CN1589146A - 用作腺苷受体配体的苯并噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐，其中R是苯基、吡啶－2－基、－C(O)－O－低级烷基、C(O)－低级烷基、－C(O)－吗啉基、－C(O)－NR’ 2、－(CH2)n－NR’ 2或－(CH2)n－O－低级烷基，且R’可以是氢或低级烷基。本申请公开的化合物对A2A受体具有良好亲和性，因此可用于控制和预防基于腺苷系统的调节作用的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁，药物成瘾例如安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。

Description

用作腺苷受体配体的苯并噻唑衍生物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐：
其中
R是苯基、吡啶-2-基、-C(O)-O-低级烷基、C(O)-低级烷基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-NR’2、-(CH2)n-NR’2或-(CH2)n-O-低级烷基，且R’可以是氢或低级烷基。
现出人意料地发现通式I化合物是腺苷受体的配体。具体来说，本发明化合物对A2A-受体具有良好亲和性，并且对A1-和A3受体具有高选择性，此外，它们还具有良好的水溶性。
腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节多种生理学功能。在1982年首次提出了腺苷受体作为药物靶点的可能性。腺苷同时在结构学和代谢方面与生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；并且同时在结构学和代谢方面与生物化学甲基化试剂S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)有关；其在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且与RNA有关。腺苷和这些相关的化合物一起对于调节细胞代谢的许多方面以及调节不同的中枢神经系统活性具有重要意义。
腺苷受体被分类成A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联的受体家族。腺苷激活腺苷受体引发信号传导机制。这些机制依赖于与G蛋白结合的受体。每一种腺苷受体亚型均通过腺苷酸环化酶效应器系统进行分类表征，该系统使用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C，从而激活钙离子通道。
由各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆了A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物物种之间该受体具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆了A3受体(317-320个氨基酸)。
有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中起补充作用。腺苷是一种ATP的代谢产物，它从细胞扩散并局部地产生作用而激活腺苷受体，以降低氧的需求(A1)或增加氧供给(A2A)，从而恢复组织内能量的供需平衡。两种亚型的作用都是增加组织可以利用的氧的量，并使细胞免受因短时间的氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是防止创伤例如组织缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增高，这增强了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是一种神经调质，它能够调节脑生理功能的多个方面。内源性腺苷—能量代谢与神经元活性之间的中枢连接物—随着行为状态和(病)生理状况而改变。在能量需求增加和能量利用降低的条件下(例如组织缺氧、低血糖和/或过度神经元活性)，腺苷提供有力的保护反馈机制。在很多神经和精神疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症或成瘾中，与腺苷受体的相互作用代表着治疗干预的有希望的靶点。在创伤例如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作之后，神经递质释放增加。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这会引起脑损伤或个体死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。有人提出腺苷是一种内源性抗惊厥剂，可以抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂可以刺激CNS的活性，并且已证实其可用作认知促进剂。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆，例如在阿尔茨海默氏病中的痴呆，和神经变性病症例如中风中具有潜在治疗作用。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性，并调节平滑肌和良好协调的运动，从而给帕金森病症状提供了可能的治疗。腺苷还参与镇静、催眠状态、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素)所涉及的生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药和治疗药物滥用的潜在治疗价值。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷-多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平会在局部缺血和组织缺氧时增加，并在创伤期间和之后(预适应)保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可保护心脏不受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节影响可涉及多种病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭。对于希望提高抗肾上腺素能反应的情形，例如在急性心肌缺血期间，A2a拮抗剂可以有治疗价值。作用于A2a受体的选择性拮抗剂还可以提高腺苷在终止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾脏血流。拮抗腺苷的肾脏作用的化合物是潜在的肾脏保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应，或者可用于治疗糖尿病和肥胖。
许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，
Am.J.PhySiol.，276，H1113-1116，(1999)或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗涉及腺苷A2受体的疾病的药物中的应用，其制备方法，基于本发明化合物的药物及它们的生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病中的应用，这些疾病是例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、药物成瘾例如安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。
本文中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
其中R是苯基、吡啶-2-基、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-吗啉基或-C(O)-N(CH3)2的本发明化合物是优选的，它们是下列化合物：1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基苯并噻唑-2-基)-酰胺，
[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯，
2-氧代-1-(2-氧代-丁基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
2-氧代-1-吡啶-2-基-甲基-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基苯并噻唑-2-基)-酰胺，或
1-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例如通过下述方法制得，该方法包括
a)将式(6)化合物
Figure A0282289000091
与式(7)化合物反应
Figure A0282289000092
以生成式I化合物
Figure A0282289000093
其中R是苯基、吡啶基、-C(O)O-低级烷基或-C(O)-低级烷基，
或者
b)将式(8)化合物
与式(7)或式(9)化合物反应
或
Figure A0282289000103
以生成式I化合物
Figure A0282289000104
其中R是-C(O)-吗啉基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)nNR’2或-C(O)NR’2，
以及，如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
其中R是苯基、吡啶基、-C(O)O-低级烷基或-C(O)-低级烷基的式I化合物 的制备
制备其中R是苯基、吡啶基、-C(O)O-低级烷基或C(O)-低级烷基的式I化合物的一种方法是如下面的反应方案1和2所示，经由式(6)所示的2-甲氧基-异烟酰胺中间体来进行。
反应方案1
在该反应方案中使用下述缩写：
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
反应方案2
其中R是苯基、吡啶基、-C(O)O-低级烷基或C(O)-低级烷基。
制备式(2)化合物
式(1)所示的原料2-氯异烟酸或2-溴异烟酸可商购获得，例如得自Maybridge Chemicals，或者可依据本领域众所周知的方法制得。
可通过下述方法将式(1)所示的2-卤代异烟酸转化成相应的式(2)的酰卤衍生物：使用催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，将式(1)化合物与过量卤化剂例如草酰氯或草酰溴，或亚硫酰氯或亚硫酰溴在有机溶剂，优选二氯甲烷或二氯乙烷中于室温反应约2-16小时，优选16小时。通过常规方法分离出式(2)产物，优选不用进一步纯化直接在下一步骤中反应。
制备式(4)化合物
式(3)所示的原料2-氨基-苯并噻唑化合物可依据EP00113219.0中公开的方法制得。
式(4)化合物可这样制得：将式(3)所示的2-氨基-苯并噻唑化合物与稍微过量的式(2)的酰卤化合物在含有碱，优选N-乙基二异丙基胺或三乙胺的非质子有机溶剂，优选二氯甲烷与四氢呋喃的混合物中于室温反应2-24小时，优选24小时。通过常规方法分离出式(4)产物，优选通过色谱法或重结晶纯化式(4)产物。
制备式(4)化合物的另一方法
式(4)化合物还可以直接由式(1)化合物制得。在该方法中，在含有碱，优选N-乙基二异丙基胺的醚类溶剂，优选四氢呋喃中，将式(1)化合物用化学计算当量的肽偶联试剂，优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟瞵酸盐(HATU)于室温处理30-90分钟。然后在溶剂混合物，优选四氢呋喃、二氧杂环己烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，用式(3)所示的2-氨基-苯并噻唑化合物将该混合物于室温处理16-24小时，优选24小时。通过常规方法分离出式(4)产物，优选通过色谱法或重结晶纯化式(4)产物。
制备式(6)化合物
制备式(6)化合物的一种方法是用过量的甲醇与金属氢化物碱，优选氢化钠或氢化钾一起处理式(4)化合物。这些反应可在任选含有助溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的醚类溶剂例如二氧杂环己烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，优选二氧杂环己烷中，于室温至溶剂的回流温度下，优选约100℃下进行2-72小时，优选16小时。通过常规方法分离出式(6)产物，优选通过色谱法或重结晶纯化式(6)产物。
用过量式(7)的烷基溴处理式(6)化合物，其中式(7)烷基溴可商购获得，或者可通过本领域众所周知的方法，依据Synthetic Commun.1999，29，4051-4059的方法制得。该反应可在极性溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺中于高温下，优选所用溶剂的回流温度下进行2-18小时，优选16小时。通过常规方法分离，优选通过色谱法或重结晶纯化其中R是苯基、吡啶基、-C(O)O-低级烷基或C(O)-低级烷基的式I产物。
其中R是-C(O)-吗啉基、-(CH2)n-NR’2、-(CH2)n-O-低级烷基或-C(O)NR’2 的式I化合物的制备
制备其中R是-C(O)-吗啉基、-(CH2)nNR’2、-(CH2)n-O-低级烷基或-C(O)NR’2的式I化合物的一种方法是如下面的反应方案3所示，经由式(8)所示的2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸酰胺中间体来进行。
反应方案3
其中R是-C(O)-吗啉基、-(CH2)n-NR’2、-(CH2)n-O-低级烷基或-C(O)NR’2，且TMSI是碘代三甲基甲硅烷。
制备式(8)化合物
在卤代有机溶剂，优选氯仿中，于室温或高于室温的温度下，优选在溶剂的回流温度下，将式(6)化合物用过量碘代三甲基甲硅烷处理2-16小时，优选约8小时。然后将该反应混合物用醇，优选甲醇在室温或高于室温的温度下，优选在溶剂混合物的回流温度下处理2-18小时，优选约16小时。通过常规方法分离出式(8)产物，优选通过色谱法或重结晶纯化式(8)产物。
其中R是-C(O)-吗啉基、-(CH2)n-NR’2、-(CH2)n-O-低级烷基或-C(O)NR’2 的式I化合物的制备
用过量式(7)的烷基溴或式(9)的烷基氯处理式(8)化合物，其中式(7)的烷基溴或式(9)的烷基氯可商购获得，或者可通过本领域众所周知的方法制得。当使用式(9)的烷基氯时，该反应在化学计算当量的溴化锂的存在下进行。这些反应可在极性有机溶剂例如二氧杂环己烷或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺与二氧杂环己烷的混合物中，于室温至所用溶剂混合物的回流温度下进行2-18小时，优选16小时。通过常规方法分离出式I产物，优选通过色谱法或重结晶纯化式I产物。
分离和纯化化合物
如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如当残基R含有碱性基团例如脂族或芳族胺基团时，式I化合物是碱性的。在这样的情况下，可将式I化合物转化成相应的酸加成盐。
转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱形式的本发明化合物溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。把温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂让其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物是腺苷受体配体，并且对腺苷A2A受体具有高亲和性，对A1受体具有良好选择性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
                      人腺苷A1受体
用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A1受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。在96孔培养板中进行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)；0.6nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。在10μM至0.3nM的10种浓度下对化合物进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将测定培养板在室温下保温1小时，然后离心并用PackardTopcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并周Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
                      人腺苷A2A受体
用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。在96孔培养板中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。在10μM至0.3nM的10种浓度下对化合物进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将测定培养板在室温下保温1小时，然后离心并用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
结果表明，式I化合物对A2A受体具有良好亲和性，并且对A1受体具有高选择性。如下表所示，优选的化合物表现出pKi＞7.2：
    实施例号     hA1(pKi)     hA2(pKi)
    1     5.90     8.67
    2     5.18     8.19
    3     5.18     8.24
    4     5.18     8.10
    5     5.18     7.23
    6     5.18     7.30
式I化合物及式I化合物的可药用盐可，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂以及用于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如某些抑郁症、神经保护和帕金森病的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以划分的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
                     片剂(湿法制粒)
项     成分            mg/片
                         5mg               25mg       100mg          500mg
1.      式I化合物        5                 25         100            500
2.      无水乳糖DTG      125               105        30             150
3.      Sta-Rx1500       6                 6          6              30
4.      微晶纤维素       30                30         30             150
5.      硬脂酸镁         1                 1          1              1
        总计             167              167       167           831
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥该颗粒。
3.用适宜的研磨设备使该颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
                               胶囊制剂
项     成分             mg/胶囊
                          5mg              25mg       100mg           500mg
1.      式I化合物         5                25         100             500
2.      含水乳糖          159              123        148             ---
3.      玉米淀粉          25               35         40              70
4.      滑石粉            10               15         10              25
5.      硬脂酸镁          1                2          2               5
        总计              200             200       300            600
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
下列制备和实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
                          实施例1
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
向85mg(0.21mmol)2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺在2ml乙腈内的搅拌着的溶液中加入73mg(0.43mmol)碘化钠和0.05ml(0.43mmol)苄基溴。将该混合物加热回流16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤。然后用硫酸钠将有机相干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(2/1 EtOAc/甲苯)，得到32mg(32％)1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，为黄色固体结晶。ES-MS m/e(％)：499(M+Na+，14)，477(M+H+，100)。
按照类似方法制得了下列化合物：
                             实施例2
[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯
在DMF中使用碘化钠和溴乙酸乙酯由2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺制得了该化合物。ES-MS m/e(％)：495(M+Na+，25)，473(M+H+，100)。
                            实施例3
2-氧代-1-(2-氧代-丁基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
  在DMF中使用碘化钠和1-溴-2-丁酮由2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺制得了该化合物。ES-MS m/e(％)：479(M+Na+，32)，457(M+H+，100)。
                           实施例4
2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
在DMF中使用碘化钠和2-(溴乙基)吡啶氢溴酸盐由2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺制得了该化合物。ES-MS m/e(％)：500(M+Na+，30)，478(M+H+，100)。
                           实施例5
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
向200mg(0.52mmol)2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在1ml DMF和4ml 1，2-二甲氧基乙烷内的搅拌着的溶液中加入44mg(1.04mmol)氢化钠(60％在矿物油中的分散液)。在室温搅拌15分钟后，加入90mg(1.04mmol)溴化锂，继续搅拌15分钟。然后加入95mg(0.58mmol)4-(2-氯乙酰基)吗啉，将该混合物在室温搅拌16小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤。将合并的水相过滤，用乙醚洗涤滤饼，然后重悬在甲苯中，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH/CH2Cl2)，然后在乙酸乙酯中研制，制得了83mg(31％)1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，为黄色固体结晶。ES-MS m/e(％)：536(M+Na+，25)，514(M+H+，100)。
按照类似方法制得了下述化合物：
                            实施例6
1-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
在1，2-二甲氧基乙烷和DMF中，用氢化钠、溴化锂和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺由2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺制得该化合物。ES-MS m/e(％)：494(M+Na+，22)，472(M+H+，100)。

Claims (20)

1.通式I化合物及其可药用酸加成盐：
其中
R是苯基、吡啶-2-基、-C(O)-O-低级烷基、C(O)-低级烷基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-NR’2、-(CH2)n-NR’2或-(CH2)n-O-低级烷基，且R’可以是氢或低级烷基。
2.权利要求1的式I化合物，其中R是苯基。
3.权利要求2的式I化合物，其中所述化合物是1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
4.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)O-低级烷基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯。
6.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)-低级烷基。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是2-氧代-1-(2-氧代-丁基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
8.权利要求1的化合物，其中R是吡啶基。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是2-氧代-1-吡啶-2-基-甲基-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)-吗啉基。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物是1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
12.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)-NR’2。
13.权利要求12的化合物，其中所述化合物是1-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
14.制备权利要求1-13的式I化合物的方法，所述方法包括
a)将式(6)化合物
与式(7)化合物反应
以生成式I化合物
Figure A028228900003C3
其中R是苯基、吡啶基、-C(O)O-低级烷基或-C(O)-低级烷基，
或者
b)将式(8)化合物
与式(7)或式(9)化合物反应
Figure A028228900004C1
或
以生成式I化合物
其中R是-C(O)-吗啉基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)nNR’2或-C(O)NR’2，以及，如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
15.通过权利要求14的方法或相当的方法制备的权利要求1-13任一项的化合物。
16.包含一种或多种权利要求1-13任一项的化合物和可药用赋形剂的药物。
17.用于治疗涉及腺苷受体的疾病的权利要求16的药物。
18.权利要求1-13任一项的化合物在治疗疾病中的应用。
19.权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗涉及腺苷A2A受体的疾病的相应药物中的应用。
20.前述的本发明。
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