CN105968173B - 米卡芬净前体fr901379的纯化方法 - Google Patents

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    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Abstract

本发明公开了一种米卡芬净前体FR901379的纯化方法，包括如下步骤：步骤A、将米卡芬净前体FR901379粗品按一定浓度加热或常温溶解在水或含有有机溶剂的水溶液中，利用碱或酸溶液控制溶解液的pH；步骤B、通过降温或/和加入有机溶剂得到纯化后的米卡芬净前体FR901379；根据需要，重复步骤A和B，直到得到纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379。本发明通过使用低毒性的溶剂，简单的操作步骤控制FR901379中杂质含量，得到高纯度的FR901379；适用于工业化生产，为米卡芬净的合成提供价格低廉，质量优秀、纯度较高的基础原料。

Description

米卡芬净前体FR901379的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种化学物质的处理方法，具体涉及一种米卡芬净前体FR901379的纯化方法。
背景技术
真菌感染已经成为目前感染病人发病率和死亡率居高不下的主要原因，特别是最近几年随着耐药性的病菌不断出现，因霉菌感染的发病率不断升高。一些重症病人及进行过重大手术的病人成为真菌感染的高危人群。
棘白霉素类作为一种新的抗真菌药物，在治疗有念珠菌或曲霉引起的感染方面效果显著，这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表，通过抑制1,3-β糖苷键的合成，从而抑制真菌的繁殖，降低和减小病人感染的风险，同时又因为较小副作用，因此在实际治疗过程中得到广泛使用。
米卡芬净钠(FK463)是日本藤泽公司开发，商品名为米开民，是继卡泊芬净之后第2种经FDA批准上市的棘白菌素类抗真菌药物，由于米卡芬净无肾毒性，且与其他药物几乎无相互作用，因此有很好的临床应用前景，米卡芬净是以FR901379为前体，经过酶切除侧链后得到FR179642(参见美国专利US5376634及中国专利CN1161462C)，再经过化学修饰得到的，其制备及纯化方法参见专利WO9611210，WO2004014879。
本发明人通过HPLC对现有的米卡芬净制剂进行分析，发现制剂中主要含的杂质1，杂质2，杂质3和杂质4为起始原料FR901379带入，在CN91104847，WO9611210，WO2004014879，等专利报道了有关米卡芬净的合成以及纯化工艺，均采用大量有机溶剂进行制备柱层析，制备成本高，环境污染大，且得到的产物纯度并不高，对上述几个杂质也未见明显除去效果。因此如果在FR901379就对上述杂质进行控制，可以极大的降低米卡芬净工艺纯化的压力。故开发一种简便的纯化工艺在米卡芬净前体FR901379对上述几个杂质进行除去，十分且迫切需要。目前关于米卡芬净前体化合物FR901379的文献报道较少，特别是对FR901379的结晶分离纯化几乎未见报道，中国专利CN201110244305.3提及到的分离方法是通过大孔树脂层析后浓缩后再利用正相硅胶层析，层析完成后再利用石油醚或异丙醚结晶，得到纯度95％的FR901379，该工艺中对上述几个杂质未进行控制，而且需要利用正相硅胶层析，工业化生产成本较高，操作要求高。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种米卡芬净前体FR901379的结晶纯化方法，从原料来源上解决现有技术中米卡芬净纯化难度大、成本高的问题。
本发明是这样实现的：
一种米卡芬净前体FR901379的纯化方法，包括如下步骤：
步骤A、将米卡芬净前体FR901379粗品按一定浓度加热或常温溶解在水或含有有机溶剂的水溶液中，利用碱或酸溶液控制溶解液的pH；
步骤B、通过降温或/和加入有机溶剂得到纯化后的米卡芬净前体FR901379；
根据需要，重复步骤A和B，直到得到纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379。
其中步骤A中，米卡芬净前体FR901379粗品的质量百分比纯度在35％-70％之间，优先55-70％
其中步骤A中，溶解液中米卡芬净前体FR901379的浓度为100-200g/L。
其中步骤A中，碱为有机弱碱或无机弱碱，优先自：碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、醋酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、亚硫酸钠、醋酸钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或多种混合物。
其中步骤A中，酸为有机弱酸或无机弱酸，优先自：甲酸、乙酸、乙二酸、柠檬酸、磷酸、亚硫酸中的一种或多种混合物。
其中步骤A中，溶解液pH控制在3.0-6.5；优先3.5-6.0.
其中步骤A中，加热温度在30-60℃，优先自40-50℃
其中步骤A和B中有机溶剂选自C1-C4的低级醇；优先自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种混合物
其中经过步骤A和B后，液体中有机溶剂与水的体积比例为1:1-9:1；优选7:3-9:1。
其中步骤A、B可以重复一次或一次以上。
本发明最终经过提纯，制得纯度大于等于95％的米卡芬净前体FR901379。
本发明涉及的米卡芬净前体FR901379，具有如下结构式：
根据目前对米卡芬净前体FR901379的研究，发现一般主要含有如下四种结构式的杂质。
本发明中，为了检测米卡芬净前体FR901379化合物的纯度和杂质含量，采用了高效液相色谱(HPLC)进行测定，几个主要的测定参数如下：
色谱柱：kromasil C18,150*4.6mm,8um
流动相：0.1M NaH2PO4(PH3.3):乙腈＝67:33
流速：1.0ml/min
柱温：55℃
检测波长：210nm
本发明旨在提供一种纯度高的环肽化合物—米卡芬净前体FR901379的结晶方法。所要求米卡芬净前体FR901379粗品纯度和含量低，通过使用低毒性的溶剂，简单的操作步骤控制FR901379中杂质1和3分别小于或等于0.5％,杂质2和4分别小于或等于1.0％，得到高纯度的FR901379；适用于工业化生产，为米卡芬净的合成提供价格低廉，质量优秀、纯度较高的基础原料。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做进一步的说明。
首先，为了得到本发明需要提纯的米卡芬净前体FR901379粗品，也就是本发明的提纯对象，可以参照中国专利CN201110244305.3提及到的分离方法，将FR901379的发酵液经过固液分离，大孔树脂层析后浓缩干燥，得到固体172g，HPLC测定含量55.74％，主峰与主要四种杂质大小见下表。固体即为下面几个实施例需要处理的米卡芬净前体FR901379粗品。
名称 主峰 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4
相对保留时间 1.0 0.85 0.97 1.15 1.24
含量％ 55.74 6.77 1.60 5.36 2.37
实施例1
将5.5g米卡芬净前体FR901379粗品，加入12ml水和18ml正丙醇混合物，加热至30℃搅拌溶解，利用甲酸调PH5.5，将溶液冷却至5℃，并搅拌5小时后，过滤，真空干燥，得到2.0g纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379，HPLC测定纯度95.23％，主峰与杂质大小见下表。
名称 主峰 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4
相对保留时间 1.0 0.85 0.97 1.15 1.24
含量％ 95.74 0.33 0.91 0.26 0.77
实施例2
将7.5g米卡芬净前体FR901379粗品，加入12ml水和12ml正丙醇混合物，加热至40℃ 搅拌溶解，利用醋酸钙和磷酸二氢钠调PH5.5，将溶液冷却至25℃，继续加入正丙醇20ml，待溶液变浑浊，25℃搅拌1小时后，降温至15℃搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到3.1g纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379，HPLC测定纯度97.73％，主峰与杂质大小见下表。
名称 主峰 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4
相对保留时间 1.0 0.85 0.97 1.15 1.24
含量％ 97.73 0.23 0.34 0.23 0.55
实施例3
制备纯度高的式Ι化合物
将2.0g米卡芬净前体FR901379粗品，加入10ml水和10ml正丙醇混合物，加热至40℃搅拌溶解，利用醋酸钾和磷酸二氢钾调PH5.0，将溶液冷却至25℃，继续加入正丙醇20ml，待溶液变浑浊，25℃搅拌1小时后，降温至15℃搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到1.7g纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379，HPLC测定纯度98.21％，主峰与杂质大小见下表。
名称 主峰 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4
相对保留时间 1.0 0.85 0.97 1.15 1.24
含量％ 98.21 0.17 0.22 0.14 0.47
实施例4
将27.5g米卡芬净前体FR901379粗品，加入40ml水和40ml乙醇混合物，加热至40℃搅拌溶解，利用醋酸钾和磷酸二氢钾调PH5.7，将溶液冷却至25℃，继续加入乙醇160ml，待溶液变浑浊，25℃搅拌1小时后，降温至15℃搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到12.7g化合物I，将12.7g化合物I，加入20ml水和20ml乙醇混合物，加热至40℃搅拌溶解，利用醋酸钾和磷酸二氢钾调PH5.7，将溶液冷却至25℃，继续加入乙醇60ml，待溶液变浑浊，25℃搅拌1小时后，降温至15℃搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到10.2g纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379，HPLC测定纯度98.21％，主峰与杂质大小见下表。
名称 主峰 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4
相对保留时间 1.0 0.85 0.97 1.15 1.24
含量％ 98.77 0.11 0.18 0.08 0.23
实施例5
将50.4g米卡芬净前体FR901379粗品，加入40ml水和40ml乙醇混合物，加热至40℃搅拌溶解，利用醋酸钾和磷酸二氢钾调PH5.7，将溶液冷却至25℃，继续加入乙醇160ml，待溶液变浑浊，25℃搅拌1小时后，降温至15℃搅拌3小时，过滤，真空干燥，得到22.7g 米卡芬净前体FR901379，米卡芬净前体FR901379重复结晶2次，得到19.7g纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379，HPLC测定纯度99.33％，主峰与杂质大小见下表。
名称 主峰 杂质1 杂质2 杂质3 杂质4
相对保留时间 1.0 0.85 0.97 1.15 1.24
含量％ 99.33 0.02 0.08 0.09 0.13
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (3)

1.一种米卡芬净前体FR901379的纯化方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤A、40-50℃条件下，将米卡芬净前体FR901379粗品溶解在水和正丙醇的混合溶剂或水和乙醇的混合溶剂中，溶解液中米卡芬净前体FR901379的浓度为100-200g/L；水与正丙醇或乙醇的体积比为1:1；利用醋酸钙和磷酸二氢钠的混合液或者醋酸钾与磷酸二氢钾的混合液控制溶解液的pH在5.0-5.7；
步骤B、先将溶解液降温至25℃，然后加入步骤A中使用的同种有机溶剂，待溶液变浑浊，在当前温度下继续搅拌1h，接着再降温至15℃后继续搅拌3h，得到纯化后的米卡芬净前体FR901379；
根据需要，重复步骤A和B，直到得到纯度满足要求的纯化后的米卡芬净前体FR901379。
2.根据权利要求1所述米卡芬净前体FR901379的纯化方法，其特征在于：步骤A中，米卡芬净前体FR901379粗品的纯度在35％-70％之间。
3.根据权利要求1所述米卡芬净前体FR901379的纯化方法，其特征在于：步骤A中，米卡芬净前体FR901379粗品的纯度在55％-70％之间。
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