KR950011748B1 - 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR950011748B1
KR950011748B1 KR1019870006922A KR870006922A KR950011748B1 KR 950011748 B1 KR950011748 B1 KR 950011748B1 KR 1019870006922 A KR1019870006922 A KR 1019870006922A KR 870006922 A KR870006922 A KR 870006922A KR 950011748 B1 KR950011748 B1 KR 950011748B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
benzimidazole
thiadiazino
pyrido
Prior art date
Application number
KR1019870006922A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890002188A (ko
Inventor
아끼라 노하라
요시다까 마끼
Original Assignee
다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
우메모또 요시마사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤, 우메모또 요시마사 filed Critical 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
Publication of KR890002188A publication Critical patent/KR890002188A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR950011748B1 publication Critical patent/KR950011748B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 항궤양의약품 등으로 유용한 술펜아미드 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
항궤양활성력을 가지는 피리딘 유도체는 미합중국 특허 제4,255,431호(일본국 특허공개 제141783/1979호에 대응)에 기술된 화합물들을 포함하며, 이들은 위에서 H+, K+-ATPase를 방해하여 위산의 분비를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 피리딘 유도체에 의한 H+, K+-ATPase의 억제는 그들 화합물들 자체로 인한 것이 아니라 그들의 변환 생성물로 인한 것임이 유럽 특허 공고 제171,372A호(일본국 특허 공개 제7281/1986호)에서 지적되었다.
유럽 특허 공고 제171,372A호에 기술된 화합물들은 안정성 피흡수성, 항궤양효과, 항분비효과 등에 관련되는 개선을 필요한다.
본 발명자들은(상기 언급된 문제에 주의를 집중하여) 그 이상의 연구를 하였고 본 발명을 이루었다.
본 발명은 (1) 일반식(Ⅰ)로 표현되는 술펜아미드 유도체와,
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸, R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소 또는 메틸이고, R4는 2 내지 5의 탄소원자와 1 내지 11의 플루오로원자를 가지는 플루오르화된 저급 알킬기이며, X-는 음이온이며 (2) 일반식(Ⅱ)의 피리딘 유도체를 산과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 술펜아미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸, R2및 R3는 같거나 다르며 각기 수소 또는 메틸이며, R4는 2 내지 5의 탄소원자 및 1 내지 11의 플루오르원자를 가지는 플루오르화된 저급알킬기이다.
2 내지 5의 탄소 및 1 내지 11의 플루오르원자, 바람직하게는 3 내지 8의 플루오르원자를 가지는 플루오르화된 저급알킬기는 상기 일반식들에서 R4로 나타내며 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로-에틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 그리고 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸 등을 포함한다.
X-로 표시되는 음이온은 Cl-, Br-, I-, SO4 2-, CH3SO3-, CH3
Figure kpo00003
SO3-, PO4 3-, ClO4 -, BF4 -, PF6-그리고 AuCl4 -등을 포함하며, 이것들은 약학적으로 허용가능한 산에서 유도된다.
본 발명의 소망 화합물인 술펜아미드 유도체(Ⅰ)는 뒤에 기술된 방법으로 수득될 수 있는 피리딘 유도체(Ⅱ)를 가열 (약 40℃ 내지 100℃)함으로써 생성될 수 있다. 그러나 피리딘 유도체(Ⅱ)를 산과 반응시킴으로서 소망하는 화합물을 생성함이 바람직하다. 사용가능한 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 퍼클로르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 플루오보르산, 헥사플루오로인산 그리고 히드로겐테트라클로로아우레이트를 포함하며 대개 1에서 2 내지 5당량으로 사용된다. 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 그리고 프로판올 같은 알코올 및 물, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름 그리고 디클로로메탄 등이다. 반응 온도는 빙냉온도와 60℃의 범위이어야 하며, 반응시간은 수분과 24시간 사이어야 한다.
상기 기술된 반응을 통해 생성된 소망 화합물(Ⅰ)은 재결정법 또는 크로마토그라피 등과 같은 전래의 방법을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다.
출발물질(Ⅱ)의 제조방법을 아래에 설명하였다.
화합물(Ⅱ)는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 산화시켜서 생성될 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미이다.
이러한 목적으로 사용되는 산화제는 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산 및 말산과 같은 과산화물들, 소듐 브로마이트 그리고 소듐 하이포클로라이트 등을 포함한다. 사용되는 용매는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 테드라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 디메틸 포름아미드와 같은 아미드, 물 등을 포함한다. 이러한 용매들을 단독으로 또는 공동으로 사용할 수 있다. 전술된 산화제는 화합물(Ⅲ)에 대해 1당량 내지 조금 초과한 양으로 사용함을 권하며, 약 1 내지 3당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.5당량이다. 반응온도는 빙냉온도와 사용되는 용매의 비등점 사이의 범위에서 선택될 수 있으며, 보통 빙냉온도 내지 실온, 바람직하게는 약 0℃ 내지 10℃이다. 반응시간은 약 0.1 내지 24시간이어야 하며 바람직하게는 0.1 내지 4시간이다.
화합물(Ⅲ)은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같은 의미이며 Y는 할로겐 원자이다.
Y로 표현된 할로겐 원자는 예를들어 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
반응은 염기 존재하에서 수행함이 바람직하다.
사용되는 염기는 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 알칼리 금속수소화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등과 같은 탄산물, 금속나트륨 등과 같은 알칼리금속, 소듐메톡사이드 및 소듐에톡사이드와 같은 소듐알코올레이트, 트리에틸아민과 같은 유기아민 등을 포함한다. 반응에 사용되는 용매는 메탄올과 에탄올과 같은 알코올과 디메틸포름아미드 등을 포함한다. 전술된 염기는 대개 1당량 내지 조금 초과한 양으로 사용하지만 1보다 상당히 많은 당량으로 사용할 수 있다. 이러한 염기는 약 2 내지 10당량으로 사용함을 권하며, 바람직하게는 2 내지 4 당량이다. 반응온도는 약 0℃와 사용한 용매의 비등점부근의 사이임이 좋으며, 바람직하게는 약 20℃ 내지 80℃사이이다. 반응시간은 0.2 내지 24시간이 좋으며, 바람직하게는 약 0.5 내지 2시간이다.
하기 방법 1)과 같이 화합물(V)을 생성할 수 있다.
[방법1]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식들에서 R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같은 의미이다.
일반식(Ⅷ)의 알콕시 유도체는 일반식(Ⅵ)의 니트로화합물과 알코올 유도체(Ⅶ)를 염기존재하에서 반응시켜 생성될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기는 리튬, 나트륨 및 칼륨 같은 알칼리금속, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속탄산물 또는 탄산수소물, 포타시움 t-부톡사이드 및 소듐프로폭사이드와 같은 알칼리금속 알코올화물 그리고 수산화나트륨 수산화칼륨과 같은 알칼리수산화물 등을 포함한다. 반응에 사용되는 용매는 R4OH 그 자체, 테트라히드로 푸란 및 디옥산 등과 같은 에테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 그리고 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등을 포함한다. 반응온도는 빙냉온도 내지 용매의 비등점 근처의 범위에서 선택될 수 있다. 반응시간은 약 1 내지 120시간이어야 한다.
상기 기술된 바와 같이 수득한 화합물(VIII)을 다음으로 아세트산무수물 단독으로 또는 아세트산무수물 및 황산, 과염소산과 같은 무기산 둘다의 존재하에 가열(약 80 내지 120℃)하여 일반식(IX)의 2-아세톡시메틸피리딘 유도체를 수득한다.
다음으로 화합물(IX)을 알칼리 가수분해반응을 시켜서 일반식(X)의 유도체를 수득한다. 가수분해에 사용되는 알칼리는 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 그리고 탄산나트륨 등을 포함한다. 사용되는 용매들은 예를들어 메탄올, 에탄올 그리고 물 등을 포함한다. 반응은 일반적으로 약 20 내지 60℃에서 0.1 내지 2시간동안 수행함이 좋다.
화합물(X)을 그 다음으로 티오닐클로라이드와 같은 할로겐화제로 할로겐화하여 일반식(V)의 2-할로게노-메틸피리딘 유도체를 생성한다. 반응에 사용되는 용매는 클로로포름, 디클로로메탄 그리고 테트라클로로에탄 등을 포함한다. 반응은 일반적으로 약 20 내지 80℃에서 0.1 내지 2시간 동안 수행함이 좋다.
상기 기술된 바와 같이 생성된 화합물(V)은 사용된 할로겐화제에 상응하는 할로겐화수소산의 염이며, 화합물(IV)과의 반응에 즉시 사용함이 바람직하다.
[방법 2]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서 R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같은 의미이다.
방법 1)에서와 동일한 반응으로 일반식(XI)의 화합물은 일반식(XII)의 화합물로 유도된다.
다음에 화합물(XII)를 디메틸술페이트를 사용하여 일반식(XIII)의 화합물로 메틸화한다. 이 반응은 일반적으로 용매가 불필요하며, 반응온도는 약 100 내지 120℃, 반응시간은 약0.1 내지 2시간이 좋다.
화합물(ⅩⅢ)을 암모늄퍼술페이트 또는 다른 퍼술페이트와 같은 라디칼원과 함께 메탄올에서 반응시켜 화합물(Ⅹ)을 생성할 수 있다. 반응온도는 약 20 내지 80℃이며 반응시간은 약 0.5와 4시간 사이가 좋다.
상기 기술한 방법으로 생성된 소망화합물인 화합물(I)은 항궤양활성도, 항분비활성도, 무토잘(mucosal)보호 활성도 등을 가지며 소화기 계통의 궤양에 대한 치료약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)을 포유동물의 위궤양 치료에 사용할때는, 약학적으로 허용가능한 운반체, 부형제, 희석제 등과 공동으로 캡슐, 정제, 과립 또는 다른 것들의 복용형태로 경구투약할 수 있다. 그것의 복용량은 약 0.01 내지 30mg/kg일가 좋으며, 바람직하게는 약0.1∼3mg/kg일이다.
본 발명에 사용된 출발물질등에 대한 제조방법 및 본 발명의 화합물(I)에 대한 제조방법들은 몇개의 참고예 및 실시예로써 이후에 각기 기술된다.
[참고예 1]
2, 3-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드(2g)을 2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로판올(10ml)에 용해시켰다. 결과로 생성된 용액에 포타시움 t-부톡사이드(1.6g)을 실온에서 서서히 가하고 그후에 용액을 80 내지 90℃에서 22시간 동안 가열하였다. 결과로 생성된 용액 혼합물을 물로 희석하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하고, 실리카겔(70g)관에 적용하여 메탄올-클로로포름으로 씻어내리고, 다음에 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 2, 3-디메틸-4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로-프로폭시)피리딘-1-옥사이드 2.6g을 무색 침상결정으로 수득하였다(용융점 : 138∼139℃)
상기 기술한 바와 같은 절차로 화합물(VI)을 출발물질로 사용하여 화합물(VIII)을 생성하였다.
Figure kpo00011
[참고예 2]
2, 2-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드(2.0g), 메틸에틸케톤(30ml), 2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로판올(3.05ml), 무수탄산칼륨(3.29g) 그리고 헥사메틸포스포릭 트리아미드(2.07g)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 4.5일 동안 가열하면서 교반하고 그후에 여과하여 불용해성의 물질을 제거하고 다음에 농축하였다. 물을 가한후에 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 용매를 증발시킨후 결과로 생성된 잔류물을 실리카겔(50g)에 적용하여 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 씻어내리고, 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 2, 3-디메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥사이드 2.4g을 무색 침상결정체로서 수득하였다(용융점 : 148∼149℃)
상기 기술된 바와 동일한 절차로, 화합물(VI)을 출발물질로 사용하여 화합물(VIII)을 생성하였다.
Figure kpo00012
주) NMR(CDCl3)δ : 2.51(3H, s), 4.39(2H, tt, J=1.5, 12Hz), 6.00(1H, tt, J=4,53Hz), 6.68-6.88(2H, m), 8.14(1H, d, J=7Hz)
[참고예 3]
무수초산(8ml)에 용해한 2,3-디메틸-4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-1-옥사이드(2.6g)의 용액에 진한 황산(2방울)을 가하고, 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반한 다음에 농축하였다. 결과로 생성된 잔류물을 메탄올(20ml)에 용해시켜서 물(5ml)에 용해시킨 수산화나트륨(1.2g)의 용액을 가하고, 그 다음에 혼합믈을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축후에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 증발시키고, 다음으로 결과로 생성된 잔류물을 실리카겔(50g)관에 적용하여 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 씻어내리고, 다음으로 이소프로필에테르에서 재결정 하여 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)피리딘(1.6g)을 노란색의 결정체로 수득한다.(용융점 : 67∼68℃)
상기 기술된 바의 동일한 절차로, 화합물(XIII)을 사용하여 화합물(X)을 생성하였다.
Figure kpo00013
주 1) NMR(CDCl3)δ : 4.41(2H, q, J=7.5Hz), 4.73(2H, s), 5.43(1H, br), 6.75(1H, dd, J=2.6Hz), 6.95(1H, d, J=2Hz), 8.37(1H, d, J=6Hz)
주 2) NMR(CDCl3)δ : 4.46(2H, t, J=12Hz), 4.71(2H, s), 5.93(1H, br), 6.75(1H, dd, J=3.6Hz), 6.98(1H, d, J=3Hz), 8.36(1H, d, J=6Hz)
주 3) NMR(CDCl3)δ : 2.07(2H, s), 4.28(1H,brs), 4.49(2H, t, J=12Hz), 4.67(2H, s), 6.69(1H, d, J=5Hz), 8.34(1H, d, J=5Hz)
[참고예 4]
2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로판올(10g)에 용해시킨 3, 5-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드(2.0g)의 용액에 포타시움 t-부톡사이드(2g)을 0℃에서 15분에 걸쳐서 서서히 가하고, 그후에 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 반응생성물을, 클로로포름을 가한후에 셀라이트(Celite)로 여과하고, 그 다음으로 여과액을 실리카겔(80g)관에 적용하여 에틸아세테이트-헥산(1 : 1) 및 다음으로 메탄을 20%-에틸아세테이트로 씻어내리고, 에테르-헥산에서 재결정하여 3, 5-디메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥사이드 2.6g을 결정체로서 수득하였다(용융점 : 89∼91℃)
상기 기술된 바와 동일한 절차로, 화합물(XI)을 사용하여 화합물(XII)를 생성하였다.
Figure kpo00014
[참고예 5]
3, 5-디메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥사이드(2.5g) 및 디메틸술페이트(1ml)의 혼합물을 120℃에서 30분동안 가열하고, 메탄올(12.5ml)를 가하고, 다음으로 물(20ml)-메탄올(10ml)에 용해시킨 암모늄퍼술페이트(4.3g)의 용액을 80℃에서 30분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 농축후에 얼음을 가하고, 혼합물을 탄산나트륨으로 중화하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조한 후에 용매를 증발시켜 3, 5-디메틸-2-히드록시메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로 프로폭시)피리딘 2.2g을 오일으로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ : 2.12(3H, s), 2.25(3H, s), 4.25(2H, t, J=12Hz), 4.59(3H, s-like), 8.20(1H, br)
상기 기술한 바와 동일한 방법으로, 화합물(XIII)로부터 화합물(X)을 합성하였다.
Figure kpo00015
[참고예 6]
클로로포름(10ml)에 든 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)피리딘(350mg)의 용액에 티오닐클로라이드(0.2ml)를 가하고, 용액을 가열하에 30분 동안 환류하고 다음으로 농축하였다. 결과로 생성된 잔류물을 메탄올(5ml)에 용해하고 메탄올(6ml)에 용해시킨 메르캅토벤즈이미다졸(200ml) 및 소듐메톡사이드 28%의 용액에 가하였다. 메탄올을 증발시킨후에 물을 가하여 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 결과로 생성된 여과액을 수산화나트륨 수용액으로 씻은후에 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고 난후에 잔류물을 실리카겔(20g)관에 적용하여 에틸아세테이트-헥산(2 : 1)로 씻어 내리고 그 다음에 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 2-[[3-메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸티오]벤즈이미다졸의 반수화물 370mg을 무색의 판상결정체로 수득한다.(용융점 : 145∼146℃)
상기 기술된 동일한 방식으로, 화합물(IV)와 (V)사이에 반응을 수행하여 화합물(III)을 생성하였다.
Figure kpo00016
주 1) NMR(CDCl3)δ : 4.35(2H, s), 4.39(2H, tt, J=1.5, 12Hz), 5.98(1H, tt, J=4, 52.5Hz), 6.81(1H, dd, J=2,6Hz), 6.95(1H, d, J=2Hz), 7.1∼7.3(2H, m),7.4~7.7(2H,m) 8.50(1H, d, J=6Hz)
주 2) 1/4H2O
[참고예 7]
클로로포름(10ml)에 든 2-[[3-메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸티오]벤즈이미다졸(2.2g)의 용액에 클로로포름(15ml)에 든 클로로퍼벤조산(1.3g)을 30분간에 걸쳐서 냉각하여 적가하고, 결과로 생성된 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 씻어주었다. 황산마그네슘으로 건조시킨후에 용매를 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(50g)관에 적용하여 에틸아세테이트로 씻어 내리고 아세톤-이소프로필에테르에서 재결정하여 2-[[3-메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸 1.78g을 엷은 노란색의 주상 결정체로 수득하였다. 용융점 : 161∼163℃(분해).
상기 기술한 바와 동일한 절차로, 화합물(III)을 사용하여 화합물(II)을 생성하였다.
Figure kpo00017
주) (d) : 분해
[실시예 1]
2-[[3-메틸-4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸(1.40g), 메탄올(75ml) 및 42% 플루오보르산(1.25ml)의 혼합물을 37℃에서 5분 동안 가열하고, 다음으로 냉각하고, 다음으로 분리된 결정체를 여과로 수집하고 메탄올로 씻어 4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1',2' : 4,5][1,2,4]티아디아지노[2,3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오보레이트 1.19g을 밝은 노란색의 판상 결정체로 수득하였다. 용융점 : 167∼170℃(분해).
NMR(CD3CN)δ : 9.51(1H, d, J=7.5Hz), 7.74-7.90(1H,m), 7.70(1H, d, J=7.5Hz), 7.34-7.64(3H, m), 5.05(2H, q, J=7, 5Hz), 4.89(2H, s), 2.48(3H, s)
[실시예 2]
2-[[3-메틸-4-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸(200mg), 메탄올(5ml) 및 42% 플루오보르산(0.125ml)의 혼합물을 30℃에서 5분 동안 가온하여 냉각시키고, 그 다음으로 분리된 결정체를 여과로 수집하여 4-메틸-3-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오로 레이트를 밝은 노란색의 침상 결정체로 수득하였다. 용융점 : 168∼170℃(분해).
NMR(CD3CN)δ : 9.50(1H, d, J=7.5Hz), 7.84-7.91(1H, m), 7.71(1H, d, J=7.5Hz), 7.33-7.90(3H, m), 6.37(1H, tt, J=52.5, 3.5Hz), 5.00(2H, t, J=12Hz), 4.90(2H, s), 2.50(3H, s)
[실시예 3]
2-[[3-메틸-4-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸(209mg), 메탄올(5ml) 및 42% 플루오보르산(0.125ml)의 혼합물을 37℃에서 5분 동안 가온하여 냉각하고, 그 다음으로 결과로서 생성된 침전물을 여과로 수집하여 4-메틸-3-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오로 보레이트195mg을 밝은 노란색의 판상 결정체로 수득하였다. 용융점 : 170∼173℃(분해).
NMR(CD3CN)δ : 9.51(1H, d, J=7.5Hz), 7.76-7.91(1H, m), 7.74(1H, d, J=7.5Hz), 7.37-7.67(3H, m), 5.14(2H, t, J=12Hz), 4.90(2H, s), 2.49(3H, s)
[실시예 4]
2-[[3-메틸-4-(2, 2, 2-테트라플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]-5-메톡시벤즈이미다졸(100mg), 메탄올(2.5ml) 및 42% 플루오보르산(0.063ml)의 혼합물을 37℃에서 5분 동안 가온하여 냉각시키고, 그 다음으로 분리된 결정체를 여과로 수집하여 메탄올로 씻어 9-메톡시-4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오로보레이트 및 10-메톡시-4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오로보레이트(97mg)을 노란색의 침상 결정으로 수득하였다. 용융점 : 176∼182℃(분해).
NMR(CD3CN)δ : 9.44(1H, d, J=7.5Hz), 6.97-7.73(4H, m), 5.01(2H, q, J=9Hz), 4.85(2H, s), 3.87 및 3.89(3H, s 및 s), 2.47(3H, s)
[실시예 5]
2-[[3-메틸-4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸(140mg), 메탄올(4.9ml) 및 진한 염산(0.1ml)를 37℃에서 5분 동안 가온하고, 그 다음으로 결과로 생성된 침전물을 여과로 수집하여 4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움클로라이드(74mg)을 수득하였다. 용융점 : 160∼170℃(분해).

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물.
    Figure kpo00018
    상기 식에서, R1은 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R2및 R3는 동일하거나 다르며 각각 수소 또는 메틸이고, R4는 2 내지 5의 탄소원자 및 1 내지 11의 플루오르원자를 가지는 플루오르화된 저급알킬이며,
    Figure kpo00019
    는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메톡시임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2이 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4이 2, 2, 2-트리플루오로에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4이 2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로필임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00020
    가 테트라플루오로보레이트이온임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00021
    가 염소이온임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움-테트라플루오보레이트임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 4-메틸-3-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로폭시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오보레이트임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 4-메틸-3-(2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로프로폭시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오보레이트임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 9-메톡시-4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오보레이트임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 10-메톡시-4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움테트라플루오보레이트임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 4-메틸-3-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5H-피리도[1', 2' : 4, 5][1, 2, 4]티아디아지노[2, 3-a]벤즈이미다졸-13-이움클로라이드임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 하기 일반식(II)의 피리딘 유도체를 산과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 술펜아미드 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1은 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R2및 R3는 동일하거나 다르며 각각 수소 또는 메틸이고, R4는 2 내지 5의 탄소원자 및 1 내지 11의 플루오르원자를 가지는 플루오르화된 저급알킬이며,
    Figure kpo00023
    는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
KR1019870006922A 1986-02-13 1987-07-01 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법 KR950011748B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2956986 1986-02-13
JP29569/1986 1986-02-13
JP29998/1987 1987-02-12
JP62029998A JPH0798825B2 (ja) 1986-02-13 1987-02-12 スルフエンアミド誘導体およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890002188A KR890002188A (ko) 1989-04-08
KR950011748B1 true KR950011748B1 (ko) 1995-10-09

Family

ID=12279753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870006922A KR950011748B1 (ko) 1986-02-13 1987-07-01 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4769456A (ko)
EP (1) EP0233760B1 (ko)
JP (1) JPH0798825B2 (ko)
KR (1) KR950011748B1 (ko)
CA (1) CA1276017C (ko)
DE (1) DE3770013D1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0374261A1 (en) * 1988-05-12 1990-06-27 Eisai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
US5239079A (en) * 1988-05-12 1993-08-24 Eisai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
TW280770B (ko) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
JP2006188432A (ja) * 2003-02-25 2006-07-20 Zeria Pharmaceut Co Ltd 四環系スルフェンアミド化合物
AU2004285394B2 (en) 2003-11-03 2009-01-08 Astrazeneca Ab Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
ES2660876T3 (es) 2012-11-26 2018-03-26 Emcure Pharmaceuticals Limited Derivados de piridona como inhibidores de la secreción de ácido y proceso para la preparación de los mismos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3770013D1 (de) 1991-06-20
US4769456A (en) 1988-09-06
EP0233760A1 (en) 1987-08-26
KR890002188A (ko) 1989-04-08
JPS62277392A (ja) 1987-12-02
CA1276017C (en) 1990-11-06
EP0233760B1 (en) 1991-05-15
JPH0798825B2 (ja) 1995-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0174726B1 (en) Pyridine derivatives and their production
US4620008A (en) Processes for the preparation of omeprazole and intermediates therefore
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
EP0077754B1 (en) Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
JPS6124589A (ja) 新規化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物
KR950011748B1 (ko) 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
EP0239476A1 (fr) Dérivés du pyridoindole, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
US5354864A (en) 3-(9-acridinylamino)-5-hydroxymethylaniline derivatives as anticancer agents
US4622326A (en) 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
KR890002291B1 (ko) 2-알킬벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JPS6129354B2 (ko)
ZA200300847B (en) Quinolene derivatives as anti-inflammation agents.
NO179174B (no) Immunresponsmodulator-aktive aminofenyl-eddiksyre-derivater
WO2006040645A1 (en) N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
JPH0717631B2 (ja) ピリジニウム誘導体およびその製造法
FR2661178A1 (fr) Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPS6053016B2 (ja) 新規な３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
KR860000650B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
KR790000947B1 (ko) 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법
KR0127751B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US4658029A (en) 1-Hpyrazolo[3,4-b]pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090925

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term