CN107778348A - 一种纯化醋酸肽的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种纯化多肽药物的方法，特别涉及一种纯化醋酸肽的方法。包括如下步骤：树脂处理：阴离子树脂处理成醋酸根型的阴离子树脂；转盐：多肽粗品加水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂，搅拌，过滤收集滤液；纯化：反相色谱柱用流动相平衡，采用水溶液和甲醇溶液进行洗脱，分段收集洗脱液，将洗脱液浓缩后冻干或直接冻干，获得粉末状醋酸肽纯品。本发明结合醋酸根型的阴离子交换树脂和反相高效液相色谱，最终可获得纯度99％以上，收率为45％以上的醋酸肽。

Description

一种纯化醋酸肽的方法
技术领域
本发明属于多肽纯化的技术领域，特别是涉及一种纯化醋酸肽的方法。
背景技术
多肽类药物由于其适应症广、安全性高且疗效显著，目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。天然的多肽类药物因含量少、纯度低等缺陷，无法满足临床应用的需求。而固相法合成多肽具有省时、省力、省料、产率高、便于计算控制等优点，已在药物研发领域、蛋白质结构领域、免疫学研究领域表现出卓越的优越性。
Fmoc法固相合成是目前多肽合成的常用手段，合成后的全保护多肽需采用三氟乙酸(TFA)进行切割并脱侧链保护，以获得多肽粗品，如此粗品中会含有游离的TFA和TFA盐，游离的TFA和TFA盐会影响多肽的理化性质，虽然游离的TFA通过冻干容易除去，但与肽形成的TFA盐，因存在强的离子键，难以通过冻干除去。通常将TFA盐转成其药学上可接受的盐，如醋酸盐和盐酸盐。醋酸盐是常见的药物多肽盐形式，可通过反相色谱法和离子树脂交换法实现TFA盐转成醋酸盐。此外，反相色谱法具有速度快、灵敏度高、分辨率强等优点，也常作为粗肽纯化的有效方法，尤其适合于分子量低于5000的多肽的纯化。
专利CN 104892732A、专利CN104861042A、专利CN 102690329A、专利CN101525382B和专利CN 101597325B固相合成获得粗多肽后，先进行反相色谱纯化，然后采用阴离子交换树脂转成醋酸盐，最终获得纯度达98％以上，收率40-70％范围的纯品醋酸肽。但先纯化再树脂转盐有以下缺点：采用色谱柱纯化或用反相色谱纯化后所获得的溶液体积大，增加树脂的投入量，进而增加了生产成本。若纯化后液体经浓缩工序，则增加操作步骤，也可能导致多肽的高温不稳定和多肽析出等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种简单、节约成本、纯化效率高且分子量低于5000的醋酸肽纯化的方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种纯化醋酸肽的方法，包括如下步骤：
步骤1、树脂处理：阴离子树脂处理成醋酸根型的阴离子树脂；
步骤2、转盐：多肽粗品加水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂，搅拌，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：反相色谱柱用流动相平衡，所述流动相由流动相A和流动相B组成，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.05％～2％的醋酸溶液，将步骤2所得的滤液上样、洗脱，并分段收集洗脱液，将洗脱液浓缩后冻干或直接冻干，获得粉末状醋酸肽纯品。
本发明的有益效果在于：本发明先采用醋酸根型的阴离子交换树脂将多肽粗品转醋酸盐，再进行反相高效液相色谱纯化，相比于现有技术先纯化再转盐，能减少醋酸根型的阴离子交换树脂的使用量，减少生产成本；本发明结合醋酸根型的阴离子交换树脂和反相高效液相色谱，最终可获得纯度99％以上，收率为45％以上的醋酸肽，本发明不仅操作更简单，缩短制备时间、原材料便宜易得、价格成本更低，而且不存在大量使用流动相的问题，减少对环境污染，更适合规模化纯化醋酸肽的工艺方法，达到产业化要求。
附图说明
图1为本发明具体实施方式中实施例1的醋酸亮丙瑞林纯品纯度的HPLC图；
图2为本发明具体实施方式中实施例1的醋酸亮丙瑞林纯品阴离子检测的HPLC图；
图3为本发明具体实施方式中实施例2的醋酸戈舍瑞林纯品纯度的HPLC图；
图4为本发明具体实施方式中实施例2的醋酸戈舍瑞林纯品阴离子检测的HPLC图；
图5为本发明具体实施方式中实施例3的醋酸曲普瑞林纯品纯度的HPLC图；
图6为本发明具体实施方式中实施例3的醋酸曲普瑞林纯品阴离子检测的HPLC图；
图7为本发明具体实施方式中实施例4的醋酸亮丙瑞林纯品纯度的HPLC图；
图8为本发明具体实施方式中实施例4的醋酸亮丙瑞林纯品阴离子检测的HPLC图；
图9为本发明具体实施方式中实施例5的醋酸戈舍瑞林纯品纯度的HPLC图；
图10为本发明具体实施方式中实施例5的醋酸戈舍瑞林纯品阴离子检测的HPLC图；
图11为本发明具体实施方式中实施例6的醋酸曲普瑞林纯品纯度的HPLC图；
图12为本发明具体实施方式中实施例6的醋酸曲普瑞林纯品阴离子检测的HPLC图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明最关键的构思在于:本发明先将多肽粗品转盐，再用反相高效液相色谱纯化，减少醋酸根型的阴离子交换树脂和流动相的用量，节约了成本、减少对环境污染，且纯化效率高，适合实现规模化纯化醋酸肽。
本发明提供一种纯化醋酸肽的方法，包括如下步骤：
步骤1、树脂处理：阴离子树脂处理成醋酸根型的阴离子树脂；
步骤2、转盐：多肽粗品加水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂，搅拌，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：反相色谱柱用流动相平衡，所述流动相由流动相A和流动相B组成，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.05％～2％的醋酸溶液，将步骤2所得的滤液上样、洗脱，并分段收集洗脱液，洗脱液浓缩后冻干或直接冻干，获得粉末状醋酸肽纯品。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：本发明先采用醋酸根型的阴离子交换树脂将多肽粗品转醋酸盐，再进行反相高效液相色谱纯化，相比于现有技术先纯化再转盐，能减少醋酸根型的阴离子交换树脂的使用量，减少生产成本；本发明结合醋酸根型的阴离子交换树脂和反相高效液相色谱，最终可获得纯度99％以上，收率为45％以上的醋酸肽，本发明不仅操作更简单，缩短制备时间、原材料便宜易得、价格成本更低，而且不存在大量使用流动相的问题，减少对环境污染，更适合规模化纯化醋酸肽的工艺方法，达到产业化要求。
进一步的，所述步骤1中的阴离子树脂为强碱型阴离子树脂或大孔型弱碱型阴离子树脂。
进一步的，所述步骤1中的阴离子树脂为氢氧根型树脂、醋酸型树脂或氯型树脂。
进一步的，所述步骤2具体为：多肽粗品加水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂，在温度为15～35℃的条件下搅拌，控制溶液的pH为2～4，过滤收集滤液，所述多肽粗品、水和醋酸根型的阴离子树脂的重量比为1：50～450：10～250。
进一步的，所述步骤2中的多肽为分子量低于5000的水溶性的多肽或多肽盐混合物。
进一步的，所述步骤3中的反相色谱柱为烷基键合硅胶填料，粒径为3～40μm，孔径为80～300A°。
进一步的，所述烷基键合硅胶填料为C18填料，粒径为5～10μm，孔径为80～120A°。
进一步的，所述步骤3的洗脱为等度洗脱，所述流动相A与所述流动相B的体积比为70:30～40:60。
进一步的，所述步骤3的洗脱为梯度洗脱，所述流动相B％的变化率为0.05％～2％/min。
实施例1
步骤1、树脂处理：醋酸根型的阴离子树脂经0.1mol/L的醋酸溶液浸泡，过滤收集树脂；
步骤2、转盐：将1g亮丙瑞林粗品加50ml水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂10g，在温度为15℃的条件下搅拌1h，控制溶液的pH为2，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：将粒径为3μm，孔径为80A°的将反相C18柱用流动相平衡，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.05％的醋酸溶液，将步骤2收集的滤液上样，按流动相A：B的体积比70:30进行等度洗脱，检测波长220nm，分段收集洗脱液，直接冻干后获得粉末状醋酸亮丙瑞林纯品25mg，收率为50％，纯度达到99.478％，醋酸亮丙瑞林纯品纯度的HPLC图谱如图1所示，醋酸亮丙瑞林纯品阴离子检测的HPLC图谱如图2所示。
实施例2
步骤1、树脂处理：用2个床体积的1mol/L醋酸溶液，以2cm/min的速度，淋洗氢氧根型树脂，淋洗至淋洗液pH＜2，再以超纯水洗至pH＞4.8，使氢氧根型阴离子树脂转为醋酸根型阴离子树脂，过滤，收集醋酸根型阴离子树脂。
步骤2、转盐：将1g戈舍瑞林粗品加250ml水溶解，加入步骤1醋酸根型的阴离子树脂40g，在温度为25℃的条件下搅拌2h，控制溶液的pH为2.5，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：将粒径为10μm，孔径为100A°的将反相C18柱用流动相平衡，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为1％的醋酸溶液，将步骤2收集的滤液上样，按流动相A：B的体积比40:60进行等度洗脱，检测波长220nm，分段收集洗脱液，将洗脱液浓缩冻干，获得粉末状醋酸戈舍瑞林纯品27.5mg，收率为55％，纯度达到99.387％，醋酸戈舍瑞林纯品纯度的HPLC图谱如图3所示，醋酸戈舍瑞林纯品阴离子检测的HPLC图谱如图4所示。
实施例3
步骤1、树脂处理：用5个床体积的1mol/L NaOH溶液，2cm/min淋洗氯型阴离子树脂，淋洗至淋洗液不含Cl-(硝酸银滴定，不产生白色沉淀)，用水洗至中性，再按实施例2中氢氧根型→醋酸根型的方法，树脂转成醋酸根型的阴离子树脂；
步骤2、转盐：将1g曲普瑞林粗品加450ml水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂250g，在温度为35℃的条件下搅拌1h，控制溶液的pH为4，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：将粒径为5μm，孔径为120A°的将反相C18柱用流动相平衡，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为2％的醋酸溶液，将步骤2收集的滤液上样，按流动相A：B的体积比55:45进行等度洗脱，检测波长220nm，分段收集洗脱液，将洗脱液浓缩冻干，获得粉末状醋酸曲普瑞林纯品32.5mg，收率为65％，纯度达到99.287％，醋酸曲普瑞林纯品纯度的HPLC图谱如图5所示，醋酸曲普瑞林纯品阴离子检测的HPLC图谱如图6所示。
实施例4
步骤1、树脂处理：醋酸根型的阴离子树脂经0.1mol/L的醋酸溶液浸泡，过滤收集树脂；
步骤2、转盐：将1g亮丙瑞林粗品加50ml水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂10g，在温度为15℃的条件下搅拌1h，控制溶液的pH为2，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：将粒径为3μm，孔径为80A°的将反相C18柱用流动相平衡，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.05％的醋酸溶液，将步骤2收集的滤液上样，按流动相B％的变化率为0.05％/min进行梯度洗脱，检测波长220nm，分段收集洗脱液，分段收集洗脱液，将洗脱液浓缩冻干，获得粉末状醋酸亮丙瑞林纯品24mg，收率为48％，纯度达到99.887％，醋酸亮丙瑞林纯品纯度的HPLC图谱如图7所示，醋酸亮丙瑞林纯品阴离子检测的HPLC图谱如图8所示。
实施例5
步骤1、树脂处理：用2个床体积的1mol/L醋酸溶液，以2cm/min的速度，淋洗氢氧根型树脂，淋洗至淋洗液pH＜2，再以超纯水洗至pH＞4.8，使氢氧根型阴离子树脂转为醋酸根型阴离子树脂，过滤，收集醋酸根型阴离子树脂。
步骤2、转盐：将1g戈舍瑞林粗品加250ml水溶解，加入步骤1醋酸根型的阴离子树脂40g，在温度为25℃的条件下搅拌2h，控制溶液的pH为2.5，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：将粒径为10μm，孔径为100A°的将反相C18柱用流动相平衡，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为1％的醋酸溶液，将步骤2收集的滤液上样，按流动相B％的变化率为1％/min进行梯度洗脱，检测波长220nm，分段收集洗脱液，将洗脱液浓缩冻干，将洗脱液浓缩冻干，获得粉末状醋酸戈舍瑞林纯品30mg，收率为60％，纯度达到99.547％，醋酸戈舍瑞林纯品纯度的HPLC图谱如图9所示，醋酸戈舍瑞林纯品阴离子检测的HPLC图谱如图10所示。
实施例6
步骤1、树脂处理：用5个床体积的1mol/L NaOH溶液，2cm/min淋洗氯型阴离子树脂，淋洗至淋洗液不含Cl-(硝酸银滴定，不产生白色沉淀)，用水洗至中性，再按实施例2中氢氧根型→醋酸根型的方法，树脂转成醋酸根型的阴离子树脂；
步骤2、转盐：将1g曲普瑞林粗品加200ml水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂150g，在温度为25℃的条件下搅拌1h，控制溶液的pH为3，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：将粒径为5μm，孔径为120A°的将反相C18柱用流动相平衡，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为2％的醋酸溶液，将步骤2收集的滤液上样，按流动相B％的变化率为2％/min进行梯度洗脱，分段收集洗脱液，直接冻干后获得粉末状醋酸曲普瑞林纯品31mg，收率为62％，纯度达到99.440％，醋酸曲普瑞林纯品纯度的HPLC图谱如图11所示，醋酸曲普瑞林纯品阴离子检测的HPLC图谱如图12所示。
综上所述，本发明提供的一种纯化醋酸肽的方法，先采用醋酸根型的阴离子交换树脂将多肽粗品转醋酸盐，再进行反相高效液相色谱纯化，能减少醋酸根型的阴离子交换树脂的使用量，减少生产成本；本发明结合醋酸根型的阴离子交换树脂和反相高效液相色谱纯化可获得纯化高达99％以上，收率为45％以上的醋酸肽，不仅操作更简单，缩短制备时间、原材料便宜易得、价格成本更低，而且不存在大量使用流动相的问题，减少对环境污染，更适合规模化纯化醋酸肽。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种纯化醋酸肽的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、树脂处理：阴离子树脂处理成醋酸根型的阴离子树脂；
步骤2、转盐：多肽粗品加水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂，搅拌，过滤收集滤液；
步骤3、纯化：反相色谱柱用流动相平衡，所述流动相由流动相A和流动相B组成，所述流动相A为水溶液，所述流动相B为甲醇溶液，所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.05％～2％的醋酸溶液，将步骤2所得的滤液上样、洗脱，并分段收集洗脱液，洗脱液浓缩后冻干或直接冻干，获得粉末状醋酸肽纯品。
2.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤1中的阴离子树脂为强碱型阴离子树脂或大孔型弱碱型阴离子树脂。
3.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤1中的阴离子树脂为氢氧根型树脂、醋酸型树脂或氯型树脂。
4.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤2具体为：多肽粗品加水溶解，加入步骤1所得醋酸根型的阴离子树脂，在温度为15～35℃的条件下搅拌，控制溶液的pH为2～4，过滤收集滤液，所述多肽粗品、水和醋酸根型的阴离子树脂的重量比为1：50～450：10～250。
5.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤2中的多肽为分子量低于5000的水溶性的多肽或多肽盐混合物。
6.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤3中的反相色谱柱为烷基键合硅胶填料，粒径为3～40μm，孔径为80～300A°。
7.根据权利要求6所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述烷基键合硅胶填料为C18填料，粒径为5～10μm，孔径为80～120A°。
8.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤3的洗脱为等度洗脱，所述流动相A与所述流动相B的体积比为70:30～40:60。
9.根据权利要求1所述的纯化醋酸肽的方法，其特征在于，所述步骤3的洗脱为梯度洗脱，所述流动相B％的变化率为0.05％～2％/min。
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