JPH0853410A - メルカプツル酸の不斉スルホキシド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルキル基、１−アダマンチル基又はニトロ基
で置換されることのあるフェニル基を示し、＊は不斉中
心を示す。〕で表される光学活性なメルカプツル酸エス
テル誘導体を過酸を用いて酸化させた後、酸で加水分解
することを特徴とする、一般式 【化２】 〔式中Ｒ及び＊は上記に同じ。〕で表されるメルカプツ
ル酸の不斉スルホキシド誘導体の製造法を提供する。 【効果】本発明方法によれば、容易且つ効率よく立体選
択的にメルカプツル酸の不斉スルホキシド誘導体を収得
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メルカプツル酸の不斉
スルホキシド誘導体の新しい製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】一般式（１）：

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中Ｒはフェニル低級アルキル基、シク
ロアルキル基、低級アルキル基、１−アダマンチル基又
はニトロ基で置換されることのあるフェニル基を示し、
＊は不斉中心を示す。〕で表されるメルカプツル酸の不
斉スルホキシド誘導体は、抗腫瘍抗生物質であるスパル
ソマイシン（Sparsomycin ）やその誘導体の合成中間体
として有用であり、またそれ自身抗腫瘍活性等の薬効が
期待できる化合物である。

【０００５】該化合物を得るためには、その前駆体であ
るメルカプツル酸（スルフィド体）を不斉酸化する必要
があるが、かかるスルフィド体を化学的に効率よく不斉
酸化する方法は従来知られておらず、これまで、該化合
物は、一般の酸化反応により得られる酸化物（通常約
１：１のジアステレオマー混合物）を、カラムクロマト
グラフイー等の手段により分離して収得されており、か
かる方法では収率も悪く手間とコストがかかる不利があ
った。

【０００６】従って、本発明の目的は、上記メルカプツ
ル酸の不斉スルホキシド誘導体を、容易に且つ効率よく
製造する新しい方法を提供する点にある。

【０００７】本発明者らは、鋭意研究の結果、光学活性
なメルカプツル酸を直接酸化するのではなく、一旦メト
キシエトキシメチルエステルとした後、酸化する時に
は、極めて高立体選択的に所望のスルホキシドが得られ
ることを見出だし、ここに本発明を完成するに至った。

【０００８】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
一般式（２）：

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中Ｒはフェニル低級アルキル基、シク
ロアルキル基、低級アルキル基、１−アダマンチル基又
はニトロ基で置換されることのあるフェニル基を示し、
＊は不斉中心を示す。〕で表される光学活性なメルカプ
ツル酸エステル誘導体を過酸を用いて酸化させた後、酸
で加水分解することを特徴とする、一般式（１）：

【００１１】

【化５】

【００１２】〔式中Ｒ及び＊は上記に同じ。〕で表され
るメルカプツル酸の不斉スルホキシド誘導体の製造方法
が提供される。

【００１３】本発明方法により得られる化合物を示す上
記一般式（１）において、Ｒで定義される各基として
は、以下の各基を例示できる。

【００１４】即ち、フェニル低級アルキル基としては、
例えばベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示
できる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を例示でき
る。

【００１５】該置換基Ｒとしては、特にベンジル、シク
ロペンチル、ｎ−ヘキシル及び１−アダマンチル基が好
ましく、之等の各基の場合、特に酸化の立体選択性が優
れている。

【００１６】本発明方法によれば、まず、上記一般式
（２）で表される光学活性なメルカプツル酸エステル誘
導体を過酸を用いて酸化させる。該酸化反応は、適当な
不活性溶媒、例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中で、
適当な過酸、例えばメタクロロ過安息香酸、過安息香
酸、過酢酸等を用いて実施され、之等の内では特にメタ
クロロ過安息香酸の利用が好適である。之等過酸の使用
量は、通常原料化合物に対してほぼ当量程度とするのが
よい。上記反応の温度は、これが高くなると酸化の立体
選択性が低下するので好ましくなく、一般に−５０℃以
下、より好ましくは−７０℃以下とするのがよい。また
反応時間は、通常１〜１０時間程度、好ましくは１〜５
時間程度とされ、かくして所望のエステル誘導体を得
る。

【００１７】上記に引き続く、エステル誘導体の酸によ
る加水分解反応は、好ましくは塩酸、硫酸等の鉱酸を用
いて、適当な不活性溶媒中で実施できる。該溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
メタノール、エタノール等を例示できる。反応温度は通
常３０℃以下、一般には０℃〜室温程度の範囲とされる
のがよく、これが余りに高すぎると目的とする不斉スル
ホキシドのラセミ化が起こるおそれがあり好ましくな
い。反応時間は通常約２〜３０時間、好ましくは約５〜
１５時間とされるのがよい。

【００１８】尚、本発明方法において、原料化合物とし
て利用する前記一般式（２）で表される化合物は、例え
ば下記反応式に示す方法により製造することができる。

【００１９】

【化６】

【００２０】〔各式中、Ｒ及び＊は前記に同じ。Ｘはハ
ロゲン原子又はヒドロキシ基を、Ｙはハロゲン原子をそ
れぞれ示す。〕 上記方法において、化合物（３）のアセチル化反応は、
無溶媒で、又はジクロロメタン−水、ジクロロメタン等
の適当な溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の３級
アミン等の塩基の存在下、無水酢酸等のアセチル化剤を
用いて実施できる。上記塩基は通常原料化合物に対して
１〜５倍当量程度使用され、アセチル化剤は１〜少過剰
当量程度使用されるのがよい。反応は、約０℃〜室温の
温度条件下に、１〜５時間程度を要して行なわれ、かく
して化合物（６）を収得できる。

【００２１】上記化合物（６）は、また化合物（４）と
化合物（５）との反応によっても製造できる。該反応
は、置換基Ｘがハロゲン原子である化合物（５）を用い
る場合、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の２〜３倍当量を用いるか又はメタノール、エ
タノール等の溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素
ナトリウム水溶液等の１〜５倍当量を用いて、０℃〜溶
媒の還流温度条件下に、１〜１０時間程度を要して実施
される。また、置換基Ｘがヒドロキシ基である化合物
（５）を用いる場合、上記反応は好ましくはトリフルオ
ロ酢酸中、０℃〜室温下で約５〜２０時間を要して行な
われる。いずれの場合も、化合物（５）は原料化合物に
対して当量〜少過剰当量使用されるのが望ましい。

【００２２】かくして得られる化合物（６）と化合物
（７）との反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の適当な溶媒中、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエ
チルアニリン等の３級アミン等の塩基を化合物（７）に
対して１〜少過剰当量用いて、０℃〜室温付近の温度下
に２〜１０時間程度で実施される。化合物（６）の使用
量は、化合物（７）に対して１〜少過剰当量とされるの
がよい。

【００２３】かくして、所望のメルカプツル酸の不斉ス
ルホキシド誘導体を収得できる。これは、再結晶操作等
の通常の手段により容易に、単離、精製できる。

【００２４】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、実
施例を挙げる。

【００２５】

【実施例１】ベンジルメルカプツル酸スルホキシドの製
造 （１）原料化合物の調製 Ｓ−ベンジル−Ｌ−システインをアセチル化してベンジ
ルメルカプツル酸（Ｌ体、既知物質）（融点：１４３〜
１４５℃、〔α〕_D ＝−５３．０°（ｃ＝０．３７，メ
タノール））を得た。

【００２６】上記化合物２３ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）８０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌
下、これにジイソプロピルエチルアミン１８．１ｍｌ及
びメトキシエトキシメチルクロライド１２．５ｇを加
え、３０分間攪拌した後、更に室温で４時間攪拌した。
反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を集めて１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水、次いで水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精
製して、ベンジルメルカプツル酸メトキシエトキシメチ
ルエステル２７ｇを得た。

【００２７】融点：４９〜５１℃、〔α〕_D ＝−５９．
５°（ｃ＝０．６２，メタノール）。

【００２８】（２）工程１ 上記（１）で調製した化合物５００ｍｇをジクロロメタ
ン３０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で−
７８℃に冷却し、これに８０％メタクロロ過安息香酸３
２４ｍｇを加え、−７８℃で２．５時間攪拌した。水を
加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を集
めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してベンジルメルカ
プツル酸メトキシエトキシメチルエステルスルホキシド
の粗結晶５１５ｍｇを得た。

【００２９】得られた粗結晶につき、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析
を行なった所、ジアステレオマーの混合比率は１：２
０．６であり、本酸化反応の立体選択性が極めて高いこ
とが明らかとなった。

【００３０】上記粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから再結晶して、メジャーな異性体の結晶として、所
望のエステルのスルホキシド体３９０ｍｇを単離した。

【００３１】融点：９４〜９６℃、〔α〕_D ＝−３２．
８°（ｃ＝０．５４，メタノール）。

【００３２】（３）工程２ 上記で得られた化合物４００ｍｇを、テトラヒドロフラ
ン３ｍｌに懸濁させ、３Ｎ塩酸２．７ｍｌを加え、室温
で１４時間攪拌した。溶媒の一部を減圧留去し、析出し
た結晶を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧下に４
０℃で４時間乾燥して、目的のベンジルメルカプツル酸
スルホキシドの光学活性体（純品）１５９ｍｇを得た。

【００３３】融点：１６８〜１７０℃、〔α〕_D ＝−１
４．２°（ｃ＝０．５８，メタノール）。

【００３４】

【実施例２】シクロペンチルメルカプツル酸スルホキシ
ドの製造 （１）原料化合物の調製 ６０％水素化ナトリウムを無水ＤＭＦ７０ｍｌに懸濁
し、氷冷攪拌下、これにＮ−アセチル−Ｌ−システイン
２０ｇのＤＭＦ４０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下した。次
いで、シクロペンチルブロマイド２０．２ｇを加え、３
０分間攪拌した後、更に室温で２時間攪拌した。反応混
合物を氷水にあけ、ｐＨを２Ｎ塩酸で約２に調整し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルよ
り再結晶して、シクロペンチルメルカプツル酸の結晶１
３．８ｇを得た。

【００３５】融点：１６４〜１６７℃、〔α〕_D ＝−１
０．４°（ｃ＝１．１，メタノール）。

【００３６】上記で得られた化合物を用いて、実施例１
の（１）に示すメトキシエトキシメチルクロライドとの
反応と同様の反応を行なわせて、シクロペンチルメルカ
プツル酸メトキシエトキシメチルエステルを得た。

【００３７】油状物、〔α〕_D ＝−２６．０°（ｃ＝
０．６６，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．４０−
１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９１−２．０８（２Ｈ，
ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１５（３
Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６１
（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．
７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），
６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）。

【００３８】（２）工程１ 上記（１）で調製した化合物を用いて、実施例１の
（２）と同様にして、シクロペンチルメルカプツル酸メ
トキシエトキシメチルエステルスルホキシドの粗結晶を
得た。

【００３９】得られた粗結晶につき、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析
を行なった所、ジアステレオマーの混合比率は１：１
２．５であり、本酸化反応の立体選択性が極めて高いこ
とが明らかとなった。

【００４０】上記粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから再結晶して、メジャーな異性体の結晶として、所
望のエステルのスルホキシド体を単離した。

【００４１】融点：９９〜１０１℃、〔α〕_D ＝−５
１．８°（ｃ＝０．６０，メタノール）。

【００４２】（３）工程２ 上記で得られた化合物を、実施例１の（３）と同様に加
水分解して、目的のシクロペンチルメルカプツル酸スル
ホキシドの光学活性体（純品）を得た。

【００４３】

【実施例３】ｎ−ヘキシルメルカプツル酸スルホキシド
の製造 （１）原料化合物の調製 Ｌ−ｎ−ヘキシルメルカプツル酸（公知物質）を用い、
実施例１の（１）と同様にしてメトキシエトキシメチル
クロライドと反応させて、ｎ−ヘキシルメルカプツル酸
メトキシエトキシメチルエステルを得た。

【００４４】油状物、〔α〕_D ＝−２９．７°（ｃ＝
０．６５，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：０．８８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．１６−１．６１（８Ｈ，
ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３），２．９０−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３
９（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ），
３．７５−３．８６（２Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，
ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）。

【００４５】（２）工程１ 上記（１）で調製した化合物を用いて、実施例１の
（２）と同様にして、ｎ−ヘキシルメルカプツル酸メト
キシエトキシメチルエステルスルホキシドの粗結晶を得
た。

【００４６】得られた粗結晶につき、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析
を行なった所、ジアステレオマーの混合比率は１：１
５．６であり、本酸化反応の立体選択性が極めて高いこ
とが明らかとなった。

【００４７】上記粗結晶をジエチルエーテルから再結晶
して、メジャーな異性体の結晶として、所望のエステル
のスルホキシド体を単離した。

【００４８】融点：６８〜７０℃、〔α〕_D ＝−４０．
９°（ｃ＝０．７４，メタノール）。

【００４９】（３）工程２ 上記で得られた化合物を、実施例１の（３）と同様にし
加水分解して、目的のｎ−ヘキシルメルカプツル酸スル
ホキシドの光学活性体（純品）を得た。

【００５０】

【実施例４】アダマンチルメルカプツル酸スルホキシド
の製造 （１）原料化合物の調製 １−アダマンタノール１０ｇのトリフルオロ酢酸５０ｍ
ｌ溶液にＮ−アセチル−Ｌ−システイン１０．７ｇを氷
冷下に加えた後、室温で１４時間攪拌した。トリフルオ
ロ酢酸を減圧留去した後、氷水及びジクロロメタン（３
０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、充分水洗して
減圧下、６０℃で５時間乾燥して、Ｌ−アダマンチルメ
ルカプツル酸１９．０ｇを得た。

【００５１】融点：１８６〜１８９℃、〔α〕_D ＝＋
８．５°（ｃ＝０．８２，メタノール）。

【００５２】得られた化合物を用い、実施例１の（１）
におけるメトキシエトキシメチルクロライドとの反応を
同様にして行なわせて、アダマンチルメルカプツル酸メ
トキシエトキシメチルエステルを得た。

【００５３】油状物、〔α〕_D ＝−７．９°（ｃ＝０．
９５，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．５５−
２．１０（１５Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．
００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），３．５２−３．６０
（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．
８０−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．９），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），
６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）。

【００５４】（２）工程１ 上記（１）で調製した化合物を用いて、実施例１の
（２）と同様の酸化反応を行なって、アダマンチルメル
カプツル酸メトキシエトキシメチルエステルスルホキシ
ドの粗結晶を得た。

【００５５】得られた粗結晶につき、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析
を行なった所、ジアステレオマーの混合比率は１：１
７．１であり、本酸化反応の立体選択性が極めて高いこ
とが明らかとなった。

【００５６】（３）工程２ 上記で得られた粗生成物を、実施例１の（３）と同様に
加水分解した後、クロロホルム−酢酸エチルより再結晶
して、目的のアダマンチルメルカプツル酸スルホキシド
の光学活性体（純品）を得た。

【００５７】融点：１７８〜１８０℃、〔α〕_D ＝−４
６．２°（ｃ＝０．６４，メタノール）。

【００５８】

【実施例５】４−ニトロフェニルメルカプツル酸スルホ
キシドの製造 （１）原料化合物の調製 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン２０ｇ及び炭酸水素ナト
リウム２９．９ｇを水１００ｍｌ中に加え、ｐ−ニトロ
フルオロベンゼン１９ｇのエタノール２００ｍｌ溶液を
添加し、攪拌下に４時間還流した。反応混合液より不溶
物を濾去し、濾液を約１５０ｍｌまで減圧濃縮した後、
水１５０ｍｌを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水
層に濃塩酸を加えてｐＨを２に調整し、析出した結晶を
濾取した。これを水洗し、減圧下、８０℃で６時間乾燥
して、Ｌ−４−ニトロフェニルメルカプツル酸の結晶３
２．７ｇを得た。

【００５９】融点：１５８〜１６０℃、〔α〕_D ＝−
４．９°（ｃ＝０．７６，メタノール）。

【００６０】得られた化合物を用い、実施例１の（１）
におけるメトキシエトキシメチルクロライドとの反応を
同様に行なわせて、４−ニトロフェニルメルカプツル酸
メトキシエトキシメチルエステルを得た。

【００６１】融点：７８〜８０℃、〔α〕_D ＝−１３．
０°（ｃ＝０．７１，メタノール）。

【００６２】（２）工程１ 上記（１）で調製した化合物を用いて、実施例１の
（２）と同様の酸化反応を行なって、４−ニトロフェニ
ルメルカプツル酸メトキシエトキシメチルエステルスル
ホキシドの粗生成物を得た。

【００６３】得られた粗生成物につき、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分
析を行なった所、ジアステレオマーの混合比率は１：
３．９であり、本酸化反応の立体選択性が極めて高いこ
とが明らかとなった。

【００６４】上記粗生成物をクロロホルム−酢酸エチル
から再結晶して、メジャーな異性体の結晶として、所望
のエステルのスルホキシド体を単離した。

【００６５】融点：１３５〜１３７℃、〔α〕_D ＝−１
０９．１°（ｃ＝０．６３，メタノール）。

【００６６】（３）工程２ 上記で得られた粗生成物を、実施例１の（３）と同様に
加水分解して、目的の４−ニトロフェニルメルカプツル
酸スルホキシドの光学活性体（純品）を得た。

【００６７】融点：１５３〜１５５℃、〔α〕_D ＝−１
２７．０°（ｃ＝０．４６，メタノール）。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル低級アルキル基、シクロアルキル
   基、低級アルキル基、１−アダマンチル基又はニトロ基
   で置換されることのあるフェニル基を示し、＊は不斉中
   心を示す。〕で表される光学活性なメルカプツル酸エス
   テル誘導体を過酸を用いて酸化させた後、酸で加水分解
   することを特徴とする、一般式 【化２】 〔式中Ｒ及び＊は上記に同じ。〕で表されるメルカプツ
   ル酸の不斉スルホキシド誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】Ｒがベンジル基、シクロペンチル基、ｎ−
   ヘキシル基又は１−アダマンチル基である請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】過酸を用いた酸化反応が、ハロゲン化炭化
   水素溶媒中、−５０℃以下で行なわれる請求項１又は２
   に記載の方法。
4. 【請求項４】加水分解が、鉱酸を用いて３０℃以下で行
   なわれる請求項３に記載の方法。