CN105985408A - 一种卡非佐米的纯化方法 - Google Patents

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本发明属于医药化工领域，具体而言涉及卡一种卡非佐米的纯化方法。本发明的制备方法，是在卡非佐米的制备过程中加入马来酸，制备得到卡非佐米马来酸盐，使异构体杂质明显降低，从而显著提高纯度，再将马来酸盐游离可以得到高产率高纯度的卡非佐米，制备简单易操作，特别适合工业化生产。

Description

一种卡非佐米的纯化方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种卡非佐米的纯化方法。
背景技术
卡非佐米(Carfilzomib，式Ⅰ)，化学名为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，是第二代蛋白酶抑制剂。卡非佐米于2012年9月在美国上市，上市产品为静脉注射用冻干粉针，商品名Kyprolis，用于之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂)治疗、并且在治疗后60天内出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。
WO2005105827实施例6公开了卡非佐米的合成，CN103360348A、CN103641890A及CN104086624A等文献公开了卡非佐米的制备方法。
卡非佐米为多肽类似物，其所含异构体杂质结构如式Ⅲ所示，
由于该异构体杂质与卡非佐米结构相近，纯化难度大，常规方法纯化效果不佳。因此需要一种简便易操作的方法纯化卡非佐米，以适应工业化生产的需求，本发明提供了这样的方法。
发明内容
本申请人经过大量的实验研究，出乎预料的发现，在卡非佐米的制备过程中加入马来酸，制备得到卡非佐米马来酸盐，使式Ⅲ的异构体杂质明显降低，从而显著提高纯度，再将马来酸盐游离可以得到高产率高纯度的卡非佐米，制备简单易操作，特别适合工业化生产。
一方面，本发明提供了一种卡非佐米(式Ⅰ)的纯化方法，包括：将卡非佐米以卡非佐米马来酸盐的形式从溶剂中析出。
所述溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种或几种的混合溶剂，优选为四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种溶剂，或者四氢呋喃和乙腈组成的混合溶剂。
作为本发明的一种实施方式，上述步骤中析出的卡非佐米马来酸盐为结晶。
作为本发明的一种实施方式，所述的卡非佐米马来酸盐结晶，特征在于，所述结晶的粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在7.43、16.23、18.10、18.67、20.58、22.28度有特征峰，优选的在7.43、9.22、16.23、18.10、18.67、20.26、20.58、22.28、25.09度有特征峰，最优选在7.43、9.22、16.23、18.10、18.67、20.26、20.58、21.77、22.28、23.38、25.09、26.07度有特征峰。作为本发明的一个实施方式，所述结晶的粉末X-射线衍射图谱中特征峰的峰位置及强度由下表表示：
编号 2θ(度) 相对强度(I/I0)
1 7.43 100
2 9.22 21
3 16.23 42
4 18.10 43
5 18.67 47
6 20.26 32
7 20.58 40
8 21.77 19
9 22.28 34
10 23.38 18
11 25.09 22
12 26.07 18
可选地，本发明的纯化方法，进一步包括：卡非佐米马来酸盐(式Ⅱ)进行反应制备卡非佐米。
其中所述反应在碱的存在下进行，所述碱包括但不限于C1～C8的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，在本发明的具体实施方案中，所述碱为碳酸氢钠。
又一方面，本发明提供了一种式Ⅱ的卡非佐米马来酸盐的结晶，
其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在7.43、16.23、18.10、18.67、20.58、22.28度有特征峰，优选的在7.43、9.22、16.23、18.10、18.67、20.26、20.58、22.28、25.09度有特征峰，最优选在7.43、9.22、16.23、18.10、18.67、20.26、20.58、21.77、22.28、23.38、25.09、26.07度有特征峰。
作为本发明的一个实施方式，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶的粉末X-射线衍射图谱中特征峰的峰位置及强度由下表表示：
编号 2θ(度) 相对强度(I/I0)
1 7.43 100
2 9.22 21
3 16.23 42
4 18.10 43
5 18.67 47
6 20.26 32
7 20.58 40
8 21.77 19
9 22.28 34
10 23.38 18
11 25.09 22
12 26.07 18
本发明采用的X-射线衍射测定条件为：Cu Kα线，管电压30kV，管电流15mA。
需要说明的是，对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2度。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
DSC图谱(图2)显示，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶，在190℃之前没有出现其他明显吸热峰，仅在190℃升温至194℃的过程中就实现了样品的完全融化，说明本发明制备得到的卡非佐米马来酸盐结晶具有很好的晶型纯度，晶型单一。
还一方面，本发明提供了一种卡非佐米马来酸盐的结晶的制备方法，包括：卡非佐米与马来酸进行反应，从溶剂中析出卡非佐米马来酸盐结晶。
上述方法中，所述溶剂可以根据需要进行选择，包括但不限于四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种或几种的混合溶剂，优选为四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种溶剂，或者四氢呋喃和乙腈组成的混合溶剂。
还一方面，本发明提供了卡非佐米马来酸盐结晶用于制备卡非佐米的用途。
附图说明
图1为卡非佐米马来酸盐结晶的粉末X-射线衍射图谱。
图2为卡非佐米马来酸盐结晶的DSC图谱。
具体实施方式
本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。
本发明以下实施例纯度检测采用HPLC检测，条件如下：
色谱柱：Waters ACQUITYUPLCRBEH C182.1*50mm 1.7um
流速：0.5ml/min
波长：210nm
柱温：30℃
流动相A：0.05％N-甲基吗啉(用H3PO4调节pH至4.5)的水溶液/乙腈＝95/5
流动相B：乙腈
线性梯度洗脱，程序如下表：
时间(min) 0 10 12 13 17
B％ 5 75 75 5 5
A％ 95 25 25 95 95
实施例1卡非佐米马来酸盐的制备
将200g卡非佐米(纯度99.0％)溶于4L四氢呋喃中，加入34g马来酸，搅拌溶解，加入1L乙腈，搅拌2h，过滤，乙腈洗涤、减压干燥得206g卡非佐米马来酸盐(纯度99.6％)，收率89％。
实施例2卡非佐米马来酸盐的制备
将20g卡非佐米(纯度99.0％)溶于400mL四氢呋喃中，加入3.6g马来酸，室温搅拌2h，过滤，四氢呋喃洗涤、减压干燥得19.8g卡非佐米马来酸盐(纯度99.7％)，收率85％。
实施例3卡非佐米马来酸盐的制备
将20g卡非佐米(纯度98.5％)加入400mL丙酮中，加热溶解，加入3.4g马来酸，室温搅拌2h，过滤，丙酮洗涤、减压干燥得19.5g卡非佐米马来酸盐(纯度99.5％)，收率84％。
实施例4卡非佐米马来酸盐的制备
将20g卡非佐米(纯度98.5％)加入400mL乙腈中，加热溶解，加入3.4g马来酸，室温搅拌2h，过滤，乙腈洗涤、减压干燥得21g卡非佐米马来酸盐(纯度99.3％)，收率91％。
实施例5卡非佐米柠檬酸盐的制备
将10g卡非佐米(纯度99.0％)和2.7g柠檬酸溶解在75mL四氢呋喃和50mL乙腈中，溶解后在室温搅拌2h，形成白色沉淀。将反应瓶冷却至-10℃，搅拌过夜，过滤出固体，用100ml乙腈洗涤得9.0g卡非佐米柠檬酸盐(纯度99.4％)，收率71％。
实施例6卡非佐米其它酸盐结晶的制备
将马来酸替换为盐酸、三氟乙酸、苹果酸、富马酸、酒石酸，并参照实施例1-4的方法采用合适的溶剂制备卡非佐米酸盐结晶，将实施例1-6的结果汇总于表1。
表1 卡非佐米酸盐纯度(HPLC)结果
注：当酸为盐酸、三氟乙酸、苹果酸、富马酸或酒石酸时，在四氢呋喃/乙腈、四氢呋喃、乙腈或丙酮的溶剂体系中均不析晶。
表1结果显示，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶相比其它酸盐结晶具有更高的纯度，且通过上述四种溶剂体系得到的结晶产物均能显著提高纯度。
实施例7HPLC纯度及式Ⅲ异构体杂质含量结果
表2 HPLC纯度及式Ⅲ异构体杂质含量结果
实施例8卡非佐米马来酸盐结晶稳定性实验
参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，将卡非佐米马来酸盐和卡非佐米柠檬酸盐分别于40℃、60℃、75％湿度或光照等条件下进行10天稳定性考察，纯度及杂质(HPLC)变化情况见表3。
表3 卡非佐米马来酸盐结晶稳定性实验结果
表3结果显示，本发明的卡非佐米马来酸盐结晶具有比卡非佐米柠檬酸盐结晶更好的稳定性。
实施例9卡非佐米的制备
向玻璃反应瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米马来酸盐(HPLC纯度99.5％)，滴加50ml 5％NaHCO3水溶液，分取有机相，纯化水洗涤一次，减压浓缩至干得4.3g白色固体。将上述固体溶于甲醇中，倒入纯化水中，析晶1h，过滤、干燥得4.1g产品，收率95％，HPLC检测纯度与卡非佐米马来酸盐相同。
实施例10卡非佐米的制备
向玻璃反应瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米柠檬酸盐(HPLC纯度99.4％)，滴加50ml 5％NaHCO3水溶液，分取有机相，纯化水洗涤一次，减压浓缩至干得3.9g白色固体。将上述固体溶于甲醇中，倒入纯化水中，析晶1h，过滤、干燥得3.7g产品，收率94％，HPLC检测纯度与卡非佐米马来酸盐相同。

Claims (10)

1.一种卡非佐米的纯化方法，包括：将卡非佐米以卡非佐米马来酸盐的形式从溶剂中析出的步骤。
2.权利要求1的纯化方法，其中所述的卡非佐米马来酸盐为结晶型，其特征在于，所述结晶型的粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在7.43、16.23、18.10、18.67、20.58、22.28度有特征峰。
3.权利要求2的纯化方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种或几种的混合溶剂。
4.权利要求1-3任一项的纯化方法，进一步包括：卡非佐米马来酸盐进行反应制备卡非佐米的步骤。
5.权利要求4的纯化方法，其中所述反应在碱的存在下进行。
6.一种卡非佐米的制备方法，包括：
(1)将卡非佐米以卡非佐米马来酸盐的形式从溶剂中析出的步骤，
(2)卡非佐米马来酸盐进行反应制备卡非佐米的步骤。
7.权利要求6的制备方法，其中步骤(1)和步骤(2)所述的卡非佐米马来酸盐为结晶型，其特征在于，所述结晶型的粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在7.43、16.23、18.10、18.67、20.58、22.28度有特征峰。
8.权利要求6或7的制备方法，其中步骤(1)所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈或丙酮的一种或几种的混合溶剂。
9.权利要求6或7的制备方法，其中步骤(2)在碱的存在下进行。
10.一种式Ⅱ的卡非佐米马来酸盐的结晶，
其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在7.43、16.23、18.10、18.67、20.58、22.28度有特征峰。
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