KR950013252B1

KR950013252B1 - 피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR950013252B1
Application number: KR1019930002635A
Authority: KR
Inventors: 백우현; 김지한; 이재형; 박윤영; 김형근; 이준광
Original assignee: 보령제약주식회사; 지상각
Priority date: 1993-02-25
Filing date: 1993-02-25
Publication date: 1995-10-26

Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 위산 분비 억제 특성을 가져 위궤양 치료제 유용한 피리딜메틸 벤즈 이미다졸 유도체의 합성 중간체로 사용 가능한, 하기 구조식(A)의 2-히드록시메틸 피리딘 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

하기 구조식(B)의 피리딜 메틸 벤즈 이미다졸 유도체는 유용한 치료 효과를 보이는 화합물로서 위산 분비 억제 기능을 가지며, 포유동물 및 사람에 있어 위장관 세포 보호의 목적으로도 사용될 수 있다고 알려져 있다(유럽특허 제0005 129호 참조). 종래에 이와같은 피리딜 메틸 벤즈 이미다졸 유도체는 하기 구조식(C)로 나타내어지는 3,5-디메틸 피리딘 유도체를 출발물질로 하여 제조된다.

이와 같은 피리딜 메틸 벤즈 이미다졸 유도체 제조방법의 일예로써 국내 특허공고 제 88-91호에는 하기 반응공정으로 요약되는 바와 같은 방법이 개시되어 있다.

제 1 공정 : 하기 구조식(C)이 3,5-디메틸 피리딘 유도체를 산화하여 피리딘 N-옥사이드 유도체를 통상적인 니트로화 조건에서 니트로화 하고(D), 다시 메톡시화하여 4-메톡시 피리딘N-옥사이드 유도체(E)를 중간체로 얻는다.

(단, 상기 식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.)

제 2 공정 : 구조식(E')의 화합물을 황산 디메틸과 반응시킨 후 유리라디칼 존재하에서 CH₃OH와 반응식켜 구조식(A)의 2-히드록시 메틸 피리딘을 얻거나(R 이 수소원자인 경우) : 또는 구조식(E″)의 화합물을 무수초산과 반응시킨 후 수산화 나트륨과 반응시켜 구조식(A)의 2-히드록시 메틸 피리딘을 얻는다.(R이 메틸기인 경우).

제 3 공정 : 구조식(A)의 화합물을 SOCI₂와 반응시켜 2-클로로메틸 피리딘을 얻은후 구조식(F)의 화합물과 반응시키고, 생성된 화합물을 공지방법으로 산화시켜 최종적으로 상기 구조식(B)의 피리딜 메틸 벤즈 이미다졸 유도체를 얻는다.

본발명은 상기한 바와 같은 피리딜 메틸 벤즈 이미다졸 유도체의 합성 중간체인, 상기 구조식(A)의 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 목적화합물인 2-히드록시 메틸 피리딘(A)을 제조하는 방법으로는, 전기한 제2공정을 따르는 방법외에도 국내 특허공보 제91-481호에 개시된 바와 같은 방법이 있다. 상기 방법에서는 하기 구조식(G)의 4-니트로-3,5-디메틸 피리딘N-옥사이드 화합물을 출발물질로 하여 다음과 같은 반응 경로를 거쳐 구조식(A)의 화합물 제조하고 있다.

(단, 상기 구조식에서 R_1,R₂는 각각 메틸기를 나타낸다.)

그러나 상기 방법에서와 같이 구조식(G)의 화합물을 출발물질로 사용하는 경우에는, 그 제조과정중, 니트로화 공정에 있어서의 유해가스의 생성문제 : 및 니트로피리딘 N- 옥사이드 화합물 자체의 발암성, 돌연변이성의 문제등이 알려져 있고(Acta Chemica Scandinavica B48(1988) 524∼525면 및 GANN Vol, 70, No, 6 1979, 804 면 참조) 또한 반응공정도 길어지는 단점이 있다.

따라서 본 발명자들은, 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구, 검토한 결과, 상기 구조식(E')의 화합물을 출발물질로 하여 간단한 공정을 거쳐 2-히드록시 피리딘 유도체(A)를 제조하는 방법을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 구조식(A)의 2-히드록시 메틸 피리딘의 신규한 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 구조식(E')의 3,5-디메틸-5-메톡시 피리딘-N-옥사이드를 출발물질로 하여 상기 구조식(A)의 2-히드록시 메틸 피리딘을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 구조식(E')의 화합물로부터 구조식(E″)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공하여, 얻어진(E″)의 화합물을 공지방법에 의하여 목적화합물(A)로 전환케 함으로써 결과적으로 구조식(E')의 화합물로부터 구조식(A)의 화합물을 제조하는 이원적방법을 제공한다. 본 발명의 반응도식을 개괄하면 다음과 같다.

본 발명의 제1형태에 의하면 상기 구조식(E')의 3,5-디메틸- 4-메톡시 피리딘-N-옥사이드를 유기용매 중에서 알칼리 금속 존재하에 이산화탄소와 반응시켜 상기 구조식(H)의 화합물을 제조하고 이를 환원시켜 목적화합물이 구조식(A)의 3,5-디메틸-2-히드록시메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조하는 방법이 제공된다.

구조식(E')의 화합물로부터 구조식(H)의 화합물의 제조시 사용할 수 있는 알칼리 금속으로는 알킬 리윰, 알킬 마스네슘 할라이드 등을 들수 있다. 구조식(h)의 화합물을 구조식(A)의 화합물로 환원시키는데에 사용 가능한 환원제로는 리틈 알루미늄 하이드라이드가 바람직하다. 상기 공정은 통상의 반응조건하에서 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 형태에 의하면 상기 구조식(E')의 화합물을 메틸금속과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 얻고 이를 산화하여 구조식(E″)의 4-메톡시-2,3,5-트리 메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조하는 방법이 제공된다. 구조식(E")의 피리딘 N-옥사이드는 공지방법에 의하여 구조식(A)의 목적 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 구조식(E')의 화합물로부터 구조식(I)의 화합물을 제조함에 있어서 사용가능한 메틸 금속으로는 메틸리틈, 메틸마그네슘 할라이드, 디메틸아연 등을 들수 있다. 구조식(I)의 화합물을 산화시키기 위한 산화제로는 과산화수소 또는 질산 메타클로로 퍼옥시-벤조산 등이 바람직하며, 특히 과산화수소가 가장 바람직하다.

본 발명에 의하면, 종래와 같이 복잡한 반응공정을 거치지 않고서도 목적하는 2-히드록시 메틸 피리딘 유도체(A)를 간단하고도 효율적으로 제조할 수 있다.

이하 본 발명의 실시예를 기재한다.

그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 제공되는 것일뿐, 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

3,5-디메틸-4-메톡시-2-카르복시피리딘 N-옥사이드의 제조 :

4,6g의 3,5-디메틸 -4-메톡시피리딘 N-옥사이드와 60ml의 디에틸 에테르의 혼합용액을 -65℃까지 냉각한후, 23.8ml의 부틸리튬(1.3M)을 천천히 적가하고 30분 동안 교반하였다. 용액중에 이산화탄소를 2시간 동안 통과시킨 후 실온에서 20ml물을 가하여 생성된 수층을 에틸 아세테이트로 2회 씻어주고, 수층을 2N HCI로 pH를 2내지 3으로 조절한 후 메틸렌클로라이드로 5회 추출하여 건조, 감압증류하여 생성물 5.2g를 얻었다.(수득율 88%)

생성물을 분석한 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR δ(CDCI₃/TMS)ppm : 2.40(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 8.15(s, 1H).

[실시예2]

3,5-디메틸 -2-히드록시메틸-4-메톡시피리딘의 제조 :

실시예 1에서 제조한 화합물 2.0g을 20ml의 테트라하이드로퓨란에 용해한후 0.37g의 리튬알루미늄하이드라이드를 3회에 나누어 가하였다. 실온에서 3시간 교반한후 20ml의 물을 가하여 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 건조, 감압 증류하여 생성물 1.6g을 얻었다(수득율 96%).

생성물을 분석한 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR δ(CDCI₃/TMS)ppm : 2.15(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.62(s, 2H), 4.85(s, 1H), 8.15(s, 1H).

[실시예 3]

4-메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘의 제조 :

3.06g의 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 N-옥사이드를 40ml의 테트라하이드로퓨란에 용해한 후, -20℃에서 40ml의 메틸마그네슘크로라이드(3.0M)를 2시간 걸텨 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합용액에 20ml의 물을 가한후 디에틸에테르로 3회 추출, 건조, 감압증류하여 생성물 2.8g을 얻었다(수득율 91%)

생성물을 분석한 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR δ(CDCI₃/TMS)ppm : 2.20(s, 6H), 2.45(s, 3H) 3.72(s, 3H), 8.10(s, 1H).

[실시예4]

4-메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘 N-옥사이드의 제조 :

실시예 3에서 제조된 화합물 1.5g을 빙초산 3ml에 녹이고, 이를 60℃까지 가열한 후 30%의 관산화수소 용액 1.5ml를 30분동안 가하였다. 5시간 후에 용매를 감압하에서 제거하고, 10M NaOH로 pH를 염기성으로 조절한 뒤 CH₃CN 20ml을 가하여 생성되는 염을 제거하였다. CH₃CN를 감압하에서 제거한 후 CH₂CI₂로 2회 추출하고 MgSO₄상에서 건조하여 용매를 감압 건조시켜 생성물 1.5g을 얻었다(수득율 90%).

생성물을 분석한 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR δ(DMSO-d₆/TMS)ppm : 2.25(s, 6H), 2.40(s, 3H), 3.75(s, 3H), 8.20(s, 1H).

Claims

하기 구조식(E')의 피리딘 N-옥사이드 유도체를, 유가용매 중에서, 알킬금속의 존재하에 이산화탄소와 반응시켜 하기 구조식(H)의 화합물을 얻은 후, 이를 환원반응 시키는 것을 특징으로 하기 구조식(A)피리딘 유도체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 알칼 금속은 알킬리튬 또는 알킬 마그네슘 할라이드인 것을 특징으로 피리딘 유도체(A)의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 환원제로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 피리딘 유도체(A)의 제조방법.
하기 구조식(E')의 피리딘 N-옥사이드를 메틸금속과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 얻은 후, 이를 다시 산화시키는 것을 특징으로 하는 구조식(E″)의 피리딘 유도체의 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 메틸금속은 메틸리튬, 메틸 마그네슘 할라이드 또는 디메틸 아연중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피리딘 유도체(E″)의 제조방법.
제 4 항에 있어서, 산화제로 과산화수소를 사용하는 것을 특징으로 하는 피리딘 유도체(E″)의 제조방법.