JPS6344145B2

JPS6344145B2 -

Info

Publication number: JPS6344145B2
Application number: JP8113381A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Mukoyama; Keisuke Suzuki; Akihiko Ikegawa
Original assignee: Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Current assignee: Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Priority date: 1981-05-29
Filing date: 1981-05-29
Publication date: 1988-09-02
Also published as: JPS57197264A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物である（2S，4S）−２−
（アニリノメチル）−１−エチル−４−ヒドロキシ
ピロリジンの構造式を有する光学的に活性な化合
物およびその合成法に関する。従来、不斉触媒反応を高い不斉収率で行わせる
ことは極めて困難であつた。高選択的不斉触媒反
応の例としては、わずかにデヒドロアミノ酸の不
斉還元反応による光学活性アミノ酸の合成例が知
られているにすぎない。とくにβ−アニールチオ
またはアルキルチオケトンを高い光学純度で合成
する方法は殆んど知られていない。本発明者は高い不斉誘起を可能とする光学的活
性触媒を得んと研究の結果、天然アミノ酸である
Ｌ−４−ヒドロキシプロリンを出発物質として用
い、ラセミ化を伴うことなく、光学活性な（2S，
4S）−２−（アニリノメチル）−１−エチル−４−
ヒドロキシプロリンを合成することに成功した。この合成法を示すと次の通りである。１Ｌ−ヒドロキシプロリン（）から（2S，
4R）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシプロリン（Ｚ−ヒドロキシプロリン）
（）の合成Ｌ−ヒドロキシプロリン（131ｇ、1.00モル）
の水容液1600mlに、室温下激しく撹拌しなが
ら、塩化ベンジルオキシカルボニルの30〜35％
トルエン溶液320ｇと炭酸水素ナトリウム200ｇ
を加え、４時間撹拌する。さらに、塩化ベンジ
ルオキシカルボニルの30〜35％のトルエン液溶
320ｇと炭酸水素ナトリウム100ｇを加え、３時
間撹拌する。未反応物をエーテルで抽出除去し
た後、氷冷下6N塩酸でPH２〜３とする。生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮すると（）の化合物が油状物として得
られる。これを数週間放置すると結晶化する。
その反応式を示すと次の通りである。但し

【式】（以下同じ）収率：80％ NMR：（δ、CDCl₃） 2.0〜2.3（ｍ、2H）、3.5（Ｓ、2H）、4.2〜4.6
（ｍ、2H）、5.0（Ｓ、2H）、7.1（Ｓ、5H） IR：（neat、cm^-1） 3400、1580、1500、770、700 〔α〕²³ _D：−77・８℃（C0.97、CHCl₃）融点：102〜104℃ ２（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−オキソプロリン（Ｚ−オキソプロリン）（）
の合成Ｚ−ヒドロキシプロリン（）（8.1ｇ、
29mml）の特級アセトン450ml溶液に、氷冷下
激しく撹拌しながら、8Nクロム酸溶液30mlを
５分間で滴下する。30分間撹拌後、メタノール
６mlを反応液にゆつくり滴下し、セライトを用
いて３価のクロム化合物を除去し、液を酢酸
エチルで希釈する。これを飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
すると前記（）の化合物が結晶として得られ
る。この結晶をさらにシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン−酢酸（95：５））
により精製すると、白色結晶として（）の化
合物が得られる。その反応式を示すと次の通り
である。収率：90％ NMR：（δ、CDCl₃） 2.6〜3.0（ｍ、2H）、3.9（Ｓ、2H）、4.6〜5.0
（ｑ、1H、Ｊ＝５Hz）、5.1（Ｓ、2H）、7.2
（Ｓ、5H） IR：（KBr disk、cm^-1） 3450、1750、1710、1650、1590、1495、765、
705 〔α〕²⁶ _D：＋5.3゜（C1.01、CHCl₃）融点：96〜98℃ ３（2S，4S）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシプロリン（Ｚ−アロヒドロキ
シプロリン）（）の合成Ｚ−オキソプロリン（）（1.11ｇ、4.22ｍ
md）のメタノール30ml溶液に、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム（0.642ｇ、17.0ｍmd）の水
溶液２mlをゆつくりと滴下し、２時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチルで希釈し、これに氷冷
下6N塩酸を加えてPH２とした後、濃縮してメ
タノールを除去し、生成物を酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮する。得
られた油状物を結晶化させ、酢酸エチル−石油
エーテル（４：１）より再結晶すると白色結晶
として前記（）化合物が得られる。その反応式を示すと次の通りである。収率：80％ NMR：（δ、CDCl₃） 2.0〜2.4（ｍ、2H）、3.5（Ｓ、3H）、4.1〜4.5
（ｍ、1H）、5.0（Ｓ、2H）、7.2（Ｓ、5H） IR：（KBr disk、cm^-1）融点：108.5〜109.5℃ ４（2S，4S）−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルプロリン（）の合成アルゴン雰囲気下、前記（）の化合物
（10.8ｇ、40.8ｍmol）のアセトニトリル50ml懸
濁液に、無水酢酸（6.50ｇ、63.7ｍmol）とピ
リジン（13ml、161ｍmol）を加えると無色の
溶液となる。これに４−ジメチルアミノピリジ
ンを触媒量加えて室温で６時間撹拌する。反応
液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2N塩酸を
加えてPH２とする。水層を食塩で飽和させ、酢
酸エチルで生成物を抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液で
抽出する。水層を酢酸エチルで洗浄後、6N塩
酸を加えてPH２とし、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。これを濃縮して得られる油状物
をベンゼンに溶解し、さらにヘプタンを加えて
減圧下濃縮すると、結晶として前記（）化合
物が得られる。その反応式を示すと次の通りで
ある。収率：59％ NMR：（δ、CDCl₃） 1.9（Ｓ、3H）、2.2〜2.5（ｍ、2H）、3.6〜3.7
（ｍ、2H）、4.3〜4.7（ｍ、1H）、5.1（Ｓ、
3H）、10.5（Ｓ、1H） IR：（KBr disk、cm^-1） 1740、1700、1680、1580、1500、770、700 〔α〕²⁷ _D：−58.7゜（C1.03、CHCl₃）融点：107〜108℃ 元素分析：実測値 C85.76％；H5.49％；
N4.47％計算値 C58.63％Ｈ；5.57％；
N4.56％５（2S，4S）−４−アセトキシ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルプロリンアニリド（）合成アルゴン雰囲気下、前記（）の化合物
（9.10ｇ、29.6ｍmol）とＮ−メチルモルホリン
（3.00ｇ、29.6ｍmol）のTHF40ml溶液を、−40
〜−50℃に冷却し、これに撹拌下、塩化ピバロ
イル（3.31ｇ、29.6ｍml）をゆつくり滴下した
後、徐々に昇温して、−15℃で１時間撹拌する。
再び−40〜−50℃に冷却してアニリン（2.77
ｇ、29.7ｍmol）をゆつくり滴下した後、徐々
に昇温して室温で４時間撹拌する。反応液を濃
縮し、酢酸エチルを加えて再び濃縮してTHF
を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、これ
を飽和食塩水、氷冷した1N塩酸、飽和食塩水、
４％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル
−石油エーテル（３：２））により精製すると、
白色結晶として前記（）の化合物が得られ
た。その反応式を示すと次の通りである。収率：75％ NMR：（δ、CDCl₃） 1.9（Ｓ、3H）、2.0〜2.7（ｍ、2H）、3.4〜3.7
（ｍ、2H）、4.3〜4.6（dd、1H、J₁＝３、HZ、
J₂＝９Hz）、5.1（Ｓ、3H）、6.9〜7.5（ｍ、
5H）、7.2（br、Ｓ、5H） IR：（KBr disk、cm^-1） 3350、1720、1680、1590、1490、750、690 〔α〕²⁷ _D：−65.4゜（C1.01、CHCl₃）融点：87.0〜93.5℃ 元素分析：実測値 C66.16％；H5.80％；
N7.30％計算値 C65.96％；H5.80％；
N7.33％６（2S，4S）−４−アセトキシプロリンアニリ
ド（）の合成前記（）の化合物（8.23ｇ、21.7ｍmol）
のメタノール60ml溶液に、10％pd−Ｃ（836mg）
を加え、水素雰囲気下（１気圧）で終夜撹拌す
る。触媒をセライトを用いて別し、液を減
圧下濃縮すると、前記（）の化合物が得られ
る。その反応式を示すと次の通りである。収率：100％ NMR：（δ、CDCl₃） 1.8（Ｓ、3H）、2.3（dd、J₁＝６Hz、J₂＝３Hz、
2H）、2.6〜2.7（broad、1H）、3.0〜3.4（ｍ、
2H）、3.9（ｔ、Ｊ＝６Hz、1H）、5.1〜5.3
（ｍ、1H）、6.9〜7.7（ｍ、5H）、9.5〜9.8
（broad、1H） IR：（KBr disk、cm^-1） 3350、1720、1660、750、690 融点：64〜72℃ 元素分析：実測値 C62.92％；H6.65％；
N11.19％計算値 C62.89％；H6.50％；
N11.28％７（2S，4S）−４−アセトキシ−１−アセチル
プロリンアニリド（）の合成アルゴン雰囲気下、前記（）の化合物
（2.42ｇ、9.76ｍmol）の塩化メチレン５ml溶液
に、無水酢酸（1.12ｇ、11.0ｍmol）のピリジ
ン９ml溶液と、触媒量の４−（ジメチルアミノ）
ピリジンを加え、室温で終夜撹拌する。反応液
を20mlの塩化メチレンで希釈し、1N塩酸、飽
和食塩水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧下、触媒を留去し、得られ
る結晶（2.83ｇ〜100％）を、塩基性アルミナ
薄層クロマトグラフイー（ベンゼン−メタノー
ル（96：４））により精製すると、白色結晶と
して前記（）の化合物が得られる。その反応
式を示すと次の通りである。収率：90％（2.55ｇ） NMR：（δ、CDCl₃） 1.8〜3.0（ｍ、2H）、1.8（Ｓ、0.6H）、2.0（Ｓ、
2.4H）、2.1（Ｓ、0.6H）、2.2（Ｓ、2.4H）、3.5
〜3.9（ｍ、2H）、4.4〜4.6（dd、0.2H、J₁＝９
Hz、J₂＝３Hz）、4.7〜4.9（dd、0.8H、J₁＝９
Hz、J₂＝３Hz）、5.1〜5.4（ｍ、1H）、6.9〜7.7
（ｍ、5H）、8.6〜8.8（broad、0.2H）、9.3〜
9.6（broad、0.8H） IR：（塩化メチレン溶液セル、cm^-1） 1730、1680、1590、1490、1220、1180 〔α〕²⁵ _D：−115゜（C1.01、CH₂Cl₂）８（2S，4S）−２−（アニリノメチル）−１−エ
チル−４−ヒドロキシピロリジン（）の合成アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチ
ウム（490mg、12.9ｍmol）のTHF5ml懸濁液
に、前記（）化合物（545mg、1.89ｍmol）
のTHF25ml溶液を、氷冷下滴下した後、18時
間加熱還流する。氷冷下、硫酸ナトリウム飽和
水溶液を加えて反応を停止し、生じた白色沈殿
を別し、別を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を塩基性アルミナ薄層クロ
マトグラフイー（ベンゼン−メタノール（93：
７））により精製し、得られた油状物を蒸留に
より精製すると、無色透明な油状物質として前
記（）の化合物が得られる。その反応式を示
すと次の通りである。収率：80％（333mg） NMR：（δ、CDCl₃） 1.1（ｔ、Ｊ＝８Hz、3H）、1.5〜1.9（ｍ、
1H）、2.1〜2.5（ｍ、3H）、2.5〜3.0（ｍ、
2H）、3.0〜3.3（ｍ、4H）、4.1〜4.5（ｍ、
2H）、6.5〜7.3（ｍ、5H） IR：（neat、cm^-1） 3375、1600、1500、750、695 〔α〕²³ _D：−58.1゜（C1.03、EtOH）沸点：150〜170℃／２mmHg（浴温）このようにして得られた（）化合物は、チオ
ールの環状α，β−不飽和ケトンへの不斉マイケ
ル付加反応による光学活性なβ−アリールチオ又
はβ−アルキルチオケトンを合成する触媒として
極めて有効である。光学活性なβ−アリールチオ又はβ−アルキル
チオケトンの合成は、この（）化合物を触媒量
（例えばチオールに対し１〜100モル％）使用し、
チオールを不飽和ケトンと溶媒（例えばヘキサ
ン、トルエン、エーテル等）の存在下、−40℃〜
室温で混合撹拌することにより容易に合成し得ら
れる。

Claims

【特許請求の範囲】１（2S，4S）−２−（アニリノメチル）−１−エ
チル−４−ヒドロキシピロリジンの構造式を有す
る化合物。２（2S，4S）−４−アセトキシ−１−アセチル
プロリンアニリドを不活性ガス雰囲気下で水素化
アルミニウムリチウムの存在の下で加熱すること
を特徴とする（2S，4S）−２−（アニリンメチル）
−１−エチル−４−ヒドロキシピロリジンの合成
法。