JPS6124589A

JPS6124589A - 新規化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6124589A
Application number: JP14763185A
Authority: JP
Inventors: フランシス・デイビツド・キング; ゴードン・バーレル; カレン・ベーカー
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1984-07-05
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1986-02-03
Also published as: GB8417171D0; EP0167943A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】一旦ｊノリＬＬ（イ）産業上の利用分野本発明は新規化合物に、それらを含有する医薬組成物に
それらの製造方法にそしてそれらの用途に関する。

本発明の化合物は胃液分泌を抑制し、かつ酵素（Ｈ＋＋
Ｋ”）アトパーゼ（ＡＴＰａｇｅ）を抑制し、かくして
消化性漬浸またはゾリンジャーエリソン（ＺＯｌ　１　
ｉｎｇｃ　ｒ　−Ｅｌ　ｌ　ｉ　５ｏｎ）症候群のよう
な過剰の胃酸分泌により起こされたまたは悪化された障
害の治療に使用できる。

（ロ）従来の技術欧州特許出願第００７４３４号及び同第０００５１２９
号は胃酸分泌抑制活性を有する各種のフルコキシ置換ピ
リジルチオベンズイミダゾール類及びアルコをジ置換ピ
リジルスルフィニルベンズイミダゾール類を開示してい
る。

問題を解決するための手段従って、本発明は式（Ｉ）〔式中、Ｙけ置換されていてもよいフェニル環であり。

ｎけ０オ九ｄ１であり、Ｒ１はＴ（、Ｃ，、アルカノイル、Ｃｚアルカンスルホ
ニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニル、
アリールＣ，−ａアルカノイルモジ〈ｄアリールＣｌ−
４アルキルであ抄。

Ｒ２け水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ８けＯＲ，ｔたはＯ（ＣＨｚ　）　ｍ　ＯＲ４（式中
、Ｒ４は置換されていてもよい１０個以下の炭素原子を
有するアリールまたはアルアルキルであり、セしてｍけ
１〜４の整数である）から選択された少なくとも１個の
基により置換され、かつその中のｌ個がＲ７と結合して
７個以下の環原子からなる炭素環・を形成してもよい更
に３個以下の置換基により置換されたピリジル基である
〕で表わされる化合物またはその四級化誘導体もしくは
医薬として適当な溶媒和物を提供する。

発明の作用及び効果有利にけＲ８け置換されていてもよい２−ピリジル基で
あろうＲ８として好適な更に別の置換基にはハロゲン。

Ｃ７−。アルキル、Ｃ５−。アルコキシｐ　　ｃ、　ａ
アルキルチオ＋Ｃ１６アルコキシＣ８−６アルコキシ、
カルボキシ、エステル化カルボキシまたは各々独立して
ＣＩ−ａフルキル、フェニル４　Ｌ、＜ｔｉフェニルＣ
３−、アルキルから選択された１または２個の基により
Ｎ−置換されていてもよい％あるいはＣ４−、ポリメチ
レンもしくはＣ１−４ポリメチレンカルボニルによりＮ
、　Ｎ−ジ置換されていてもよいアミノにより置換され
ているアミノが含まれる。

本明細書中で使用したように、「アルアルキル」という
語はフェニルＣ，−ｍアルキル及びナフチルＣｌ−４ア
ルキルのようなアリールＣｌ−４アルキル及びフリルＣ
１−４アルキルのようなヘテロアリールＣ１−４アルキ
ルを包含する。゛本明細書中で使用したように、「アリール」という語は
フェニル及びナフチルを包含する。Ｒ１としてのアリー
ルスルホニル基の好適な例はベンジルスルホニルであり
、かつ好適なアリールＣ１−６アルカノイル基はベンゾ
イルである。

いかなるアリール基もハロゲン、　　ｃｔ−Ｓアルキル
、・Ｃ６アルコキシ及びＣＦ、から選択されたｌまたは
２個の置換基により置換されていてもよい。

Ｒ１としてのいかなる存在可能な置換基も普通アリール
頂上に存在する。これらの存在任意の置換基は好適には
ハロゲンにより置換されていてもよいＣ４アルキル、例
えばトリフルオルメチル。

Ｃ１，、，４アルコ中シ、ハロゲン、ニトロ、　　ＣＩ
　−＠　アルコキシカルボニル及びカルボキシルからな
る群から選択された１または２個の構成員からなる。

普通、Ｒ４はそのアリール環部分で置換される。

好適な存在任意の置換基はハロｅ　ｃｔ−Ｓアルキル。

Ｃ１−６アルコキシ、　　Ｃ，−、アルキルチオ、シア
ノ。

またはニトロからなる群から選択された１または２個の
構成員でおる。特に好ましいＲ４けハロ。

例えばクロルまたはフルオル、によりバラ置換されたフ
ェニルである。

有利には、基Ｙにけハロ、　Ｃｌ−６アルキル、ハロ置
゛換Ｃｌ−６アルキル、　　Ｃｌ−１１アルコキシ、Ｃ
ｅアルキルチオ＋　　ＣＩ　１０カルボキシル系アシル
（例えばＣＢ−７アルカノイル及びＣＩ−、アルキルカ
ルボニル）、ＣＩ−ｔカルボキシル系アシルアミノ、カ
ルボキク、Ｃ８−。アルコキシカルボニル、Ｃ，−、ア
ルキルスルホニルアミノ、Ｎ　−（ＣＩ−Ｓアルキルス
ルホニル）　−Ｃｌ−４アルキルアミノ、シアノ。

ニトロまたはアミノ、アミドもしくはスルホニルアミノ
（その中でいずれもＣｌ−８アルキルまたはフェニルか
ら選択された１または２個の基により置換されていても
よく、あるいはＣ１−、ポリメチレンによりＮ−ジ置換
されていてもよい）、または各々独立してハロ＊　　Ｃ
ｔ−Ｓアルキル、Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−。アルキル
チオ、ｃ、＋９カルボキシル系アシル、Ｃ，、カルホキ
フル系アシルアミノ。

Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、　Ｎ　−（ＣＩ−
Ｓアルキルスルホニル）−ＣＩ−４アルキルアミノ、シ
アノもしくはニトロ、アミノ（ＣＩ−Ｓアルキルまたは
フェニルから選択された１または２個の基によりＮ−置
換されていてもよく、あるいはＣ４−１ポリメチレンに
よりＮ−ジ置換されていてもよい）またはカルボニルも
しくはＣｌ−６フルコ牛ジカルボニルから選択されたｌ
または２個の置換基により置換されていてもよいフェニ
ルから選択されたｌまたは２個の置換基が含まれる。

式（１）に包含される一群の化合物は式（ＩＩ）Ｒ♂ Ｒ。

〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びｎｉｉ式（１）に関連して上記
と同一の意義を有し。

Ｒ５及びＲ６け各々独立して水素または上記と同一の意
義を有するＹの置換基から選択された基であり、Ｒ８はＯＲ，または−〇　（ＣＨｚ　）　ｍ−ＯＲ４か
ら選択された基であり。

Ｒｏ及びＲ１０け各々独立して水素、−０Ｒ４゜−０（
ＣＨｚ　）　ｒｎ　Ｒ−、ハログ”＋　　Ｃａアルキル
。

Ｃ６アルコキシ、　　Ｃ，、アルキ／ｌ／　ｆ　オ、　
Ｃ１−６フルコキシＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、
エステル化カルボキシ、または各々独立してＣ１−６ア
ルキルフエニルもしくハフェニルーＣ４アルキルから選
択された１または２個の基により置換されていてもよい
、あるいはＣ４−、ポリメチレンもしくはＣ８−４ポリ
メチレンカルボニルによりＮ、Ｎ−ジ置換されていても
よいアミノから選択され。

そしてＲ１はＲｏ及びＲ８゜に関して上記と同一の意義
を有する基であるか、またはＲ１と一緒にＣ７−。アル
キレンを形成し、ここでＲ４及びｍは式（１）における
と同一の意義を有する〕で表わされる化合物またはその
医薬として適当な塩、四級化誘導体もしくは医薬として
適当な溶媒和物である。

Ｒ１及びＲｏの例には水素、ハロ、例えばクロルもしく
はフロム、メチル、トリ゛フルオルメチル。

アミノまたはメトキシが含まれる。

Ｒ１は好ましくけ水素である。

Ｒ７の例には水素が含まれる。

Ｒｙ、Ｒｏ及びＲ１０の例には水素及びｃ、　＋４アル
キル、例えばメチルが含まれる。

Ｒ８の例には上で定義したように置換されていテモよい
フェニルＣ７−。アルコキシ、％にベンジルオキシが含
まれる。

特定な実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ，ｄ
ベンジルオキシまたは４−フルオルベンジルオキシであ
り、ヤしてＢ、及びＲ１０はいずれも水素である。

式（１）または０）で表わ嬶れる化合物はＲｔ＝Ｈでお
るとき２個以上の互変異性形態で存在できることが理解
されよう。本発明はとれら形態の各々及びその混合物に
及ぶ。

勿論、式（１）または（３）で表わされる化合物は不斉
中心を有しており、かくして多数の立体異性体として存
在でき不ζ・とが理解されよう。゛本発明は（エナンチ
オマーも含めて）これらの立体異性体の各々及び（ラセ
ミ体も含めて）その混合物に反応不斉中心の例けＲ２が水素以外の場合の部分−ＣＨＲ，
−の炭素原子である。

式（１）及び（ＩＩ）で表わされる化合物の医薬として
適当な塩には硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ホウ酸塩。

塩酸塩及び臭化水素酸塩のような医薬として適当４無機
塩、及び酢酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩。

クエン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、コ
ハダ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩。

メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、α−ケトグルタル
酸塩、α−グリセロ燐酸塩のような医薬として適当な有
機酸付加塩が含まれ、酸付加塩は塩酸塩である。

四級化誘導体の例にはＲ□Ｑ（式中、Ｒ，、ＦｉＣｌ−
、アルキル、Ｃ，−〇シクロアルキル＊Ｃ８−６シクロ
アルキルＣ１−４アルキルまたはフェニルＣ１−４アル
キルであり、そしてＱけクロリド、プロミドまたはアイ
オダイドのようなハライドである）により四級化された
式（１）及び（ＩＩ）で表わされる化合物が含まれる。

式（１）またはω）で表わされる化合物またはその酸付
加塩はアルカリ及びアルカリ土類金属、普通はナトリウ
ム及びカリウム、及びアンモニウム及び置換アンモニウ
ム塩と共に塩を形成することができる・〕式（１）または（ｎ）で表わされる化合物及びそれらの
医薬として適当な塩または四級化誘導体は医薬として適
当な溶媒和物を形成でき１本発明はそのような溶媒和物
に及ぶ。

結晶性化合物及び塩が有利である。

本発明はまた式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な誘導体もしくは医薬として適当な溶媒和
物の製造方法を提供し、この方法は式％式％（）（式中、Ｒ８け式（１）　Ｋおけると同一の意義を有す
る）で表わされる化合物またはその酸付加塩を式（■）＆（式中、Ｒ１及びＹけ式（１）におけると同一の意義を
有する）で表わされる化合物と反応させ。

ここでＢ）Ｒｎは求核基により交換されうる基であ妙、そしてＲ１，けＣＨ３５Ｏでおり。

ｂ）　　Ｒ，、けＣＨＲｚ　Ｑｔ　　（式中Ｒ１け上記
と同一の意義を有し、セしてＱ、は求核基により交換さ
れうる基である）であり、そしてＲｌｔはＨ８であ沙、
またはＣ）　　ＲａｔはＣＩ（ＲｔＳＩＨ（式中Ｒ８は上記と
同一の意義を有する）でおり、そ−してＲｌｔは求核基
により交換されうる基であり、次−で、所望ならば下記の工程（１）式（１）で表わされ式中ｎが０である化合物を式
（１）で表わされ式中ｎが１である化合物へ酸化し、（
１１）　　いかなる可変基も他の対応する可変Ｒ基へ転
換し、及び（ＩＩ＋）　　得られた式（１）で表わされる化合物を
塩にするか、または四級化するの一つ以上を行なうことからなる。

上記変形ａ）におけるＲ１１の好適な例にはＣｔまたは
１３ｒのようなハライドが含まれる。

方法変形ｂ）及びＣ）各々におけるＱ、及びＲ２の好適
な例にけＣＬ、　　１３ｒまたは■のようなノ）ライド
及びＯＳ　Ｏｔ　ＣＨａまたはＯＳ　Ｏｔ　ｐ　−Ｃｏ
　Ｌ　Ｃｋｌｓ（メフルオキシ及びトシルオキシ）のよ
うな不安定なアシルオキシが各々含まれる。

全ての変形における反応は一般に極端ではない温度１例
えば溶媒の還流温度のような中庸に加熱した温度、例え
ば５０〜１５０Ｃ，例として７０〜ｘｏｏ（ｃ、で不活
性溶媒中、好ましくは酸受容体の存在下で行なわれる。

受容体は好適には無機の酸受容体、例えば水素化ナトリ
クム、ブテルリテクムもしくはリチウムジイソプロピル
アミドのような強塩基、水酸化ナトリウムのような中張
塩基または炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムのような中庸な塩基でおる。場合によっては
、中庸な塩基の酸受容体は有利には有機酸。

例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
まンはピコリンのような第三アミンである。

最も好適な受容体は特定な変形により異なる。

かくして１例えば、変形ａ）の場合、強塩基が適当であ
る。変形ｂ）またはＣ）の場合、中張塩基または中庸塩
基が適当である。

不活性溶媒は両反応体に不活性でかつ離脱基、酸受容体
及び所望の反応温度に適当な任意の溶媒であってもよい
。好適な溶媒にはエタノールのような低級アルカノール
、ジオキサン、ジメチルホルムアミ）’（ＤＭＦ）、）
ルエン、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンが含まれ
る。

方法変形ｂ）の場合、特に、好適な溶媒にはＤＭＦまた
はエタノールのような極性溶媒が含まれる。反応が極性
溶媒中に理解しない塩基の存在下で行なわれる場合、水
を溶媒に添加してもよい。

反応は一般に上述したような中庸に加熱した温度、例え
ば反応混合物の還流温度またはもしより低温ならば約１
００℃で行なわれる。

式（至）または（ＩＶ）で表わされる化合物が非置換ア
ミノ基を含有しているとき、このような基は一般に、少
なくとも本発明の主反応の間は１通常のＮ−保線ス（１
例えばアセチルまたはフタリルのようなアシル基により
保護されることが理解されよう。

保護は関連するアシルクロリドまたは無水物のようなア
シル化剤との反応により達成される。脱保護は例えばア
セチル保護基の塩基による加水分解または低級アルカノ
ール中フタルイミド保護基のヒドラジン水和物による処
理により達成できる。

方法変形ｂ）及びＣ）は式（１）で表わされ式中ｎは０
である化合物を製造する。式（１）で表わされ式中ｎが
１である化合物が所望の場合、この方法から得られた化
合物を酸化することが必要である。

その後の酸化は周囲温度よシ低温で、非水性溶媒、例え
ば塩素化炭化水素中で、有機過酸、例えば３−クロル過
安息香酸の存在下で、ある吟は水中で可溶性無機強酸化
剤の存在下で、例えば過酸化水素水溶液中で行なうこと
ができる。この方法はまたいかなる第三アミン部分もＮ
酸化してしまうので、これを避けたければ当業者は適当
な予防措置を慣例的にとるであろうことが理解されよう
。

上記の工程（ｌｌｉ）における転換は常法に従って行な
われる。

このような転換の例にけＹ置換基の他のものへうる；（ｂ）　　ニトロ置換基は還元によりアミン置換基に転
換されうる；（ｅ）　　アシルアミノ置換基は脱アシル化によりアミ
ノ置換基に転換されうる：（ｄ）　　アミノ置換基はアシル化によりアクルアミノ
置換基に転換されうる；（ｅ）　　水素はハロゲン化によりノ・口置換基に転換
されうる；（ｆ）　　フルオルまたはクロル置換基は適当なアミン
またはアンモニアとの反応により置換されていてもよい
アミノ置換基に転換されうる：ω　アミノ置換基はジア
ゾ化並びにハロゲン。化。

シアノ化、または還元と同時の窒素除去によりハロ、シ
アノまたは水素置換基に転換されうる：ＣｊＬ）　　ア
ミノ置換基はアルキル化または還元的アルキル化により
アルキル化アミノ置換基に転換さ−れうる；及び（ｉ）　　カルボキ７置換基はエステル化によｔｔＣ，
。

アルコキシカルボニル置換基に転換されうる。

（ａ）　ＶＣ関し、ニトロ化は公知の方法に従って行な
われる。

（ｂ）に関し、還元は芳香族核上のニトロ基を還元する
ための常法により、例えば氷酢酸または塩酸中でラネー
ニッケル、塩化第一錫または鉄粉を用いて行なわれる。

（ａ）　Ｋ関し、脱アシル化社塩基９例えばアルカリ土
類金属水酸化物で処理するととにより行なわれる。

（ｄ）　Ｋ関し、アシル化剤１例えば対応する酸無水物
または酸クロリドを用いて行なわれる。ホルミル化は蟻
酸を用いて行なわれる。

（ｅ）　Ｋ関し、ハロゲン化は芳香族のハロゲン化の場
合の通常の反応条件下で通常のノ・ログン化剤を用いて
、すなわち１周囲源度より低温でクロロホルムまたはジ
クロルメタンのような不活性有機溶媒中、ルイス酸触媒
１例えば塩化第二鉄、塩化亜鉛または三弗化ホウ素の存
在下で関連するハロゲンを用いて行なわれる。あるいは
、極性溶媒９例えば無触媒下の氷酢酸が使用できる。

（ｆ）に関して、アミノ化はエタノールまたは溶媒とし
て機能する過剰のアミンのような不活性溶媒を用いる通
常の条件下で行なわれる。

■）は亜硝酸アルカリ金属塩５弧無機酸及び反応生成物
を水溶液中で１０〜−１Ｏ℃で反応させることにより達
成できる。

その後に行なう同時窒素除去及びハロゲン化。

７７ノ化または還元はジアゾ化生成物を各々ハロゲン化
物、シアン化物または水素化物源で、ハロゲン化物及び
ニトリルの場合はサンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ
　）　　または’７’　−マｙ（Ｓｃｈｔｅｍａｎｎ）
反応条件下で、あるいは水素化物の場合は次亜燐酸によ
る処理により、処理することにより達成できる。

（ｈ）及び（ｉ）は全く常法に従って達成できる。

Ｒノについて（ｊ）　　Ｈは通常のアシル化によりアシルに転換でき
る。

Ｏｃ）　　Ｒｔｔについて前掲したアクル基のいずれも
通常の脱アシル化により水素に転換できる。

（４カルボキシは通常のエステル化によるＣ＋−４フル
コキシ力ルボニルに転換できる。

（ｊ）に関し、０−アルキル化は加水分解されうるアシ
ルオキシ基を形成することができるアンル基及び離脱基
９例えばクロリド及びプロミドのようなハライド及びヒ
ドロキシ、を有するアシル化剤を用いて通常の条件下で
行なわれる。ノ１ライドが離脱基である場合、反応は通
常塩基の存在下で行なわれる。ヒドロキシが離脱基であ
るとき、反応は通常脱水剤の存在下極端ではな一温度で
、例えば周囲温度で行なわれる。

（６）に関し、脱ア／ル化は塩基１例えばアルカリ金属
水酸化物で処理することにより行なわれる。

（４に関し、エステルは全く常法によるものである。

（ａ）〜（４の転換は単に例を示したものであり、可能
なもの全てを挙げたものではない。

一般に、Ｒ？　、　Ｒｅ　、　Ｒｅ及びＲ２Ｏの他のＲ
，、Ｒｓ。

Ｒｏ及びＲｈｏへの相互転換は容易には達成されない。

しかしながら、可能な相互転換並び［七れらを行なうた
めの適当な方法及び条件は当業者に容易に分るであろう
。

可変的な相互転換の選択または必要性は、相互転換が行
なわれる中間体または化合物の選択の場合と同様に、可
変基の性質及び位置により支配される。

上記の相互転換において、もし存在すれば他の置換基に
対する影響を考慮しなければならず、適当な試薬は必要
に応じての慣習的予防手段の採用と合せて選択しなけれ
ばならない。

しかしながら、いかなる転換も合成においてできる限り
早目の段階で行なわれる。

本発問はまた式（１）で表わされ上記と同一の意義を有
する化合物、またはその医薬として適当な塩もしくは四
級化誘導体の製造方法を提供し、この方法は式（ｖ）Ｒ。

（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｙ及びｎは　式（１）におけると
同一の意義を有し、セしてＲ３′は少なくとも１個のし
ドロ゛キシまたはＣ１−４アルコキシ基により置換され
かつ各々独立してノ・ログン＋　　Ｃｌ−１１アルキル
、　　Ｃｌ−５アルコキシ、ＣＩ−。アルキルチオ。

Ｃ１−、アルコキシＣｌ−６アルコキシ、カルボキシ。

エステル化カルボキシまたは各々独立してＣ＊　−ｓア
ルキル、フェニルもしくハフエールＣｌ−４アルキルか
ら選択されたｌまたは２個の置換基によりＮ−置換され
ていてもよいあるいはＣ４−、ポリメチレンもしくはＣ
１−４ポリメチレンカルボニルによりＮ、　　Ｎ−ジ置
換されていてもよいアミノから選択された更に３個以下
の置換基によ秒置換されているピリジル基であり、ある
いはこれらの追加の３個以下の置換基の１個けＲ２と結
合して７個以下の環原子からなる炭素環を形成してもよ
い）で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩
を式（式中、Ｒ１，け上記と同一の意義を有するＲ４である
か、またはＲ３’　がヒドロキシにより置換されている
場合けＲ１，け（ＣＨｔ　）　ｍ　ＯＲ４でありえ、セ
してＣ２け離脱基である。またここでｍは上記と同一の
意義を有する）で表わされる化合物と反応させ１次いで
、もし必要ならば、下記の工程（＋）　　式（１）で表
わされ式中ｎが０でおる化合物を式＜１＞で表わされ式
中ｎが１でおる化合物に酸化し、（ＩＩ）　　いかなる
可変Ｒ基も他の対応する可変Ｒ基に転換し、及び（ｉｆｆ）　　得られた式（１）で表わされる化合物を
塩にするかまたは四級化するの一つ以上を行なうことからなる。

Ｑ、の好適な例にけクロルまたはブロムのようなハライ
ドが含まれる。

プロセス条件は芳香族ヒドロキク置換基のアルキル化の
場合の通常の条件であってよい。

可変基の相互転換は上述したように達成できる。

上述した方法において、式（１）で表わされる化合物は
全く常法により塩基形態をした式（１）で表わされる化
合物を選択した酸と反応させて酸付加塩を生成すること
により塩にすることができる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の四級化誘導体は通常の方
法、例えば選択した式（Ｉ）で表わされる化合物を化合
物Ｒ＋ａ　Ｑ　（同一の意義を有する）と反応させるこ
とにより製造できる。この反応は好適にはアセトン、メ
タノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で行な
われる。

カルボキシル基を含有する式（１）で表わされる化合物
の塩が、常法によシ式（１）で表わされる化合物を対応
する塩基、例えばアルカリ金属水酸化物。

アルカリ土類金属水酸化物または置換されていてもよい
水酸化アンモニウムと反応させることにより形成できる
。

本発明の製造方法の中間体の製造は本発明の第一方法の
他の関連変形におけるものと同様な方法によりあるいは
式（１）で表わされる化合物について前述したように通
常の酸化により任意の与えられた方法寸たけ方法変形に
おいて中間体を構成していくことにより達成でき、ある
いけこのような中間体は公知の化合物であるか、または
公知化合物と同様に製造でき、あるいけそれらから常法
により誘導できる。

第一方法の全ての変形における式（Ｉｎ）で表わされる
化合物は公知化合物であるかまたは、公知化合物と同様
に製造でき、あるいはそれらから常法により誘導できる
。

例えば１本発明の第一方法の変形（ａ）におけ５式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物、すなわち式中Ｒ３゜が求核
基、特にクロルまたはブロムにより交換されうる基であ
るものは対応する２−ピリドンのハロゲン化により製造
される。好適なノ・ログン化剤には各々与えられた試薬
にとって通常の条件下で使用されるオキシ塩化燐、オ中
シ臭化燐、塩化チオニル及び五塩化燐が含まれる。

第一方法の全変形における式（ｍＶ）で表わされる中間
体は公知化合物であるか、または公知化合物と同様に製
造でき、あるいけそれらから常法により誘導できると考
えられる。

しかしながら、例として、式（ＩＶ）で表わされる各種
中間体の製造を以下に述べる。

第一方法の変形（ａ）　ＩＣおいて、式（ｍＶ）で表わ
される化合物、すなわち式中Ｒ１，がＣＨ，Ｓｏである
ものけ式（１）で表わされる化合物について前述したよ
うな方法でＣＨｓＳＯ基が（Ｈ，３ＶＣより置換されて
いる対応化合物を酸化することにより製造できる。

この化合物は式（Ｖ）で表わされ式中Ｒ１１はＳＨでろ
る化合物、すなわち方法変形（ｂ）の中間体を常法によ
りＳ−アルキル化することにより製造できる。

方法変形（ｂ）において、式（Ｍ）で表わされる化合物
、すなわち式中Ｒ１ＩがＨ８である中間体は式（Ｖ）で
表わされ式中Ｒ１，が求核基で交換されうる基である化
合物をチオ尿素と反応させ１次いでチウロニウム塩の塩
基加水分解により製造できる。

式（Ｖ）で表わされる中間体は新規であると考えられ、
そのままで本発明の一観点をなす。

これらは本発明の第一方法と同様の方法によね製造でき
る。当業者ならばこのような方法においては基酸素原子
上への求電子性攻撃を防ぐためいかなるＲ７ヒドロキシ
基も保護するのが望ましいことを理解するであろう。保
護は例えばｃｌ−６アルキル基を用いて達成でき、これ
は主反応の後、常法により例えば温臭化水素酸またはヨ
ードトリメチルシランを用−て水素に転換できる。

−一エリソン症候群のような過剰の胃酸分泌にょシ起こ
されたまたは悪化された障害の治療に使用できる。

かくして本発明は本発明の化合物％特に式（１）で表わ
される化合物、その医薬として適当な塩、四級化誘導体
または医薬として適当な溶媒和物を医薬として適当な担
体と共に含有する医薬組成物を提供する。

組成物は任意の経路によし投与するために処方できるが
経口投与が好ましい。組成物は錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、座薬。

液剤調製用粉末剤、または液体製剤９例えば経口または
滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の剤型をとりうる。

投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与
量剤型をしているのが好ましい。

経口投与のための単位投与量提供剤型は錠剤及びカプセ
ル剤であってよく、賦形薬１例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール。

トラガカントまたはポリビニルピロリドンのような結合
剤、乳糖、蔗糖、トウモロコシデンプン。

燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような
充填剤、ステアリン酸マグネシ−ラムのよりな打錠滑剤
、デンプン、ポリビニルピロリドン。

デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクＩ）
　／Ｃｐリーンセルロースルような崩壊剤、またはラウ
リル硫酸ナトリウムのような医薬として適当な湿潤剤を
含有できる。

固体経口組成物は配合、充填または打錠のような常法に
より製造できる。多量の充填剤を使用するこれら組成物
中に活性剤を分布するために反復配合操作が使用できる
。このような操作は勿論この分野でよく行なわれている
。錠剤は通常の製薬実施においてよく知られた方法に従
って、特に腸溶コーチングを用いてコーテングできる。

経口液体製剤は例えばエマルジョン、シロップ剤または
エリキシル剤のような剤型をとることができ、おるいは
使用前に水または他の好適な媒体で液体調製するための
乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤
は通常の添加剤９例エバ、ソルビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲル、水添可食性脂肪の°ような沈殿防止剤。

レシチン、フルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ
ムのような乳化剤、アーモンド油、ｌｎｌ留ヤシ油、油
状エステル（例えばグリセリンのエステル）、プロピレ
ングリコールｆたはエテルアルコエルのような（可食注
油を包含していてもよい）非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のよ
うな保存剤及び所望の風味剤または着色剤を含有できる
。

非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は化合物及び滅
菌媒体を用いて製造でき、使用した濃度により媒体中に
懸濁または溶解できる。溶液を製造する場合は、化合物
は注射用水に溶解し、−過滅菌後、適当なバイアルまた
はアンプルに充填し、密閉できる。有利には１局所麻酔
剤、保存剤及び緩衝剤のような補薬を媒体中に溶解でき
る。安定性を高めるため組成物をバイアルに充填した後
凍結し、水を真空下で除去できる。非経口懸濁液は化合
物が媒体中に溶解される代抄に懸濁されること及び滅菌
がヂ過によっては達成できないことを除けば実質的に同
一の方法で製造できる。化合物はエチレンオキ７ドに暴
露することによね滅菌でき、次いで滅菌媒体中に懸濁さ
れる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために
界面活性剤または湿潤剤が含まれる。

適切な場合、本発明の組成物は経口投与用エアロゾール
剤として、吸入用微粉末剤として、あるいけ直腸または
１１を投与用座薬として提供されてもよい。好適な単位
投与量剤型は錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアル
入りの粉末剤が含まれ、好ましい剤型には成形経口単位
投与量、例えば錠剤及びカプセル剤が含まれ石。− 組成物はまた投与方法に応じて０．１〜９９重量％の、
好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有できる。

本発明はまた過剰の胃分泌により起こされたまたは悪化
された人間も含めて哺乳動物における消化性潰瘍のよう
な障害の治療または予防方法を提供し、これは効果的な
量の式（１）で表わされる化合物またその医薬として適
当な塩もしくは四級化誘導体または上記のものいずれか
の医薬として適当な溶媒和物を患者に投与することから
なる。

上述した障害を゛治療するのに効果的な量は本発明の化
合物の相対的効能、治療中の障害の性質及び程度及び哺
乳動物の体重により異なる。しかしながら、単位投与量
は普通１−２０００”ｌＦ、例えば５〜１０００ＦＩｑ
の本発明の化合物を含有する。単位投与量は普通１日当
り０．１〜３０■／ｌの範囲。

すなわち体重７０ＴＩ４の成人の場合７〜２０００■／
日となるようにｌＦ３当り少なくとも１回９例えば１日
当り１．２．３．４．５または６回投与される。

慣例とされているように、組成物には関係する医薬にお
ける使用について手書きまたは印刷の処方箋が通常添付
される。

本発明はまた医療において使用するため、特に過剰の胃
酸分泌により起むされたまたは悪化された障害の治療ま
たは予防において使用するための実施例以下、実施例により式（Ｉ）で表わされる活性化合物の
製造を例示する。また下記の参考例によりその中間体の
製造を例示する。

全ての温度は摂氏による。

後出の薬理学的データ部分により化合物の有用な活性を
例示する。

参考例１４−クロル−２，３−ジメチル上リジン−１−オ■ ２．３−ジメチル−４−二トロビリジン−１−オキ７ド
（ｉ、３ｇ）をｏｃで塩化アセチル（６−）に少量ずつ
添加した。混合物を７分間で案温まで戻し、砕氷上に注
加した。溶液を炭酸カリウムでアルカリ性（ｐＨ９，０
）にし、クロロホルム（２Ｘ３０Ｗｔ）で抽出した。合
せた有機相を食塩水（５０ｍｇ）で洗浄し、乾燥させた
（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発さ′せるξとにより黄色雄
状物質（ｉ、ｘ３ｇ）を得、これをカラムクロマトグラ
フィー〔シリカゲル−メルク（Ｍｅｒｃｋ）７７３４）
で精製しクロロホルム−５％メタノール：９５％クロロ
ホルムで溶離することにより４−クロル−２，３−ジメ
チルピリジン−１−オキシド（０，９４Ｆ）を薄黄色固
体（７７チ）として得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＣｌ４　）δ＝２．４（
８，３Ｈ） δ＝２．５（８，３Ｈ） δ＝７．１（ｄ、ＩＨ） δ＝８．ｏ（ｄ、ＬＨ）参考例２（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−イル）
メチルアセテ−）（Ｄ２）４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド
（３，４ｐ、２２ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド
（２，９ｆ、　２４．２ｍｍｏ　ｌ　）のヘンシルアル
コール（１５ｍＡ）中混合物に添加した。混合物を１０
０℃に７２時間加熱し、次いで高真空下でベンジルアル
コールのほとんどを蒸発させた。残渣を水（１ｏｏｙ）
及びクロロホルム（１００ｍ／）間で分配した。有機相
を食塩水（７０ｍｌ　）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０
４）、真空下で蒸発させた。次いで。

残渣を高真空下で加熱することにより残留ベンジルアル
コールを除去した。

かくして得られた粗製４−ベンジルオキ７−２゜３−ジ
メチルピリジン−１−オキシドの無水酢酸（２３ｍ）中
溶液を１時間水蒸気浴で加熱した。

溶媒の蒸発により褐色ガム状物質を得、とれをキ機相は
食塩水（７０ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａｔＳ０４）
、真空下で濃縮することにより黒色油状物質を得た。カ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル−メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ）　７７３４　）にかけ、酢酸エチルで溶離するこ
とによね（４−ベンゾイルオキシ−３−メチルピリド−
２−イル）メチルアセテートを薄褐色油状物質（ａ、５
１ｆ）（６５ｔＩｂ）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＣ１４） δ＝２．０（ａ、３Ｈ）　　　δ＝６．６（ｄ、　ＩＩ
（）δ＝２．２（ａ、３Ｈ）　　　　δ＝７．８　（ｓ
、　　５Ｈ）δ＝５．０　（ｓ、　　２Ｈ）　　　　δ
−８，１（ｄ、ｉＨ）δ＝５．１（ａ、２Ｈ）参考例３４−ベンジルオキシ−３−メチルビリジン−２−メタノ
ール（Ｄ３）（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−イル）
メチルアセテート（３，８ｆ、　１４ｍｍｏ　ｌ　）及
び１０％水酸化ナトリウム溶液（１４，１ｍｇ）の工タ
ノール（５ｏ−）中溶液を水蒸気浴上で３０分間加熱し
た。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（１
ｏｏｙ）及び水（１００ｍｌ）間で分配した。有機相を
食塩水（７５Ｔｎりで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ、Ｓ□、
　）、真空下で蒸発乾固させることにより４〜ペンジル
オキン−）−メチルピリジン−２−メタノール（３，１
７？　）を黄色固体（９８チ）として得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　／ＣＣ１，）δ＝２．１（
ｓ、３Ｈ）　　　δ＝５．７（ｃｔ、　ＩＨ）δ＝４．
６　（ｂ　ｒｓ、　３Ｈ）　　　δ＝７．３（！ｌ、５
Ｈ）δ＝５．１（ｓ、ｚＨ）　　　δ−８，２（ｂｒｍ
、　ｚＩ（）参考例４４−ベンジルオキシ−３−クロルメチル−３−メチルビ
リジン塩酸塩（Ｄ４） −ｆｌＬｌ　　　　　　　　　υ＋　４塩化ｆｌｒニル
（０，６ｄ、ｇｒｎｍｏｌ）を４−ベンジルオキシ−３
−メチルビリジン−２−メタノ−／ｌ／　（４６（Ｉｖ
、　２ｒｎｒｎｏｌ）のりｏａホルム（ｔｏ７り中溶液
に室温で添加した。次いで、との溶液を３（）分間還流
加熱した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発さす、キシレン
で粉末化し、真空下で再蒸発享せ九。残渣をエーテルで
粉末化するととにより４−ベニ／シルオキシ−２−クロ
ルメチル−３−メチルビリジン塩酸塩（ｏ、５７ｐ）を
帯黄白色固体（融点１６０〜１６１℃）として得た。

ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　＋　　ｄ’−ＤＭＳＯ）
δ＝２．４　（ｓ、　３Ｈ） δ＝５．０（ｓ、２Ｈ） δ−５，３（ｓ、　２Ｈ） δ＝７．１−７．７　（ｍ、　７Ｈ） δ＝８．４（ｄ、ＩＨ）実施例１２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−
イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール（Ｅｌａ）０Ｃ迅ＰＨ４−ベンジルオキシ−２−クロルメチル−３−メチルビ
リジン塩酸塩Ｃ０，５７？、、　２ｍｒｎｏｌ）のエタ
ノール（２０ｍｌ　）中溶液を２−メルカプトベンズイ
ミダゾール（０，３１６ｆ、　２．１　ｍｍｏ　１　）
及び１０％水酸化ナトリウム溶液（１，６ｍｌ、　４ｍ
ｍｏ　ｌ　）のエタノール（２０ｒｎｔ）中溶液に添加
した。溶液を１晩放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣をクロロホルム（２ｓ−）及び水（２５ｄ）間で分
配し。

水性相を更にクロロホルム（２ｓ＊）で抽出した。

合せた有機抽出物を食塩水（３５ｍ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａｔ　ＳＯ４）、真空下で蒸発させることにより
油状固体（０，７８Ｆ）を得た。酢酸エチルから再結晶
することにより２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メチ
ルピリド−２−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール
（０，５８ｆ）を白色固体（８０％）として得た（融点
１８９〜１９１℃） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　−ｄ’　ＭｅＯＨ−ｄ’
−ＤＭＳＯ）δ＝２．３（Ｓ、３Ｈ） δ＝４．７　（ｓ、　２Ｈ） δ＝５．２　（ｓｌ、　ｚＨ） δ＝６．９（ｄ、ＬＨ） δ−７，ｏ−７，７（ｍ、９Ｈ４７，４におけるシング
レットを含む） δ＝８．３（ｄ、ＩＨ）同様に以下のものを製造した。

実施例２ａ２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−
イル）メチルチオツー５−メトキシ−ベンズイミダゾー
ル（Ｅ２ａ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　−ｄ’　ＭｅＯＨ）δ＝
２．３　（ｓ、　３Ｈ）　：３．８（８，３Ｈ）：４．
４ＣＢ、２Ｈ）；５．１（ｓｌ、２．Ｈ）：６．６−７
ＬＯ（ｍ、　　３Ｈ）　　：　７．ｉ　−７，５（ｍ、
　　６Ｈ）　：８．２（ｄ。

ｌＨ）。

実施例３ａ２−〔（４−べ、ンジルオキシー３−メチルビリドー−
２−イル）メチルチオ）　−５−７’ゞロム−６−二ト
ローペンズイミダゾール実施例４ａ２−Ｃ（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−
イル）メチルチオ）−５−トリフルオルメチルベンズイ
ミダゾール ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　−ｄ’　−ＭｅＯＨ）δ
＝２．３　（ｓ、　３Ｈ）　：４．５　（ｓ、　　２Ｈ
）　；５．１　（ｓ、　　２Ｈ）　；６．７　（ｄ、　
　ｔＨ）　：？、２　７．６　（ｒｎ、　　７Ｈ）　；
　７．７　（ｓ、　　ＩＩＥ）　：　８．２　（ｄ、　
　Ｉ　Ｈ）。

実施例５ａ　　°′ ２−４　（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２
−イル）メチルチオ〕−５−メチルベンズイミダゾール ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ｄ’−ＭｅＯＨ）δ＝２
．３（ｓ、３Ｈ）；２．４（８，３Ｈ）：４．４（８，
０２Ｈ）；５．１（１，２Ｈ）：６．６−７．１　（ｍ
、　　７Ｈ）　；　８．２　（ｄ、　　ＩＨ）。

実施例６ａ５−アミノ−６−プロムー２−〔（４−ベンジルオキシ
−３−メチルピリド−２−イル）メチルチオ〕−ベンズ
イミダゾールＯＣＲ，Ｐｈ２−Ｃ（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−
イル）メチルチオ〕−５−ブロム−６−二トロベンズイ
ミダゾール（Ｅ３ａ）（０，３２７ｆ。

０．７ｍｍｏｌ）及び５Ｎ塩酸（ｘ、ｚｙ）のエタノー
ル（３０ｍ／）中溶液に塩化第一錫（０，５１ｆ、　２
．７　ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶液を１晩放置
した。溶液を炭酸カリウム（ｐＨｉ　１　）で塩基性に
し、酢酸エチル（３Ｘ　３０ｔｄ’）で抽出した。合せ
た有機相を水（２Ｘ３０ｄ）及び食塩水（５０ｍ）で洗
浄し、乾燥させた（Ｎａ、　Ｓｏ、）。溶媒を蒸発させ
ることにより油状固体を得た。カラムクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル−メルク（Ｍｅｒｃｋ）７７３４）にか
けクロロホルム−５チメタノール：９５％クロロホルム
で溶離することによし５−アミノ−６−ブロム−２−〔
（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２−イル）
メチルチオ〕ベンズイミダゾール（Ｅ６ａ）（０，２１
２）を黄色固体（７３％）として得た。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　） δ＝２．２ＣＢ、３Ｈ） δ＝４．３　（ｓ、　２Ｈ） δ＝５．０（ｓ、２Ｈ） δ＝６．６（ｄ、ｘＨ） δ＝６．７（Ｂ、ＩＨ） δ−７，２（８，５Ｈ） δ＝７．５（ｓ、ＩＨ） δ＝８．２（ｄ、ＩＨ）実施例１ｂ２−’〔（４−ベンジルオキシ−３−メチルピリド−２
−（ル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール、（Ｅ”パ）ｍ−クロル過安息香酸（１３１ｖ、７６ｍｍｏｌ）を、
２−〔（４−ペンジルオキシ−３−メチルピリド−２−
イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール（Ｅｌａ）（２
５０＋＠　６９ｍｍｏｌ）をジクｏルメｐ　ン（３０ｍ
ｌ）中攪拌溶液に窒素雰囲気中θ℃で添加した。

５分後、冷戻酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加
し、混合物を分配した。有機相を乾燥させ（Ｎ　ａｔ　
Ｓ　０４　）、真空下で蒸発させることにより暗色油状
物質を得た。アセトニトリル（２−）中で粉末化により
固体を得、これを濾過し、エーテルで洗浄し、真を下で
乾燥させることにより２−〔（４−ベンジルオキシ−３
−メチルピリド−２−イル）メチルスルフィニルツーベ
ンズイミダゾール（Ｅｌｂ）（２０６キ）を灰色固体（
融点１３９−１４１’Ｃ。

分解）として得た。

五）ｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　） δ＝２．２２　（ａ、　３Ｈ） δ＝４．５ａ（ａ、　２Ｉ（）Ｊ＝５．ｏ９（ｓ、２Ｈ） δ＝６．２７（ｄ、ＩＨ） δ−７，１５−７，８（ｍ、１０Ｈ，δ＝７．４２にお
けるシングレットを含む） δ＝８．３３（ｄ、ＩＨ）同様にして、下記のものを製造した。

実施例２ｂ２−１：　（４−ベンジルオキ７−３−メチルピリド−
２−イル）メチルスルフィニル）−５−１）キシ−ベン
ズイミダゾール（Ｂｚｂ）Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ□）δ−２，１５（Ｂ、　
３Ｈ）　：　３．７８　（ａ。

３Ｈ）　：　４．７５　（ｓ、　２Ｈ）　：　５．０６
　（Ｂ、　２Ｈ）　：　６．６５−７．１　（ｍ、　３
Ｈ）　ニア、２−７．６　（ｍ、　６Ｈ）　：８．２７
　（ｄ。

ＩＨ）。

２−Ｃ（４−（４−メトキシベンジルオキン〕−３−メ
チルピリド−２−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾー
ル ■（実施例８ａ２−〔（４〜［３，５−ジクロルペンジルオギシ〕−コ
ｌ−メチルピリド−２−イル）メチルチオ〕べ実施例９
ａ２−Ｃ（４−（３，ｓ−ジクロルベンジルオキクコ−３
−メチルピリド−２−イル）メチルチオツー５−メチル
ベンズイミダゾ〜ル実施例１０ａ２−ＣＣａ−フルオルベンジルオキシ〕−３−）チルピ
リド−２−イル）メチルチオ〕ベンズイミ実施例１１ａ２−〔（４−フルオルベンジルオキ７〕−３−メチルピ
リド−２−イル）メチルチオツー５−メチルベンズイミ
ダゾール実施例１２ａ５−クロル−２−Ｃ（４−（４−フルオルベンジルオキ
シ〕−３−メチルピリド−２−イル）メチルチオ〕ベン
ズイミダｙ−ル実施例１ａａ２−〔（４−（４−クロルベンジルオキシフ−３−メチ
ルピリド−２−イル）メチルチオ〕ベンズ実施例１４ａ２−〔（４−ベンジルオキシピリド−２−イル）メチル
チオジベンズイミダゾール実施例１５ａ５−クロル−２−〔（４−（４−クロルベンジルオキシ
フ−３−メチルピリド−２−イル）メチル実施例１６ａ５−クロル−２−〔（４−（３，５−ジクロルベンジル
オ中シ〕−３−メチルピリド−２−イル）実施例１７ａ２−Ｃ（４−ベンジルオ中シビリドー２−イル）メチル
チオ）−５−）リフルオルメチルベンズイ実施例１ｓａ −２−Ｃ（４−フェネチルオキシピリド−２−イル）メ
チルチオジベンズイミダゾール実施例１９ａ４−〔（４−ベンジルオ中シビリドー２−イル）メチル
チオ〕−５−クロルベンズイミダゾール■ 実施例２０ａ２−〔（３−メチル−４−フェノキクピリド−２−イル
）メチルチオジベンズイミダゾールｐｈ実施例２１ａ実施例２２ａ２’−〔（４−（４−フルオルフェノキシ〕−３−メチ
ルピリド−２−イル）メチルチオ〕−ベンズイ実施例２
３ａ２−（１−〔（４−（４−フルオルベンジルオキシ）ピ
リド−２−イル〕エチル）チオ〕ペンズイ実施例２４ａ２−〔（４−ベンジルオキシ−５−メチルビＩＪド−２
−イール）メチルチオ〕ペンズイミダソ“−ル実施例２
５１Ｌ２−１：　（４−ベンジルオキシ−５−メチルピリド−
２−イル）メチルチオ〕−５−メトキシベンズ実施例２
６ａ２−〔（４−（４−クロルベンジルオ中シ〕−３−メチ
ルピリド−２−イル）メチルチオツー５−シクロプロビ
ルカルボニルベンズイミダゾール実施例２７ａ２−〔（４−ベンジルオキシ−５−メチルピリド−２−
イル）メチルチオツー５−クロルベンズイ実施例２５ｍ２−〔（４−ベンジルオキシ−５−メチルピリド−２−
イル）メチルチオ）−５−）リフルオルメチルベンズイ
ミダゾール０Ｃ鴇ｐｈ実施例２９ａ２７　〔（４−（４−フルオルベンジ今オ中７〕−５−
メチルピリド−２−イル）メナルテオ〕ペン実施例３０
ａ２−〔（４−（４−フルオルベンジルオキシフ−５−メ
チルピリド−２−イル）メチルチオ〕−５−メチルベン
ズイミダゾール ■ 実施例３　ｌ１ｋ２−［：　（４−ベンジルオキシ−５−メチルピリド−
２−イル）メチルチオツー５−メテルペンズイ実施例４
ｂ２−〔（４−ベンジルオ中シー３−メチルピリド−２−
イル）メチルスルフィニル−５−）！Ｊフルオルメチル
ベンズイミダゾール ■ ’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｇｌρ δ　２．１７（ｓ、　　３Ｉ（）４．７０（ｄ、ＩＨ）４．７１（ｄ、ＩＨ）５．０６（８，２Ｈ）６．７９（ｄ、ＩＨ）７．３８　（ｓ、　　５Ｈ）７．５１（ｄｄ、ＩＨ）７．６９（ｄ、ＩＨ）７．９２（８，ＩＨ）８．２５（ｄ、ＩＨ）実施例５ｂ２−〔（４−ベンジルオ中シー３−メチルピリド−２−
イル）メチルスルフィニル−５−メチルベンズイミダゾ
ールＩ　Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＩＣＩ、） δ　２．１４　（Ｂ、　　３Ｈ）２．４２　（ｓ、　　３Ｈ）４．５７（ｄ、１Ｈ）４．９３（ｄ、ＩＨ）５．０５（８，２Ｈ）６．７９（ｄ、ＬＨ）６．９９−７．６９　（ｍ、８Ｈ’＋δ＝７．３８にお
けるシングレットを含む）８．３０（ｄ、ＩＨ）実施例６ｂ５−アミノ−６−プロムー２−〔（４−ベンジルオキシ
−３−メチルピリド−２−イル）メチルスルフィニルツ
ーベンズイミダゾール ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＩ２＋ｄ’−ＤＭＳＯ）δ　
２．１９　（ｓ、　　３Ｈ）４．６８（ａ、２Ｈ）４．９０　（ｂｒ、ｓ、　　２Ｈ）ｓ、１７　（ｔｒ、　　２Ｈ）６．９２（ｄ、ＩＨ）７．０５（Ｉｔ、ＩＨ）７．２８−７．５５（ｍ、５Ｈ）７．７５（１，ＩＨ）８．２７（ｄ、１）（）１２．９５（ｂｒ−ｓ、ＩＨ）実施例７ｂ２−〔（４−（４−メト中シベンジルオ中シ〕−３−メ
チルピリド−２−イル）メチルスルフィニル〕ペンズイ
ミダゾールＨ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２ＣＩ、） δ　２．１４（！Ｉ、３Ｈ）３．８０ＣＢ、３Ｈ）４．６７（ｄ、ＩＨ）４．８７（ｄ、ＩＨ）５．０１（ｓ、２Ｈ）６．７４−７．０４　（ｍ　、　３Ｈ）７．１６−７．
４８　（ｍ、　４Ｈ）７．４８−７．７３（ｍ、２Ｈ）８．３１（ｄ、ＩＨ）実施例８ｂ２−〔（４−（３，５−ジクロルベンジルオキクコ−３
−メト牟シビリドー２−イル）メチルスルフィニル〕ベ
ンズイミダゾール ■ マススペクトル：Ｃ□Ｈ＋５ＮｓＯ８Ｃ１ｔの理論値：
　　４２７．０３１３実験値：　　４２７．０３１９実施例９ｂ２−〔（４−［３，５−ジクロルベンジルオキシフ−３
−メチルピリド−２−イル）メチルスルフィニル〕−５
−メチルベンズイミダゾール”　Ｈ−ＮＭＲ（ｃｉｘｃ
　Ｉｔ　）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．４５　（ｓ、　　３Ｈ）４．５ｏ（ｄ、　　ＩＩ（）４．８５（ｄ、ＩＨ）５．０３（ａ、２Ｈ）ａ７５（ａ、　　１Ｈ）７．００−７．６２（ｍ、６Ｈ）８．３２（ｄ、ｘＨ）実施例１０ｂ２−Ｃ（４−［：４−フルオルベンジルオキシ〕−３−
メチルピリド−２−イル）メテルスルフイニ１　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）６　２．１８　（ｓ、　　３Ｈ）４．６８（ｄ、ＬＨ）４．８７（ｄ、ＩＫ）５．２　ｔ　（ｔｒ、　　２Ｋ）７、ｏＯ−７，８０（ｍ、９Ｈ）８．２７（ｄ、ＩＨ）実施例１１ｂ２−〔（４−［４−フルオルベンジルオキシ〕−３−メ
チルピリド−２−イル）メチルスルフィニル〕−５−メ
チルベンズイミダゾールＩ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ｅｌｆ） δ　２゜１４（＃ｌ、３Ｈ）２．４４　（ｓ、　３Ｈ）４、ｓｌｄ、ＩＨ）４．８５（ｄ、ＩＨ）５．０３（ａ、２Ｈ）６．７９（ｄ、ＩＨ）６．９１−７．６５　（ｒｎ　、　８Ｈ）ｓ、ａｏ（ｄ
、ｔｕ）実施例１２ａ５−クロル−２−［：（４−（４−フルオルベンジルオ
キシ〕−３−メチルピリド−２−イル）メチルスルフィ
ニル〕ベンズイミダゾールＩ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｔｅ　ｌ、　＋　ｄ’ＤＭｓＯ）
６　２．２１（ａ、　３１（）４．７２（ａ、２Ｈ）５．１４（ａ、２Ｈ）６．８９（ｄ、ＩＨ）６．７８−７．７１（ｍ、７Ｈ）８．２８（ｄ、ＩＨ）実施例１３ｂ２−〔（４−（４−クロルベンジルオキシフ−３−メチ
ルピリド−２−イル）メチルスルフィニル〕’　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ、　ＣＩ、　） δ　２．１９　（ａ、　３Ｈ）４．４７（ｄ、ＩＨ）４．８５（ｄ、ＩＨ）５．０８（！Ｉ、２Ｈ）６．８１（ｄ、ＩＨ）７．１６−７．４８（ｍ、６Ｈ，Ｊ−７，３８における
シングレットを含む）７．４８−７．８０（ｍ、２Ｈ）８．３１（ｄ、ＩＨ）実施例１４ｂ２−　〔（４−ペンジルオキクビリドー２−イル）メチ
ルスルフィニル〕ベンズイミダゾールＩ　Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ２　Ｃ１２＋ｄ６−ＤＭＳＯ）δ　　４．４７（ｄ
、ＩＨ）４．７２（ｄ、ＩＨ）４、Ｂ　ｓ　（ｓ、　　２Ｈ）６．７０（ｄ、ＩＨ）６．８３（ｄべＩＨ）７．１６−７．５１　（ｍ、　７Ｈ，δ＝７．３７ＩＣ
おけるシングレットを含む）？、５ｉ−７．８４（ｍ、ｚＨ）８．３７（ｄ、　ＩＩ（）１２．９５　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）実施例１５ｂ５−クロル−２−〔（４−（４−クロルベンジルオ中７
）−３−メチルピリド−２−イル）メチルスルフィニル
〕ペンズイミタソールＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ１ｔ　） δ　　　２．２０（８，３Ｈ）４．６０（ｄ、ＩＨ）４．８５（ｄ、ＩＨ）５．１０　（！Ｉ、　　２Ｂ）６．８０（ｄ、ＩＨ）７．２９　（ｄ屯　ＩＨ）７．４０（ｓ、４Ｈ）７．５９（ｄ、ＩＨ）７−６３（ｓ、ＩＨ）８．３１（ｄ、ＩＨ）実施例１６ｂ５−クロル−２−〔（４−（３，５−ジクロルベンジル
オキ７〕−３−メチルピリド−２−イル）Ｉ　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ、　ＣＩ、＋ｄ６−ＤＭＳＯ）δ　２．２２（
ａ、３Ｈ）４゜６３（ｄ、ＩＨ）４、ｇｏ（ｄ、ＩＨ）ｓ、ｘａ（ｓ、ｚＨ）６．８６（ｄ、ＩＨ）７、ｚ７（ｄｄ、ｚ）Ｉ）７．４１（８，３）Ｉ）７．６１（ｄ、　１Ｈ）７．６８　（ｓ、　ＩＨ）８．２！７（ａ、　ＬＨ）実施例１７ｂ２−〔（４−ベンジルオキシ：２−イル）メチルスルフ
ィニル）−５−トリフルオルメチルベンズＩＨ−ＮＭＲ
（ＣＩ）、Ｃ１ｚ　） δ　４．４５−４．９３（ｍ、４Ｈ）６．６　］　Ｌ６．８７　（ｍ　、　２Ｈ）７．１１−
７．４６（ｍ、５Ｈ）７．５６（ｄ４１Ｈ）７．７６（ｄ、ＩＨ）７．９８（８，ＩＨ）８．２９（ｄ、　　ＩＩ（）９．６２　（ｂｒ、ａ、　ＩＨ）実施例１８ｂ２−〔（４’−７エネテルオキシ（リド−２−イル）メ
チルスルフィニル〕ベンズイミダゾール■ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃｌ２）６　　２．９１　（ｔ、　　２Ｈ）３．７７−４．０１（ｍ、２Ｈ）４．４８（ｄ、ＬＨ）４．７３（ｄ、ＬＨ）６．５４−６．７７　（ｍ　、　２Ｈ）７．０９−７．
５０（ｍ、７Ｈ）７．５０−７．’１５（ｍ、２Ｈ）８．２９（ｄ、　　ＩＴ（）実施例１９ｂ２−〔（４−ベンジルオキシピリド−２−イル）メチル
スルフィニル］−５−クロルベンズイミタゾール ■ １１（−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＩ、＋ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ
　　　４．４ｓ（ａ、ｕＨ）４．７０（ｄ、ＩＨ）４．８８（ｔｉ、２Ｈ）６．６６−６．９０　（ｍ　、　２Ｈ）７．１８−７．
６８（ｍ、８Ｈ，ａ＝’１．２９におけるシングレット
を含む）８．３４（ｄ、１）Ｉ）実施例２０ｂ２−〔（３−メチル−４−フェノキシピリド−２−イル
）メチルスルフィニル〕ペンズイミダゾ−’　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤｚ　Ｃｉｔ　）６　　２．２６　（ｓ、　　３Ｈ）４．７２（ｄ、ＩＨ）４．９２（ｄ、ｘＨ）ａｓｓ（ｄ、１）Ｉ）６．８３−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．０９−７．４６（ｍ、５Ｈ）７．４６−７．８７（ｍ、２Ｈ）実施例２１ｂ２−〔（４−（４−フルオルベンジルオキシ）ピリド−
２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイｌ　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣへＣ１，）６４．５０−４．７７（ｍ、４Ｋ） ’ｙ、ａＯ（ｄ、ＩＨ）７．７４　（ｄｄ、　ＩＨ）ｓ、９ｓ−７，ｏ９（ｍ、’ｚｎ）７．１６−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．３５　（ｍ　、　２Ｈ）７．４０−７．
９０（ｍ、２Ｈ）８．２５（ｄ、ＩＨ）１２．２６　（ｂｒ、　ａ、　ＩＨ）実施例２２ｂ２−（４−［４−フルオルフェノキシフ−３−メチルピ
リド−２−イル）メチルスルフィニル〕へＩ　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣへＣ１，）６　２．２５（ａ、　３：Ｅ（）４．７１（ｄ、ＩＨ）４．９１（ｄ、１Ｈ）ａ、５２（ｄ、ＩＨ）６．８２−７．４５（ｍ、６Ｈ）７．４５−７．８４（ｍ、２Ｈ）８．２４（ｄ、ＩＨ）１２．３　　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）実施例２３ｂＺ−（１−〔（４−（４−フルオルベンジルオキシ）ピ
リド−２−イル〕エチル）スルフィニル〕ベンズイミダ
ゾール ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｔ　Ｃｉｔ　） δ　　　１．８０（ｄ、３Ｈ）４．２０−４．７８　（ｍ　、　３Ｈ）６．４７（ｄ、
ＩＨ）６．６５　（ｄ、ｄ、ＩＨ）６．７３−７．９４（ｍ、８Ｈ）８．２３（ｄ、ＩＨ）１２．０５　（ｂｒ、ａ、Ｉ　Ｈ）実施例２４ｂ２−〔（４−ベンジルオキシ−５−メチルピリド−２−
イル）メチルスルフィニル〕ペンズイミタソール■ Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ込Ｃｌ２）６　　２．１　ｉ　（ｓ、　　３Ｈ）４．３４−４．８４　（ｍ　、　４Ｈ）ｓ、５０（ｓ、
ＩＨ）７．１３−７．４７（ｍ、７Ｈ）７．４７−７．７’ｌ　（ｍ、　２Ｈ）ｓ、１ｓ（ａ、
ＩＨ）実施例２５ｂ２−〔（４−ベンジルオ中シー５−メチルピリド−２−
イル）メチル′スルフィニル〕−５−メトキジベンズイ
ミダゾールＯＣ山ｐｈ ’　Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤ２　Ｃ１ｔ　）δ　　　２．１
０（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）４．３２−４．８２（ｍ、４Ｈ）６．４８（８，ＩＩ（）６．８３−７．１２　（ｍ　、　２１（）７．１２−７
．６５（ｍ、６Ｈ）ｓ、ｉ　５　（ａ、　　ｉＨ）実施例２６ｂ２−〔（４−（４−クロルベンジルオキシフ−３−メチ
ルピリド−２−イル）メチルスルフィニル〕−５−７ク
ロブロビルカルポニルベンズイミダゾール ■ オＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）３　　８．３５（！ｌ、ＩＨ）８．３０（ｄ、　　ＩＴ（）ｓ、ｏ　４（ａｄ、　ＩＨ）７．６４（ｄ、ｔＨ）７．５０−７．２０　（ｍ　、　４Ｈ）ａ７５（ｄ、Ｌ
Ｈ）５．０３　（ｓ、　　２Ｈ）４．８２（ｓ、２Ｈ）２．９０−２．５０（ｍ、ＩＨ）２．２０（ｇ、３Ｈ）１．３５−０．９０　（ｍ　、　４Ｈ）実施例２７ｂ２−Ｃ（４−ベンジルオキシ−５−メチルピリド−２−
イル）メチルスルフィニルツー５−クロル”　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ２Ｃ１２） δ　　　８．１２　（ｓ、　　ＩＨ）７．６６（ｓ、ＩＨ）７．６１　（ｄ、　　ＩＨ）７．５０−７．Ｈｌ（ｍ、６Ｈ）６．５５（Ｆｌ、ＩＨ）４．９０−４．４０　（ｍ　、　４Ｈ）２．１２　（ｓ
、　　３Ｆｆ）実施例２８ｂ２−〔（４−ベンジルオ中シー５−メチルビリド〜２−
イル）メチルスルフィニル）　−５−）　ＩＪ　７”　
Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ） δ　　　８．２０（！ｌ、１）Ｉ）８．０１　（ｂｒ、ｓ　、　Ｉ　Ｋ）７．８３Ｃｄ、ＩＨ）７．５７（ｄ４ｉＨ）７．３６　（ａ、　　５Ｈ）６゜６７（ｓ、ＩＨ）４．９０−４．４（Ｊ（ｍ、４ｒ（）２．１８（ｓ、３Ｈ）実施例２９ｂ２−ＣＣ４−Ｃ４−フルオルベンジルオキシフ−５−メ
チルピリド−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズづ
ミダゾール１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２　ＣＩ、＋ｄ’−ＤＭＳＯ）δ
　　　８．２１（１１，ＩＨ）７．８０−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．４５−６．９０　（ｍ　、　６Ｈ）６．４５　（ｓ
、Ｉ　Ｈ）４．８０−４．３０（ｍ、４Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）実施例３０ｂ２−（Ｃ４−Ｃ４−フルオルベンジルオキシフ−５−メ
チルピリド−２−イル）メチルスルフィニルツー５−メ
チルベンズイミダゾール ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｙ　ＣＩｔ　） δ　　８．１２　（ｓ、　ＬＨ）７．７０−６．９０　（ｒｎ、　７Ｈ）６．４ｏ（ａ、
ＩＨ）４．５ｏ−４，ｚｏ（ｍ、４Ｈ）２．４４（ＩＩ、３Ｈ）２．１０（ｓ、　　３Ｔ（）実施例３１ｂ２−〔（４−ベンジルオキシ−５−メチルビリド９−２
−イル）メチルスルフィニル）−５−メチル”　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤｔ　Ｃｉｔ δ　　８．ｉ３（ｇ、ＬＨ）７．６０−７．００　（ｍ、　８Ｈ）６．４５（８，ＩＨ）４．８０−４．２５　（ｍ、　４Ｈ）２．４４（ｓ、３Ｋ）２．１０（８，３）Ｉ）薬理学的データ胃酸分泌のｐＨを調節する本発明化合物の能力を以下の
ように研究した。

潅流ラット胃標本ウレタン（２５％溶液）麻酔したラットの一部修正６１
）潅流前標本（２）を３７℃に保持して基底及び刺激下
前分泌中のｐＨの連続測定を行なう。

雄性ウィスターラット（体重的ｚｏｏｐ）の胃の管腔を
、胃の無効空間を少なくするよう設計されたカニユーレ
を介して５チブドウ糖溶液（３７℃）で３ｍｐ１分の速
度で潅流した。潅流物を、洞は除外して分泌粘膜表面の
みに強制的に流した。次いで、流出物をマイクロフロー
型ガラス製ＰＨ電極上に非線性前胃中、に置かれた噛集
ロートを介して流した。

分泌促進剤ヒスタミンを一定の静脈内注入として投与す
ることにより安定した速度の酸分泌を生じさせた。試験
化合物を溶液として大量静脈内注射によ抄投与し、潅流
物のｐＨに対するいかなる作用も記録した。潅流物のｐ
Ｈは電位差記録計上に記録し、抗分泌応答は水素イオン
濃度の最大低下としで測定し、「対照」の濃度に対する
百−分率として表わした。

結果瀦流ラット標本１　、　ｂ　　　　　　　　Ｏ，５ｕｍｏｌＡ８２％７
、ｂ　　　　　　　　２　　　　　　　　８６％８、ｂ
　　　　　　　　２　　　　　　　　８０％１０、ｂ　
　　　　　　　１　　　　　　　　８０％１８・ｂ　　
　　　　　　　　　　　　　１００％２０、ｂ　　　　
　　　　２　　　　　　　　７２チ２１、ｂ　　　　　
　　２　　　　　　　１００％２４、ｂ　　　　　　　
　２．５　　　　　　　９１チロンドン大学博士論文

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｙは置換されていてもよいフェニル環であり、
ｎは０または１であり、Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイル、Ｃ＿１＿−
＿６アルカンスルホニルまたは置換されていてもよいア
リールスルホニル、アリールＣ＿１＿−＿６アルカノイ
ルもしくはアリールＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ
＿２は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、そし
てＲ＿３はＯＲ＿４またはＯ（ＣＨ＿２）ｍＯＲ＿４（式
中、Ｒ＿４は置換されていてもよい１０個以下の炭素原
子を有するアリールまたはアルアルキルであり、そして
ｍは１〜４の整数である）から選択された少なくとも１
個の基により置換され、かつその中の１個がＲ＿２と結
合して７個以下の環原子からなる炭素環を形成していて
もよい更に３個以下の置換基により置換されたピリジル
基である〕で表わされる化合物、医薬として適当な塩ま
たはその四級化誘導体もしくは医薬として適当な溶媒和
物。
（２）Ｒ＿３が２−ピリジルである特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＿３が更に１または２個のハロゲン、Ｃ＿１＿
−＿６アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ
、または各々独立してＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニ
ルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキルから選択さ
れた１または２個の基によりＮ−置換されていてもよい
、あるいはＣ＿４＿−＿３ポリメチレンもしくはＣ＿３
＿−＿４ポリメチレンカルボニルによりＮ，Ｎ−ジ置換
されていてもよいアミノにより置換されている特許請求
の範囲第（１）または（２）項に記載の化合物。
（４）Ｙは非置換であるか、またはハロ、Ｃ＿１＿−＿
６アルキル、ハロ置換Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１
＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ
＿１＿−＿１＿０カルボキシル系アシル、Ｃ＿１＿−＿
７カルボキシル系アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ＿１＿
−＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキルスル
ホニル）−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、またはアミノ、アミドもしくはスルホニルアミノ
（その中でいずれもＣ＿１＿−＿６アルキルまたはフェ
ニルから選択された１または２個の基によりＮ−置換さ
れていてもよく、あるいはＣ＿４＿−＿５ポリメチレン
によりＮ−ジ置換されていてもよい）；または各々独立
してハロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ＿１＿−７
カルボキシル系アシル、Ｃ＿１＿−＿７カルボキシル系
アシルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル）−Ｃ＿
１＿−＿４アルキルアミノ、シアノ、もしくはニトロ、
アミノ（Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはフェニルから選
択された１または２個の基によりＮ−置換されていても
よく、あるいはＣ＿４＿−＿５ポリメチレンによりＮ−
ジ置換されていてもよい）、またはカルボニルもしくは
Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニルから選択された１
または２個の置換基により置換されていてもよいフェニ
ルから選択された１または２個の置換基を含有する特許
請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれか一つの項に記
載の化合物。
（５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは特許請求の範囲第（１
）項におけると同一の意義を有し、Ｒ＿５及びＲ＿６は各々独立して水素または特許請求の
範囲第（１）項におけると同一の意義を有するＹの置換
基から選択された基であり、Ｒ＿８はＯＲ＿４または−Ｏ（ＣＨ＿２）ｍ−Ｏ−Ｒ＿
４から選択された基であり、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は各々独立して水素−ＯＲ＿４、
−Ｏ（ＣＨ＿２）ｍＲ＿４、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６
アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６
アルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシＣ＿１＿−＿
６アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ま
たは各々独立してＣ＿１＿−＿６アルキル−フェニルも
しくはフェニル−Ｃ＿１＿−＿４アルキルから選択され
た１または２個の基により置換されていてもよい、ある
いはＣ＿４＿−＿５ポリメチレンもしくはＣ＿３＿−＿
４ポリメチレンカルボニルによりＮ，Ｎ−ジ置換されて
いてもよいアミノから選択され；そしてＲ＿７はＲ＿９
及びＲ＿１＿０に関して上記と同一の意義を有する基で
あるか、またはＲ＿２と一緒にＣ＿２＿−＿９アルキレ
ンを形成し、ここでＲ＿４及びｍは特許請求の範囲第（
１）項におけると同一の意義を有する〕で表わされる特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその医薬と
して適当な塩、四級化誘導体もしくは医薬として適当な
溶媒和物。
（６）Ｒ＿５及びＲ＿６は独立して水素、クロル、ブロ
ム、メチル、トリフルオルメチル、アミノまたはメトキ
シである特許請求の範囲第（５）項記載の化合物。
（７）Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第（５）また
は（６）項記載の化合物。
（８）Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第（５）、（
６）または（７）項のいずれか一つの項に記載の化合物
。
（９）Ｒ＿７、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は水素及びＣ＿１
＿−＿４アルキルから選択される特許請求の範囲第（５
）〜（８）項のいずれか一つの項に記載の化合物。
（１０）Ｒ＿４はフェニル環において１または２個のハ
ロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、シアノまたはニトロ
により置換されていてもよいフェニルＣ＿１＿−＿４ア
ルキルである特許請求の範囲第（１）〜（９）のいずれ
か一つの項に記載の化合物。
（１１）２−〔（４−〔４−フルオルベンゾイルオキシ
〕−３−メチルピリド−２−イル）メチルチオ〕ベンズ
イミダゾールまたは２−〔（４−〔４−フルオルベンジ
ルオキシ〕−３−メチルピリド−２−イル）メチルスル
フィニル〕ベンズイミダゾール。
（１２）式（III）Ｒ＿３−Ｒ＿１＿１（III）（式中Ｒ＿３は特許請求の範囲第（１）項におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物またはその酸付
加塩を式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＿１及びＹは特許請求の範囲第（１）項におけ
ると同一の意義を有する）で表わされる化合物と反応さ
せ、ここでａ）Ｒ＿１＿１は求核基により交換されうる基で
あり、そしてＲ＿１＿２はＣＨ＿３ＳＯであり、ｂ）Ｒ
＿１＿１はＣＨＲ＿２Ｑ＿１（式中、Ｒ＿２は特許請求
の範囲第（１）項におけると同一の意義を有し、そして
Ｑは求核基により交換されうる基である）であり、そし
てＲ＿１＿２はＨＳであり、または、ｃ）Ｒ＿１＿１はＣＨＲ＿２ＳＨ（式中、Ｒ＿２は特許
請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有する）
であり、そしてＲ＿１＿２は求核基により交換されうる
基であり、次いで、所望ならば下記の工程（ｉ）式（ I ）で表わされ式中ｎが０である化合物を
式（ I ）で表わされ式中ｎが１である化合物に酸化し
、（ｉｉ）いかなる可変基も他の対応する可変Ｒ基へ転
換し、及び（ｉｉｉ）得られた式（ I ）で表わされる化合物を塩
にするか、または四級化するの一つ以上を行なうことからなる特許請求の範囲第（１
）〜（１１）項のいずれか一つの項に記載の化合物、ま
たはその医薬として適当な塩、四級化誘導体もしくは医
薬として適当な溶媒和物の製造方法。
（１３）特許請求の範囲第（１）〜（１１）項のいずれ
か一つの項に記載の化合物、その医薬として適当な塩、
四級化誘導体もしくは医薬として適当な溶媒和物を医薬
として適当な担体と共に含有することを特徴とする医薬
組成物。
（１４）実施例に関連させて本明細書中に実質的に記載
した特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。