JPH0798825B2 - スルフエンアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents
スルフエンアミド誘導体およびその製造法Info
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- JPH0798825B2 JPH0798825B2 JP62029998A JP2999887A JPH0798825B2 JP H0798825 B2 JPH0798825 B2 JP H0798825B2 JP 62029998 A JP62029998 A JP 62029998A JP 2999887 A JP2999887 A JP 2999887A JP H0798825 B2 JPH0798825 B2 JP H0798825B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤などとして有用なスルフェンアミド
誘導体およびその製造法に関する。
誘導体およびその製造法に関する。
従来の技術 抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体としては、例えば、
特開昭54-141783号公報に記載された化合物等があり、
この化合物は、胃のH+，K+−ATPアーゼを阻害すること
により胃酸の分泌を抑制することが知られている。これ
らのピリジン誘導体の酸素反応抑制作用は、これらの化
合物そのものによってではなく、その変換生成物によっ
てもたらされていることが、特開昭61-7281号公報に記
載されている。
特開昭54-141783号公報に記載された化合物等があり、
この化合物は、胃のH+，K+−ATPアーゼを阻害すること
により胃酸の分泌を抑制することが知られている。これ
らのピリジン誘導体の酸素反応抑制作用は、これらの化
合物そのものによってではなく、その変換生成物によっ
てもたらされていることが、特開昭61-7281号公報に記
載されている。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、特開昭61-7281号公報に記載された化合
物には、安定性，吸収性，抗潰瘍作用，酸分泌抑制作用
等の点で改善すべき点が認められる。
物には、安定性，吸収性，抗潰瘍作用，酸分泌抑制作用
等の点で改善すべき点が認められる。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、前記の点に留意し研究を進めた結果、本
発明を完成した。
発明を完成した。
すなわち、本発明は、 （１）、一般式 ［式中、R1は水素，メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルを、X-はアニオンを示す。］で表わされるスルフェン
アミド誘導体。
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルを、X-はアニオンを示す。］で表わされるスルフェン
アミド誘導体。
（２）、一般式 ［式中、R1は水素，メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルを示す。］で表わされるピリジン誘導体に酸を作用さ
せることを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされるスルフ
ェンアミド誘導体の製造法に関する。
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルを示す。］で表わされるピリジン誘導体に酸を作用さ
せることを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされるスルフ
ェンアミド誘導体の製造法に関する。
上記式中、R4で表わされる炭素数２ないし５のフッ素化
された低級アルキルとしては、たとえば2,2,2−トリフ
ルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル,2,
2,3,3−テトラフルオロプロピル,1−トリフルオロメチ
ル−2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプ
タフルオロブチル,2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペ
ンチルなどが挙げられる。
された低級アルキルとしては、たとえば2,2,2−トリフ
ルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル,2,
2,3,3−テトラフルオロプロピル,1−トリフルオロメチ
ル−2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプ
タフルオロブチル,2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペ
ンチルなどが挙げられる。
X-で表わされるアニオンとしては、C1-，Br-，I-，▲SO
2- 4▼，CH3SO3 -， ▲P03- 4▼，C1O4 -，BF4 -，PF6 -またはAuCl4 -などが挙げ
られる。
2- 4▼，CH3SO3 -， ▲P03- 4▼，C1O4 -，BF4 -，PF6 -またはAuCl4 -などが挙げ
られる。
本発明の目的化合物であるスルフェンアミド誘導体
（Ｉ）は、後述の方法により製造されるピリジン誘導体
（II）を加熱（約40〜100℃）することにより製造する
こともできるが、好ましくは、酸を反応させることによ
り製造することが出来る。用いられる酸としては塩酸，
臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リン酸，硫酸，過塩素酸，
メタンスルホン酸，パラトルエンスルホン酸，テトラフ
ルオロホウ酸，ヘキサフルオロリン酸，テトラクロロ金
（III）酸等が挙げられ、通常当量ないし２−５当量が
用いられる。用いられる溶媒としては、メタノール，エ
タノール，プロパノール等のアルコール類や、水，アセ
トン，アセトニトリルや、クロロホルム，ジクロルメタ
ン等があげられる。反応温度は水冷下〜60℃，反応時間
は数分〜24時間の間の適宜の条件で行なう。
（Ｉ）は、後述の方法により製造されるピリジン誘導体
（II）を加熱（約40〜100℃）することにより製造する
こともできるが、好ましくは、酸を反応させることによ
り製造することが出来る。用いられる酸としては塩酸，
臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リン酸，硫酸，過塩素酸，
メタンスルホン酸，パラトルエンスルホン酸，テトラフ
ルオロホウ酸，ヘキサフルオロリン酸，テトラクロロ金
（III）酸等が挙げられ、通常当量ないし２−５当量が
用いられる。用いられる溶媒としては、メタノール，エ
タノール，プロパノール等のアルコール類や、水，アセ
トン，アセトニトリルや、クロロホルム，ジクロルメタ
ン等があげられる。反応温度は水冷下〜60℃，反応時間
は数分〜24時間の間の適宜の条件で行なう。
上記の反応により生成した目的化合物（Ｉ）は、再結
晶，クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離，精
製することができる。
晶，クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離，精
製することができる。
次に原料化合物（II）の製造法について説明する。
化合物（II）は、一般式 ［式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物を酸化反応に付すことにより
製造できる。
る。］で表わされる化合物を酸化反応に付すことにより
製造できる。
ここで用いられる酸化剤としては、たとえばメタクロロ
過安息香酸，過酢酸，トリフロロ過酢酸，過マレイン酸
のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウム，次亜塩素
酸ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒と
しては、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化
炭化水素，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエ
ーテル類，ジメチルホルムアミド等のアミド類，あるい
は水等があげられ、単独または混合して用いることが出
来る。該酸化剤の使用量は、化合物（III）に対してほ
ぼ当量ないしやや過剰量が好適である。すなわち、約１
ないし３当量、さらに好ましくは約１ないし1.5当量で
ある。反応温度は水冷下から用いた溶媒の沸点付近ま
で、通常、水冷下から室温下で、さらに好ましくは約０
℃ないし10℃で行なわれる。反応時間は、通常約0.1な
いし24時間、さらに好ましくは約0.1ないし４時間であ
る。
過安息香酸，過酢酸，トリフロロ過酢酸，過マレイン酸
のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウム，次亜塩素
酸ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒と
しては、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化
炭化水素，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエ
ーテル類，ジメチルホルムアミド等のアミド類，あるい
は水等があげられ、単独または混合して用いることが出
来る。該酸化剤の使用量は、化合物（III）に対してほ
ぼ当量ないしやや過剰量が好適である。すなわち、約１
ないし３当量、さらに好ましくは約１ないし1.5当量で
ある。反応温度は水冷下から用いた溶媒の沸点付近ま
で、通常、水冷下から室温下で、さらに好ましくは約０
℃ないし10℃で行なわれる。反応時間は、通常約0.1な
いし24時間、さらに好ましくは約0.1ないし４時間であ
る。
化合物（III）は一般式 ［式中、R1は前記と同意義を有する］で表わされる化合
物と、一般式 ［式中、R2，R3およびR4は前記と同意義を有し、Ｙはハ
ロゲン原子を示す。］で表わされる化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。
物と、一般式 ［式中、R2，R3およびR4は前記と同意義を有し、Ｙはハ
ロゲン原子を示す。］で表わされる化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。
Ｙで示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素，臭
素，ヨウ素などが挙げられる。
素，ヨウ素などが挙げられる。
本反応は、塩基の存在下に行なうと好都合である。該塩
基としては、たとえば水素化ナトリウム，水素化カリウ
ムのような水素化アルカリ金属，金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシドのようなナトリウムアルコラートや、炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩，
トリエチルアミンのような有機アミン類等が挙げられ
る。また反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタ
ノール，エタノールのようなアルコール類やジメチルホ
ルムアミド等があげられる。上記反応に用いられる塩基
の量は、通常当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩
基を用いてもよい。すなわち、約２ないし10当量、さら
に好ましくは約２ないし４当量である。上記反応温度
は、通常約０℃ないし用いた溶媒の沸点付近までであ
り、さらに好ましくは約20℃ないし80℃である。反応時
間は、約0.2ないし24時間、さらに好ましくは約0.5ない
し２時間である。
基としては、たとえば水素化ナトリウム，水素化カリウ
ムのような水素化アルカリ金属，金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシドのようなナトリウムアルコラートや、炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩，
トリエチルアミンのような有機アミン類等が挙げられ
る。また反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタ
ノール，エタノールのようなアルコール類やジメチルホ
ルムアミド等があげられる。上記反応に用いられる塩基
の量は、通常当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩
基を用いてもよい。すなわち、約２ないし10当量、さら
に好ましくは約２ないし４当量である。上記反応温度
は、通常約０℃ないし用いた溶媒の沸点付近までであ
り、さらに好ましくは約20℃ないし80℃である。反応時
間は、約0.2ないし24時間、さらに好ましくは約0.5ない
し２時間である。
化合物（Ｖ）は次のようにして製造できる。
一般式（VI）で示されるニトロ化合物［式中、R2，R3は
前記と同意義を表わす］に塩基の存在下、アルコール誘
導体R4OH（VII）［式中R4は前記と同意義を表わす］を
反応させることにより、一般式（VIII）［式中、R2，
R3，R4は前記と同意義を表わす］のアルコキシ誘導体を
得ることができる。反応に用いられる塩基としては、た
とえばリチウム，ナトリウム，カリウムのようなアルカ
リ金属，水素化ナトリウム，水素化カリウムのような水
素化アルカリ金属，カリウム,t−ブトキシド，ナトリウ
ムプロポキシドのようなアルコラートや炭酸カリウム，
炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭
酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸あるいは
炭酸水素塩，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ等が挙げられる。反応に用いられる溶
媒としては、R4OHそのもののほかテトラヒドロフラン，
ジオキサン等のエーテル類，アセトン，メチルエチルケ
トンのようなケトン類，その他アセトニトリル，ジメチ
ルホルムアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙
げられる。反応温度は氷冷下ないし溶媒の沸点付近まで
の適宜の温度が選ばれる。反応時間は、約１ないし120
時間である。
前記と同意義を表わす］に塩基の存在下、アルコール誘
導体R4OH（VII）［式中R4は前記と同意義を表わす］を
反応させることにより、一般式（VIII）［式中、R2，
R3，R4は前記と同意義を表わす］のアルコキシ誘導体を
得ることができる。反応に用いられる塩基としては、た
とえばリチウム，ナトリウム，カリウムのようなアルカ
リ金属，水素化ナトリウム，水素化カリウムのような水
素化アルカリ金属，カリウム,t−ブトキシド，ナトリウ
ムプロポキシドのようなアルコラートや炭酸カリウム，
炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭
酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸あるいは
炭酸水素塩，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ等が挙げられる。反応に用いられる溶
媒としては、R4OHそのもののほかテトラヒドロフラン，
ジオキサン等のエーテル類，アセトン，メチルエチルケ
トンのようなケトン類，その他アセトニトリル，ジメチ
ルホルムアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙
げられる。反応温度は氷冷下ないし溶媒の沸点付近まで
の適宜の温度が選ばれる。反応時間は、約１ないし120
時間である。
このようにして得られた化合物（VIII）を無水酢酸単独
もしくは、硫酸，過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱（約
80ないし120℃）することにより一般式（IX）で示され
る２−アセトキシメチルピリジン誘導体（IX）［式中、
R2，R3，R4は前記と同意義を表わす。］が得られる。反
応時間は、通常約0.1ないし10時間である。
もしくは、硫酸，過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱（約
80ないし120℃）することにより一般式（IX）で示され
る２−アセトキシメチルピリジン誘導体（IX）［式中、
R2，R3，R4は前記と同意義を表わす。］が得られる。反
応時間は、通常約0.1ないし10時間である。
ついで、化合物（IX）をアルカリ加水分解することによ
り一般式（Ｘ）で示される２−ヒドロキシメチルピリジ
ン誘導体［式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わす。］
を製造することができる。該アルカリとしては、たとえ
ば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いられる溶媒とし
ては、たとえばメタノール，エタノール，水などが挙げ
られる。反応温度は通常約20ないし60℃、反応時間は約
0.1ないし２時間である。
り一般式（Ｘ）で示される２−ヒドロキシメチルピリジ
ン誘導体［式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わす。］
を製造することができる。該アルカリとしては、たとえ
ば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いられる溶媒とし
ては、たとえばメタノール，エタノール，水などが挙げ
られる。反応温度は通常約20ないし60℃、反応時間は約
0.1ないし２時間である。
さらに化合物（Ｘ）を塩化チオニルのような塩素化剤で
ハロゲン化することにより一般式（Ｖ）で示される２−
ハロゲノメチルピリジン誘導体［式中、R2，R3，R4は前
記と同意義を表わし、Ｙは塩素，臭素またはヨウ素を表
わす。］を製造することが出来る。用いられる溶媒とし
てはたとえば、クロロホルム，ジクロルメタン，テトラ
クロロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約20な
いし80℃であり、反応時間は約0.1ないし２時間であ
る。
ハロゲン化することにより一般式（Ｖ）で示される２−
ハロゲノメチルピリジン誘導体［式中、R2，R3，R4は前
記と同意義を表わし、Ｙは塩素，臭素またはヨウ素を表
わす。］を製造することが出来る。用いられる溶媒とし
てはたとえば、クロロホルム，ジクロルメタン，テトラ
クロロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約20な
いし80℃であり、反応時間は約0.1ないし２時間であ
る。
製造した化合物（Ｖ）は、用いたハロゲン化剤のハロゲ
ン化水素酸塩であるが、これは通常直ちに化合物（IV）
との反応に用いるのが好ましい。
ン化水素酸塩であるが、これは通常直ちに化合物（IV）
との反応に用いるのが好ましい。
製法２） 前記の製法１）の場合と同様の反応により一般式（XI）
［式中R2，R3は前記と同意義を表わす］の化合物を一般
式（XII）［式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わ
す。］の化合物（XII）に導く。
［式中R2，R3は前記と同意義を表わす］の化合物を一般
式（XII）［式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わ
す。］の化合物（XII）に導く。
ついで化合物（XII）を硫酸ジメチルでメチル化して化
合物（XIII）［式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わ
す。］とする。通常溶媒を用いる必要はなく、反応温度
は約100ないし120℃、反応時間は約0.1ないし４時間で
ある。
合物（XIII）［式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わ
す。］とする。通常溶媒を用いる必要はなく、反応温度
は約100ないし120℃、反応時間は約0.1ないし４時間で
ある。
さらに、化合物（XIII）をメタノール中で過硫酸アンモ
ニウムまたはその他の過硫酸塩のようなラジカル源と反
応させることにより前記の化合物（Ｘ）を製造すること
ができる。反応温度は約20ないし80℃、反応時間は約0.
5ないし４時間である。
ニウムまたはその他の過硫酸塩のようなラジカル源と反
応させることにより前記の化合物（Ｘ）を製造すること
ができる。反応温度は約20ないし80℃、反応時間は約0.
5ないし４時間である。
上記方法で製造した目的化合物（Ｉ）は、抗潰瘍作用、
胃酸分泌抑制作用，粘膜保護作用等を有し、消化器潰瘍
の治療に用いることができる。
胃酸分泌抑制作用，粘膜保護作用等を有し、消化器潰瘍
の治療に用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）を哺乳動物の消化器潰瘍の治療に
用いる場合には、たとえば化合物（Ｉ）を薬理学的に許
容される担体，賦形剤，希釈剤などと混合し、カプセル
剤，錠剤，顆粒剤などの剤型にして経口的に投与するこ
とができる。その投与量は、約0.01−30mg/kg/日、さら
に好ましくは、約0.1−3mg/kg/日である。
用いる場合には、たとえば化合物（Ｉ）を薬理学的に許
容される担体，賦形剤，希釈剤などと混合し、カプセル
剤，錠剤，顆粒剤などの剤型にして経口的に投与するこ
とができる。その投与量は、約0.01−30mg/kg/日、さら
に好ましくは、約0.1−3mg/kg/日である。
実施例 次に、本発明方法に用いられる原料化合物および本発明
の化合物（Ｉ）の製造方法を、それぞれ参考例および実
施例により具体的に説明する。
の化合物（Ｉ）の製造方法を、それぞれ参考例および実
施例により具体的に説明する。
参考例１ 2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（2
g）を2,2,3,3−テトラフルオロプロパノール（10ml）に
とかし、室温で少しずるカリウムｔ−ブトキシド（1.6
g）を加えたのち、80〜90℃で２時間加熱した。反応液
を水でうすめ、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮後、シリカゲル（70g）のカラムにか
け、メタノール−クロロホルム（1:10）で溶出し、酢酸
エチルエステル−ヘキサンから再結晶すると、2,3−ジ
メチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）
ピリジン−１−オキシドの無色針状晶2.6gが得られた。
融点138〜139℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（VI）より化合物
（VIII）を製造した。
g）を2,2,3,3−テトラフルオロプロパノール（10ml）に
とかし、室温で少しずるカリウムｔ−ブトキシド（1.6
g）を加えたのち、80〜90℃で２時間加熱した。反応液
を水でうすめ、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮後、シリカゲル（70g）のカラムにか
け、メタノール−クロロホルム（1:10）で溶出し、酢酸
エチルエステル−ヘキサンから再結晶すると、2,3−ジ
メチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）
ピリジン−１−オキシドの無色針状晶2.6gが得られた。
融点138〜139℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（VI）より化合物
（VIII）を製造した。
参考例２ 2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
（2.0g），メチルエチルケトン（30ml）,2,2,3,3,3−ペ
ンタフルオロプロパノール（3.05ml），無水炭酸カリウ
ム（3.29g），ヘキサメチルリン酸トリアミド（2.07g）
の混合物を70〜80℃で4.5日間加熱攪拌したのち、不溶
物をろ去し、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチル
エステルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル（50g）のカラムにかけ、
クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサンより再結晶すると、2,3−ジメチ
ル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）ピ
リジン−１−オキシドの無色針状結晶2.4gが得られた。
融点148〜149℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（VI）より化合物
（VIII）を製造した。
（2.0g），メチルエチルケトン（30ml）,2,2,3,3,3−ペ
ンタフルオロプロパノール（3.05ml），無水炭酸カリウ
ム（3.29g），ヘキサメチルリン酸トリアミド（2.07g）
の混合物を70〜80℃で4.5日間加熱攪拌したのち、不溶
物をろ去し、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチル
エステルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル（50g）のカラムにかけ、
クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサンより再結晶すると、2,3−ジメチ
ル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）ピ
リジン−１−オキシドの無色針状結晶2.4gが得られた。
融点148〜149℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（VI）より化合物
（VIII）を製造した。
参考例３ 2,3−ジメチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポ
キシ）ピリジン−１−オキシド（2.6g），無水酢酸（8m
l）の溶液に濃硫酸（２滴）を加え、110℃で４時間かき
まぜたのち、濃縮した。残留物をメタノール（20ml）に
溶かし、水酸化ナトリウム（1.2g）の水（5ml）溶液を
加え、室温で30分間かきまぜた。濃縮後水を加え、酢酸
エチルエステルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲル（50g）のカラムにか
け、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、イソ
プロピルエーテルより再結晶すると、２−ヒドロキシメ
チル−３−メチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）ピリジンの黄色結晶1.6gが得られた。融点67
〜68℃ 上記と同様にして以下の化合物（Ｘ）を化合物（VIII）
より製造した。
キシ）ピリジン−１−オキシド（2.6g），無水酢酸（8m
l）の溶液に濃硫酸（２滴）を加え、110℃で４時間かき
まぜたのち、濃縮した。残留物をメタノール（20ml）に
溶かし、水酸化ナトリウム（1.2g）の水（5ml）溶液を
加え、室温で30分間かきまぜた。濃縮後水を加え、酢酸
エチルエステルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲル（50g）のカラムにか
け、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、イソ
プロピルエーテルより再結晶すると、２−ヒドロキシメ
チル−３−メチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）ピリジンの黄色結晶1.6gが得られた。融点67
〜68℃ 上記と同様にして以下の化合物（Ｘ）を化合物（VIII）
より製造した。
参考例４ 3,5−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
（2.0g）,2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノール（10
g）の溶液に０℃でカリウムｔ−ブトキシド（2g）を15
分間かけて少しずつ加えたのち、60℃で18時間かきまぜ
た。反応混合物にクロロホルムを加え、セライトろ過し
たのち、シリカゲル（80g）のカラムにかけ、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン（1:1），次いで20％メタノール
−酢酸エチルエステルで溶出し、エーテル−ヘキサンか
ら再結晶すると、3,5−ジメチル−４−（2,2,3,3,3−ペ
ンタフルオロプロポキシ）ピリジン−１−オキシドの結
晶2.6gが得られた。融点89〜91℃ 上記と同様にして化合物（XI）から化合物（XII）を製
造した。
（2.0g）,2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノール（10
g）の溶液に０℃でカリウムｔ−ブトキシド（2g）を15
分間かけて少しずつ加えたのち、60℃で18時間かきまぜ
た。反応混合物にクロロホルムを加え、セライトろ過し
たのち、シリカゲル（80g）のカラムにかけ、酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン（1:1），次いで20％メタノール
−酢酸エチルエステルで溶出し、エーテル−ヘキサンか
ら再結晶すると、3,5−ジメチル−４−（2,2,3,3,3−ペ
ンタフルオロプロポキシ）ピリジン−１−オキシドの結
晶2.6gが得られた。融点89〜91℃ 上記と同様にして化合物（XI）から化合物（XII）を製
造した。
参考例５ 3,5−ジメチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロ
ポキシ）ピリジン−１−オキシド（2.5g），ジメチル硫
酸（1ml）の混合物を120℃で30分間加熱したのち、メタ
ノール（12.5ml）を加え、80℃で過硫酸アンモニウム
（4.3g）の水（20ml）−メタノール（10ml）溶液を30分
間かけて滴下し、そのまま30分間かきまぜた。濃縮後氷
を加え、炭酸ナトリウムで中和したのち、クロロホルム
抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
と、3,5−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−４−（2,
2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジンが油状
物として2.2g得られた。
ポキシ）ピリジン−１−オキシド（2.5g），ジメチル硫
酸（1ml）の混合物を120℃で30分間加熱したのち、メタ
ノール（12.5ml）を加え、80℃で過硫酸アンモニウム
（4.3g）の水（20ml）−メタノール（10ml）溶液を30分
間かけて滴下し、そのまま30分間かきまぜた。濃縮後氷
を加え、炭酸ナトリウムで中和したのち、クロロホルム
抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
と、3,5−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−４−（2,
2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジンが油状
物として2.2g得られた。
NMR（CDCl3）δ:2.12（3H,s）,2.25（3H,s）,4.25（2H,
t,J＝12Hz）,4.59（3H,s様）,8.20（1H,br） 上記と同様にして化合物（XII）より化合物（Ｘ）を合
成した。
t,J＝12Hz）,4.59（3H,s様）,8.20（1H,br） 上記と同様にして化合物（XII）より化合物（Ｘ）を合
成した。
参考例６ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（2,2,3,3,3
−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン（350mg）のク
ロロホルム溶液（10ml）に塩化チオニル（0.2ml）を加
え、30分間加熱還流したのち濃縮し、残留物をメタノー
ル（5ml）にとかし、２−メルカプトベンツイミダゾー
ル（200mg）,28％ナトリウムメトキシド溶液（1ml），
メタノール（6ml）に加え、30分間加熱還流した。メタ
ノ−ルを留去し、水を加えて酢酸エチルエステルで抽出
し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲル（20g）のカ
ラムにかけ、酢酸エチルエステル−ヘキサン（2:1）で
溶出し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、２−
［［３−メチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプ
ロポキシ）−２−ピリジン］メチルチオ］ベンツイミダ
ゾール・1/2水和物の無色板状晶370mgが得られた。融点
145〜146℃ 以下、上記と同様にして化合物（IV）と（Ｖ）とを反応
させ、化合物（III）を製造した。
−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン（350mg）のク
ロロホルム溶液（10ml）に塩化チオニル（0.2ml）を加
え、30分間加熱還流したのち濃縮し、残留物をメタノー
ル（5ml）にとかし、２−メルカプトベンツイミダゾー
ル（200mg）,28％ナトリウムメトキシド溶液（1ml），
メタノール（6ml）に加え、30分間加熱還流した。メタ
ノ−ルを留去し、水を加えて酢酸エチルエステルで抽出
し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲル（20g）のカ
ラムにかけ、酢酸エチルエステル−ヘキサン（2:1）で
溶出し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、２−
［［３−メチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプ
ロポキシ）−２−ピリジン］メチルチオ］ベンツイミダ
ゾール・1/2水和物の無色板状晶370mgが得られた。融点
145〜146℃ 以下、上記と同様にして化合物（IV）と（Ｖ）とを反応
させ、化合物（III）を製造した。
参考例７ ２−［［３−メチル−４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオ
ロプロポキシ）−２−ピリジン］メチルチオ］ベンツイ
ミダゾール（2.2g）クロロホルム（20ml）溶液に氷冷
下、ｍ−クロロ過安息香酸（1.3g）のクロロホルム（15
ml）溶液を30分間かけて滴下したのち、反応後を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、シリカゲル（50g）にカラムにかけ、
酢酸エチルエステルで溶出し、アセトン−イソプロピル
エーテルより再結晶すると、２−［［３−メチル−４−
（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）−２−ピリ
ジン］メチルスルフィニル］ベンツイミダゾールの微黄
色ブリズム晶1.78gが得られた。融点161〜163℃（分
解） 以下同様の方法で化合物（III）より化合物（II）を製
造した。
ロプロポキシ）−２−ピリジン］メチルチオ］ベンツイ
ミダゾール（2.2g）クロロホルム（20ml）溶液に氷冷
下、ｍ−クロロ過安息香酸（1.3g）のクロロホルム（15
ml）溶液を30分間かけて滴下したのち、反応後を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮し、シリカゲル（50g）にカラムにかけ、
酢酸エチルエステルで溶出し、アセトン−イソプロピル
エーテルより再結晶すると、２−［［３−メチル−４−
（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）−２−ピリ
ジン］メチルスルフィニル］ベンツイミダゾールの微黄
色ブリズム晶1.78gが得られた。融点161〜163℃（分
解） 以下同様の方法で化合物（III）より化合物（II）を製
造した。
実施例１ ２−［［３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベンツイ
ミダゾール（1.40g），メタノール（75ml）,42％テトラ
フルオロホウ酸（1.25ml）の混合物37℃で５分間加温後
冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄する
ことにより、４−メチル−３−（2,2,2−トリフルオロ
エトキシ）−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チ
アジアジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム
テトラフルオロボレートの淡黄色板状晶（1.19g）を
得た。融点167−170℃（dec.） NMR（CD3CN）δ:9.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.74−7.90（1
H,m）,7.70（1H,d,J＝7.5Hz）,7.34−7.64（3H,m）,5.0
5（2,q,J＝7.5Hz）,4.89（2H,s）,2.48（3H,s） 実施例２ ２−［［３−メチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベ
ンツイミダゾール（200mg），メタノール（5ml）,4.2％
テトラフルオロホウ酸（0.125ml）の混合物を30℃で５
分間加温し、冷後析出した結晶をろ取することにより、
４−メチル−３−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジア
ジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム テト
ラフルオロボレートの淡黄色板状晶（220mg）を得た。
融点168−170℃ （dec.） NMR（CD3CN）δ:9.50（1H,d,J＝7.5Hz）,7.84−7.91（1
H,m）,7.71（1H,d,J＝7.5Hz）,7.33−7.90（3H,m）,6.3
7（1H,tt,J＝52.3.5Hz）,5.00（2H,t,J＝12Hz）,4.90
（2H,s）,2.50（3H,s） 実施例３ ２−［［３−メチル−４−（2,2,3,3,−ペンタフルオロ
プロポキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベ
ンツイミダゾール（209mg）、メタノール（5ml）,42％
テトラフルオロホウ酸（0.125ml）混合物を37℃で５分
間加温し、冷却後析出物をろ取することにより、４−メ
チル−３−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）
−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジアジノ
［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム テトラフ
ルオロボレートの淡黄色板状晶（195mg）を得た。融点1
70−173℃ （dec.） NMR（CD3CN）δ:9.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.76−7.91（1
H,m）,7.74（1H,d,J＝7.5Hz）,7.37−7.67（3H,m）,5.1
4（2H,t,J＝12Hz）,4.90（2H,s）,2.49（3H,s） 実施例４ ２−［［３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−メ
トキシベンツイミダゾール（100mg），メタノール（2.5
ml）,42％テトラフルオロホウ酸（0.063ml）の混合物を
37℃で５分間加温後冷却し、析出した結晶をろ取し、メ
タノールで洗浄することにより、４−メチル−９−メト
キシ−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジア
ジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム テト
ラフルオロボレートおよび４−メチル−10−メトキシ−
5H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジアジノ
［2,3−ａ］ベンツイミダール−13−イウム テトラフ
ルオロボレートの混合物（97mg）を黄色針状晶として得
た。融点176−182℃（dec.） NMR（CD3CN）δ:9.44（1H,d,J＝7.5Hz）,6.97−7.73（4
H,m）,5.01（2H,q,J＝9Hz）,4.85（2H,s）,3.87および
3.89（3H,おのおのｓ）,2.47（3H,s） 実施例５ ２−［［３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベンツイ
ミダゾール（140mg），メタノール（4.9ml），濃塩酸
（0.1ml）の混合物を37℃で２分間加温し、析出物をろ
取することにより、４−メチル−３−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ）−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,
2,4］チアジアジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13
−イウム クロリド（74mg）を得た。融点160−170℃
（dec.） 発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、強い胃酸分泌抑制作用と胃粘
膜防禦作用とを併有し、その結果顕著な抗潰瘍作用を示
し、また比較的高い物性的安定性を有し、マウスの急性
毒性試験成績においても安全性が高い。従って本発明化
合物（Ｉ）は胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などの予防並
びに治療に有用である。
キシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベンツイ
ミダゾール（1.40g），メタノール（75ml）,42％テトラ
フルオロホウ酸（1.25ml）の混合物37℃で５分間加温後
冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄する
ことにより、４−メチル−３−（2,2,2−トリフルオロ
エトキシ）−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チ
アジアジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム
テトラフルオロボレートの淡黄色板状晶（1.19g）を
得た。融点167−170℃（dec.） NMR（CD3CN）δ:9.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.74−7.90（1
H,m）,7.70（1H,d,J＝7.5Hz）,7.34−7.64（3H,m）,5.0
5（2,q,J＝7.5Hz）,4.89（2H,s）,2.48（3H,s） 実施例２ ２−［［３−メチル−４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベ
ンツイミダゾール（200mg），メタノール（5ml）,4.2％
テトラフルオロホウ酸（0.125ml）の混合物を30℃で５
分間加温し、冷後析出した結晶をろ取することにより、
４−メチル−３−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジア
ジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム テト
ラフルオロボレートの淡黄色板状晶（220mg）を得た。
融点168−170℃ （dec.） NMR（CD3CN）δ:9.50（1H,d,J＝7.5Hz）,7.84−7.91（1
H,m）,7.71（1H,d,J＝7.5Hz）,7.33−7.90（3H,m）,6.3
7（1H,tt,J＝52.3.5Hz）,5.00（2H,t,J＝12Hz）,4.90
（2H,s）,2.50（3H,s） 実施例３ ２−［［３−メチル−４−（2,2,3,3,−ペンタフルオロ
プロポキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベ
ンツイミダゾール（209mg）、メタノール（5ml）,42％
テトラフルオロホウ酸（0.125ml）混合物を37℃で５分
間加温し、冷却後析出物をろ取することにより、４−メ
チル−３−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）
−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジアジノ
［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム テトラフ
ルオロボレートの淡黄色板状晶（195mg）を得た。融点1
70−173℃ （dec.） NMR（CD3CN）δ:9.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.76−7.91（1
H,m）,7.74（1H,d,J＝7.5Hz）,7.37−7.67（3H,m）,5.1
4（2H,t,J＝12Hz）,4.90（2H,s）,2.49（3H,s） 実施例４ ２−［［３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−５−メ
トキシベンツイミダゾール（100mg），メタノール（2.5
ml）,42％テトラフルオロホウ酸（0.063ml）の混合物を
37℃で５分間加温後冷却し、析出した結晶をろ取し、メ
タノールで洗浄することにより、４−メチル−９−メト
キシ−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジア
ジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13−イウム テト
ラフルオロボレートおよび４−メチル−10−メトキシ−
5H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,2,4］チアジアジノ
［2,3−ａ］ベンツイミダール−13−イウム テトラフ
ルオロボレートの混合物（97mg）を黄色針状晶として得
た。融点176−182℃（dec.） NMR（CD3CN）δ:9.44（1H,d,J＝7.5Hz）,6.97−7.73（4
H,m）,5.01（2H,q,J＝9Hz）,4.85（2H,s）,3.87および
3.89（3H,おのおのｓ）,2.47（3H,s） 実施例５ ２−［［３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベンツイ
ミダゾール（140mg），メタノール（4.9ml），濃塩酸
（0.1ml）の混合物を37℃で２分間加温し、析出物をろ
取することにより、４−メチル−３−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ）−５H−ピリド［１′,2′:4,5］［1,
2,4］チアジアジノ［2,3−a］ベンツイミダゾール−13
−イウム クロリド（74mg）を得た。融点160−170℃
（dec.） 発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、強い胃酸分泌抑制作用と胃粘
膜防禦作用とを併有し、その結果顕著な抗潰瘍作用を示
し、また比較的高い物性的安定性を有し、マウスの急性
毒性試験成績においても安全性が高い。従って本発明化
合物（Ｉ）は胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などの予防並
びに治療に有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素，メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルを、X-はアニオンを示す。］で表わされるスルフェン
アミド誘導体。 - 【請求項２】一般式 ［式中、R1は水素，メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルを示す。］で表わされるピリジン誘導体に酸を作用さ
せることを特徴とする一般式 ［式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意義を有し、X-
はアニオンを示す。］で表わされるスルフェンアミド誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019870006922A KR950011748B1 (ko) | 1986-02-13 | 1987-07-01 | 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-29569 | 1986-02-13 | ||
| JP2956986 | 1986-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62277392A JPS62277392A (ja) | 1987-12-02 |
| JPH0798825B2 true JPH0798825B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=12279753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62029998A Expired - Lifetime JPH0798825B2 (ja) | 1986-02-13 | 1987-02-12 | スルフエンアミド誘導体およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769456A (ja) |
| EP (1) | EP0233760B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0798825B2 (ja) |
| KR (1) | KR950011748B1 (ja) |
| CA (1) | CA1276017C (ja) |
| DE (1) | DE3770013D1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5239079A (en) * | 1988-05-12 | 1993-08-24 | Eisai Co., Ltd. | Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same |
| EP0374261A1 (en) * | 1988-05-12 | 1990-06-27 | Eisai Co., Ltd. | Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same |
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