JPS626719B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS626719B2
JPS626719B2 JP54129396A JP12939679A JPS626719B2 JP S626719 B2 JPS626719 B2 JP S626719B2 JP 54129396 A JP54129396 A JP 54129396A JP 12939679 A JP12939679 A JP 12939679A JP S626719 B2 JPS626719 B2 JP S626719B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
reaction
mixture
benzyl
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54129396A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5653699A (en
Inventor
Katsumi Kakinuma
Takeshi Ogita
Nozomi Ootake
Hiroshi Yonehara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NIPPON KOSEI BUTSUSHITSU GAKUJUTSU KYOGIKAI
Original Assignee
NIPPON KOSEI BUTSUSHITSU GAKUJUTSU KYOGIKAI
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NIPPON KOSEI BUTSUSHITSU GAKUJUTSU KYOGIKAI filed Critical NIPPON KOSEI BUTSUSHITSU GAKUJUTSU KYOGIKAI
Priority to JP12939679A priority Critical patent/JPS5653699A/ja
Publication of JPS5653699A publication Critical patent/JPS5653699A/ja
Publication of JPS626719B2 publication Critical patent/JPS626719B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質ブラストサイジンＳの毒性軽
減作用を有するデトキシン類縁体の製造における
合成中間体として有用なつぎの一般式： （式中、R1はアラルキル、アルコキシアルキ
ル及びアルキルチオアルキル基から選んだ水酸基
保護基；R2はアルキル、アラルキル及びハロア
ルキル基から選んだアセタール保護基を表わす）
で表わされる新規ピロリジノグリコシド化合物及
びその製造法に関するものである。
後述するごとく、本発明の化合物は各種経路
を経て所望のデトキシン類縁体化合物を純粋な形
で合成するための中間体としてきわめて有用であ
ることが見出された。
本発明に従えば、化合物は一般式： （式中、R1及びR2は前記の意義を有し、Ｘは
トシロキシ基又はメシロキシ基を表わす）で表わ
される化合物を不活性溶剤中で塩化コバルト、塩
化ニツケル又は塩化パラジウムの存在下に水素化
ホウ素ナトリウムと反応させることによつて製造
される。この場合、後に詳述するごとく、化合物
（）への反応を完結させるためには、前記水素
化ホウ素ナトリウムとの反応後、反応混合物に低
級アルカノール中のアルカリ金属水酸化物又は炭
酸塩の溶液を添加し、加熱還流せしめることが好
ましい。
以下本発明の化合物及びその製造法について
具体的に説明するが、まず本発明の技術的背景、
すなわち本発明の化合物を合成中間体として有
利に製造し得ることが見出された最終目的物質、
デトキシン類縁体及びその製造法について説明す
る。
デトキシンは放線菌の生産する代謝産物として
発見されたもので、従来は該菌の培養により製造
されているが、それは類似の生物活性を示す近縁
体の複雑な混合物であり、一般にデトキシン類縁
体（Detoxin complex）と呼ばれ、つぎの一般式
を有することが知られている。
（式中、R3はメチル又はエチル基；R4は水
素、アセチル、プロピオニル、イソブチリル又は
２―メチルブチリル基；R5は水素、Ｎ―アセチ
ル―フエニルアラニル、Ｎ―プロピオニル―フエ
ニルアラニル、Ｎ―イソブチリル―フエニルアラ
ニル又はＮ―２―メチルブチリル―フエニルアラ
ニル基を表わす。） かゝる発酵法によつて得られる複雑な混合物か
ら単一成分を得るための分離、精製は極めて煩雑
であり、しかもその収量も低いものである。した
がつて、これらの極めて有用性の高いかつ興味深
い活性を示す物質を収率よく、純粋に得るための
製造法の開発が望まれるところである。
本発明者らは前記一般式で表わされるデトキ
シン類縁体が３個の連続した不整炭素原子を有す
るアミノ酸、デトキシニンをその化学構造の中央
に有している点に着眼し、ブドウ糖を出発原料と
して立体化学を制御しながらデトキシン類縁体を
合成する方法について種々研究した結果、かゝる
合成をきわめて有利に達成し得る新規な中間体化
合物、すなわち前記一般式で表わされる化合物
を創製して本発明に到達したものである。
最終目的生成物である前記一般式のデトキシ
ン類縁体は、一般式： （式中、R3及びR4は前記の意義を有し、R6は
アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニ
ル基から選んだアミノ保護基を表わす）で表わさ
れるアミノ基を保護したジペプチドを周知のエス
テル形成反応に従つてR5Y（ただしR5は前記の意
義を有し、Ｙは水酸基又はハロゲンを表わす）の
カルボン酸又は酸ハライドと反応させることによ
つてエステルとし、ついでアミノ保護基を脱離す
ることにより製造し得る。このエステル形成反応
は、たとえば酸ハロゲン化物を用い、不活性有機
溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンのような塩
基の存在下で反応させる方法、カルボン酸を用
い、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
の存在下で脱水縮合せしめる方法、活性エステル
化法、向山らの酸化還元法又は第四級ピリジニウ
ム塩を用いる方法などにより行なうことができ
る。
前記ジペプチド化合物は、一般式： （式中、R1，R3及びR6は前記の意義を有す
る）で表わされるラクトン化合物から、水性有機
溶媒中、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物触媒による加水分解によりヒドロキシカル
ボン酸とした後、基R4の導入に適した酸無水
物、たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸等又は
酸ハライド、たとえば臭化イソブチリルを用い、
ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で
エステル化し、ついでR1保護基を脱離すること
によつて製造し得る。ただし、R6がベンジルオ
キシカルボニル基、R1がベンジル基である場合
には、加水素分解によつてアミノ基及び水酸基を
遊離とした後、塩化ギ酸ベンジルを用いてアミノ
基を再保護して化合物とすることができる。
ブドウ糖、すなわちＤ−グルコースから本発明
に従う一般式の化合物を中間体として経由して
前記一般式のラクトン化合物に至る合成工程を
構造式を用いて図式的に示せばつぎのとおりであ
る。
（式中、R1，R2，R3，R4及びＸはそれぞれ前
記の意義を有し、Ｚはアルキリデン、アラルキリ
デン、シクロアルキリデンまたはテトラヒドロピ
ラニリデン基を表わす。） すなわち、Ｄ―グルコース（）から既知の方
法により調製することのできるアルキル２―デオ
キシ―４，６―Ｏ―アルキリデン―Ｄ―リボヘキ
ソピラノシド（）を、水酸化カリウム、ｎ―ブ
チルリチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で
塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化メトキシメチ
ル、塩化メトキシエトキシメチル等の通常の水酸
基の保護に用いるハロゲン化アルキルと反応せし
め、常法どおり３位水酸基を保護して化合物
（）とする。次いで常法により80％酢酸水、希
鉱酸等を用いて選択的加水分解を行ない、対応す
るジオール化合物（）とする。このジオール化
合物を、常法によりピリジン、トリエチルアミン
のような塩基の存在下、塩化ｐ―トルエンスルホ
ニルまたは塩化メタンスルホニルと反応させてジ
スルホン酸エステル（）とする。このジスルホ
ン酸エステルをジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド等の不活性極性有機溶媒中で青酸ナ
トリウムまたは青酸カリウムと室温にて数日間反
応させると、本発明の出発化合物である一級のス
ルホン酸エステル基のみに置換したシアノグリコ
シドスルホン酸エステル化合物（）を得ること
ができる。
従来、ピロリジン型、ピペリジン型の環状アミ
ン類は、アミノ基及び水酸基の両者のスルホニル
化したＮ，Ｏ―ジスルホネートから塩基触媒によ
る反応で得られるスルホンアミド型化合物を経
て、あるいはアミノカルボン酸化合物から得られ
るラクタム誘導体を経由して合成されてきたが、
前者では、得られるスルホンアミドの加水分解が
困難であること、また後者では、アミノカルボン
酸の合成が困難であるのみならず、さらにラクタ
ムから二級アミンまでの還元工程を要することな
どのためいずれも望ましい合成法とはいゝ難い。
本発明者らはデトキシニンに存在する不整炭素を
有するピロリジン環の形成のために有利な方法を
見出すべく種々検討した結果、比較的容易かつ立
体特異的に目的のピロリジン環を有する新規化合
物を与える還元的閉環反応を見出したものであ
り、かくして本発明は有用な生理活性物質デトキ
シン類の合成のために有用な新規中間体化合物
（）を提供するものである。
本発明によれば、前記出発化合物（）を塩化
コバルト、塩化ニツケル又は塩化パラジウムの存
在下で水素化ホウ素ナトリウムと反応させること
により、ニトリル基のアミノ基への還元とそれに
続く置換閉環反応が進行して本発明の目的化合物
であるピロリジノグリコシド化合物（）を生成
せしめ得る。このことは水素化ホウ素ナトリウム
は通常スルホン酸エステル及びニトリル基のいず
れをも還元しないとされている従来技術の常識か
らは予想外のことである。さらにこのことは、ニ
トリル基を還元することが知られている水素化ア
ルミニウムリチウムを還元試薬として用いた場合
に得られた結果からも予測できない。すなわち、
本発明者らは別の実験において前記出発化合物
（）をエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
の有機溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反
応させたところ、ニトリル基の還元とともにスル
ホン酸エステルも反応して対応するアミノスルホ
ン酸とアミノ化合物の混合物を与え、この混合物
をさらにメタノール等の低級アルカノール中で炭
酸カリウムと反応させると本発明の目的とするピ
ロリジノグリコシド化合物（）の生成が認めら
れるが、その収量はきわめて僅かであることを認
識しており、本発明の目的に対して水素化ホウ素
ナトリウムの作用効果は特異的であると思われ
る。
前記シアノスルホン酸エステル（）と水素化
ホウ素ナトリウムの反応はメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルカノール中で
行なうことが好ましい。反応温度は０℃から溶媒
の還流温度までを用いるが、通常室温で行なうこ
とが脱離反応等の副反応を防ぐためにも好まし
い。これらの条件下で反応させるとニトリル基が
優先的にアミノ基に還元されてアミノグリコシド
スルホン酸エステル化合物が形成され、さらにそ
の一部が置換閉環反応を起して目的とするピロリ
ジノグリコシド化合物（）に転化される。こゝ
で反応混合物を常法通り後処理した後シリカゲル
によるククロマトグラフイーにかけて目的化合物
（）を単離することができる。しかし上記反応
工程のみでは閉環反応を完結させることは困難
で、ニトリル基のみが還元された対応するアミノ
グリコシドスルホン酸エステル化合物も共存する
ので、所望の閉環反応を完遂させるため、前記反
応混合物に低級アルカノール中のアルカリ金属水
酸化物又は炭酸塩、たとえば水酸化カリウム、炭
酸カリウム等、の溶液を添加し、加熱還流せしめ
る工程を付加することが有利である。反応は１時
間ないし24時間程度で行ない得るが、２〜３時間
程度で遂行するのが好ましい。かくして、本発明
方法によれば、出発化合物（）からピロリジノ
グリコシド化合物（）を収率よくワンポツトで
合成することができる。所望の化合物（）は常
法通りシリカゲルによるクロマトグラフイーで精
製できるが、デトキシン類縁体の製造のためにそ
のまゝつぎの反応に利用してもよい。
上述のごとく得た新規ピロリジノグリコシド化
合物（）は、式： （式中、R3及びR6は前記の意義を有する）の
アミノ基を保護したアミノ酸誘導体と不活性有機
溶媒中で周知のペプチド形成反応、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドによる脱水縮合反応、
Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドやＮ―ヒドロキシ
―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキシミド
（HONB）を用いる活性エステルとの反応、ジピ
リジルジスルフイド及びトリフエニルホスフイン
を用いる酸化還元法などによりジペプチド化合物
（XI）に転化することができる。この化合物
（XI）は、常法通り水性テトラヒドロフラン、水
性ジオキサン等の溶媒中で希塩酸または希硫酸で
選択的に加熱加水分解してヘミアセタール体
（XII）を与える。この化合物（XII）に臭素などの
ハロゲンによる酸化、ジメチルスルホキシド―酸
無水物による酸化あるいはクロム酸塩化ピリジニ
ウム（ピリジニウムクロロクロメート）による酸
化などの周知のラクトンへの酸化法を適用すれば
対応するラクトン化合物（）を得ることができ
る。
本発明の目的化合物である新規ピロリジノグリ
コシド化合物（）は、さらにまた、前記ルート
とは別のルートによつても有用な生理活性物質デ
トキシンに導き得る。本発明者らが開発した別法
の一例を構造式により図式的に示せばつぎのごと
くである。
（式中、R1〜R5は前記の意義を有し、R7はア
ルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル
基から選んだアミノ保護基を表わし、R8はアル
キル、アラルキル及びハロアルキル基から選んだ
エステル保護基を表わし、R9はアルコキシカル
ボニル及びアラルコキシカルボニル基から選んだ
アミノ保護基を表わす。） すなわち新規ピロリジノグリコシド化合物
（）をハロゲン化ギ酸エステル又はアジ化ギ酸
エステルと反応させてアミノ基を保護し（）
た後、既述の方法に従い加水分解して選択的にヘ
ミアセタール（）とし、さらに既述の方法で
酸化してラクトン化合物（）とする。次いで
既述のごとくケン化すればヒドロキシカルボン酸
を（）与え、さらにR4を導入するために相
当する酸無水物または酸ハロゲン化物を反応させ
ることによりエステルカルボン酸（）を得
る。このカルボン酸を常法によりβββ―トリク
ロルエタノールやｔ―ブタノールと反応させてエ
ステル（）とし、その後、アルコール保護基
R1をそれぞれの場合に適する方法で除去する。
このときR1がベンジル、R7がベンジルオキシカ
ルボニル基である場合には、加水分解により両保
護基を除去した後にアミノ基のみを再び保護すれ
ばよい。続いて既述の方法でR5を導入した後、
アミノ保護基を除去して化合物（XI）を得、こ
れに式： （式中、R3及びR9は前記の意義を有する）の
アミノ基を保護したアミノ酸誘導体を反応させて
ペプチドを形成させ、最後に保護基R8及びR9を
脱離すればデトキシン誘導体（）を得ることが
できる。
上述したごとく、本発明の新規ピロリジノグリ
コシド化合物（）はそれを中間体として種々の
経路からデトキシン誘導体に導くことができるの
みならず、種々の同族体の合成のために種々の置
換基を導入し得るきわめて有用性の高い新規化合
物である。
以下、実施例をあげて本発明をさらに説明す
る。実施例１には前記式（）の化合物から本発
明の出発化合物（）に至る工程も同時に含めて
説明する。
実施例 １ メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―キ
シロヘプトピラノシド（式）の製造 (1) メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ―
４，６―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―リボ
ヘキソピラノシド（） 乾燥蒸溜したジメチルスルホキシド10ml中に充
分粉砕した水酸化カリウム0.8ｇを加え、その懸
濁液に、10mlのジメチルスルホキシドに溶解した
既知の方法で得られる1.17ｇのメチル２―デオキ
シ―４，６―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―リ
ボヘキソピラノシドを加え、窒素気流中、室温で
１時間撹拌した。この懸濁液に３mlのジメチルス
ルホキシドに溶解した塩化ベンジル12.4mlの溶液
を滴加し、その混合物をさらに３時間室温にて撹
拌した。この反応液を氷水に加え、エーテルにて
充分抽出した。エーテル抽出液を希塩酸、飽和重
曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。過後、減圧下に
て溶媒を溜去した後、その残渣をｎ―ヘキサン―
酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマ
トグラフイーで精製し、標題の化合物0.93ｇを得
た。
NMR（CDCl3）；1.40（3H，ｓ），1.45（3H，
ｓ），1.6―2.3（2H，ｍ），3.32（3H，ｓ），3.5―
4.0（4H，ｍ），4.0―4.5（1H，ｍ），4.63（1H，
br.d），4.74（2H，br.s），7.30（5H，br.s）。
（1′） ベンジル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキ
シ―４，６―Ｏ―イソプロピリデン―α（及び
β）―Ｄ―リボヘキソピラノシド（） (1)において、メチル２―デオキシ―４，６―Ｏ
―イソプロピリデン―α―Ｄ―リボヘキソピラノ
シドの代りに既知の方法で得られる1.2ｇのベン
ジル２―デオキシ―４，６―Ｏ―イソプロピリデ
ン―α（及びβ）―Ｄ―リボヘキソピラノシドを
用いて同じ方法を行ない0.9ｇの目的化合物を得
た。
IR（neat）：3100〜2850，1450，1370，
1260，1240，1200，1175，1120，1090，1040，
1020，980，940，910，860，740，700cm-1。
(2) メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ―α
―Ｄ―リボヘキソピラノシド（） メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ―４，
６―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―リボヘキソ
ピラノシド0.93ｇ、氷酢酸32ml及び蒸溜水８mlの
混合物を室温で１日撹拌した。この混合物に大過
剰の蒸溜水を加えて減圧濃縮した。この操作を数
回繰り返して酢酸を除去後、乾固した。この残渣
にエタノールを加えて溶解し、次いでベンゼンを
加えて再び減圧溜去し、乾固した。この残渣を真
空乾燥して0.8ｇの目的化合物を得た。
IR（neat）：3450〜3250，3100〜2850，
1380，1140，1080，1065，1030，960，740，700
cm-1。
(3) メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ―
４，６―Ｏ―ジトシル―α―Ｄ―リボヘキソピ
ラノシド（） メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ―α―
Ｄ―リボヘキソピラノシド0.8ｇをピリジン５ml
に溶解し、この溶液に再結晶化した塩化ｐ―トル
エンスルホニル1.5ｇを加え、室温にて一晩放置
した。その反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで３
回抽出し、抽出液を希塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。過後、液を減圧濃縮し、残渣を真
空乾燥して1.7ｇの目的化合物を得た。
IR（neat）：3020，3000，2920，1600，
1495，1450，1360，1190，1185，1130，1095，
1045，980，880，810cm-1。
（3′） メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ
―４，６―Ｏ―ジメシル―α―Ｄ―リボヘキソ
ピラノシド（） (3)における塩化ｐ―トルエンスルホニルの代り
に塩化メタンスルホニル１mlを用いて同様の反応
を実施し、0.9ｇの目的化合物を得た。
IR（neat）：3020，2930，2850，1490，
1450，1380，1180，1100，1000，970，840，
750，700cm-1。
(4) メチル３―Ｏ―ベンジル―６―Ｃ―シアノ―
２，６―ジデオキシ―４―Ｏ―ｐ―トルエンス
ルホニル―α―Ｄ―リボヘキソピラノシド
（） メチル３―Ｏ―ベンジル―２―デオキシ―４，
６―Ｏ―ジ―ｐ―トルエンスルホニル―α―Ｄ―
リボヘキソピラノシド1.7ｇを乾燥ジメチルスル
ホキシド10ml中に溶解し、0.7ｇの粉砕した青酸
ナトリウムを加えて窒素気流下にて室温で４日間
撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチル
にて３回抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和
食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。過及び減圧濃縮後、残渣をエ
タノールから結晶化して1.1ｇの目的化合物を得
た。mp.150―153℃。
IR（nujol）：2950，2920，2850，2250，
1600，1460，1360，1340，1190，1180，1130，
1105，1040，950，880，810，750cm-1。
(5) メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―
テトラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―
キシロヘプトピラノシド（） メチル３―Ｏ―ベンジル―６―Ｃ―シアノ―
２，６―ジデオキシ―４―Ｏ―ｐ―トルエンスル
ホニル―α―Ｄ―リボヘキソピラノシド175mg、
塩化コバルト130mg及びメタノール15mlの紫赤色
溶液に、氷冷下185mgの水素化ホウ素ナトリウム
を少量ずつ加えた。水素の発生と共に黒色沈澱が
生じたが、この混合物を窒素気流下で室温にて２
時間撹拌した。この反応液を過後、液に蒸溜
水を加え減圧下にてメタノールを溜去した。得ら
れる懸濁液に飽和重曹水を加え、クロロホルムに
て３回抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。過後減圧下
にて溶媒を溜去し、残渣をクロロホルム―メタノ
ール（10：１）を溶媒系としてシリカゲルにより
クロマトグラフイーを行ない、ニンヒドリン試薬
で黄色を呈する目的化合物45mgを得た。
実施例 ２ メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―キ
シロヘプトピラノシド（式）の製造 メチル３―Ｏ―ベンジル―６―Ｃ―シアノ―
２，６―ジデオキシ―４―Ｏ―ｐ―トルエンスル
ホニル―α―Ｄ―リボヘキソピラノシド145mg、
塩化ニツケル217mg、メタノール10ml及びテトラ
ヒドロフラン２mlの混合物を緩やかに加温し溶解
した。その溶液を室温に冷却後、水素化ホウ素ナ
トリウム148mgを少量ずつ加えた。この混合物を
窒素気流下で室温にて１時間撹拌した。次いでこ
の反応液に水酸化カリウムのメタノール溶液（15
％ｗ／ｖ）５mlを加えて一晩加熱還流した。混合
物を過後、液に１mlの酢酸及び大過剰の水を
加えて減圧濃縮した。得られた懸濁液に飽和重曹
水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。その
抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。過後、減圧下で溶媒を溜去す
ると、ニンヒドリン試薬で黄色を呈する目的化合
物78mgを得た。
NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.5（4H，ｍ），2.6〜
3.5（4H，ｍ），3.30（3H，ｓ），4.0〜4.9（3H，
ｍ），4.58（2H，ｓ），7.25（5H，br.s）。
実施例 ３ メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―キ
シロヘプトピラノシド（式）の製造 メチル３―Ｏ―ベンジル―６―Ｃ―シアノ―
２，６―ジデオキシ―４―Ｏ―ｐ―トルエンスル
ホニル―α―Ｄ―リボヘキソピラノシド380mg、
塩化コバルト650mg、メタノール40ml及びテトラ
ヒドロフラン５mlの混合物を緩やかに加温溶解し
た。混合物を室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリ
ウム530mgを少量ずつ加えた。水素の発生と共
に、黒色沈澱が生じたが、この混合物を窒素気流
下で室温にて２時間撹拌した。この反応液に水酸
化ナトリウムのメタノール溶液（25％ｗ／ｖ）10
mlを加えて６時間加熱還流した。この反応混合物
を過後、液に２mlの酢酸及び大過剰の水を加
えて減圧濃縮した。得られた懸濁液に飽和重曹水
を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。その抽
出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。過後、減圧下で溶媒を溜去する
と、実施例２で得たものと同一の微赤色シロツプ
状の目的化合物239mgが得られた。
参考例 １ メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―キ
シロヘプトピラノシド（式）の製造 本例は還元剤として水素化アルミニウムリチウ
ムを用いた場合を説明するものである。
メチル３―Ｏ―ベンジル―６―Ｃ―シアノ―
２，６―ジデオキシ―４―Ｏ―ｐ―トルエンスル
ホニル―α―Ｄ―リボヘキソピラノシド274mg、
水素化アルミニウムリチウム133mg及びテトラヒ
ドロフラン30mlの混合物を窒素気流下で氷冷下０
℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応
混合物に蒸溜水を加え、減圧にてテトラヒドロフ
ランを溜去し、残渣の懸濁液に飽和重曹水を加え
た後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
過後、その液を減圧濃縮した。得られる残渣
を10mlのメタノールに溶解した後、100mgの無水
炭酸カリウムを加え、その混合物を一晩加熱還流
した。反応液に蒸溜水を加え、減圧下にメタノー
ルを除去した。残液に飽和重曹水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
過、減圧濃縮後、その残渣をクロロホルム―メタ
ノール（10：１）を溶媒系としてシリカゲルを用
いてクロマトグラフイーを行ない、ニンヒドリン
試薬で黄色を呈する目的化合物12mgを得た。
以下の参考例は本発明の目的化合物（式）か
ら有用な生理活性物質デオキシン（式）を合成
する方法を例示するものである。
参考例 ２ Ｎ―Ｌ―バリル―２―（2′―カルボキシ―1′―
ヒドロキシエチル）―３―ヒドロキシピロリジ
ン（Ｌ―バリルデトキシニン、式）の製造 (1) メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―
テトラデオキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―
（N′―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリ
ル）―α―Ｄ―キシロヘプトピラノシド（XI） メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―キシ
ロヘプトピラノシド360mg、Ｎ―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｌ―バリンＮ―ヒドロキシ―５―ノ
ルボルネン―２，３―ジカルボキシミドエステル
（Ｚ―Ｌ―Val―ONB）800mg及びジメチルホルム
アミド５mlの混合物を室温で24時間撹拌した。こ
の反応液を水に加えて、エーテルにて４回抽出し
た。このエーテル抽出液を飽和重曹水及び飽和食
塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を溜去した後得られる残渣を
100ｇのシリカゲルを用い、ベンゼン―酢酸エチ
ルを溶媒としてクロマトグラフイーを行ない、
290mgの目的化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.89（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），0.95（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.20（1H，
ｍ），1.5〜2.3（4H，ｍ），3.35（3H，ｓ），3.34
〜4.6（6H，ｍ），4.63（2H，br.s），5.00（2H，
br.s），5.55（1H，br.d），5.00（1H，br.d），
7.25（10H，br.s）。
（1′） メチル３―Ｏ―ベンジル―2.4，６，７―
テトラデオキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―
（N′―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリ
ル）―α―Ｄ―キシロヘプトピラノシド（XI）
（ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を
用いるカツプリング反応による） メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―α―Ｄ―キシ
ロヘプトピラノシド239mg及びＮ―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―バリン256mgを５mlのクロロ
ホルムに溶解した。この混合物に０℃にて、５ml
のクロロホルムに溶解したジシクロヘキシルカル
ボジイミド208mgを加え、その反応混合物を０℃
にて１時間、さらに室温にて２日間撹拌した。沈
澱を去した後、液を減圧濃縮した。この残渣
をさらに酢酸エチルに溶解し、不溶物を別し
た。その液を減圧濃縮した後、その残渣をシリ
カゲル30ｇを用い、ベンゼン―酢酸エチル（５：
１）を展開剤としてクロマトグラフイーを行な
い、(1)におけると同一の目的化合物253mgを得
た。
(2) ３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テトラ
デオキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―（N′―ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリル）―α―
Ｄ―キシロヘプトピラノース（XII） メチル３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―（N′―
ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリル）―α―
Ｄ―キシロヘプトピラノシド81mg、ジオキサン
2.5ml、蒸溜水１ml及び濃塩酸0.5mlの混合物を60
℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に
加え、それを酢酸エチルで４回抽出した。この抽
出液を飽和食塩水で充分洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。過後、減圧濃縮して66
mgの目的化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.90（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），0.95（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.20〜2.40
（5H，ｍ），3.40〜4.60（6H，ｍ），4.62（2H，
br.s），5.01（2H，br.s），5.10（1H，br.d），
5.80（1H，br.d），7.24（10H，br.s）。
(3) ３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テトラ
デオキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―（N′―ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリル）―α―
Ｄ―キシロヘプトノ―１，５―ラクトン（） ３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テトラデ
オキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―（N′―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｌ―バリル）―α―Ｄ―キ
シロヘプトピラノース156mgを10mlの塩化メチレ
ンに溶解した。この溶液に1.1ｇのピリジニウム
クロロクロメートを加え、室温で一晩撹拌した。
この反応混合物にさらに1.1ｇのピリジニウムク
ロロクロメートを加えて室温で８時間撹拌した
後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで４回
抽出した。この抽出液を希塩酸、飽和重曹水及び
飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。過後、減圧濃縮して145mg
の目的化合物を得た。
IR（neat）：3400，3300，2970，2880，
1740，1720，1640，1520，1430，1260，1230，
1090，1040，750，700cm-1。
（3′） ３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テ
トラデオキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―
（N′―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリ
ル）―α―Ｄ―キシロヘプトノ―１，５―ラク
トン（）（モフアツト酸化による） ３―Ｏ―ベンジル―２，４，６，７―テトラデ
オキシ―４，７―エピミノ―Ｎ―（N′―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｌ―バリル）―α―Ｄ―キ
シロヘプトピラノース60mgを2.5mlの乾燥ジメチ
ルスルホキシドに溶かし、0.2mlの無水酢酸を加
えて６時間室温で撹拌した。反応液に蒸溜水を加
えた後、酢酸エチルで３回抽出した。その抽出液
を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。過後、減圧
濃縮して得られる残渣をシリカゲル10ｇを用いて
ベンゼン―酢酸エチル（５：１）を溶媒としてク
ロマトグラフイーを行ない、(3)におけると同一の
目的化合物11mgを得た。
(4) Ｎ―Ｌ―バリル―２―（2′―カルボキシ―
1′―ヒドロキシエチル）―３―ヒドロキシピロ
リジン（） (3)において得られたラクトン化合物145mgを10
％水酸化カリウムのジオキサン―水溶液を用いて
60℃で８時間加水分解し、反応液を蒸溜水にて希
釈した後、2N塩酸にて中和した。これにさらに
蒸溜水を加え、減圧濃縮してジオキサンを溜去し
た後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、過、濃縮した。この残渣を10％Pd―Ｃを
用いて７mlのエタノール―水―酢酸（２：２：
３）中で加水素分解した。触媒を別後、過剰の
蒸溜水を加えて減圧濃縮した。この濃縮液をイオ
ン交換樹脂ダウエツクス（Dowex）50W×２
（H+）に吸着させ、その樹脂を蒸溜水及び５％ピ
リジン水で洗浄後、１％アンモニア水で溶出し、
溶出液を減圧濃縮、真空乾燥して45mgの目的化合
物を得た。
NMR（D2O）：δ0.85（3H，ｄ），0.95（3H，
ｄ），1.6〜2.8（5H，ｍ），3.2〜3.7（2H，ｍ），
3.8〜4.5（4H，ｍ）。
これはデトキシン標準検定〓法で12.5μｇ／ml
の最低有効濃度を示した。
〓 デトキシン標準検定法 デトキシンの検定は論文既知の方法〔Agric.
Biol.Chew.，37、2771（1973）〕を用いて調製し
た寒天平板法により行ない、試料の最低有効濃度
は250γ／mlの試料を倍々希釈し、検定菌の増殖
円が観察される最低の濃度を最低有効濃度とし
た。
参考例 ３ Ｎ―Ｌ―バリル―２―（2′―カルボキシ―1′―
ヒドロキシエチル）―３―アセトキシピロリジ
ン（デトキシンA1、式）の製造 参考例２(3)の方法で得たラクトン化合物145mg
を10％水酸化カリウム―ジオキサン水溶液にて60
℃で８時間加水分解し、反応液を蒸溜水で希釈し
た後、2N塩酸で中和した。さらに水を加え、減
圧濃縮してジオキサンを除去した後、酢酸エチル
にて３回抽出した。この抽出液を飽和食塩水にて
洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、過、濃
縮した。この残渣を、55mgの10％パラジウム―炭
素の存在下、エタノール２ml、蒸溜水２ml及び酢
酸３mlの混合溶媒中、大気圧、室温で接触還元し
た。さらに浴温50℃にて１時間撹拌し、反応を完
結せしめた。この反応混合物をセライトを用いて
過して触媒を除去し、その液に過剰の蒸溜水
を加えて減圧濃縮した。この操作を繰り返して酢
酸を除去した後、残渣をエタノールに溶解し、ベ
ンゼンを加えて再び減圧濃縮した。この残渣を真
空デシケーター中で乾燥して100mgのＯ―モノア
セチル―バリル―デトキシニンを得た。この生成
物はデトキシンA1と同一物質であり（“Peptide
Chemistry1978”，Protein Research
Foundation，Osaka，1979，p.99），Bacillus
cereusを用いる検定法で12.5μｇ／mlの最低有効
濃度を示した。
NMR（CD3OD）：δ1.2（6H，ｍ），2.11
（3H，ｓ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R1はアラルキル、アルコキシアルキ
    ル及びアルキルチオアルキル基から選んだ水酸基
    保護基；R2はアルキル、アラルキル及びハロア
    ルキル基から選んだアセタール保護基を表わす）
    で表わされる新規ピロリジノグリコシド化合物。 ２ 一般式： （式中、R1及びR2は後記の意義を有し；Ｘは
    トシロキシ基又はメシロキシ基を表わす）で表わ
    される化合物を不活性溶剤中で塩化コバルト、塩
    化ニツケル又は塩化パラジウムの存在下に水素化
    ホウ素ナトリウムと反応させることを特徴とする
    一般式： （式中、R1はアラルキル、アルコキシアルキ
    ル及びアルキルチオアルキル基から選んだ水酸基
    保護基；R2はアルキル、アラルキル及びハロア
    ルキル基から選んだアセタール保護基を表わす）
    で表わされる新規ピロリジノグリコシド化合物の
    製造法。 ３ 水素化ホウ素ナトリウムによる反応後、得ら
    れる反応混合物にアルカリ金属水酸化物又は炭酸
    塩の溶液を添加、加熱して所望の閉環反応を完結
    せしめる特許請求の範囲第２項記載の製造法。
JP12939679A 1979-10-09 1979-10-09 Novel pyrrolidinoglycoside and its preparation Granted JPS5653699A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12939679A JPS5653699A (en) 1979-10-09 1979-10-09 Novel pyrrolidinoglycoside and its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12939679A JPS5653699A (en) 1979-10-09 1979-10-09 Novel pyrrolidinoglycoside and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5653699A JPS5653699A (en) 1981-05-13
JPS626719B2 true JPS626719B2 (ja) 1987-02-13

Family

ID=15008526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP12939679A Granted JPS5653699A (en) 1979-10-09 1979-10-09 Novel pyrrolidinoglycoside and its preparation

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS5653699A (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3927367A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von dehydrocycloclausenamid und dessen derivate in der racemischen form und als optisch aktive (+) oder (-)-enantiomere
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5653699A (en) 1981-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU620206A3 (ru) Способ получени производных оксима или их солей
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
US3687944A (en) Process for the preparation of bufalin and related compounds
JPS626718B2 (ja)
CN112645833A (zh) 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法
JPS626719B2 (ja)
SU860708A1 (ru) Способ получени стероидов
CN110845512B (zh) 杂萜类天然产物(+)-Arisugacins F/G的全合成方法
JPH082873B2 (ja) オクタヒドロインドール誘導体の製造方法
US4158012A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
SU626706A3 (ru) Способ получени -гомостероидов
JPS6317077B2 (ja)
TANAKA et al. Synthetic studies on a picrotoxane sesquiterpene, coriamyrtin. I. The Grignard reaction of 5-(2-methyl-1, 3-dioxo-2-cyclopentyl) methyl-2, 5H-furanone with isopropenylmagnesium bromide and stereochemistries of the products
US4234491A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
JP2776995B2 (ja) （Ｒ）−（＋）−ジヒドロ−α−イオノンの製法及びその新規中間体
US4906765A (en) Process for the production of 4-alkoxy-2(5H) thiophenones
JPS6287599A (ja) エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法
JPH05294922A (ja) 新規なフェネチルアルコール及びその製法
JPS61246176A (ja) アミノラクトンの調製方法
JP2831549B2 (ja) ２４―オキソコレステロール類の製造法
JPH0667942B2 (ja) テトラヒドロ３環式化合物
JP2893473B2 (ja) （＋）―エキレニンの製造法および中間体
KR20240024937A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
FR2476652A1 (fr) Derives 3', 4'-anhydro-4'-epi de la kanamycine a et leur procede de preparation
JPS6344145B2 (ja)