WO2007026761A1

WO2007026761A1 - チアゾール誘導体

Info

Publication number: WO2007026761A1
Application number: PCT/JP2006/317102
Authority: WO
Inventors: Masahiko Hayakawa; Takahiro Nigawara; Kazuyuki Tsuchiya; Naoki Ishibashi; Mitsuaki Okumura; Yuichiro Kawamoto; Akira Nagayoshi
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2006-08-30
Publication date: 2007-03-08
Also published as: NO20081540L; BRPI0615236A2; IL189627A0; RU2008112184A; US20090281142A1; CA2621227A1; KR20080040046A; EP1921074A1; JPWO2007026761A1; AU2006285834A1

Abstract

【課題】GK活性化剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】発明者等は、チアゾール誘導体について鋭意検討した結果、チアゾール環上にオキサモイル基やグリコール基等を有する化合物、並びに、キノリル等の二環式へテロアリール基で置換されたアセトアミド基を有する化合物が、良好なGK活性化作用を有することを確認し、本発明を完成した。　本発明化合物は、良好なGK活性化作用を有することから、糖尿病、特に２型糖尿病の治療剤として有用である。

Description

明細書

チアゾール誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、医薬、殊に糖尿病治療剤として有用な新規なチアゾール誘導体に関する。

背景技術

[0002] GK (ダルコキナーゼ (ATP:D- hexose 6- phosphotransferase, EC2.7.1.1))は脾臓、肝臓に発現する 6炭糖をリン酸化する酵素で、近年脳にも存在することが明らかにされている。本酵素はへキソキナーゼファミリーに属し、別名へキソキナーゼ IVともよばれる。 GKは他のへキソキナーゼと比較し 1)基質であるグルコースに対する親和性が低く血糖濃度に近い Km値を示す、 2)酵素反応生成物のグルコース 6-リン酸による阻害を受けない、 3)分子量が約半分の 50 kDaである等の特徴を持つ。

ヒトグルコキナーゼ遺伝子は、単一遺伝子として第 7染色体 7pl3に位置し、脾 |8細胞と肝細胞では 30 kb以上離れた組織特異的な異なるプロモーターで制御され、異なる第 1ェクソンを用いる力残りのェクソン 2-10は共通である。そのため、脾型と肝型の GK蛋白では N末 15残基が異なるのみである。

[0003] 血糖値の上昇に伴!、、脾 j8細胞内のグルコース濃度は糖輸送担体である GLUT2 を介し速やかに平衡に達し、 GKが細胞内のグルコース濃度変化を察知し解糖系を活性化する。この結果脾 β細胞内の ATP/ADP比が上昇し Κ チャンネルが閉鎖し、

ΑΤΡ

これを電位依存性の Caチャンネルが察知し細胞内カルシウム濃度が上昇しインスリンの放出が起こる。即ち脾 j8細胞において GKはグルコースセンサーとして働きインスリン分泌の制御に重要な役割を果たして、る。肝臓でも GKはグルコースセンサーとして働き、血糖値の上昇に反応し、グルコースをグルコース 6-リン酸に変換する。この結果グリコーゲンの産生が上昇すると共に、解糖系が活性化され肝臓での糖新生が抑制される。

GKの遺伝子変異によりグルコースのリン酸ィ匕能が低下した患者では高血糖が頻発し、若年性の糖尿病を発症する (MODY2)。一方遺伝子変異により GK活性の Km値が低値を示す患者では、食後並びに空腹時に低血糖が認められる。即ち、ヒトにおいても GKはグルコースセンサーとして働き、血中のグルコースレベルを正常に維持する上で重要な役割を演じている。これらの事実から、 GKを活性ィ匕する薬剤は、脾 j8細胞内からのグルコース依存的なインスリン分泌を亢進させ食後高血糖を是正すると共に、肝臓からの糖放出を抑制する優れた 2型糖尿病の治療薬となると期待される。更に食後の高血糖状態で肝臓への糖取り込みが促進され、余分なインスリン分泌亢進が起こらず、従来スルホ -ルゥレア (SU)剤で問題となる膝疲弊を回避できる可能性もある。また、近年マウス培養脾細胞（MIN6N8)を高グルコース下で培養するとアポトーシスが誘発されることが報告された。更にこの細胞にダルコキナーゼを過剰発現させると、 MIN6N8細胞のアポトーシスが抑制されたことから（Diabetes 54:2) 260 2-2611(2005))GK活性化剤は脾保護作用を示すことが期待される。

脳に存在する GKは脾臓タイプであり、摂食中枢である VMH (視床下部腹内側部： V entromedial hypothalamus)の神経に多く発現する。グルコース感受性神経はダルコースに対し興奮性の GE (Glucose Exited)- neuronと、グルコースに対し抑制性の GI ( Glucose Inhibited)- neuronに分類される。 GKの mRNAや蛋白は、 GE- neuronの約 70% に、 GI-neuronの約 40%にその存在が認められる。

これらグルコース感受性神経では、 GKが細胞内グルコースの上昇を察知し、解糖系が活性化され、細胞内の ATP/ADP比が上昇する。この結果 GE-neuronでは K チ

ATP

ヤンネルが閉鎖し-ユーロンの活動電位頻度が高まり、神経伝達物質が放出される。一方、 GI-neuronでは C1—チャンネルが関与すると考えられている。 VMHにおいて GK mRNAの発現を上昇させたラットでは、グルコース欠乏状態に対する補償作用が低下する。

グルコース感受性神経には摂食行動に関与するレブチンやインスリンに対する受容体も存在する。高グルコース条件下の GE- neuronにおいて、レプチンやインスリンは、 K チャンネルを開口させ活動電位頻度を減少させる。さらに ARC (弓状核）にお

ATP

いて食欲増進に働く NPY (Neuroeptide Y)- neuronはグルコースに対し抑制性であり、食欲抑制に働く POMC (Proopiomelanocortin)- neuronはグルコースに対し興奮性である（Diabetes 53: 2521-2528 (2004))。これらの事実から、中枢の GKを活性化することで摂食行動が抑制され、肥満やメタボリックシンドロームの治療に有効であることが期待される。

[0005] GK活性ィ匕作用を有する化合物は多数報告されているものの、現在までのところ臨床での有効性が確認された化合物の報告は無い。また、種々の副作用（hERGや CY

Pに対する作用）の軽減や溶解性にお!、ても良好なプロファイルを有する新規な GK 活性化剤が切望されている。

GK活性ィ匕作用を有するチアゾール誘導体が幾つか報告されている（例えば、特許文献 1〜11) チアゾール環上にォキサモイル基ゃグリコール基を有する化合物は報告が無ぐまた、キノリル等の二環式へテロァリール基で置換されたァセトアミド基を有する化合物の報告も無、。

[0006] 特許文献 1：国際公開 WO00/58293号パンフレット

特許文献 2：国際公開 WO01/83465号パンフレット

特許文献 3：国際公開 WO01/83465号パンフレット

特許文献 4 :国際公開 WO01/85706号パンフレット

特許文献 5：国際公開 WO01/85707号パンフレット

特許文献 6：国際公開 WO02/08209号パンフレット

特許文献 7：国際公開 WO02/14312号パンフレット

特許文献 8：国際公開 WO03/95438号パンフレット

特許文献 9：国際公開 WO2004/72066号パンフレット

特許文献 10：国際公開 WO2004/50645号パンフレット

特許文献 11：国際公開 WO2006/58923号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の課題は、 GK活性ィ匕作用を有する医薬、特に糖尿病治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者等は、チアゾール誘導体につ!、て鋭意検討した結果、チアゾール環上にォキサモイル基ゃグリコール基等を有する化合物、並びに、キノリル等の二環式へテロアリール基で置換されたァセトアミド基を有する化合物が、良好な GK活性化作用を有することを確認し、また、種々の副作用（hERGや CYPに対する作用）及び Z又は溶解性が改善された化合物も存在することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、一般式 (I)で示されるチアゾール誘導体又はその塩に関する。

[化 1]

(式中の記号は以下の意味を示す。

A：それぞれ置換されて!、てもよヽシクロアルキル又はシクロアルケ-ル、

B : l又は 2個の置換基で置換されていてもよい、フエ-ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリ-ルカ選択される基、

R¹ :- H、ハロゲン又は- R°、

R⁴:- H、 -OH又はハロゲン、

或いは、 R¹及び R⁴がー体となって結合、

R²及び R³ :同一又は互いに異なって、下記 (0又は (ii)力選択される基、

(0:- CH(OR^A)- R^B、 - CO- CO- NR^CR^D、 - CO- CO- NR^C- OR^D、 -CO-低級アルキレン- OR^E、 - C(OR^E)(OR^F)- R^B、 - C(OR^E)(OR^F)- R°、 - C(R^C)(OR^E)- CH(OR^F)- R^C、 - C(R^C)(OR^E) - C(R°)(OR^F)- R^C、 - CH(OR^E)- CH(OR^F)- R^B、 - C(R^G)(OR^E)-低級アルキレン- OR^F、 - CH (CH OR^E)- CH OR^F、 - C(R^G)(CH OR^E)- CH OR^F、 -低級アルキレン- C(R^G)(OR^E)- CH(

2 2 2 2

OR^F)- R^C、 -低級アルキレン- C(R°)(OR^E)- C(R°)(OR^F)- R^C、 -低級アルキレン- CH(CH

2

OR^E)- CH OR^F及び/又は-低級アルキレン- C(R^G)(CH OR^E)- CH OR^F、

2 2 2

(ii) :- H、 -ハロゲン、 -NO、 - CN、 - R。、 -CO-CO H、 - CO- CO- OR。、 -ハロゲノ低級

2 2

アルキル、 -低級アルキレン - OR^A及び/又は-低級アルキレン - NR^CR^D、

R^A:同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -ノヽロゲノ低級アルキル又は-低級アルキレン-ァリール、 R^B :- CO H、 -CO R°、 - CO- NR^CR^D、 - CO- NR^C- OR^D、 -低級アルキレン - NR^CR^D、 -低

2 2

級アルキレン- OR^A、 -低級アルキレン- CO R°、 -低級アルキレン- CO- NR^CR^D又は-低

2

級アルキレン- CO- NR^C- OR^D、

R^C及び：同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -低級アルキレン- N(R^A)、 -低級アル

2 キレン - OR^A、 -低級アルキレン- CO H、 -低級アルキレン- CO R°又は-低級アルキレ

2 2

ン— CO— N(R^A)、

2

R^E及び R^F:同一又は互いに異なって、 R^Aに記載の基、 -C(0)-R°又は- C(0)-ァリール

、あるいは、 R^E及び R^Fがー体となって、低級アルキレン又は- C(0)-、

R^G: H、 -R。又はシクロアルキル、

R°:同一又は互いに異なって、低級アルキル。

但し、 1)Bが置換されていてもよいフエ-ル又はピリジルであり、かつ、が H、或いは、 R¹及び R⁴がー体となって結合であるとき、 R²又は R³の少なくとも一方は (0力も選択される基。以下同様。 )

また、本発明は、前記チアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、 GK活性化剤、糖尿病、肥満又はメタボリックシンドローム予防及び/または治療薬である医薬組成物にも関する。即ち、（1)式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

(2) GK活性化剤である（1)記載の医薬組成物。

(3)糖尿病予防及び Z又は治療薬である（1)記載の医薬組成物。

(4) 2型糖尿病予防及び Z又は治療薬である（3)記載の医薬組成物。

(5)肥満予防及び Z又は治療薬である（1)記載の医薬組成物。

(6)メタボリックシンドローム予防及び Z又は治療薬である（1)記載の医薬組成物。

(7) GK活性化剤、糖尿病、肥満又はメタボリックシンドローム予防及び Zまたは治療薬の製造のための、式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用

(8)式 (I)記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの予防及び Z又は治療方法。 [0010] 更に本願は、一般式 (I)で示されるチアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬、殊に GK活性化剤にも関する。

発明の効果

[0011] 本発明化合物は、 GK活性化作用を有することから、糖尿病、特に 2型糖尿病の治療並びに予防薬として有用である。また糖尿病の合併症である腎症、網膜症、神経障害、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症の治療並びに予防薬として有用である。更に過食を抑制することにより、肥満、メタボリックシンドロームの治療並びに予防薬としても有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0012] 以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」とは、炭素数 1〜6個のアルキル基であり、好ましくはメチル、ェチル、 n-プロピル、 2-プロピル、へキシル等である。「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる二価基を意味し、好ましくは炭素数 1〜4個のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン及びプロピレンである。

「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br及び Iである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、 1個以上のハロゲンで置換された炭素数 1〜6個のアルキルを意味し、好ましくは 1個以上の Fで置換された C アルキルであり、より好ましくは、 1〜3個の Fで置換された C アルキ

1-6 1-6 ルであり、より更に好ましくは、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル及びトリフルォロェチルである。

[0013] 「シクロアルキル」は、炭素数 3〜 10個のシクロアルキルであり、ァダマンチル等の架橋環を形成していてもよい。好ましくは炭素数 3〜7個のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロヘプチルである。「シクロアルケ-ル」は、 1又は 2個の二重結合を有する炭素数 3〜7 個の環基であり、好ましくは、シクロペンテ-ル、シクロへキセ-ル及びシクロヘプテ -ルである。「ァリール」は、炭素数 6〜 14個の芳香族炭化水素基を意味し、「シクロァルケ-ル」と縮環したフエ-ル基、例えばインデュル、テトラヒドロナフチル、フルォレニル基を含む。好ましくはフエ-ル及びナフチルであり、より好ましくはフエ-ルである。

「炭化水素環」とは、前記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」及び「ァリール」を包含する。

[0014] 「ヘテロ環基」とは、 0、 S及び N力選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 3〜7 員の単環又は二環式へテロ環基であり、飽和環、芳香環 (ヘテロァリール）、及びその部分的に水素化された環基を包含する。また、環原子である S又は Nが酸化されォキシドやジォキシドを形成してもよぐまた、架橋環ゃスピロ環を形成してもよい。例えば、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾイソォキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チェニル、フリル、ジォキサニル、ジォキソラニル、トリアジニル、トリァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ピラゾリル、ビラゾリジニル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ピペリジル、ピぺラジュル、ァゼパニル、ジァゼパニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、メチレンジォキシフエニル、エチレンジォキシフエニル、トリチアニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロべンゾイミダゾリル、クロマ-ル、クロモ-ル（4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾビラ-ル）、ベンゾイミダゾロニル（2,3-ジヒドロ- 2-ォキソベンゾイミダゾリル）が挙げられる。好ましくは、 5乃至 6員単環式へテロァリールであり、更に好ましくは、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、チアゾリル、又はピリジルである。

[0015] 「及び R⁴がー体となって結合」とは、下式 (la)に示すように、 R¹及び R⁴がそれぞれ結合する炭素原子間の結合が二重結合であることを意味する。なお、下式 (la)では基 Aと Bを、二重結合に対して Zの配置で表記している力本発明化合物は E体/ Z体いずれであってもよい。好ましくは、 Z体である。

[化 2]

「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を 1〜5個有していること」を示す。なお、例えば- CON(R°)の R°のように複数個の置換基を有す

2

る場合、それらの置換基は同一でも互いに異なって、てもよ、。

「置換されていてもよい、フエ-ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリニル」における置換基は、好ましくは、 - R°、ハロゲノ低級ァルキル、ハロゲン、 - OH、 -低級アルキレン- OH、 - N、 -OR°, -0-ハロゲノ低級アルキ

3

ル、 -低級アルキレン- OR°、 -0-炭化水素環、 - 0-ヘテロ環、 - CN、 -NO、 - CHO、 - C

2

O H、 -CO R°、 -低級アルキレン- CO H、 -低級アルキレン- CO R°、 - CO- R°、 - CO-

2 2 2 2

ハロゲノ低級アルキル、 -CO-炭化水素環、 -CO-ヘテロ環、 - CONH、 - CONH- R°、 -

2

CON(R°)、 -CONH-炭化水素環、 -CONH-ヘテロ環、 - NHCO- R°、 - N(R°)- CO- R⁰、 -

2

NH-CO -

s-ハロゲノ低級アルキル、 -S-炭化水素環、 -S-低級アルキレン-炭化水素環、 - S-へテロ環、 - SO- R°、 -SO-ノヽロゲノ低級アルキル、 -SO-炭化水素環、 -SO-低級アルキレン-炭化水素環、 -SO-ヘテロ環、 -SO R°、 -SO -ハロゲノ低級アルキル、 -SO -炭

2 2 2 化水素環、 -SO -低級アルキレン-炭化水素環、 -SO -ヘテロ環、 -SO H、 -SO NH、

2 2 3 2 2

-SO -

0-SO -ハロゲノ低級アルキル、 - NHS0 - R°、 -N(R°)-S0 - R°、 - NHSO -炭化水素環

2 2 2 2

、 -NHSO -ヘテロ環であり、ここに、上記「炭化水素環」及び「ヘテロ環」は、 1〜5個

2

の、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、 - 0H、 -0R°から選択される基で置換されていてもよい。

「それぞれ置換されて、てもよヽシクロアルキル又はシクロアルケ-ル」における置換基は、好ましくは、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、 -OR。であり、より好ましくはハロゲンである。本発明の好ましい態様を以下に示す。

(1) Aとしては、好ましくは C シクロアルキル、より好ましくは C シクロアルキル、更に

3-8 3-7

好ましくは C シクロアルキル、より更に好ましくはシクロペンチルである。

5-6

(2) Bとしては、好ましくは 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい、フエ-ル、ピリジル又はキノリルであり、より好ましくは 1又は 2個の置換基で置換されたフエ-ル又はピリジルであり、更に好ましくは 1又は 2個の置換基で置換されたフ -ルであり、更により好ましくは後述の B上の置換基として好ましい基力選択される 1個の置換基で置換され、さらに低級アルキル及びハロゲンカゝらなる群より選択される 1個の置換基で置換されていてもよいフエ-ルである。ここに、 B上の置換基としては、好ましくは- R 。、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、 -OR⁰,— CNゝ -NO、— CHO、 -CO H、—CO R。、 -

2 2 2

CO- R°、 -CO-炭化水素環、 -CO-ヘテロ環、 -SO R°、 -SO -ハロゲノ低級アルキル、 -

2 2

SO -炭化水素環又は- SO -ヘテロ環であり、より好ましくは- R^Q、ハロゲノ低級アルキ

2 2

ル、ハロゲン、 -NO、 - C〇- R°、 - C〇-炭化水素環、 - C〇-ヘテロ環、 -SO R°、 -SO -ハ

2 2 2 ロゲノ低級アルキル又は- SO -シクロアルキルであり、更に好ましくは- SO R^G、 -SO -

2 2 2 ハロゲノ低級アルキル又は- so -シクロアルキルであり、更により好ましくは- so -メチ

2 2 ル、 -so -ェチル、 -so -トリフルォロメチル、 -so -シクロプロピル又は- so -シクロブ

2 2 2 2 チルであり、特に好ましくは- so -メチル、 -so -トリフルォロメチル、 -so -シクロプロ

2 2 2

ピル又は- so -シクロブチルである。

2

(3) R¹及び R⁴としては、好ましくはともに H又は R¹と R⁴がー体となって結合であり、より好ましくは R¹と R⁴がー体となって結合である。

(4) R²及び R³としては、好ましくは一方が H、 -R^Q又はハロゲンであり、他方が (0力も選択される基であり、より好ましくは、一方が Hであり、他方が (0力選択される基であり、さらにより好ましくは、 R³が Hであり、 R²が (0力も選択される基である。（0力も選択される基としては、好ましくは- CH(OR^A)- R^B、 -C(OR^E)(OR^F)- R^B、 -C(OR^E)(OR^F)- R°、 -C(R°)( OR^E)-CH(OR^F)-R^C又は-低級アルキレン- C(R^G)(CH OR^E)-CH OR^Fであり、より好まし

2 2

くは- CH(OH)- CH OH、 -C(R°)(OH)-CH OH、 - CH(OR⁰)- CH OH、 - CH(OR⁰)- CH O

2 2 2 2

R⁰、 - CH(OH)- CO H、 -CH(OR°)-CO H、 - CH(OH)- CO R。、 - CH(OR°)- CO R。、 - CH

2 2 2 2

- CH(CH OH)- CH OH又は- CH - C(R°)(CH OH)- CH OHであり、更に好ましくは- C H(OH)-CH OH、 -C(R°)(OH)-CH OH、 - CH(OR⁰)- CH OH、 - CH(OR⁰)- CH OR⁰、 - C

2 2 2 2

H(OH)— CO R⁰、 -CH(OR°)-CO R⁰又 ίま— CH— CH(CH OH)— CH OHであり、更により

2 2 2 2 2

好ましく ίま— CH(OH)— CH OH、 -C(R°)(OH)-CH OH、— CH(OR°)— CH OH、 -CH(OR°)

2 2 2

-CH OR⁰又 ίま— CH -CH(CH OH)— CH OHであり、特に好ましく ίま— CH(OH)— CH OH

2 2 2 2 2 又は- C(CH )(OH)-CH OHである。（i)力も選択される基として別の好ましい態様として

3 2

は、 C〇— C〇— NR^CR^Dであり、より好ましくは C〇— C〇— NH、— C〇— C〇— NH— R°、— C〇—

2

CO-N(R°)、 - CO- CO- NH-低級アルキレン- O- R°、 -CO- CO- NH-低級アルキレン-

2

OHである。（i)力も選択される基としてさらに別の好ましい態様としては、 -CO-低級ァルキレン - OR^Eであり、より好ましくは- CO-低級アルキレン- OHであり、さらにより好ましくは— CO— CH OHである。

2

別の好ま、態様としては、上記（1)〜 (4)に記載の各好ま、基の組合せ力ゝらなる化合物が好ましい。

また、一般式 (I)で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す

(1) 1^及び1?⁴がともに又は、 R¹及び R⁴がー体となって結合である式 (I)記載の化合物。

(2) Αが C シクロアルキルである（1)記載の化合物。

5-6

(3) Bが、 - R°、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、 -OR⁰, - CN、 -NO、 - CHO、 -CO H

2 2

、 -CO R。、 - CO- R。、 -CO-炭化水素環、 -CO-ヘテロ環、 -SO R。、 -SO -ハロゲノ低

2 2 2

級アルキル、 -SO -炭化水素環及び- SO -ヘテロ環力なる群より選択される 1又は 2

2 2

個の置換基で置換されたフニルである（2)記載の化合物。

(4) R²及び R³の一方が H、低級アルキル又はハロゲンであり、他方が- CH(OR^A)- R^B、 - C(OR^E)(OR^F)- R^B、 - C(OR^E)(OR^F)- R°、 - C(R^G)(OR^E)- CH(OR^F)- R^C、 -低級アルキレン- C(R°)(CH OR^E)-CH OR^F又は- CO-低級アルキレン -OR^Eである（3)の化合物。

2 2

(5) Bが、 -SO R°、 -SO -ハロゲノ低級アルキル及び- SO -シクロアルキルからなる群

2 2 2

より選択される 1個の置換基で置換され、さらに- R^Q及びハロゲン力もなる群より選択される 1個の置換基で置換されて、てもよ、フエニルである（4)記載の化合物。

(6) R²及び R³の一方が Hであり、他方カ CH(OH)- CH OH、 - C(R°)(OH)- CH OH、 - C H(OR°)-CH OH、 -CH(OR°)-CH OR⁰、 - CH - CH(CH OH)- CH OH又は- CO- CH O

2 2 2 2 2 2

Hである（5)記載の化合物。

(7) (2E)- 3-シクロペンチル- N-[4-(l ,2-ジヒドロキシェチル) - 1 ,3-チアゾール -2-ィル] -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ルアクリルアミド、

(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- [4- (1,2-ジヒド口キシェチル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド、

(2R)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N-[4-(l,2-ジヒド口キシェチル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル]プロパンアミド、

(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- [4- (1,2-ジヒドロキシ -1-メチルェチル )-1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド、

(2E)- 2- [4- (シクロブチルスルホ -ル)フエ-ル]- 3-シクロペンチル- N- [4- (1,2-ジヒドロキシェチル) -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド、

(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- {4- [3-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル)プロピル]- 1,3-チアゾール -2-ィル }アクリルアミド、

(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- [4- (1,2-ジヒド口キシェチル) -5-メチル -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド、

(2E)- 2- [4- (シクロブチルスルホ -ル)フエ-ル]- 3-シクロペンチル- N- [4- (1,2-ジヒドロキシ -1-メチルェチル )-1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド

(2R)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N-[4-(l,2-ジヒドロキシ -1-メチルェチル )-1,3-チアゾール -2-ィル]プロパンアミド、

(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- {4- [(1S)- 1,2- ジヒドロキシェチル] -1 ,3-チアゾール -2-ィル }アクリルアミド、及び、

(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- (4-グリコロイル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)アクリルアミド

力なる群より選択される請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。

また、化合物 (I)は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく (R)体、（S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。

更に、本発明には、化合物 (I)の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形

2

成する基としては、例えば、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。

[0020] 更に、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、カゝかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リシン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。

本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。

[0021] (製造法）

本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基 (容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts) 著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。

また、化合物 (I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。

以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されな!、。

(製法 1)

[化 3]

(Π) (ΠΙ) ( ! )

(式中、 Lは脱離基又は OHを示す。以下同様。 )

本製法は、 2-ァミノチアゾールイ匕合物 (III)と化合物 (II)とをアミドィ匕反応に付して、式 (I)で示される本発明化合物を得る方法である。 Lの脱離基としては、メタンスルホ- ルォキシもしくは P-トルエンスルホ-ルォキシ等の有機スルホン酸基、ハロゲン等が挙げられる。或いは、（II)として、種々の酸無水物が使用できる。

Lが水酸基である場合は Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1-ェチル -3 -(3'-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド (WSC)、 1,1 '-カルボ-ルジイミダゾール（ CDI)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、ォキシ塩化リン/ピリジン、トリフエ-ルホスフイン/ Ν-プロモスクシンイミド等の縮合剤の存在下反応を行うことができ、場合によつては、更に添加剤（例えば、 Ν-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)等)の存在下行うことができる。 Lが脱離基である場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、或いは、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させるのが好まし、場合がある。

溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、ジォキサン、ジグリム、 1,2-ジメトキシェタン、 2-メトキシジェチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリル、酢酸ェチル等の反応に不活性な溶媒を単独で、又は 2種以上混合して用いることができる。また、化合物 (II)及びィ匕合物 (III)は、等モル乃至過剰量を、反応や化合物に応じて適宜使用する。

[0023] (製法 2)

[化 4]

( IV) ( l ) 本製法は、化合物 (IV)を還元反応に付して、式 (lb)で示される本発明化合物を得る方法である。

還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、前記のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類等の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことが出来る。還元剤は、化合物 (IV)に対して等量

、または、過剰量用いることができる。

[0024] 式 (I)における基 R²及び R³、或、は B上の種々の置換基は、本発明化合物 (I)を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、アルキル化、ァシル化、酸化、還元、加水分解、アミドィ匕等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。

[0025] (原料化合物の製造）

上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。

[0026] (原料合成 1)

[化 5]

(式中、 Eはエステル又は-トリル等のカルボン酸等価体、じはハロゲン等の脱離基を意味する。以下同様。 )

原料化合物（Ila)は、対応するエステル体又は-トリル体である化合物 (VII)を酸性または塩基性条件化で加水分解反応を行うことにより製造できる。酸としては、塩酸、臭化水素酸等を、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等をそれぞれ用いることができる。

化合物 (VII)は、化合物 (V)を化合物 (VI)によるアルキルィ匕反応に付すことにより製造できる。反応はアルキルィ匕反応の常法により行うことができ、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)、水素化ナトリウム、カリウムへキサメチルジシラジド、 t-ブトキシカリウム、ブチルリチウム等の塩基の存在下、エーテル類や 1,3-ジメチルテトラヒドロピリミジノン (DMPU)等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下に行うことができる。また、原料化合物 (Ila)に不斉炭素がある場合、光学活性な原料化合物 (Ila)は、例えば、ラセミの化合物 (Ila)を (4R)- 4-ベンジル -1,3-ォキサゾリジン- 2-オン等の不斉補助基とアミドィ匕してジァステレオマーとして分離した後、加水分解することによって得ることがでさる。

[0027] (原料合成 2)

[化 6]

(式中、 L^a及び L^bは!、ずれか一方はハロゲンまたはトリフルォロメチルスルホ-ルォキシ基を、他方は- B(OR^z)または- SnR°を示し、 R^zは Hまたは低級アルキル、或いは 2つ

2 3

の R^zがー体となって低級アルキレンを示す。以下同様。 )

R¹及び R⁴がー体となって結合である原料ィ匕合物（lib)は、対応するエステル体又は二トリル体である化合物 (Vila)を、原料合成 1の加水分解と同様にして加水分解すること〖こより製造することができる。

化合物 (Vila)は、化合物 (VIII)と化合物（IX)のカップリング反応により製造することができる。

カップリング反応は、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、 1, 1'-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン-パラジウム (II)ジクロリド等のパラジウム錯体を触媒として用い、エーテル類、アルコール類、ハロゲンィ匕炭化水素類、芳香族炭化水素類または水等の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下、化合物 (VIII)と化合物 (IX)を等量若しくは一方を過剰量用いて行うことができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド等の塩基や塩化リチウム、臭化リチウム等のリチウム塩の存在下に反応させるの力反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。

(原料合成 3)

[化 7]

(式中、 R^xはゥイツティヒ試薬の残部を、 X—はハロゲンァ-オン等のカウンターァ-オンを示す。以下同様。 )

化合物 (Vila)は、化合物 (X)と化合物 (XI)のゥイツティヒ反応〖こよっても製造することができる。

ゥイツティヒ反応は、炭酸カリウム、 tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、 n -プチルリチウム、リチウムへキサジシラジド等を塩基として、前述の芳香族炭化水素類、ェ一テル類、ハロゲン化炭化水素類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（DMA)、 Ν-メチルピロリドン（ΝΜΡ)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ァセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で行うことができる。

[0029] (原料合成 4)

[化 8]

化合物 (Vllb)は、化合物 (Vila)の二重結合を還元することによって製造することができる。

還元反応は、触媒として、ノラジウム—炭素、水酸化パラジウム-炭素、ラネー-ッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチル等のエステル類、 DMF、 DMA, NM P、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱下に行うことができる。化合物によつては酸 (好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。

[0030] (原料合成 5)

[化 9]

(HI)

(XII)

(式中、 L²はハロゲン等の脱離基を示す。以下同様。 )

化合物 (III)は、化合物 (XII)とチォ尿素 (XIII)を環化することによって製造することができる。

環化反応は、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、アルコール類、水等反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱下に行うことができる。化合物によっては塩基 (好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド等)の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。

[0031] 本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物 (I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。

単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理ィ匕学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法 (例えば、光学活性な塩基又は酸とのジァステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料ィ匕合物より製造することもできる。

[0032] 本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。

試験例 1 GK活性ィ匕の測定

被検薬剤の GK活性化測定は、 Science 301: 370-373, 2003に記載された方法に準拠し、一部これを改変して実施した。 GK活性は、 glucoseを基質とし GKにより産生される glucose—り— phosphate glucose—り— pnospnate dehydrogenaseにより ft水する際に、 NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)より転換される NADPH量に基づく吸光度の変化として測定した。

本アツセィで使用する recombinant human liver GK (GST- hGK2)は、 GST (Glutathi one S transferase)— fusion proteinとして E. coliに発現させ、 glutathione Sepharoseカラムで精製したものを使用した。

Glucokinase isoform 2の配列は、 AK122876.1 (ァクセッションナンバー）に基づき、以下の手川頁で ORF (open reading frame)のクロー-ングを行った。 pME18S- FL3- Glu cokinase isoform 2を铸型として、 5'— TAGAATTCATGGCGATGGATGTCACAAG— 3' (配列番号 1)を 5'プライマーに、 5'- ATCTCGAGTCACTGGCCCAGCATACAG- 3' ( 配列番号 2)を 3'プライマーに使って PCR (polimerase chain reaction)を行い、 PCR産物を pGEM- T easy vectorに TAクローユングした。このクローンの配列はシークェンスして確認した。その後、 EcoRIと Xholで切断した断片を、同様に切断したベクター pGE X- 5X- 1にライゲーシヨンして pGEX- human Glucokinase 2を作製した。

酵素反応は 96穴の平底プレートを用い、 27°Cで測定を行った。酵素混合液として、 25 mM HEPES pH7.4;25 mM KC1;2 mM MgCl ; 1 mM ATP ;0.1% BSA; 1 mM DTT;

2

0.8 mM NADP ;2.5 U/ml glucose- 6- phosphate dehydrogenase ; GST- hGK2 (いずれも終末濃度。但し、 GST-hGK2量は DMSOコントロールの 10分間の吸光度の増カロ（Δ OD)が 0.12程度となるよう調製)を調製した。上記プレートに、酵素混合液 89 1を分取し、 DMSOに溶解させた被検薬剤もしくは DMSOコントロールを 1 1カ卩えた。ついで基質溶液として glucose (終末濃度 5 mM)を 10 1加え 27°Cで反応を開始させた。

反応の開始後、 340應の波長で約 30秒ごとに 15分間吸光度を測定し、最初の 10分間の吸光度の増加 ( Δ OD)力化合物の GK活性ィ匕を計算した。被検薬剤の GK活性化の指標は、 GK活性化 (%)として下記の式力も算出した。

GK活性化（％) = [ ( A OD ) - ( A OD ) ]/ ( A OD ) X100

Test Cont Cont

A OD ：被検薬剤 10 Mにおける A OD

Test

Δ OD ： DMS〇コントロール Δ〇D

Cont

上記測定の結果を、表 1に示す。尚、 Exは実施例番号を示す。

[表 1] Ex GK活性化（％)

5 263

6 299

7 214

10 294

13 293

24 229

38 239

43 326

44 283

45 249

49 273

62 227

63 241

66 267

70 244

71 240

73 235

74 260

77 217

[0034] 試験例 2： C57BL6マウスにおける血糖低下作用

自由摂食させた C57BL6マウス (N=5)の体重を測定した。被験化合物をクレモフォール（Cremophor:登録商標）溶媒 (Cremophor： DMSO： Water 5： 5: 90, v/v/v)に 1 mg/mLの濃度で溶解した。マウスに薬液を 10 mL/kg (被験化合物 10 mg/kg相当）もしくは溶媒コントロール 10 mL/kgを経口投与した。被験化合物投与直前に眼窩静脈叢力キヤビラリ一で血液約 60 Lを採取した。被験化合物投与後 1、 4時間後に同様にして血液を採取した。採取した血液は血漿を分離して血糖値を測定した。被験化合物投与後、 1または 4時間後の血糖値と、同一時間における溶媒対照群の血糖値を比較した。

その結果、本発明化合物 Ex6を 10mg/kg投与した際の投与後 1時間後の血糖値は、溶媒対照群の血糖値と比較して 22%低下していた。

[0035] 試験例 3 : ICRマウスにおける経口糖負荷後の高血糖に対する作用

ICRマウス (N=5)を一晩絶食した後、体重を測定した。被験化合物を Cremophor溶媒 (Cremophor： DMSO： Water 5： 5: 90, v/v/v)に 0.3 mg/mLの濃度で溶解した。マウスに薬液を 10 mL/kg (被験化合物 3 mg/kg相当）もしくは溶媒コントロール 10 mL/ kgを経口投与した。被験化合物投与直前に眼窩静脈叢からキヤビラリ一で血液約 60 μ Lを採取した。被験化合物を投与後 30分後に 200mg/mLのグルコースの水溶液を 10mL/kg(2 g/kg相当）経口投与した。グルコース投与直前に眼窩静脈叢力もキヤピラリーで血液約 60 Lを採取した。グルコース投与後 0.5, 1, 2時間後に同様にして血液を採取した。採取した血液は血漿を分離して血糖値を測定した。被験化合物投与後から糖付加後 2時間までの血糖値の AUCと同一時間における溶媒対照群の AUC を比較した。

本発明化合物を 3mg/kg投与した際の試験結果を以下の表 2に示す。

[0036] [表 2]

[0037] 試験例 4 : db/dbマウスにおける経口糖負荷後の高血糖に対する作用

db/db(C57BL/KsJ- db/db)マウス (N=5)をー晚絶食した後、体重を測定した。被験ィ匕合物を Cremophor溶媒 (Cremophor： DMSO： Water 5： 5: 90, v/v/v)に 1 mg/mL の濃度で溶解した。 db/dbマウスに薬液を 10 mL/kg (被験化合物 10 mg/kg相当）もしくは溶媒コントロール 10 mL/kgを経口投与した。被験化合物投与直前に眼窩静脈叢力もキヤビラリ一で血液約 60 Lを採取した。 GK活性化剤を投与後 30分後に 200mg/ mLのグルコースの水溶液を 10mL/kg (2 g/kg相当）経口投与した。グルコース投与直前に眼窩静脈叢力キヤビラリ一で血液約 60 Lを採取した。グルコース投与後 0.5, 1, 2時間後に同様にして血液を採取した。採取した血液は血漿を分離して血糖値を測定した。被験化合物投与後から糖付加後 2時間までの血糖値の AUCと同一時間における溶媒対照群の AUCを比較した。

その結果、本発明化合物 Ex45を 10mg/kg投与した際の化合物投与から糖付加後 2 時間後までの血糖値の AUCは、溶媒対照群の AUCと比較して 39%低下してヽた。

[0038] 以上の試験結果より、本発明化合物は、良好な GK活性化作用を有することが確認された。また、種々の副作用（hERGや CYPに対する作用）及び Z又は溶解性が改善された化合物も見出されていることから、本発明化合物は糖尿病等の予防'治療薬として有用であることは明らかである。

本発明化合物 (I)又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されて、る方法によって調製することができる。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、少なくとも 1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添カロ剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ、。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート 80 (局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳ィ匕剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばパクテリァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、 pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォロアルカン、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

[0040] 通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0.001〜100mg/kg、好ましくは 0.1〜30mg/kg、更に好ましくは 0.1〜10mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2 乃至 4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり約 0.0001〜10mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約 0.001〜100mg/kgを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。実施例

[0041] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではな、。また原料化合物の製法を参考例に示す。

また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。 Ex:実施例番号、 Rf:参考例番号、 No :化合物番号、

( + :陽イオン、 -：陰イオン）、 NMRl : DMSO- d中の 'H NMRにおける δ (ppm)、 NMR2 : C DC1中の 1H NMRにおける δ (ppm))、 [ α ：比旋光度（クロ口ホルム、 t(°C))、 Str:構

3 D

造式 (構造式中の HC1は塩酸塩であることを示す。）、 Syn:製造法 (数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。）、 RSyn:製造法 (数字は、その番号を参考例番号として有する参考例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。）、 Me:メチル、 Et :ェチル、 Pr:n-プロピル、 iPr:イソプロピル、 A ァセチル。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば 4-MeSOは 4-メタンスルホ -ルを示す。

2

[0042] 参考例 1

1.5M LDA/シクロへキサン溶液に THF (8 ml)及び DMPU (2 ml)を加え、 - 60°C以下で、 6-キノリニルァセトニトリル (1.75 g)を THF (8ml)及び DMPU (2 ml)とともに滴下した。反応液を 1時間攪拌後、ョードメチルシクロペンタン (2.62 g)を- 65°C以下でカ卩え、冷却下で 1時間、次いで室温下一昼夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)で精製して、 3-シクロペンチル- 2-キノリン -6-ィルプロパン-トリル (2.61g)を淡黄色油状物として得た。

[0043] 参考例 2

3-シクロペンチル- 2-キノリン- 6-ィルプロパン-トリル (1.72 g)を濃塩酸 (30 ml)中、浴温 100°Cで 4日間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (15 ml )を加えた。不溶物をろ別後、ろ液をジェチルエーテルで洗浄し、 1M塩酸で pHを約 2 とし、析出した結晶をろ取して、 3-シクロペンチル -2-キノリン- 6-ィルプロパン酸を無色結晶 (1.15 g)として得た。

[0044] 参考例 3

3-シクロペンチル- 2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロピオン酸（WO00/58293に記載の方法に準じて製造)（1.00 g)、 DMF (0.130 ml)及びジクロロメタン (17 ml)混合物に、氷冷下ォキサリルクロリド (3.00 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下 30分、室温下で終夜攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン (17 ml)に溶解し、続いてジイソプロピルェチルァミン (1.18 ml)及び (2-ァミノ- 1 ,3-チアゾール -4-ィル)ォキソ酢酸ェチル (1.35 g)を加え、室温下、終夜攪拌した。反応溶液を 1M塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール)で精製して、 [2-({3-シクロペンチル- 2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパノィル}ァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ォキソ酢酸ェチル (0.660 g)をオレンジ色アモルファスとして得た。

[0045] 参考例 4

3-(3-シクロペンテン- 1-ィル) -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸メチル（ 455 mg)の 1,4-ジォキサン（7.5 ml)溶液に室温にて 1M水酸化ナトリウム水溶液 (2.21 ml)を滴下、そのまま 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮、水を加えた後 1M塩酸で酸性として生じた白色懸濁物を濾取し、 3-(3-シクロペンテン- 1-ィル) -2- [4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸 (374 mg)を白色粉末として得た。

[0046] 参考例 5

3-(3-シクロペンテン- 1-ィル) -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸メチル（ 224 mg)のジクロロメタン (7.3 ml)溶液に氷冷下 0.99Mジェチル亜鉛溶液 (3.67 ml)を滴下、そのまま 30分攪拌した後、ジョードメタン (1.95 g)を加え、 40°Cで 5時間攪拌した。反応混合物にクロ口ホルムと塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え分液、有機層を硫酸マグネシゥムにて乾燥、減圧留去した。得られた生成物の 1,4-ジォキサン（3 ml)溶液に室温にて 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.09 ml)を滴下、そのまま 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、水を加えた後 1M塩酸で酸性として得られた白色懸濁液を濾取し、 3- ビシクロ [3.1.0]へキサン- 3-ィル -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸 (185 m g)を淡黄色粉末として得た。

[0047] 参考例 6

(2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル) (ォキソ)酢酸ェチル (26.5g)のジクロロメタン (250 ml)懸濁液にピリジン (16 ml)をカ卩えた後、冷却下、クロ口ギ酸ァリル (17 ml)を 0°C以下にて滴下した。冷却下 1時間攪拌した後、室温で 2時間攪拌した。再び、氷冷下、ピリジン (5 ml)を加え、クロ口ギ酸ァリル 5 mlを滴下した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルで溶解し、 1M塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮することにより (2-{[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1,3-チアゾール -4-ィル) (ォキソ)酢酸ェチル (37.5g)を茶褐色個体として得た。

[0048] 参考例 7

(2-{ [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1,3-チアゾール -4-ィル) (ォキソ)酢酸ェチル（ 1.68 g)のジォキサン (15ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (850mg)を徐々に加えた。バスを除去後、水 (1.5 ml)を滴下し、滴下後 0.5時間反応液を攪拌した。その後、さらに 12M塩酸 (10 ml)をゆっくり滴下し、 0.5時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノールに懸濁し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。濃縮物を再度メタノールに懸濁させ、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、濃縮することにより 1.8gの淡黄色アモルファスを得た。この化合物にアセトン (50ml)、トシル酸水和物 (0.12g)を加え、脱水しながら 15時間、加熱還流した。反応液を濃縮し、氷冷下ジクロロメタンで希釈し、 1M水酸ィ匕ナトリウム (5 ml)を加え、食塩水で水層を希釈し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた淡黄色結晶を THF(20 ml)に溶解し、ジェチルァミン (2 ml)、トリフエ-ルホスフィン (25mg)及びテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（73mg)を順次加えた。 0.5時間後、テトラキストリフヱ-ルホスフィンパラジウム (120mg)を追加し 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、クロ口ホルムで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム→ クロ口ホルム/メタノール =98/2)で精製することにより、 4-(2,2-ジメチル -1,3-ジォキソラン -4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ァミン (754 mg)を淡黄色固体として得た。

[0049] 参考例 8

(2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ォキソ酢酸ェチル（1 g)の酢酸（10 ml)溶液に氷冷下トブロモ -2,5-ピロリジンジオンをカ卩え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に飽和重曹水を加え pHを 8にした後、クロ口ホルム (30 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣にクロ口ホルム (3 ml)を加え、沈殿物を濾取することで (2-ァミノ- 5-ブロモ -1 ,3-チアゾール -4-ィル)ォキソ酢酸ェチル (735 mg)を薄茶色固体として得た。 [0050] 参考例 9

(2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ォキソ酢酸ェチル (10.0 g)の酢酸 (100 ml)溶液に 1-クロ口- 2,5-ピロリジンジオン (8.67 g)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去して得られた残渣に酢酸ェチル (100 ml)を加え、生じた沈殿物を濾取し乾燥することで、（2-ァミノ- 5-クロ口- 1,3-チアゾール -4-ィル)ォキソ酢酸ェチル (3.06 g)を薄黄色固体として得た。

[0051] 参考例 10

(2-ァミノ- 5-ェチル -1,3-チアゾール -4-ィル)酢酸ェチル (4.12 g)の THF(100 ml)溶液にジ -tert-ブチルジカーボネート (8.50 g)を加え、室温にて 3時間攪拌した後、 70°C で 3日間攪拌した。室温にて放冷後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチル (50 ml)に溶解し、 1M塩酸（50 ml)、飽和食塩水 (50 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 100/0→80/20→60/40)で精製し、 {2- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -5-ェチル -1 ,3-チアゾール -4-ィル }酢酸ェチル (4.48 g)を無色固体として得た。

[0052] 参考例 11

{2-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -5-ェチル -1,3-チアゾール -4-ィル }酢酸ェチル (4.48 g)の 1,4-ジォキサン (45 ml)溶液に二酸化セレン (1.90 g)を加え 70°Cで終夜攪拌した。セライトパッドにて熱時濾過しジォキサン (200 ml)で洗浄した後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/1→2/1)で精製することで、 {2-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -5-ェチル -1,3- チアゾール -4-ィル }ヒドロキシ酢酸ェチル (2.68 g)をオレンジ色アモルファスとして得た。

[0053] 参考例 12

{2-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -5-ェチル -1,3-チアゾール -4-ィル }ヒドロキシ酢酸ェチル (2.67 g)の酢酸ェチル (15 ml)溶液に 4M塩化水素/酢酸ェチル (15 ml)溶液を加え、室温にて 7時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、酢酸ェチル (30ml)を加え再度減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、酢酸ェチル (20 ml)を加え、沈殿物を濾取し乾燥することで (2-ァミノ- 5-ェチル -1,3-チアゾール -4-ィル)ヒドロキシ酢酸ェチル塩酸塩 (1.38 g)を茶色固体として得た。

[0054] 参考例 13

(2-{ [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1,3-チアゾール -4-ィル) (ォキソ)酢酸ェチル (4.07 g)の THF溶液（40 ml)に氷冷下でメチルマグネシウムブロミド 0.82MTHF溶液（1 8 ml)をカ卩えそのまま 2時間攪拌した。さらにメチルマグネシウムブロミド 0.82MTHF溶液（17 ml)を氷冷下で 2回に分けてカ卩えた。氷冷下、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥しろ過した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =5/1→2/1)で精製することで 2-(2-{ [(ァリルォキシ)カルボニル] アミノ}-1, 3-チアゾール -4-ィル) -2-ヒドロキシプロパン酸ェチル（2.59 g)を淡黄色油状物として得た。

[0055] 参考例 14

4-ブロモベンゼンチオール (14.7 g)の DMF(100 ml)溶液に氷冷下 (ブロモメチル)シクロプロパン (12.6 g)、炭酸カリウム (21.4 g)をそれぞれ加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物にジェチルエーテルと水を加え分液し、有機層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し、 1-ブロモ -4- [(シク口プロピルメチル)スルファ -ル]ベンゼン (18.9 g)を得た。

[0056] 参考例 15

1) 1-ブロモ -4- [(シクロプロピルメチル)スルファ -ル]ベンゼン (7.50 g)、 1,1'-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン-パラジウム (II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (755 mg)、酢酸カリウム (9.08 g)、ビス（ピナコラート）ジボロン (8.62 g)、 DMF(70 ml)の混合物を 12 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液、有機層を酢酸ェチルで 2回抽出、合わせた有機層を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1)にて精製した。得られた生成物の DMF (70 ml)溶液に 1,1'-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン-パラジウム (II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (755 mg)、（2Z)- 2-ブロモ -3-シクロペンチルアクリル酸ェチルの DMF( 2 ml)溶液、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (70 ml)をそれぞれ加え、 80°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1)にて精製し、（2E)- 3-シクロペンチル -2-{4- [(シクロプロピルメチル)スルファ -ル]フエ-ル}アクリル酸ェチル (7.60 g)をオイル状物質として得た。

2)得られたオイル状物質のジクロロメタン溶液 (100 ml)に氷冷下 3-クロ口過安息香酸（ 11.9 g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下チォ硫酸ナトリウムで処理した後ジクロロメタンで 3回抽出、合わせた有機層を重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1-1/1)にて精製し、（2E)- 3-シクロペンチル -2-{4- [(シクロプロピルメチル)スルフォ -ル]フエ-ル}アクリル酸ェチル (5.80 g)をオイル状物質として得た。

[0057] 参考例 16

(2E)- 3-シクロペンチル -2-{4- [(シクロプロピルメチル)スルフォ -ル]フエ-ル}アタリル酸ェチル (5.50 g)、エタノール (40 ml)及び 3M水酸化カリウム水溶液 (10 ml)の混合物を 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸で中和後酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去して得られた残渣をジェチルエーテル/へキサンにて結晶ィ匕、酢酸ェチルで洗浄し、（2E)- 3_シクロペンチル -2-{4- [(シクロプロピルメチル)スルフォ -ル]フエ-ル}アクリル酸 (4.50 g)を白色結晶として得た。

[0058] 参考例 17

塩化アルミニウム (ΠΙΧ2.60 g)のジクロロメタン (10 ml)懸濁液に氷冷下クロログリオキシル酸ェチル (2.25 g)を滴下した。 30分間攪拌した後 1- (シクロプロピルスルファ -ル） -2-メチルベンゼン (2.46 g)のジクロロメタン (5 ml)溶液を滴下、同温にて 1時間、室温にて 6時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加えた後、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =5/1)にて精製し、 [4- (シクロプロピルスルファ-ル )-3-メチルフエ-ル] (ォキソ)酢酸ェチル (4.0g)を淡黄色油状物として得た。 [0059] 参考例 18

(シクロペンチルメチル) (トリフエ-ル)ホスホ-ゥムョージド (36g)の THF(100 ml)懸濁液に 1M リチウムへキサメチルジシラジド /THF(77 ml)を- 5°C以下で滴下した。滴下後、氷浴で 1時間攪拌後、 [4- (シクロプロピルスルファニル)フエ-ル] (ォキソ)酢酸ェチル (15g)の THF(10 ml)溶液を 0°C以下で、滴下した。反応液を氷浴で 0.5時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に 1M塩酸 (75 ml)を氷冷下滴下し、濃縮した。ジェチルエーテルをカ卩え、生じた固体をろ別した。ろ液を分液し、水槽をジェチルエーテルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン→へキサン/酢酸ェチル = 20/1)にて精製することにより、淡黄色オイル物質の 3_シクロペンチル -2_[4_ (シクロプロピルスルファ -ル)フエ-ル]アクリル酸ェチル (7.67g)を E/Z混合物として得た。

[0060] 参考例 19

(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルチォ)フエ-ル]アクリル酸ェチルの E/ Z混合物 (7.1g)に氷冷下、ギ酸 (70 ml)及び 30%過酸化水素水 (20 ml)を加えた後、室温にて 4時間攪拌した。反応溶液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を氷冷下滴下し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣にエタノール (100ml)、水 (20 ml), 8M水酸化カリウム水溶液 (30 ml)を加え室温で攪拌した。一昼夜攪拌後、反応液を濃縮し 12M塩酸 (20 ml )を氷冷下カ卩えた。生じた結晶をろ取し、酢酸ェチル (5ml)、ジェチルエーテル (5ml)で洗浄することにより (2E)- 3_シクロペンチル- 2_[4_ (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル] アクリル酸 (3.1g)を無色結晶として得た。

[0061] 参考例 20

3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルファ -ル)フエ-ル]アクリル酸ェチルの E/Z混合物 (110 g)のギ酸 (481 ml)懸濁液に、 30%過酸化水素水 (151 ml)を氷冷下にて滴下した。室温にて 2時間した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液 (900 ml)を氷冷下カロえ、室温にて 30分間撹拌した。酢酸ェチル (1 L)を加え分液操作を行った後、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]アクリル酸ェチル (121g)を淡黄色オイルとして得た。 20%水酸化パラジウム/炭素粉末 (9 g)のメタノール (100 ml)懸濁液に、得られた 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ二ル)フエ-ル]アクリル酸ェチルの (45 g)のメタノール (350 ml)溶液をカ卩え、水素圧 3xl0⁵ Paにて 28時間撹拌した。セライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒を減圧下にて留去し、 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸ェチル (4 0 g)を淡黄色オイルとして得た。

参考例 21

3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸ェチル (39 g)の THF(130 ml)およびエタノール (130 ml)の混合溶液に 1M 水酸化ナトリウム水溶液 (260 ml)を加え、 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジェチルエーテルおよび水を加え分液操作を行った。得られた水層を 1M塩酸を用いて pHを約 3にした後、酢酸ェチルを加え分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 3_シク口ペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸 (33.1 g)を無色固体として得た。

3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロパン酸 (33 g, 102. 4 mmol)の THF(210 ml)の懸濁液に、トリエチルァミン (17 ml)を氷冷下にて加え 10分間撹拌した後、 2,2-ジメチルプロパノィルクロリド (16 ml)を滴下により加え、 2 °Cにて 1 時間撹拌した。

同時に、（4R)- 4-ベンジル- 1,3-ォキサゾリジン- 2-オン (21.8 g)の THF(210 ml)溶液に、 n-ブチルリチウムへキサン溶液 (1.58 M, 76 ml)を- 60 °Cにて滴下した後、室温で 1時間撹拌し、 -70 °Cに冷却した。

先に調整してお!、た酸無水物溶液に対して、ォキサゾリジンのァ-オン混合物を- 6 0 °Cにて滴下により加えた。滴下終了後、 -60 °Cにて 1時間撹拌した後、室温にて 12 時間撹拌した。水を加え 30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸ェチル (500 ml)にて抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水 (400 ml)にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 4/1)にて精製し、 ( 4R)- 4-ベンジル -3-{(2R)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ- ル]プロパノィル- 1,3-ォキサゾリジン- 2-オン (3.2 g)および (4R)- 4-ベンジル- 3- {(2S)- 3 -シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロパノィル- 1,3-ォキサゾリジン- 2-オン (7.2 g)をそれぞれ無色アモルファスとして得た。

[0063] 参考例 22

30%過酸化水素水 (3 ml)に水酸化リチウム一水和物 (563 mg)の水 (4 ml)溶液をカロえ、氷冷下にて (4R)- 4-ベンジル -3-{(2R)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロパノィル- 1,3-ォキサゾリジン- 2-オンの THF (27 ml)及び水（6 m 1)の溶液を滴下により加え、氷冷下にて一時間撹拌した。氷冷下にて反応溶液に 10 %チォ硫酸ナトリウム溶液（100 ml)を加え、ジェチルエーテル（100 mi x 2)にて抽出し、得られた水層に 1M塩酸をカ卩ぇ pHを約 3にした。酢酸ェチル（200 mi x 2)にて抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（2R)- 3-シクロペンチル -2-[4(シクロプロピルスルホ二ル)フエ-ル]プロパン酸 (2.0 g)を無色固体として得た。

[0064] 参考例 23

(2R)- 4-ブロモ -3-ォキソブタン- 1,2-ジィルジベンゾエート (2.6 g)のエタノール (30 ml)溶液にチォ尿素 (1.02 g)を加え、 70°Cにて 1時間攪拌した。室温にて放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に飽和重曹水 (10 ml),水 (30 ml)及び酢酸ェチル (4 0 ml)を加え、有機層を水 (30 ml)及び飽和食塩水 (40 ml)で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、（1S)- 1-(2-ァミノ- 1,3-チァゾール -4-ィル) -2- (ベンジルォキシ)ェチル安息香酸 (2.4 g)を薄黄色固体として得た。

[0065] 参考例 24

60%水素化ナトリウム (9.6 g)の THF(250 ml)懸濁液に (2-{ [(ァリルォキシ)カルボ-ル] アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル)酢酸ェチル (50 g)及びギ酸ェチル (20 ml)の THF(250 ml)溶液を滴下し、室温にて 12時間撹拌した。 1M塩酸を加え pHを約 6とした後、減圧下溶媒を留去した。水 (300 ml)及びクロ口ホルム (400 ml)を加え分液操作を行った後、飽和重曹水 (300 ml)及び飽和食塩水 (300 ml)にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =70/30)にて精製し 2-(2-{[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1,3-チアゾール -4 -ィル )-3-ォキソプロパン酸ェチル (48.0 g)を淡黄色固体として得た。

[0066] 参考例 25

2- (2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル) -3-ォキソプロパン酸ェチル (20 g)を THF(200 ml)、エタノール (200 ml)及び水 (200 ml)に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (5.0 g)を少量ずつ加えた。 2時間後水素化ホウ素ナトリゥム (5.0 g)を加え撹拌した。さらに 2時間後、水素化ホウ素ナトリウム (5.0 g)を加え 12 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 100/0→95/5)にて精製しァリル {4-[2-ヒドロキシ- 1- (ヒドロキシメチル)ェチル ]-1,3-チアゾール -2-ィル }カーバメート (10.8 g)を淡黄色固体として得た。

[0067] 参考例 26

ァリル {4-[2-ヒドロキシ- 1- (ヒドロキシメチル)ェチル ]-1 ,3-チアゾール -2-ィル }カーノメート (2.9 g)のジクロロメタン溶液 (72.5 ml)に、無水酢酸 (10.6 ml)及びピリジン (9.0 ml)を氷冷下にて加えた。室温にて 11時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、水 (80 ml)及びクロ口ホルム (80 ml)を力卩ぇ分液操作を行った。得られた有機層を 1M塩酸 (80 ml),飽和重曹水 (80 ml)及び飽和食塩水 (80 ml)にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2-(2-{[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル)プロパン- 1,3-ジィルジアセテート (3.57 g)を茶褐色オイルとして得た。

[0068] 参考例 27

2- (2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル)プロパン- 1,3-ジィルジアセテート (3.0 g)の THF (30 ml)溶液にジェチルァミン (3.4 ml)及びテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (760 mg)をカ卩え、室温にて 11時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水 (30 ml)及びクロ口ホルム (60 ml)を加え抽出操作を行った。得られた有機層を飽和重曹水 (30 ml)及び飽和食塩水 (30 ml)にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0→94/6)で精製し 2-(2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)プロパン- 1,3-ジィルジアセテート (2.07 g)を茶褐色オイルとして得た。

[0069] 参考例 28

マグネシウム (698 mg)及びエタノール (5 ml)の混合溶液に四塩化炭素 (0.2 ml)をカロえ撹拌した。室温にて 30分撹拌した後、 85°Cにて 1時間撹拌した。室温に放冷した後、メチルマロン酸ジェチル (5.0 g)を滴下により加えた。ジェチルエーテル (7 ml)をカロえ 30分間還流した後、氷冷しクロ口酢酸クロリド (2.3 ml)を滴下により加え、 100°Cにて終夜撹拌した。 3M硫酸 (10 ml)をカ卩ぇ 15分間撹拌した後、ジェチルエーテル (40 ml)を加え抽出操作を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール (100 ml)にて溶解し、チォ尿素 (4.4 g) を加え 12時間撹拌した。溶媒を留去した後、水 (20 ml)を加え残渣を溶解した。飽和重曹水 (30 ml)をカ卩え、析出した固体を濾取し、乾燥することで (2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル) (メチル)マロン酸ジェチル (2.3 g)を無色固体として得た。

[0070] 参考例 29

2-(2-ブロモ -2-プロペン- 1-ィル) -1,3-プロパンジオール (2.65 g)のジクロロメタン溶液 (80 ml)に無水酢酸 (12.8 ml)及びピリジン (11.0 ml)をカ卩え、室温で 20時間攪拌した。反応混合物にクロ口ホルムと 1M塩酸を加え分液し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 10/90→20/80→30/70)で精製し、 2- (ァセトキシメチル)- 4-ブロモ -4-ペンテン- 1- ィル酢酸 (2.61 g)を無色油状物として得た。

[0071] 参考例 30

2- (ァセトキシメチル)- 4-ブロモ -4-ペンテン- 1-ィル酢酸 (2.61 g)のァセトニトリル (40 ml)/水 (10 ml)混合溶液に、 N-ブロモコハク酸イミド (2.00 g)及び 20%臭化水素 (ェタノール溶液、 92 μ 1)をそれぞれ加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物をジェチルエーテルにて希釈し、チォ硫酸ナトリウム水を加えた。 10分攪拌した後分液し、有機層を水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 10/90→20/80→30/70)で精製し、 2- (ァセトキシメチル)- 5-ブロモ- 4-ォキソペンチル酢酸 (0.830 g)を無色油状物として得た。

[0072] 参考例 31

2- (ァセトキシメチル)- 5-ブロモ -4-ォキソペンチル酢酸 (830 mg)のエタノール (20 ml )溶液にチォ尿素 (214 mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、 2-[(2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メチル]プロパン- 1,3-ジィルジ酢酸 (760 mg) を白色固体として得た。

[0073] 参考例 32

2- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1 ,3-チアゾール -4-カルボン酸 (43.0 mg)のジクロロメタン (1.7 ml)溶液に塩ィ匕チォ-ル (0.165 ml)をカ卩え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮して得られた残渣のァセトニトリル (1.38 ml)溶液にェチルマロネートカリウム塩 (67.0 mg)、塩化マグネシウム (44.0 mg)及びトリェチルァミン (83 1)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル、水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノール/クロ口ホルム = 0/100→2/98→4/96)で精製し、 3-(2 - {[(ァリルォキシ）カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル) -3-ォキソプロパン酸ェチル (13.0 mg)を黄色油状物として得た。

[0074] 参考例 33

3- (2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル) -3-ォキソプロパン酸ェチル (56.0 mg)の THF(0.3 ml)、エタノール (0.3 ml)及び水 (0.3 ml)混合溶液に水素化ホウ素リチウム (123 mg)を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロ口ホルム = 0/100→2/98→5/95)で精製し、ァリル [4- (1, 3-ジヒドロキシプロピル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]力ルバメート (30 mg)を無色油状物として得た。

[0075] 参考例 34

ァリル [4- (1,3-ジヒドロキシプロピル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]力ルバメート (5.5 g)、無水酢酸 (12 ml)及びピリジン (10.0 ml)の混合物を、 70°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと 1M塩酸を加え分液した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 10/90→30 /70→50/50)で精製し、 1- (2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノト 1,3-チアゾール -4- ィル)プロパン- 1,3-ジィルジ酢酸 (1.52 g)を淡黄色油状物として得た。

[0076] 参考例 35

1- (2- { [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル)プロパン- 1,3-ジィルジ酢酸 (1.42 g)の THF(40 ml)溶液にテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (479 mg)及びジェチルァミン (1.52 ml)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 20/80→50/50→70/30)で精製し、 1- (2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル）プロパン- 1,3-ジィルジ酢酸 (1.06 g)を淡黄色油状物として得た。

[0077] 参考例 36

4-ブロモ -N-ェチルベンゼンスルホンアミド (6.00 g)、 1,1'-ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口セン-パラジウム (II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (557 mg)、酢酸カリウム (6.69 g ),ビス（ピナコラート）ジボロン (6.35 g)及び DMF(60 ml)の混合物を 120°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液した。有機層を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1)にて精製した。得られた生成物の DMF(30 ml)溶液に 1,1しビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエロセン-パラジウム (II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (557 mg)、（2Z)- 2-ブロモ -3-シクロペンチルアクリル酸ェチル (3.37 g)の DMF(2 ml)溶液及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 (30 ml) をそれぞれ加え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =4/1)にて精製し、（2E)- 3-シクロペンチル -2-{4- [(ェチルァミノ)スルフォ -ル]フエ-ル}アクリル酸ェチル (1.99 g)をオイル状物質として得た。

[0078] 参考例 37

(2-{ [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1,3-チアゾール -4-ィル) (ォキソ)酢酸ェチル（ 10.7 g)の THF 100 ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (427 mg)をカ卩え、氷冷下 1時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと 1M塩酸を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 30%-50%)で精製し、（2- {[(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}- 1,3-チアゾール -4-ィル) (ヒドロキシ)酢酸ェチル (9.70 g)を淡黄色油状物として得た。

[0079] 参考例 38

(2-{ [(ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}-1,3-チアゾール -4-ィル) (ヒドロキシ)酢酸ェチル (9.70 g)の THF(100 ml)溶液に- 70°Cで 3Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液（50. 8 ml)をカ卩えた。 2時間攪拌後、 0°Cに昇温し、 1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→20/80→30/70→4 0/60)で精製し、ァリル [4-(1 ,2-ジヒドロキシ -2-メチルプロピル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]力ルバメート (1.73 g)を淡黄色固体として得た。

[0080] 参考例 39

ァリル [4-(1, 2-ジヒドロキシ -2-メチルプロピル) -1,3-チアゾール -2-ィル]カルバメート (830 mg)のアセトンジメチルァセタール (50 ml)溶液にパラトルエンスルホン酸 (105 m g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ァリル [4- (2, 2,5,5-テトラメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ィル]力ルバメート (952 mg)を黄色油状物として得た。 [0081] 参考例 40

(2S)-2, 3-ジヒドロキシプロパン酸べンジル (2.12 g)のピリジン (7 ml)溶液に氷冷下、塩ィ匕ベンゾィル (2.8 ml)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応溶液に水（30 ml)、酢酸ェチル（50 ml)を加え、有機層を 1M塩酸水（30 ml X 2)、水（30 ml)、飽和重曹水（20 ml)、飽和食塩水（30 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き減圧下溶媒を留去することで得た無色固体を THF(20 ml)に溶解し、窒素雰囲気下 10%パラジウム/炭素を加え、水素雰囲気下 3気圧で室温にて 6時間攪拌した。反応溶液をセライトにて濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =100/0→90/10)で精製し、（2S)-2,3-ビス (ベンゾィルォキシ)プロピオン酸 (440 mg)を無色固体として得た。

[0082] 参考例 41

(2S)- 2,3-ビス (ベンゾィルォキシ)プロピオン酸 (440 mg)のジクロロメタン (5 ml)溶液に氷冷下、二塩ィ匕ォキサリル (1 ml)及び DMFを数滴カ卩ぇ室温にて 2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去して得た茶色オイルを THF(5 ml)に溶解し内温- 20°Cにて 2Mジァゾメチルトリメチルシラン/ジェチルエーテル溶液 (2.4 ml)を滴下により加えた。 10°Cまで昇温した後、反応溶媒を減圧下留去して得た黄色シロップを THF(5 ml)に溶解し、 48%臭化水素酸水溶液 (1 ml)を内温- 30°Cにて加え、室温まで昇温した。 THFを減圧下留去して得られた残渣にジクロロメタン (30 ml),水 (30 ml)をカ卩え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た茶色シロップを室温にて終夜放置しておくことで、薄茶色固体を得た。得た固体をジェチルエーテルで洗浄することで (2S)-4-ブロモ - 3-ォキソブタン- 1,2-ジィルジベンゾエート(242 mg)を無色固体として得た。

[0083] 参考例 42

(2S)-4-ブロモ - 3-ォキソブタン- 1,2-ジィルジベンゾエート(235 mg)のエタノール (5 ml)溶液にチォゥレア (90 mg)を加え、 70度にて 30分間攪拌した。室温にて放冷後、減圧下溶媒を留去して得た残渣に飽和重曹水 (10 ml),水 (30 ml),酢酸ェチル (40 ml) を加え、有機層を水 (30 ml),飽和食塩水 (40 ml)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、（1R)-ト(2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)- 2- (ベンゾィルォキシ)ェチル安息香酸 (210 mg)を薄黄色固体として得た。

[0084] 参考例 1〜42と同様にして、後記表 3〜： L 1に示す参考例化合物 43〜67を、対応する原料を使用して製造した。後記表 3〜 11に参考例化合物の構造及び物理化学的データをを示す。

[0085] 実施例 1

3-シクロペンチル- 2-キノリン- 6-ィルプロパン酸 (202 mg)と 2-ァミノ- 5-クロ口チアゾールのピリジン (2 ml)溶液に- 10°Cでォキシ塩化リン (70 1)をカ卩えた。 30分間攪拌後徐々に昇温させ、 10°Cまで内温を上げたところで、反応液をクロ口ホルムおよび水で希釈した。重曹水を少量加え、 pHを約 9にした後、分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト (クロ口ホルム/メタノール)で精製した。得られた固体を熱酢酸ェチル /へキサン混合液で洗浄して、 N-(5-クロ口- 1 ,3-チアゾール -2-ィル) -3-シクロペンチル- 2-キノリン- 6-ィルプロパンアミド (99 mg)を無色固体として得た。

[0086] 実施例 2

3-シクロペンチル- 2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロピオン酸（WO00/58293に記載の方法に準じて製造) (5.00 g)、 DMF (0.039 ml)及びジクロロメタン (45 ml)混合物に、氷冷下ォキザリルクロリド (15.0 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下 30分、室温下で 2日間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下で溶媒を留去し、無色固体 (5.30 g)を得た。その無色固体の一部 (490 mg )をジクロロメタン (7 ml)に溶解した後、氷冷下、ジイソプロピルェチルァミン (0.550 ml) を加え、次いで、ェチル（2-ァミノ- 1,3-チアゾール -5-ィル)ヒドロキシ酢酸 (630 mg)の THF (3 ml)溶液を加え、室温下 3日間攪拌した。反応混合物に水 (20 ml)を加え、クロ口ホルム (20 ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム/メタノール)で精製して、ェチル [2-({3-シクロペンチル- 2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパノィル}ァミノ) -1,3-チアゾール -5-ィル]ヒドロキシ酢酸 (30 6 mg)を黄色アモルファスとして得た。

[0087] 実施例 3及び実施例 4 ェチル [2-({3-シクロペンチル -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパノィル}アミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ォキソ酢酸 (345 mg)の THF (10 ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (20 mg)を加え、室温下 1時間攪拌した。反応混合物に水 (40 ml) 及び飽和食塩水 (20 ml)をカ卩え、酢酸ェチル (100 ml)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール)で精製して、先に溶出したェチル [2-({3-シクロペンチル -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパノィル}ァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ヒドロキシ酢酸 (実施例 3 : 130 mg)を薄黄色ァモルファスとして、後に溶出した 3-シクロペンチル- N-[4-(l, 2-ジヒドロキシェチル) -1,3-チァゾール- 2-ィル] -2- [4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパンアミド (実施例 4 : 150 m g)を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。

実施例 5

トリフエ-ルホスフィン (8.30 g)のジクロロメタン (56 ml)溶液に、氷冷下、 1-ブロモ -2,5 -ピロリジンジオン (5.62 g)を少量ずつ加えた。 20分間攪拌後、（2R)- 3-シクロペンチル -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロピオン酸 (WO00/58293に記載の方法に準じて製造) (5.50 g)のジクロロメタン (28 ml)溶液を滴下し、更に 20分間攪拌した。反応混合物にェチル（2-ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ォキソ酢酸 (9.35 g)を加え、室温下、終夜攪拌した。反応混合物にクロ口ホルム (100 ml)を加え、有機層を 1M塩酸（150 m 1、 2回）、水 (100 ml)、飽和重曹水 (150 ml、 2回)、飽和食塩水 (100 ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム)で精製した。得られた生成物の THF (90 ml) 溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (3.51 g)を加え、室温下 30分間攪拌後、ェタノール (15 ml)をカ卩え、更に室温下 30分間攪拌した。反応混合物に水 (100 ml)を加え、減圧下 THFを留去した。クロ口ホルム (50 ml、 2回)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール)で精製して、（2R)- 3-シク口ペンチル- N-[4-(l ,2-ジヒドロキシェチル) - 1 ,3-チアゾール -2-ィル] -2-[4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]プロパンアミド (4.05 g)を無色アモルファスとして得た。 [0089] 実施例 6

(2E)- 3-シクロペンチル- N-[4-(2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル) - 1,3-チアゾール- 2-ィル] -2- [4- (メチルスルホ -ル)フエ-ル]アクリルアミド (150 mg)に THF(3 ml) と 1M塩酸 (3 ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、クロロホルムに溶解後、 1M塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンで結晶化後、減圧下濃縮し、結晶を酢酸ェチルで洗浄することにより (2E)- 3_シクロペンチル- N- [4- (1,2-ジヒドロキシェチル) -1,3-チアゾール -2-ィル] -2- [4- (メチルスルホ -ル)フヱ-ル]アクリルアミド (85 mg)を無色結晶として得た。

[0090] 実施例 7

{2-[(3-シクロペンチル -2-{4- [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]フエ-ル}プロパノィル )ァミノ]- 1,3-チアゾール -4-ィル }ォキソ酢酸ェチル (416 mg)の THF(5 ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (150 mg)を加え室温にて 30分間攪拌した後、エタノール (5 ml)を加え室温にて 30分間攪拌した。反応溶液に水 (20 ml)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水 (30 ml),クロ口ホルム (50 ml)をカ卩え、有機層を飽和食塩水 (5 0 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 100/0→97/3)で精製し、 3-シクロペンチル- N- [4- (1 ,2-ジヒドロキシェチル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル] - 2- {4- [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]フエ-ル}プロパンアミド (230 mg)を無色ァモルファスとして得た。

[0091] 実施例 8

(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N-[4-(l,2-ジヒドロキシェチル) -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド（79 mg)のジクロロメタン溶液（ 2 ml)に氷冷下、ピリジン (0.14 ml)及び無水酢酸 (0,16 ml)を加えた。室温でー晚攪拌し水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10/1→3/1)で精製した。得られた油状物をへキサンを溶媒に用いて粉末ィ匕後、ろ取し、ト [₂-({(_2E)— ₃-シクロペンチル -₂-[₄-( シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- 2-プロぺノィル}ァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル] エチレングリコールジアセテート (41 mg)を白色固体として得た。

[0092] 実施例 9

(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N-[4-(l,2-ジヒドロキシェチル) -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド（150 mg)のジクロロメタン溶液 (2 ml)に氷冷下、無水酢酸（36 mg)、ピリジン（0.26 ml)をカ卩えた。室温で一晩攪拌した。純水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1→1/5)で精製した。得られた白色固体を溶媒 (へキサン/ジイソプロピルエーテル =10/1)を用い粉末ィ匕後、ろ取し、 2-[2-({(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- 2-プロべノィル }ァミノ)- 1,3-チアゾール -4-ィル] -2-ヒドロキシェチルアセテート（77 mg)を白色固体として得た。

[0093] 実施例 10

トリフエ-ルホスフィン (479 mg)のジクロロメタン (3 ml)溶液に氷冷下 N-ブロモスクシンイミド (325 mg)を加え、 30分攪拌後、（2E)- 2- [3-クロ口- 4- (メチルスルホ -ル)フエ- ル]- 3-シクロペンチルアクリル酸 (300 mg)をカ卩えた。さらに氷冷下で 30分攪拌した後、 4- (2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ァミン (548 mg)を加え、そのままの温度で 1時間、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液し、有機層を 1M塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にてそれぞれ洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =7/3)にて精製し、（2E)-2-[3-クロロ- 4- (メチルスルホ -ル）フエ-ル]- 3-シクロペンチル- N-[4-(2,2-ジメチル- 1 ,3-ジォキソラン- 4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド (132 mg)を淡橙色粉末として得た。

[0094] 実施例 11

2-[2-({(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]プロプ -2 -エノィル }ァミノ)- 1,3-チアゾール -4-ィル]プロパン- 1,3-ジィルジアセテート (200 mg) のメタノール溶液 (3 ml)に炭酸カリウム (147 mg)を加え、室温で 30分撹拌した。水 (30 ml)及びクロ口ホルムを加え分液操作を行った後、得られた有機層を飽和食塩水 (30 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を溶媒 (ジクロロメタン/ジェチルエーテル =2/1)を用いて結晶化し、濾取することにより (2E)- 3-シクロペンチル卜 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N-{4-[2- ヒドロキシ- 1- (ヒドロキシメチル)ェチル ]-1 ,3-チアゾール -2-ィル }アクリルアミド (142 m g)を無色結晶として得た。

[0095] 実施例 12

(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N-[4-(l,2-ジヒドロキシェチル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド (270 mg)及び 1 , 1， -カルボ- ルジイミダゾール (124 mg)を THF(5.4 ml)に溶解し、室温にて 12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =80/20→60/40)にて精製した。減圧下溶媒を留去し、得られた無色ァモルファスを溶媒 (ジクロロメタン/ジェチルエーテル =3/1)を用いて結晶化し、濾取することにより (2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- [4- ( 2-ォキソ -1,3-ジォキソラン- 4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド (125 mg) を無色固体として得た。

[0096] 実施例 13

(1S)- 2- (ベンゾィルォキシ )-1- [2- ({(2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- 2-プロぺノィル}ァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル安息香酸 (338 mg)の THF(5 ml)及びエタノール (5 ml)の混合溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液 (13 ml)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、残渣に水 (30 ml)及びジクロロメタン (30 ml)をカ卩えた。有機層を飽和重曹水 (30 ml)及び飽和食塩水 (40 ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、（2E)- 3-シクロペンチル- 2- [4- (シクロプロピルスルホ -ル)フエ-ル]- N- {4- [(1S )-1,2-ジヒドロキシェチル] -1,3-チアゾール -2-ィル }アクリルアミド（40 mg)を無色ァモルファスとして得た。

[0097] 実施例 14 (2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルフォ -ル)フエ-ル]アクリル酸 (500 mg)の DMF(10 ml)溶液に 1- [ビス (ジメチルァミノ)メチレン]- 1H- 1,2,3-トリァゾロ [4,5- b ]ピリジ -ゥム 3-ォキシドへキサフルォロホスフェート（HATU) (890 mg)、 4-ジメチルアミノビリジン (DMAPX286 mg)を加え、室温で 25分攪拌後、室温で 4-(2,2,5,5-テトラメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ァミン (356 mg)の DMF(2 ml)溶液を加え、 70°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え分液した。有機層を 1M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 10/90→30/70→50/50)で精製し、（2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルフォ -ル）フエ-ル]- N-[4-(2,2,5,5-テトラメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル) -1,3-チアゾール -2-ィル]アクリルアミド (335 mg)を無色油状物として得た。

[0098] 実施例 15

2-[2-({(2E)- 3-シクロペンチル- 2-[4- (シクロプロピルスルフォ -ル)フエ-ル]- 2-プロぺノィル}ァミノ)- 1 ,3-チアゾール -4-ィル] -2-ヒドロキシ酢酸ェチル (94.0 mg)のジクロロメタン (4 ml)溶液に、二酸ィ匕マンガン (480 mg)カ卩え、室温で 40時間攪拌した。反応混合物の不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、 2-[2-({(2E)- 3-シクロペンチル -2-[4- (シクロプロピルスルフォ -ル）フエ-ル]- 2-プロぺノィル}ァミノ)- 1 ,3-チアゾール -4-ィル] -2-ォキソ酢酸ェチル (82 mg)を無色油状物として得た。

[0099] 実施例 1〜15と同様にして、後記表 12〜27に示す実施例化合物 16〜89を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表 12〜27に実施例化合物の構造及び物理化学的データをを示す。

また、表 28〜31に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。

[0100] [表 3]

Z0Ul£/900Zdr/13d 9 Ϊ9.9Ζ0/.00Ζ OAV OAV/: 9/00ί1£ ίοϊ/-ϊε9

sffi〕〔0103

〔〕0104

〔〔〕s0ΐ3ο [e [9010]

Z0lLl£/900Zdr/13d 09 Ϊ9.9Ζ0/.00Ζ OAV

Z0lZ.l£/900idf/X3d 1-9 19.9Z0/Z.00J 7.82

Hz), (1H,

ョ¾〔星 ¾¾ ts〔oll1

S〔 sS011

O-9SAV/ s1

〔〔≤9ΐεπ ¾〔〕〔301141

¾〕a〔〔 l1801

MSFAB:590+

' '(Ζ)^Ζに 8 ΓP 06·乙Η Γ8 = =

' '() ')800S 6 Γ WL山ίPΗΖ— '( Ή)^s乙 ε山Ζ oト S6

' Ή) Ή)(0山ω8 Ζ'3ε 8 ε32- . Ή '()) QLZZH2"Ζ80 Ζ8 i 0山 lL--

¾¾1

s), (2H

s),

(1H, = =

(9H, (2H

(2H

(1H, ， d, 6.2

Z0lLU/900Zd£/13d 39 19ム簡ん00 OAV § tsoll

Z0lLl£/900Zd£/13d Ϊ9.9Ζ0/.00Ζ OAV 〔〕0121

[^z ίζζιο

Z0TZ,Tf/900Zdf/X3d 99 19Z,9∑:0/ .00Z OAV

Ζ01ίΙ£/900Ζάΐ/13ά Z9 Ϊ9.9Ζ0/.00Ζ OAV

29]

[0127] [表 30] [IS挲] [82 TO]

Z0l.TC/900idf/X3d ZL T9.9Z0/.00i OAV

産業上の利用可能性

[0129] 本発明化合物は、 GK活性ィ匕作用を有することから、糖尿病、特に 2型糖尿病の治療並びに予防薬として有用である。また糖尿病の合併症である腎症、網膜症、神経障害、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症の治療並びに予防薬として有用である。更に過食を抑制することにより、肥満、メタボリックシンドロームの治療並びに予防薬としても有用である。

配列表フリーテキスト

[0130] 以下の配列表の数字見出し < 223 >には、「Artificial Sequence]の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号 1及び 2の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマー配列である。

Claims

請求の範囲

下記式 (I)で示されるチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

[化 10]

(式中の記号は以下の意味を示す。

R¹ :- H、ハロゲン又は- R°、

R⁴:- H、 -OH又はハロゲン、

或いは、 R¹及び R⁴がー体となって結合、

2 2 2 2

OR^F)- R^C、 -低級アルキレン- C(R^G)(OR^E)- C(R°)(OR^F)- R^C、 -低級アルキレン- CH(CH

2

OR^E)- CH OR^F及び/又は-低級アルキレン- C(R^G)(CH OR^E)- CH OR^F、

2 2 2

2 2

R^A:同一又は互いに異なって、 - H、 - R°、 -ノヽロゲノ低級アルキル又は-低級アルキレン-ァリール、

R^B :-CO H、 -CO R°、 - CO- NR^CR^D、 - CO- NR OR^D、 -低級アルキレン - NR^CR^D、 -低

2 2

級アルキレン- OR^A、 -低級アルキレン- CO R°、 -低級アルキレン- CO- NR^CR^D又は-低級アルキレン- CO- NR^C- OR^D、

2

キレン - 0R^A、 -低級アルキレン- CO H、 -低級アルキレン- CO R°又は-低級アルキレ

2 2

ン— CO— N(R^A)、

2

R^E及び：同一又は互いに異なって、 R^Aに記載の基、 -C(0)-R°又は- C(0)-ァリール

R^G: H、 -R。又はシクロアルキル、

R°:同一又は互いに異なって、低級アルキル。

但し、 1)Bが置換されていてもよいフエ-ル又はピリジルであり、かつ、が H、或いは、 R¹及び R⁴がー体となって結合であるとき、 R²又は R³の少なくとも一方は (0力も選択される基。

[2] R¹及び R⁴がともに H、又は、 R¹及び R⁴がー体となって結合である請求の範囲 1記載の化合物。

[3] Aが C シクロアルキルである請求の範囲 2記載の化合物。

5-6

[4] B力 - R°、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、 -OR⁰, - CN、 -NO、 - CHO、 -CO H、 -

2 2

CO R°、 - C〇- R°、 -C〇-炭化水素環、 - C〇-ヘテロ環、 -S〇 R°、 -SO -ハロゲノ低級ァ

2 2 2

ルキル、 -SO -炭化水素環及び- SO -ヘテロ環力なる群より選択される 1又は 2個の

2 2

置換基で置換されたフニルである請求の範囲 3記載の化合物。

[5] R²及び R³の一方が H、低級アルキル又はハロゲンであり、他方が- CH(0R^A)- R^B、 - C

(0R^E)(0R^F)- R^B、 - C(0R^E)(0R^F)- R°、 - C(R^G)(0R^E)- CH(0R^F)- R^C、 -低級アルキレン- C( R°)(CH 0R^E)-CH 0R^F又は- CO-低級アルキレン -0R^Eである請求の範囲 4記載の化

2 2

合物。

[6] B力 -SO R°、 -SO -ハロゲノ低級アルキル及び- SO -シクロアルキルからなる群より

2 2 2

選択される 1個の置換基で置換され、さらに- R^Q及びハロゲン力もなる群より選択される 1個の置換基で置換されていてもよいフエニルである請求の範囲 5記載の化合物。

[7] R²及び R³の一方が Hであり、他方カ CH(OH)- CH 0H、 - C(R°)(0H)- CH 0H、 - CH(

2 2

OR⁰)- CH 0H、 -CH(0R°)-CH OR⁰、 - CH - CH(CH OH)- CH OH又は- CO- CH OH

2 2 2 2 2 2 である請求の範囲 6記載の化合物。

[8] (2E)- 3-シクロペンチル- N-[4-(l ,2-ジヒドロキシェチル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル] -2- [4- (メチルスルホ -ル)フエ-ルアクリルアミド、

[9] 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

[10] GK活性化剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。

[11] 糖尿病予防及び Z又は治療薬である請求の範囲 9記載の医薬組成物。

[12] 2型糖尿病予防及び Z又は治療薬である請求の範囲 11記載の医薬組成物。

[13] 肥満予防及び Z又は治療薬である請求の範囲 9記載の医薬組成物。

[14] メタボリックシンドローム予防及び Z又は治療薬である請求の範囲 9記載の医薬組成物。

[15] GK活性化剤、糖尿病、肥満又はメタボリックシンドローム予防及び Ζまたは治療薬の製造のための、請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

[16] 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの予防及び Ζ又は治療方法。