性
采用人肝微粒体的代谢稳定性评价:在Tris－盐酸缓冲液(pH7.4)中添加NADPH(终浓度1mM,氧化代谢的情况)、肝微粒体(终浓度0.5 mg蛋白质/ml)和各化合物(终浓度2μM)，在37℃下反应0分钟和30分钟。葡糖醛酸共轭的情况下，添加UDPGA(终浓度5mM)来代替NADPH。添加反应液的双倍量的乙腈/甲醇=1/1(v/v)来停止反应后，通过HPLC测定其离心上清中的化合物。根据0分钟和30分钟的值的比较来算出由代谢反应导致的消失量，确认本发明化合物的代谢稳定性。
试验例11 粉末溶解度试验
将适量的标本投入合适的容器中，添加各为200μL的JP-1液(向2.0g氯化钠、7.0mL盐酸中加水而达到1000mL)、JP-2液(向500mL的pH6.8的磷酸盐缓冲液中添加500mL水)、20mmol/L TCA(牛磺胆酸钠)/JP-2液(向1.08g的TCA中加水而达到100mL)。在添加试验液后发生溶解的情况下，适当地补充原粉末。密闭，在37℃下振荡1小时。过滤，在各滤液100μL中添加甲醇100μL，进行2倍稀释。稀释倍数可根据需要改变。确认有无气泡和析出物，密闭并振荡。通过绝对校正曲线法用HPLC进行定量。
制剂例
以下所示的制剂例只是示例，并不意味着对发明的范围造成任何限定。
制剂例1 片剂
本发明化合物 15mg
淀粉 15mg
乳糖 15mg
结晶纤维素 19mg
聚乙烯醇 3mg
蒸馏水 30ml
硬脂酸钙 3mg
将硬脂酸钙以外的成分均匀地混合，进行粉碎造粒，干燥，制成适当大小的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，压缩成形，制成片剂。
制剂例2 胶囊剂
本发明化合物 10mg
硬脂酸镁 10mg
乳糖 80mg
将它们均匀地混合，制成粉末或细粒状，制成散剂。将其填充于胶囊容器内，制成胶囊剂。
制剂例3 颗粒剂
本发明化合物 30g
乳糖 265g
硬脂酸镁 5g
充分混合，压缩成形后，粉碎，整粒，筛选，制成适当大小的颗粒剂。

Claims (9)

1.以式(I)：
[化1]
表示的化合物或其制药上可接受的盐，
式中，
R1是C1-C6烷基；
p为1，q和r为0；
以式：
表示的基团是以式：
表示的基团；
R2是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
其中，作为取代基为选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基以及苯基中的至少一个基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是以式：
[化5]
表示的基团；
式中，R3是卤素，R4是氢或卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的C1-C6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的卤代C1-C6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2是取代或未取代的C3-C8环烷基。
7.以式(IV)：
[化6]
表示的化合物或其制药上可接受的盐，
式中，R1是C1-C6烷基；
以式：
表示的基团是以式：
表示的基团；
R2是卤代C1-C6烷基。
8.药物组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其具有NPY Y5受体拮抗作用。
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