PL184942B1 - Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole - Google Patents

Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole

Info

Publication number
PL184942B1
PL184942B1 PL93309358A PL30935893A PL184942B1 PL 184942 B1 PL184942 B1 PL 184942B1 PL 93309358 A PL93309358 A PL 93309358A PL 30935893 A PL30935893 A PL 30935893A PL 184942 B1 PL184942 B1 PL 184942B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
group
formula
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
PL93309358A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309358A1 (en
Inventor
Bright┴Gene┴M.
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL309358A1 publication Critical patent/PL309358A1/xx
Publication of PL184942B1 publication Critical patent/PL184942B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 fa rm aceu ty cz n ie a k c e p lo w a n e je g o so le z k w a sa m i, w którym A o zn ac z a g ru pe C H 2, X 1 ozn acza w iazanie kow alencyjne, atom O lu b S , k azd y R 1 R2 o z- n acza niezaleznie lin iow a grupe C 1 -C 6 alkilow a, a R 3 ozn acza ( C 1 -C6)alkil, Y ozn acza grupe fen ylow a, k tóra je st podstaw iona jed n y m d o trzech pod staw nik ów wybranych sposród atom ów chloru, brom u, fluoru, grupy m ety lo w e j o raz jed n ej grupy tn flu orom etylow ej, Z ozn acza grupe o w zo rze (a ) w którym B o z n a c z a p ierscie n fen y lo w y . R4 o zn ac z a w od or, R 5 o zn ac z a w od or, g ru pe o w zo rze - (C H2)o- X2- (C H 2) r-Q2-R 6, w której R6 o zn acza w odór, liniow a grupe C 1 -C 6 alk ilo w a lu b ro zg alezion a grupe C 1-C6 alk ilo w alu b grupe alkenylow a, kazdy X21Q2 ozn acza niezaleznie O , lu b je d n o z X 2 i Q2 m o ze ozn aczac w iazanie kow alencyjn e, m je st rów ne 0 lub 1, o je st 1 lub 2 , p je s t 1 lub 2 , a r je st 0 , 1 lub 2 , (b ) -N R7R8, w którym kazdy R7 i R 8 niezaleznie oznacza wodór, liniow a grupe (C 1 -C6)a lk i- lo w a, rozgalezion a grupe (C3-C 6) alkilo w a, gru pe o w zo rze (C H2)v C H2OH, w którym v je st 1,2, g ru p e ( C 3-C 12 )cy k lo a lk ilo w a , g ru p e ( C 3-C 12) c y k lo a lk ilo ( C H 2)n, w którym n je s t ró w n e 1 lu b g ru p e fen y lo w a, g ru p e fe n y lo (C 1 C 3) a lk ile n o w a z których k a zd a m oze b y c pod staw io n a 1- 2 p o d staw n ik am i w y b ran y m i z gru py o b ejm u jac e j g ru p e h y d ro k sy lo w a, C 1 -C6 a lk ilo w a , C 1-C 6alk o k sy lo w a , je d n y m flu o rem , ch lo rem , g ru p a n itro w a lu b R7 i R 8 m o g a w ziete razem z azotem tw orzyc nasycon y 6 -czlon ow y pierscien - 2,6-ditne- tylopiperydynow y, (c) w którym B i R4 s a ja k zdefin iow an o pow yzej, (d) O (C H2X R n , w którym v w ynosi od 0 do 1, a R 1 1 ozn acza liniow a grupe ( C 1 -C6) alkilow a, fen ylow a, z których kazd a m oze byc p o d staw io n a jed n y m lub dw om a dow olnym i podstaw nikam i sp o s ród chloru, brom u, grupy m etylow ej lub tn fluorom etylow ej lub grupe 1,2,3,4-tetra- hydronaftylow a, ................................. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe, podstawione aminopirazole, wykazujące aktywność antagonisty cznąw stosunku do czynnika uwalniającego koιtykotryoiaę CRF i związki pośrednie.
Antagoniści CRF wskazani w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4,605,642 i 5,063,245 odnoszą się, odpowiednio, do peptydów i oiιozoliaoaów. Znaczenie antagonistów CRF omówione jest w literaturze, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,063,245. Ostatnie publikacje dotyczące różnych aktywności wykazywanych przez antagonistów CRF to pioco M. J. Owens etal., Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425-473 (1991). W oparciu o badania naukowe opisane w tych dwóch publikacjach uważa się, że antagoniści CRF sąsubstancjami skutecznymi w leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych ze stresem, takich jak wywoływane przez stres, depresja, lęk, ból głowy, syndrom brzuszno-jelitowy, stany zapalne,
184 942 obniżenie odporności immunologicznej, infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej u ludzi (HIV), choroba Alzheimera, choroby żołądkowo-jelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu oraz problemy płodności.
Przedmiotem wynalazku są nowe aminopirazole o wzorze I:
Y i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, w którym A oznacza grupę CH2, X, oznacza wiązanie kowalencyjne, atom O lub S, każdy R- i R2 oznacza niezależnie liniową grupę (C,-C6) alkilową, a R3 oznacza (C,-C6) alkil, Y oznacza grupę fenylową, którąjest podstawiona jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, bromu, fluoru, grupy metylowej, oraz grupy trifluorometylowej, Z oznacza grupę o wzorze (a)
w którym B oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, grupę o wzorze - (CH2)O-X2- (CH2)r-Q2-R6, w której R6 oznacza wodór, liniową grupę Cj^alkilową lub rozgałęzioną grupę C3-C6alkilowa lub grupę C3-C6 alkenylową, każdy Χ2 i Q2 oznacza niezależnie O, lub jedno z Χ2 i Q2 może oznaczać wiązanie kowalencyjne, m jest równe 0,1 lub 2, o jest - lub 2, p jest - lub 2, a r jest 0, - lub 2, (b) -NR7R8, w którym każdy R7 i R8 niezależnie oznacza wodór, liniowe grupę (C, -C6)alkilową, rozgałęzioną grupę (C3-C6) alkilową, grupę o wzorze (CH2)yCH2OH, w którym v jest od do 2, grupę (C3-C,2) cykloalkilową, grupę (C3-C12) cykłoalkilo (CH2) n, w którym n równe jest lub grupę fenylową, grupę fenylo(CrC3)alkilenową, z których każda może być podstawiona B2 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, CptĄalkilową Cj-C^alkoksylową. jednym fluorem, chlorem, grupą nitrową lub R7 i R8 mogą wzięte razem z azotem tworzyć nasycony 6-członowy pierścień^ó-dimetylopiperydynylowy,
w którym B i R4 są jak zdefiniowano powyżej,
184 942 (d) O(CH2)vR1 i , w którym v wynosi od 0 do 1, a Ru oznacza liniowągrupę (C, -C6) alkilową, fenylową, z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma dowolnymi podstawnikami spośród chloru, bromu, grupy metylowej lub trifluorometylowej lub grupę 1,2,3,4-tetrahydronaftylową, (e)
w którym zdefiniowane powyżej A przyłączone jest do pozycji 1 lub 2, podczas gdy RM jest połączone odpowiednio z pozycją 2 lub 1, H i K oznaczają niezależnie atom C lub N; F, G, I J oznaczają każdy atom C, R12 i Rj oznacza wodór, a Ru oznacza grupę hydroksylową, cykliczną (C3-C6) alkilową, (C3-C12) alkoksylową, (C3-Ci2) alkenoksylową w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z tlenem, lub grupę o wzorze X2-(CH2)tO2R6, gdzie t oznacza 1 lub 2, lub (f) (f) R12~f +-R14 '0'
XV w którym D, E, F i G oznaczająC, Ru oznacza atom wodoru a Ru oznacza grupę hydroksylową R14 dołączone jest do węgla, który sąsiaduje z węglem, do którego jest przyłączone A.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których Y we wzorze I oznacza grupę 2,4,6trichloro feny Iową, 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylową lub 2,6-dibromo-4-fluorofenylową jak również te, w którym we wzorze I X1-R3 oznacza grupę etylową lub metylotiolową.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których każdy Rj i R2 oznacza metyl.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których Z oznaczą grupę NR7R8, w którym R7 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym fluorem, chlorem, grupą nitrową, metylową lub metoksylową oraz te, w których R8 oznaczą grupę CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH lub metylową, jak również te, w których Z oznacza grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-ilową i R5 oznacza (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6.
Korzystnymi związkami sąrównież te, w których, R5 oznacza (CH2)kOH, w którym k jest 1 do 4, lub CH2OCH2CH2OR6.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których Z oznacza grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-ilow'ą, gdzie R5 j est podstawiony w pozycj i 3 i konfiguracj a absolutna na pozycj i 3 jest S lub R lub R, S, jak również te, w których Z opisane jest wzorem
CH,OR
184 942 w którym konfiguracja absolutna w pozycji 3 wywodzi się z ( + )-3-hydroksymetylo-1,2, 3,4-tetrahydroizochinoliny i w którym R,ę oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylenową lub hydroksyetylenową, jak również te, w których Z jest zdefiniowane w punkcie (e).
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których A jest przyłączone w pozycję 1, RM w pozycję 2 i oznacza grupę o wzorze X2- (CH2)tQ2R6.
Korzystną grupą związków o wzorze I są również te, w których w Z jest zdefiniowane w punkcie (e) każdy F, G, H, I i J oznacza atom węgla, K oznacza węgiel lub azot, a R ,4 oznacza grupę 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-izopropoksy- lub 2-cyklopropylometoksylową.
Do korzystnych należą również związki, w których Z opisane jest wzorem
w którym K oznaczą C lub N, a R20 oznacza grupę metylową, etylową, izopropylowa, cyklopropylometylenową lub hydroksyetylenową, jak również związki, w których Z jestjak zdefiniowano w punkcie (a) , B oznacza grupę fenylową, każdy p i m wynosi 0, 1, a R5 oznacza CH2OCH3.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których Z jest opisane wzorem
w którym B oznacza grupę fenylową, m jest 0 i p jest 1. Pośrednim aminopirazolem jest związek o wzorze
Y w którym R'oznacza CH2OH lub C(O)O(CrC3 alki 1), RbR2 i R3 oznaczają niezależnie liniową grupą (C|-C(,) alkilową, X, oznacza tlen lub siarkę, lub wiązanie kowalencyjne a Y oznacza grupę fenylową, którajest podstawiona jednym do trzech podstawników wybranych spośród chloru, bromu, fluoru, grupy metylowej, w tym jednej grupy tnfluorometylowej.
Specyficznymi, najbardziej korzystnymi związkami o wzorze I lub stosowanymi są:
2-{1-[1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5 -dime tyloamino-3-etylo-1H-pirazol -4-ilometylo-2-naftyloksy} etanol, 2- {1 -[5-dimetyloamino-3-metylosulfanylo-1 -(2,4,6-trichlro fe8
184 942 nylo)-1 H-pirazoM-ilometyloj^-naftyloksy}etanol, 2- {1 -[--dimetyloamino-S-etylo-1 -(2,4,6trimetylofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-2-naftyloksy}etanol, 2-{1- [-S-dimetyloaminoU-metylosulfanylo-1((2,4,6(trimetylofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-2-naftyloksy}etanol, 2-{1-[5-dimetyloaminO(3-etylo-1-(2,4,6(trichlorofenylo)-1H(pirazol-4-ilometylo]-2-naftyloksy}etanol, 2-{2-[1-(2,6(dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-dimetyloamino-3-etylo-1H( -pirazol(4-ilometylo]-1,2,3,4(izochinol-3-ilometoksy}-etanol i 2({2-[5-dimetyloamino-3-etylo-1-(2,4,6(trichlorofenylo-1H(pirazol(4-ilometylo]-1,2,3,4-eetrahydroizochinol-3(ilometoksy} etanol.
Analogicznie do nowych podstawionych aminopirazoli są związki o wzorze IIA (nie pokazany) i jego farmaceutycznie akceptowanych soli z kwasami. Związki o wzorze IA są identyczne ze związkami o wzorze I z wyjątkiem tego, że A oznacza grupy CH(CrC6 alkil), C/C-Clf, alkil)2, C(CrC6 alkil) (C3-C8 alkenyl), CH(CH2)n(C3-C8 alkenyl), w którym n wynosi od 0 do 4, lub grupę C(C·;®'^ alkenyl)2.
Nowe związki, podstawione aminopirazole o wzorze I stosuje się w kompozycjach farmaceutycznych, jako związki aktywne.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako aktywne związki, nowe podstawione pochodne aminopirazolu o wzorze I, lub związki o wzorze LA, służą do leczenia chorób wywołanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub którym ona sprzyja oraz leczenia stanów zapalnych, schorzeń związanych ze stresem i lękiem, takich jak wywołana stresem depresja i ból głowy, zespół brzuszno-jelitowy, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje HIV, choroba Alzheimera, choroby żołądkowo-jelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności.
Kompozycje farmaceutyczne oprócz związków aktywnych nowych podstawionych aminopirazoli o wzorze I lub IA zawierają farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Kompozycje takie podaje się w ilości efektywnej do leczenia wyżej wymienionych chorób.
Wynalazek dotyczy też pośrednich aminopirazoli o wzorze:
Y w którym R' oznacza grupę CH2OH lub C(O)O(CrC3alkil) a pozostałe podstawniki mają takie znaczenie jak we wzorze I nowych podstawionych aminopirazoli.
Wszędzie tam gdzie w opisie omawiane sągrupy (CH2)qQ1R19 i (CH2)o-X2-Q2R6, wówczas odpowiednio X2 i Q2 nie są jednocześnie heteroatomami jeśli q lub r są odpowiednio 1.
Gdziekolwiek R, lub Y jest grupą heterocykliczną, przyłączenie grupy zachodzi poprzez atom węgla.
Nowe podstawione aminopirazole o wzorze I wytwarza się w reakcji związku o wzorze
184 942 z chlorkiem sulfonylowym, takim jak chlorek metylosulfonylowy, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen, w temperaturach od około -10° do około 3C°C i kolejnej reakcji ze związkiem o wzorze ZH lub ZMetal, gdzie Z jest jak zdefiniowano wyżej a Metal jest takim metalem alkalicznym jak sód, lit lub potas. Reakcja ze związkiem ZH przebiega zwykle w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen w temperaturach od około 50° do około 100°C w obecności silnych zasad jak wodorki metali alkalicznych, np. wodorek sodowy, litowy lub potasowy, z wyjątkiem sytuacji gdy ZH jest sam w sobie dostatecznie silną zasadą; w takim przypadku można zastosować stechiometryczny nadmiar ZH lub stechiometryczną ilość ZH w obecności odpowiednio mocnej zasady takiej jak trialkiloamina np. trietyloamina. Reakcję ze związkiem ZMetal prowadzi się w rozpuszczalnikach jak HN-dimetyloformamid w temperaturach z przedziału od około 50° do około 100°C.
Związek o wzorze VIII otrzymuje się poddając reakcji związek o wzorze
Y w którym X,, Y, Rf, R2 i R3 sąjak zdefiniowano przy wzorze I, z wyjątkiem sytuacji, gdy R1 i R2 nie są wodorami, z czynnikiem redukującym, który nie naruszą podstawników chemicznych pierścienia aminopirazolowego, takim jak wodorek diizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran lub eter, w temperaturach od około -5°C do około 30°C.
Związki o wzorze IX otrzymuje się z odpowiednich związków, w których r, i R2 są wodorami (wzór X, niepokazany) w ich reakcji najpierw z wodorkiem metalu alkalicznego jak wodorek sodowy a następnie z czynnikami alkilującymi RjHal i R2Hal, w których Hal oznacza chlor lub brom i RJ R2 są takie jak zdefiniowano przy opisie wzoru I z wyjątkiem wodoru, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturach od około 5°C do około 80°C.
Związki o wzorze X otrzymuje się biorąc do reakcji ester kwasu 2iCyjanoakrylowego o wzorze
II
R170C. .CN Γ
II XI c
R,SZ XSR,„ aby otrzymać związek o wzorze I, w którym X, jest S,
R170C /CN fi x.i c
Rj' XORie aby otrzymać związek o wzorze I, w którym X1 jest wiązaniem kowalencyjnym, w
-84 942
O u
R,,OC
C'
II
C .CN
XIII
R# XOR aby otrzymać związek o wzorze I, w którym X- jest O, lub R170C\cXCN
II
C
R3HNz xsr18
XIV aby otrzymać związek o wzorze I, w którym X, jest NR i R jest wodorem, w którym Roznacza grupę C-C3 alkilową a R- oznacza grupę C--C2 alkilową z hydrazyną o wzorze H2NNHY, w którym Y jest takie jak to zdefiniowano przy opisie związku I. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku takim jak alkohol w temperaturach od około 50 do
-50°C, najlepiej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, linia falista ~~~ w niektórych podawanych tutaj wzorach oznacza, że chodzi o określony izomer zgodnie z zaakceptowaną konwencją okrt^iśl^j^ącą stereoizomery .
Związki przejściowe o wzorze IX otrzymane w powyższej reakcji ze związków o wzorze XIV mają wzór
Y
Związki te można poddać trójalkilowaniu stosując przynajmniej trzy równoważniki wodorku metalu alkalicznego ze związkiem R2Hal, w którym Hal oznacza chlor lub brom w sposób podobny do opisanego wyżej przekształcenia związków o wzorze X w związki o wzorze IX, otrzymuj ąc związki o wzorze I, w którym R- R2 i R3 sąjak zdefiniowano powyżej opisuj ąc wzór I i inne niż wodór.
Powyższe związki przejściowe o wzorze IXA można poddać reakcji ze związkami wprowadzającymi grupę N-ochronnąw miejsce wodoru w grupie NHR-,, późniejsze alkilowanie za pomocą R2Hal lub R3Hal oraz usuniecie grupy N-ochronnej co prowadzi do związków o wzorze I, w którym X- oznacza grupę NRR-,, w której R jest wodorem, R2 i R3 sąjak zdefiniowano powyżej opisując wzór I i inne niż wodór.
184 942
Reakcja związków o wzorze (C,-C3alky1>0
II cII xv A
R1(n/^XiR, w którym M oznacza X1 i jest S, R3 jest R^ i jest grupą^-C, alkilowąz aminami, takimi jak RNH2 lub RR3NH w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. etanol w temperaturach od około 0° do około 100°C. prowadzi do związków o wzorze XVA, w których R18M i XrR3 są każde grupą RNH lub NRR3 gdzie R jest zdefiniowane przy opisie wzoru I, a R3 jest liniowy grupą, alkilową, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8, lub C3-C8 grupą alkenylową, gdzie podwójne wiązanie nie sąsiaduje z azotem.
Związki o wzorze I, w którym Z jest jak zdefiniowane powyżej w paragrafie (a) do (f) w którym R5 lub Ru oznacza grupę Χ2 (CHjiAR,, w której Q2 jest tlenem, i Χ2, r i R, są jak poprzednio zdefiniowano za wyjątkiem tego, że R6 nie jest wodorem można otrzymać przez alkilowanie odpowiednich związków, w którym R5 lub R14 sąodpowiednio (CH2)o-X2-(CH2)2- QcR, i -X2-(CH2)rQ2R, gdzie R<, jest wodorem a Q2jest tlenem. W tych przypadkach gdy R5 i RM posiadają terminalną grupę hydroksylową, należy jąnajpierw poddać reakcji z mocnązasadą.jak np. z wodorkiem metalu alkalicznego np. wodorkiem litowym, sodowym lub potasowym w takim rozpuszczalniku jak np. dimetyloformamid w temperaturach od około 50° do 100°C.
Uzyskany alkoksyd metalu alkalicznego poddaje się następnie reakcji z estrem alkilo lub arylosulfonylowym o wzorze HO(CH2)rQ2R6 gdzie R, jest jak zdefiniowano w paragrafie (a) i nie jest wodorem. Reakcję tę przeprowadza się w takich rozpuszczalnikach jak chlorek metylenu lub toluen w temperaturach od około 50° do około 100°C. Powyższe estry sulfonylowe otrzymuje się tą samą metodą jak to powyżej opisano przy aktywacji związków o wzorze IX.
Wyżej wymienione wodorki metali alkalicznych można zastąpić innymi mocnymi zasadami w tym takimi zasadami jak n-butylolit lub aniony amin np. diizopropyloamidolit. W tych przypadkach reakcję tworzenia alkoksydu metalu możną przeprowadzić w tetrahydrofuranie w temperaturach od około -5° do około 65°C.
Takie samo alkilowanie można zastosować do otrzymania związku o wzorze I, w którym X, oznacza tlen i R3 jest grupąCC^^R19 gdzie q, Q1 i R^ sąjak zdefiniowano poprzednio przy wzorze I za wyjątkiem tego, że R^ nie jest grupą hydroksylową z odpowiednich związków, w których X,R; jest grupą hydroksylową.
Związki o wzorze IA gdzie A oznaczą grupy CHCC-C, alkil) lub CH(CH2)n(C3-C8 alkenyl) gdzie n wynosi od 0 do 4 (mające wzór IB, niepokazany) można otrzymać ze związku o wzorze IX w reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze R19MgHal gdzie R^jest grupąalkilową C-C, lub (CAU.CoAalkenyl), gdzie n wynosi od 0 do 4 sposobem konwencjonalnym t.j. w eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie jakorozpuszczalniku w temperaturach od około -78° do 50°C uzyskując keton o wzorze XVI
Y
184 942
Keton XVI można przekształcić w zżaonieżnią pdayinę w reakcji związku o wzorze ZH gdzie Z jest jak zżefmionadz powyżej w paragrafach od (a) do (d) w standardowych warunkach katalizowanej kwasem dehydrogena^i. Enaminę można następnie przeprowadzić w związki o wzorze LA gdzie A jest grupą CHR,9 przez nożoronadip wodorem pod ciśnieniem w obecności katalizatora z metalu szlachetnego lub przez redukcję wodorkiem takim jak cyjαdobzrzwożzrpk sodowy lub litowy w eterze Metylowym lub tetrahydrof uranie (THF).
Alternatywnie związki o wzorze IB otrzymuje się ze związków o wzorze IX w reakcji ZH, w którym Z jest jak zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d) w obecności wodorków jako czynników redukujących takich jak cyjadzboronzżzrpk sodowy lub litowy.
Związki o wzorze IA gdzie A jest grupą (C·^ alkil)2 k(k|-C6 alkil) (Cj-Cg alkenyl) lub alkenyl^ otrzymuje się ze związku o wzorze IX przez ogrzewanie ich do wrzenia pod chłodnicą zwrotną ze stężonym kwasem solnym otrzymując związek o wzorze XVII
Y
Związek XVII można poddać bromowaniu np. bromkiem airyżydionyy w THF otrzymując ożaznlpżdi 4-broypk o wzorze XVIII (dipaokαzαdy), który można podstawiać metalem w położeniu 4 in situ np. poddając go reakcji z t-butylolitem w eterze Metylowym w temperaturze -78°C a następnie traktować in situ ze związkiem miniowym o wzorze Z(+) = CR 1^0 X(- gdzie R9 jestjak zdefiniowano powyżej, R20 równa się R9Z jestjak zżpfmionanz powyżej w paragrafach od (a) do (d), i X jest chlorowcem.
Związki o wzorze IA, w którym A oznacza grupę CHR^ i gdzie R9 jest zdefiniowane powyżej, Z jest zdefiniowanym powyżej (g) lub (h) i Rn nie posiada kwaśnych wodorów, takich jak grupy hydroksylowe otrzymuje się ze związków o wzorze I, w którym Z jestjak zdefiniowano powyżej (g) lub (h) i inne podstawniki sątakie jak zdefiniowano dla wzoru I, w reakcji z mocnymi zasadami jak np. t-butylolit w eterze lub w THF i następne alkilowanie w tym samym rozpuszczalniku z halogenkiem o wzorze Rn/K gdzie R,,, i X zdefiniowano wyżej.
Jeśli omawiane związki zawierają centrum chiralne należy rozumieć, że wynalazek dotyczy mieszaniny racemicznej oraz indywidualnych pdancjoyprón tych związków. Na przykład, związki, w których Z jest grupą 1,2,3,4-tptrahydroizocłhllolliowąposiαżają centrum chiralne jeśli Z jest aożstonlode w pozycji 3 przez R5, w którym R5 jest zdefiniowane przy opisie wzoru I i nie
w którym centrum chiralne zaznaczono gwiazdką.
Preferowanymi związkami o wzorze I są takie, które wywodzą się z prawosk-ęt^go (+) pnacjoyeru związku przejściowego ZH o wzorze
184 942
w którym R5jest grupą hydroksymetylową lub (CrC6 olkoksy)metylową.
Sole z kwasami sporządza się w sposób konwencjonalny dodając do roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze I lub IA jeden równoważnik chemiczny akceptowanego foιmoceutycznie kwasu. Do izolowania soli stosuje się klasyczne techniki zatężania lub krystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowOdorowy, amidosulfoaowy, kwasy sulfonowe takiejak metonosmlfoaowy, beazeaosulfoaowy, p-tolmenosulfoaonowy i kwasy pokrewne.
Metody testowania związków o wzorze I i LA na ich aatogoaistyczną aktywność względem CRF opisana jest w Eadocriaology, 116, 1653-1659 (1985) i w Peptides 10, 179-188 (1989) i oparte są na określaniu aktywności wiązania testowanych związków z receptorem CRF. Aktywność wiązania związków o wzorze I i IA zawiera się ogólnie w przedziale od 0,2 aonomola do 10 mikromoli.
Wynalazek i lustrują następujące przykłady.
Przykład 1
A. Ester metylowy kwasu 5-amino-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowego
Roztwór etanolowy (3,5 1) estru metylowego kwasu 2-cyjano-3,3-bis-metylosulfonyloakrylowegy(454,3 g, 2,23 mole) i 2,4,6-trichlorofeaylohydrazyny (472,7 g, 2,23 mola) ogrzewano energicznie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze otoczenia. Po dodaniu wody (850 ml) mieszaninę energicznie mieszano przez 30 minut. Odsączono granulowały osad i przemyto go roztworem woda/etanol (1 : 3, obj.) (1 : 1). Produkt suszono na powietrzu a później pod zmniejszonym ciśnieniem (45°C) przez 2 dni uzyskując tytułowy związek jako żółty krystaliczny osad, temp. top. 160-162°C.
B. Ester metylowy kwasu 5-dimetyloamino-3-metylosulfoaylo---(2,4,6-trichlorofeaylo)--H-pirazolo-d-karboksylowego
Do dobrze mreyzoaeJ, chłodzonej w łoźar z lodem zawiesiny (papki) wodorku sodowego (232.4 g 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym) w bezwodnym tetrahydrofuranie (41) szybko wkroplono 711.61 związku z etapu A (1,94 mola) rozpuszczonego w bezwodnym tetrahydrotmranre, o następnie wolno wkroplono jodek metylu (1376 g, 9,7 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia pod azotem przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie aby rozpuścić pozostałość dodano octan etylu (2 l) i wodę (2 l). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 2 l porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci bezpostaciowego osadu z wydajnością ilościową.
13CNMR(CDCl3): 163,0; 156,9; 152,7; 136,0; 135,8; 134,2; 128,8; 51,1; 42,0; 13,4.
C. (5-Dimetyloamiao-3-metylosulfoaylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)--H-oiιozyl-4-ilo)metanol
Do dobrze mieszanego chłodzonego w łaźni z lodem roztworu związku z etapu B (322 g, 0.816 mola) w bezwodnym tetrohydrotUronie (4.5 l) wkeyploao w ciągu 2 godzin wodorek diizobutylogliaowy ( 2,863 l 1,0 M roztworu w tetrohydrofuroaie, 2,86 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowych 40 minut w temperaturze 0-5°C po czym reakcję orzeιwono dodając (z chłodzeniem w łaźni z lodem) 400 ml metanolu. Następnie dodano dobrze mieszając
184 942 mieszaninę nasyconego wodnego roztworu soli Rochella i wody (41; 1:1 obj.). Fazę organiczną oddzielono, ekstrahowano kolejnojednakowymi objętościami wody i solanki; na koniec suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek stały, który krystalizowano z cykloheksanu (3 l ) otrzymując tytułowy związek (132 g) w postaci bezbarwnego krystalicznego osadu, temp. top. 108-110°C.
Przykład 2
A. Ester metylowy kwasu ó-amino-l-^^-dichloro^-triiluorometylofenyloj^-metylosulfanylo-1 H-pirazolo-4-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 2-cyjano-3,3-bis-metylosulfanyloakrylowego (49.8 g, 0,245 mola) i 2,6-dichloro-4-trifiuorometylofenylohydrazyny (60,0 g, 0,245 mola) w bezwodnym etanolu (390 ml) ogrzewano energicznie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez
1,5 godziny. Do ciągłe d^)bi^r^<e mieszanego roztworu dodano w ciągu 10 minut wkraplając szybkim strumieniem wodę (480 ml). Całonocne mieszanie w temperaturze otoczenia doprowadziło do powstania ciężkiego bezbarwnego osadu tytułowego związku, który odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (80,7 g).
Ή NMR (CDCl3): 2,44 (3H,s); 3,82 (3H,s); 5,18 (2H,s); 7,73 (2H,s).
B. Ester metylowy kwasu 1-(2,6-dlchloro-4-trifluorome-tylofenylo)-5-dimetylojmin<o-3-metylosulfanylo-lH-pirazolo-4-karboksykowego>
Do dobrze mieszanego roztworu związku z etapu A (35,4 g, 88,45 mmoli) i jodku metylu (55,08 ml, 125,53 g, 0,884 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (255 ml) ochłodzonego do 5°C dodano porcjami w ciągu 10 minut wodorek sodowy (10,62 g 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 6,37 g, 0,266 mola wodorku sodu). Mieszaninę ogrzewano energicznie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Sprawdzenie za pomocą chromatografii cienkowarstwowej wskazało na całkowity przebieg reakcji. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej pozostałości, którą rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (150 ml każdego) po czym pH doprowadzono do 9 dodając węglan sodu. Ekstrakt organiczny oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci bezpostaciowego osadu, 41,16 g.
Ή NMR (CDCIj): 2,44 (3H,s), 2,72 (6H,s), 3,86 (3H,s), 7,71 (2H,s).
C. [1- (2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-dimetyloamino-3-metylosulfanylo-lH-pirazol-4-ilo]metanol
Do dobrze mieszanego roztworu związku z etapu B (6.4 g, 14.9 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (175 ml), utrzymując temperaturę -78°C, wkroplono wolno w ciągu 10 minut roztwór wodorku diizobytuloglinowego w toluenie (49,3 ml 1,0 M roztworu, 49,3 mmola). Kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej pobranej po 20 minutach mieszania próbki wskazała na niecałkowitość reakcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzano od razu do temperatury otoczenia i po dalszych 20 minutach mieszania stwierdzono zakończenie reakcji. (Dodatkowo oprócz właściwego produktu powstaje mniej polarny produkt uboczny zidentyfikowany jako odpowiednia C-4 metylowa pochodna). Aby zakończyć reakcję dodaje się początkowo ostrożnie metanol (162 ml). Ogrzanie mieszaniny do temperatury 35°C przez 15 minut prowadzi do powstania granulowatego osadu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej pozostałości, którą ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Z ekstraktów organicznych odsączono stały osad a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Całą próbkę poddano „flash”-chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan, 1 : 3 obj.) uzyskując 1,93 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej bezpostaciowej pianki.
Ή NMR (CDCI3): 2,50 (3H,s), 2,70 (6H,s), 4,50 (2H,s), 7,70 (2H,S).
Przykład 3
A. Ester metylowy kwasu a-amlnOjl-(4-bromo-r,6-0imetylofenylof-3-metylosulSanylo-lH-pirazolo-4-karboksylowego
Reakcję 4-bromo-2,6-dimetylofenylohydrazyny (11,17 g, 55 mmoli) z estrem metylowym kwasu 2-cyjano-3,3-bis-metylo-sulfanyloakrylowego (13,8 g, 55 mmoli) w 90 ml etanolu
-84 942 prowadzono zgodnie z przepisem z przykładu 2A.Tytuoowy zwiąekk otrzymano jkkojasnożófty bezpostaciowy osad, -3,0 g.
’H-NMR (CDCl3): 2,06 (6H,S), 2,48 (3H,s), 3,86 (3H,S), 4,94 (2H,s), 7,32 (2H,s).
B. Ester metylowy kwasu i-(4-bromo-2,6-dimetzlofeaz-lo)-5-dimetzloamino-3-metylosulfaaylo- - H-pirazolo-T-karboksylowego
Biorąc do reakcji związek z etapu A (-3,0 g, 35 mmoli), wodorek sodowy (4,2 g 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym, -05' mmoli wodorku sodowego), jodek metylu (-0,9 ml, -75 mmoli) i tetrahydrofuran (90 ml) jako rozpuszczalnik postępując według metody z przykładu -B otrzymano tytułowy związek (W,^ g) jako żółty bezpostaciowy osad.
-CN-MIR/CDCM: -63,1, -55,2, -5-2, B8,5, -22,8, -00,8,5-0,42,0, Π,6, -3,4.
C. [i-(4-Bromo-2,6-dimetylofenylo)-5-dimetyloamino-3-metylosulfaaylo-lH-pirazol-ł-ilojmetanol
Biorąc do reakcji związek z etapu B (-2,0 g, 30 mmola), wodorek diizobutyloglinowy (-00 ml —0 M roztworu w toluenie, -00 mmoli), bezwodny tettahydrofuraa (-70 ml) i postępując według metody z przykładu 2C otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny olej (3,6 g).
-3C NMR (CDCl3): -51,8, -48,1, -38,7, D7,2, -31,1, :-22,3, -06,7,6-,7,42,6, -5,7.
Przykład 4
A. Ester metylowy kwasu 5-amino-3-metylo-i-(2,4,6-trichlorofenylo)-iH-pirazolo-4-karboksylowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 2-czjano-3-metylo-3-etoksyakrylowego (3,5 g, 0,02- moli) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) dodano z mieszaniem 2,4,6-trichlorofenylohydrazyaę (4,38 g, 0,02- mola) a następnie trietyloaminę (2,0 ml, -,45 g, 0,0-4 moli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez -3 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciemny olej, który rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/woda (,00 ml każdego). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano równą objętościąo'Όdy. suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej (5,8 g). Całapróbkę poddano „flash^chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan, -: 3 obj.) uzyskując tytułowy związek (3,20 g) w postaci jasno-pomarańczowego bezpostaciowego osadu. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U. V., układ octan etylu/heksan. = - : 3 obj.): 0,43.
B. Ester metylowy kwasu 5-dimetyloamiao-3-metylo-1-(2,4.6-trichlorofeazlo)-lH-pirarolo-4-karboksylowego
Do dobrze mieszanego chłodzonego w łaźni z lodem roztworu związku z etapu A (3,2 g,
9,6 mmola) i jodku metylu (3,0 ml, 6,84 g, 48 mmoli) w bezwodnym tetrahzdrofuranie (20 ml) dodano porcjami wodorek sodowy (-,-5 g 50% dyspersji wodorku sodu w leju mineralnym, 690 mg, 29 mmoli wodorku sodowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez -5 minut w temperaturze 5°C i później w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem daje jasno-żółty osad, który rozpuszczono w układzie octan etylu/woda (100 ml każdego) i pH doprowadzono do -2 dodając węglan sodu. Oddzieloną warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Trzy połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (3,5 g) jako pomarańczowy bezpostaciowy osad. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U. V., układ octan etylu/heksan =- : 3 obj.): 0,73.
C. [5-Dimetyloamino-3-metylo-i-(2,4,6-trichlorofeaylo)-lH-pirarol-4-ilo]metaaoi
Do dobrze mieszanego roztworu związku z etapu B (350 mg, 0,96 mmola) w bezwodnym tetrahzdrofuraaie (3 ml) oziębionego do temperatury -78°C wkroplomo) wodorek dwuizobutylo— glinowy (2,90 ml -,0 M roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w tetrahzdrofUranie; 2,9 mmoli wodorku dwuizobutzloglinowego). Po mieszaniu przez - godzinę w temperaturze -78°C mieszanie kontynuowano przez 5 godzin w 5°C i przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Reakcję przerwano wkraplając (w 5°C) metanol (7 ml). Mieszaninę mieszano ,5 minut w temperaturze otoczenia i -0 minut w temperaturze 35-40°C. Zatężenie pod zmniejszonym
184 942 ciśnieniem prowadzi do otrzymania żółtego osadu, który ekstrahowano octanem etylu (7 ml). Pozostałą część nierozpuszczalną oddzielono a przesączu ekstrahowano równą objętością wody, wysuszono (nad bezwodnym siarczanem sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci jasno-pomarańczowego oleju (0,32 g). Produkt użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
D. Enancjomeryczny {2-[5-dimetyloammom-meiyio-js(2,4,6-2ric6iorofenyloj-lH-pirazol-4iilomjtylo]-1,2,3 J-tetrahydroizochinol-S-ilo} metanol
Do oziębionego w łaźni z lodem, dobrze mieszanego roztworu związku z etapu C (160 mg, 0,48 mmola) i trietyloaminy (0,08 ml, 0,60 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) dodano jednorazowo chlorek metanosulfonylowy (0,04 ml, 59,2 mg, 0,52 mmola). Po 15 minutach mieszania w temperaturze 5°C co ma na celu całkowite otrzymanie in situ mesylanu związku z etapu C, dodano prawoskrętny enancjomer 3-hydroksymetylo-1,2,3,4itetrahydroizorhinOi liny (310 mg, 1,9 mmola), bezwodny NiN-dimetyloformamid (0,51 ml) i aceton^t^ (1,2 ml). Po półgodzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszaninę ogrzewano przez 19 godzin w temperaturze 55°C. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzi do otrzymania pomarańczowej pozostałości, którą rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (100 ml każdego) po czym pH doprowadzono do 10 dodając węglan sodu. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując półstały pomarańczowy produkt (0,7 g). Po przeprowadzeniu „flash^chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan =3 : 1 obj.) otrzymano tytułowy związek (170 mg) w postaci jasnożółtego oleju.
'3C NMR (CDCl·,): 151,6, 151,0,136,2, 135,3, 135,0, 133,6,129,0,128,6, 127,0, 126,5, 107,5, 62,0, 58,0, 47,6, 45,6, 42,6, 26,2, 13,1.
Przykład 5
A. Ester metylowy kwasu 2-cyjano-3,3-dietoJksyak^lowego
Mieszaninę reakcyjną zawierającą ryjaeoortan metylu (5,0 ml, 57 mmoli) i ortowęglan tetraetylu (17,99 ml, 86 mmoli) w bezwodniku octowym (8,11 ml, 86 mmoli) ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 130°C, a następnie w 110°C przez 18 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwukrotnie 125 ml porcjami heksanu. Nierozpuszczalny w heksanie pomarańczowy olej zawierał w przybliżeniu 40% wagowo właściwego produktu (co ustalono metodą NMR). Surowy produkt wzięto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcJLY, układ rozwijający octan etylu/heksan = 15: 85,obj.): 0,13.
B. Ester metylowy kwasu 5-amieOi3-etoksyi1i(2,4,6iSrirhlorofenylo)i1HipirazolOi4ikarboksylowego
Surowy produkt otrzymany w etapie A (4,76 g, zawierający około 1,9 g, 9,6 mmola estru metylowego kwasu 2iCyjanOi3,3-dieSoksyakrylowego) zmieszano z 2,4,6-SrichlorofeeylOi hydrazyną(2.02 g, 9.6 mmola) w etanolu (15 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu/woda (100 ml każdego) po doprowadzeniu pH do 10 przez dodanie węglanu sodu. Oddzielone ekstrakty wodne przemyto dwiema 50 ml porcjami chlorku metylenu. Trzy połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (5,98 g). Czystość surowego tytułowego związku znacznie poprawiono przeprowadzając „flash”-chromatografię (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan = 15 : 85 obj.). Otrzymano 910 mg tytułowego związku w postaci pomarańczowego oleju. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 15 : 85.obj.): 0,26. Produkt reakcji użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C. Ester metylowy kwasu 5-dimetyloamieOi3ietoksyi1-(2,4,6iSrichlorofeeylo)-1H-pirai zoloi4ikarboksylowego
Do chłodzonego w łaźni z lodem roztworu związku z etapu B (3.2 g, 9.6 mmola) i jodku metylu (778 pl, 12.5 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano porcjami w ciągu
184 942 minut wodorek sodowy (300 mg 60% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym; 180 mg, 7.5 mmoli wodorku sodowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu/woda (60 ml każdego). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bursztynowy olej (980 mg). Po przeprowadzeniu „flash”-chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan = 5 :95 obj.) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (353 mg). TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/ heksan = 5 : 95,obj.): 0,26.
D. [ 5(DimetyloaminO(3(etoksy-1((2,4,6-trichlorofenylo)-1 H-pirazoM-ilojmetanol
Stosując procedurę podaną w przykładzie 2C, związek z etapu 5C (340 mg, 0.87 mmola) przeprowadzono w odpowiedni alkohol (230 mg bezbarwnego oleju). Produkt po przeróbce (bez chromatografii) był użyty do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcjaU.V., układ rozwijający octan et^:^t^h^lk^jan=5:95,obj.): 0,20.
E. Enancjomeryczny {2([5(dimetyloamino-3-etoksy-1((2,4,6(trichlorofenylo)(1H-pira( zol-4(ilomeeylo](1,2,3l4(eetrahydroizochinol(3 (ilo}metanol
Do oziębionego w łaźni z lodem, dobrze mieszanego roztworu związku z etapu 5D (około 69 mg, 0,19 mmola) i trietyloaminy (32 pl, 0,23 mmola) w chlorku metylenu (1 ml) dodano chlorek metanosulfonylowy (16 pl, 0,21 mmola). Po 15 minutach mieszania dodano prawoskrętny enancjomer 3-hydroksy(metylo-1,2,3,4(tetrahydroizochinoliny (124 mg, 0,72 mmole) i bezwodny NlN(dimetyloformamid (0.1 ml) i mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 50°C. Mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 48 godzin, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu/woda (60 ml każdego) przy pH doprowadzonym do 10 (węglan sodu). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (410 mg). Po przeprowadzeniu ,.flash”-chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan = 1 : 4 obj.) otrzymano tytułowy związek (7 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
*H NMR (CDCl·,): (3H, t, J=8 Hz), 2,5-2,8 (7H, 6H, s nałożony z 1H, m), 2,95 (1H, dd), 3,2-4,1 (7H, szer, nałożone multiplety), 4,25 (2H, q, J=8Hz), 6,96-7,38 (4H, szer. m), 7,45 (2H,s).
Przykład 6
Enancjomeryczny {1-^-bromo^,6(dimetylofenylo)(5(dimetyloamino-3-metylosulfanylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-1,2,3,4~tetrahydroizochinol-3-iio}metanol
Wychodząc z prawoskrętnego izomeru 3(hydroksymetylo-1,2,3,4(tetrahydroizochinoliny (528 mg, 3,24 mmola) rozpuszczonego w mieszaninie acetonitryl/bezwodny N,N(dimetylO( formamid (odpowiednio, 15 ml i 0,5 ml) i z in situ generowanego mesylanu z przykładu 3C (300 mg, 0,81 mmola), trietyloaminy (169 pl, 1,20 mmola) oraz chlorku metanosulfonylu (81,5 pl, 1,05 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (6 ml) i stosując metodę sprzęgania, przeróbkę mieszaniny reakcyjnej i “flash”-chromatografię (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh, elucja octan etylu/heksan =1:9, obj.) wg. przykładu 4D otrzymano tytułowy związek (21 mg, 5% wydajności) w postaci bezbarwnego bezpostaciowego osadu.
TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 1 : 4,obj.): 0,30.
HRMS m/z 514.1402 (M, €25^^4^).
Przykład 7
Racemiczny {2([5(dimeeyloamino-3-meeylosulfanylo-1-(2,4,6(erichlorofenylo)-1H-pira( zoM-ilometyloJ-1 ,:2,3,4(tetrahydroizochinol(3 -ilo} metanol
Do mieszanego roztworu związku z przykładu 1C (700 mg, 1.9 mmola) i trietyloaminy (0,304 ml, 2,2 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu ochłodzonym do 5°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,164 ml, 2,1 mmola) aby utworzyć odpowiedni mesylan in situ. Mieszaninę
189 942 reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 25 minut. Następnie żzżado roztwór (+, -)-3-hyżroksyyetylo-1l2,3,4-tptrahyżrzizzchlnoliny (1,24 g, 7,6 mmola) w mieszaninie acetonitryl/bpznożdy N,N-żlyetyloformamlż (ożaonlpżdio, 5 ml i 1,5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 55-60°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (100 ml każdego) przy pH doprowadzonym do 9,5 (węglan sodu). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zotężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując szklisty bursztynowy materiał. Po arzearonożzenlu “flash”-chromatografiii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; ρΙ^^^ρ układem octan etylu/heksan =1 : 10 obj.). Otrzymano tytułowy związek (800 mg) w postaci bezbarwnego bezpostaciowego osadu.
(CDCla): 151,8, 149,6, 136,2, 135,5, 134,7, 133,6, 133,4, 129,0, 128,7,127,1,
126,4, 126,0, 108,7, 62,2, 57,7, 48,3, 45,3, 42,8, 25,9, 14,7.
Przykład 8
Enancjomeryczny {2-[5-dimetyloaymo-3-yetylosulfanylo-1 -(2,4,6-ΙποΗ1οπ)ίεηνlz)-1H-airazzl-4-iłometylo]-1,2,3,4-tetrohydroizochinol-3-iło} me-adol
Do mieszanego rzz-noru związku z przykładu 1C (258 mg, 0,704 mmola) i -rietyloamidy (0,112 ml, 0,80 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu ochłodzonym do 5°C żzżado chlorek metadosulfznylu (0,061 ml, 0,79 mmola) aby utworzyć odpowiedni mesylan in situ. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 20 minut. Następnie żożono roztwór aronzskrętnegz enancjomeru 3-hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahyżroizochldolmy (230 mg, 1,4 mmola) w mieszaninie ocetonltryl/beznożny N,N-żlmetylzfzrmjmlż (odaznleżdlz, 2,5 ml i 1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/woda (25 ml każdego) przy pH żoproważaonyy do 9,5 (węglan sodu). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto równą obję-<^ίściy wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i za^żono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stały produkt. Całą próbkę mieszano w 3 ml izoaroaanolu przez 1 godzinę w temperaturze otoczedlo i stały produkt uboczny odsączono. Przesącz zatężodo pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (0,41 g). Po araearonażaenlu „ftasn”chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan =1:5 obj.). Otrzymano ty-ułony związek (60 mg) w aostoci bezbarwnego bezpostaciowego osadu.
13C NMR (CDCl',): identyczne ze związkiem raceylcznym otrzymanym według przykładu 7.
Przykład 9
Enadcjoyeryczdy {2-[5-żime-yloomino-3-metylosulfadylo-1 -(2,4,6-trichlorofedylo)-1 Η-piran zol-4-iloyetylo]-1,2,3,4-tetrohyżro-izochlnol-3-ilo}yetadol
Postępując według procedury z przykładu 4D i biorąc do reakcji lewoskrętny edodcjomer
3-hydroksyme-ylo-a2,3,4-tetrahyżrolzo-chinolldy jako substrat nukleonlmy otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny bezpostaciowy osad.
13C NMR (CDCl3): identyczne w każdym aspekcie ze związkiem racemicznym otrzymanym według przykładu.
Przykład 10
Edadcjomeryczdy {2-[1-(2,S-żlchloro-4--rifluorometylofenylo) -5-żlmetyloamino-3-yetylosulfadylo-1H-airozol-4-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-izochino1-3-iio}metanol
Biorąc do reakcji aronoskrętdy edancjoyer 3-hydroksoyetylo-1,2,3,4-tetrahydrolzochinoliny (376 mg, 2,3 mmola) rozpuszczony w mieszaninie ocetoditryl/bezwożny N,N-dimptyloformayid (ożaonieżdio 1,5 ml i 0,5 ml) i generowany in situ mesylan związku z przykładu 2C, otrzyyono me-ożą według przykładu 4D tytułowy związek (56 mg) jako bezbarwny olej, który oczyszczono metoży „flash”- chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; pluma^e układem metanol/chlorek metylenu =1:4 obj). TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V.; układ roznijąjycy yetodol/chlorek metylenu = 1:4, obj.): 0,4.
HRMS m/z 544. 1078 (M, C24H24Cl2F3N4OS).
184 942
Przykład 11
A. Racemiczny (2,3-dihydro-1H-idol-2-ilo)metanol
Do racemicznego kwasu 2,3-dihydro-1H-idolo-2-karboksylowego (5,0 g, 30,6 mmoli) zawieszonego w metanolu (50 ml) dodano metanolan sodu (1,66 g, 30,6 mmola) i otrzymaną papkę mieszano kilka minut po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Całą próbkę zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml) i do zawiesiny wkroplono w ciągu 15 minut wodorek litowo-glinowy (1,0 M roztwór w tetrahydrofuranie; 30,6 ml,
30,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono w łaźni z lodem po czym reakcję przerwano dodając ostrożnie 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (4 ml). Po przesączeniu przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (+, -)-2-hydroksymetylo-indolinę (3,69 g) jako lepki brązowy olej, który użyto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V.; układ rozwijający octan etylu/heksan = 1:4, obj.): 0,15.
B. Racemiczny {1-[5-dimet;yl<^^:^Ώi^r^^3-^m^1^t^^<^^;sulfan^lo-1 -(2,4,6-trichlorofenylo)-1 H-pirazol -4-ilometylo] -2,3 -dihydro-1 H-indol -2 -ilo} metanol
Postępując według procedury z przykładu 4D, mieszaninę racemicznąz etapu A (895 mg, 6 mmoli) poddano reakcji z przygotowanym in situ mesylanem otrzymanym z 500 mg (1,5 mmola) związku z przykładu 1C. Po przeróbce produktu tak jak opisano w przykładzie 4D przeprowadzono „flash”-chromatografię (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan=1:4, obj.) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (124 mg).) 13C NMR (CDCl3): 153,0, 150,7, 148,6, 136,2, 135,7, 135,0, 129,6, 128,7, 127,2, 124,5,
119,2, 109,7, 108,9, 67,8, 63,1, 45,1, 42,8, 31,7, 14,4.
Przykład 12
A. 2-Benzylo-4H-izochinolino-1,3-dion
Mieszaninę zawierającą kwas homoftalowy (25 g, 0,139 mola) i benzyloaminę (15,2 ml, 14.91 g. 0.139 mola) ogrzewano w temperaturze 165-180°C przez 2 godziny wywołując energiczne wydzielanie się wody. Po oziębieniu otrzymano ciężki zielony osad, który rozdrobniono dodając eter dietylowy. Po przesączeniu otrzymano tytułowy związek jako jasno-zielony granulowaty osad (29.4 g),który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. TLC % (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U. V.; układ rozwijający octan etylu/heksan = 15 : 85, obj.): 0,43.
I3C NMR (CDCl3): 169,9, 164,8, 137,1, 134,1, 133,7, 129,3, 129,0, 128,4, 127,7, 127,5, 127,1, 125,4, 43,3,36,5.
B. Racemiczny 2-benzylo-3-hydroksy-3,4-dihydro-2H-izochinolino-1-on
Do dobrze mieszanego i chłodzonego w łaźni z lodem roztworu 2-benzylo-4H-izochinolino-l,3-dionu (5,0 g, 20 mmoli) w metanolu (40 ml) dodano porcjami w ciągu 20 minut borowodorek sodowy (3,0 g, 80 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Kontrola TLC próbki wskazuje na prawie całkowity przebieg reakcji, pozostaje tylko nieco nieprzereagowanego wyjściowego materiału. TLC tytułowego związku: Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V.; układ rozwijający octan etylu/heksan = 3:7, obj.): 0,24. Do oziębionej w łaźni z lodem mieszaniny dodano ostrożnie wodę (3 ml) aby przerwać reakcję. Mieszaninę wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciemnozielony olej. Po przeprowadzeniu „flash” - chromatografii h; eluowanie układem octan etylu/heksan = 3:7 obj.) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego bezpostaciowego osadu (1,35 g). Nietrwały związek użyto bezpośrednio w następnym etapie.
C. Racemiczny ester metylowy kwasu (2-benzylo-1-okso-1,2,3,4-tetrahydroizochino1-3-ilo)octowego
Wodorek sodowy (307 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 184 mg,
7,7 mmola wodorku sodowego) dodano porcjami w ciągu kilku minut do dobrze mieszanego i chłodzonego w łaźni z lodem roztworu mieszaniny racemicznej z etapu B (1,35 g, 5,34 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml. Następnie porcjami, w ciągu kilku minut dodano dietylo fosfonooctan etylu (1,76 ml, 2,015 g, 9,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w tempera20
184 942 turze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (50 ml każdego). Oddzielony ekstrakt wodny ekstrahowano dwukrotnie 10 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej (2,4 g). Po przeprowadzeniu „flash”- chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan = 15 : 85 obj.) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego gęstego oleju.
hC NMR (CDCl3): 171,3, 163,7, 137,8, 135,6, 132,2, 128,9, 128,7, 128,3, 128,1, 127,6,
127.3, 51,8, 51,7, 48,7, 36,2, 32,5.
D. Racemiczny 2-(2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydroizo-chinol-3-ilo)etanol
Do dobrze mieszanego i chłodzonego w łaźni z lodem roztworu mieszaniny racemicznej z etapu C (650 mg, 2,0 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 mL) dodano porcjami w ciągu 5 minut roztwór wodorku litowo-glinowego (6,11 ml 1,0 M roztworu, 6,11 mmola wodorku litowo-glinowego). Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie przerwano reakcję dodając 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (2 mL). Mieszaninę wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością ilościową. TLC R.6 (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan =1:4, obj.): 0,21.
E. Racemiczny 2-(1,2,3,4itetrahydrolzochmoli3-llo)etanol
Racemiczny (+, -) 2-(2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)etanol (610 mg,
2,3 mmola) poddano wodorowaniu w Aparacie Parka pod ciśnieniem 40 p.s.i.g. na katalizatorze palladowym (305 mg, 10% pallad na węglu) w metanolu zawierającym stężony kwas solny (odpowiednio: 15 ml i 0,25 ml) przez 5 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który rozpuszczono w mieszaninie wodnego roztworu węglanu sodu (pH) i chlorku metylenu (po 50 ml każdego składnika). Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano dwukrotnie 10 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością ilościową.
i3C NMR: 135,4, 134,2, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 63,2, 55,5, 47,9, 37,2, 35,5.
F. Racemiczny 2- {2-[5 -dimet^^^ami:^i^-^i^^]^i^!su:^:fa:^^^^^-1 -(2,4,6-trichłorofenylo)-1 H-piraeol-4-ilometylo]-(1,2,3,4-tstrahydroizochinol-3-ilo)}stanol
Racemiczny 2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)etanol (400 mg, 24 mmola) poddano reakcji według metody podanej w przykładzie 4D z otrzymanym in situ mesylanem związku z przykładu 1C otrzymując tytułowy związek (80 mg) w postaci bezbarwnego gęstego oleju. 13C NMR: 151,9, 149,8, 136,2, 135,5,134,8,133,1(2), 129,3,128,7, 126,9, 126,2, 126,0, 108,0,
62.3, 55,3, 48,0, 46,1,42,3, 32,5, 29,1, 14,8.
Przykład 13
Racemiczna {4-[3-(2-metooksy-etoksymetylo)-3,4-dichloiro-1H-izochinol-2-ilometyloi]-5-mstylosulfanylo-2-(2,4,6-trichlorofenylo)-2H-pirazol-3-ilo}dlmstylonmloa
Do roztworu związku z przykładu 7 (64 mg, 0,12 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano wodorek sodowy (17,5 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; ,0,5 mg, 0,44 mmola aimo^u s ooooowgoo i otrzymanąąnieszzninę mieszaao przee 15 minut. Następnie dodano 1-jodo-2-metoUzy-etno (0,1 ml, 0,5 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 48 godzin. Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 go0eio; kontrola chromatoornflcznn (TLC) próbki wskazuje na nisUompletość reakcji. Dodano kolejną porcję wodorku sodowego (33 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mloeralomm; 20 mg, 1 mmol wodorku sodowego), 1-jodo-2imetokzm-staou (100 fil, 0,5 mmola) i tetrahydrofuranu (0.8 ml) i ogrzewanie do wrzenia kontynuowano przez 18 godzin do zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieseaoIoIs octan etylu/woda (po 20 ml). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano trzema równymi objętościnmi octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem
184 942 sodu i zatężono pod zmniejszonym, ciśnieniem otrzymując pomarańczową gumowatą pozostałość. Po przeprowadzeniu „flash”-chromatografii (żel krzemionkowy 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan =1:4 obj.) otrzymano tytułowy związek (23 mg) w postaci jasnożółtego oleju.
I3CNMR (CDCl·,): 1^2^,1,149,7, 136,3, 1^^A, 134,7(2), 134,0,128,6, 126,5, 126,0,
125,5, 109,4, 72,0, 70,5, 70,3, 59,1, 56,0, 50,2, 47,9, 42,4, 30,7, 15,2.
Przykład 14
Enaacjomeryczay 2-{2-[5-dimetylonmino-3-ląetylosulfaaylo-1 -(2,4,6:l-trichloroeeaylo)1 H-oirazol-4-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilometoksy} etanol i odpowiadający eter tert-butylowo-dimetylosililowy
Do roztworu związku z przykładu 8 (100 mg, 0,195 mmola) w bezwodnym tetrahydrot:Uraaie (0,2 ml) dodano wodorek sodowy (18,4 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 11,04 mg, 0,46 mmola wodorku sodowego) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut. Następnie dodano 1-jody-2-(tert-butylodimetylosihloksy)etan (222 mg, 0,39 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 2,5 godziny; kontrola chromatograficzna (TLC) pobranej próbki wskazuje na zakończenie alkilowania. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (50 ml każdego składnika). Oddzielony ekstrakt organiczny wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą „flash^chromatografn (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 2,5 : 97,5 obj.) otrzymano oczyszczony tytułowy sililowy związek (14 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
‘3C NMR (CDCla): ppm 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6,
126,4, 126,0, 125,5, 109,3, 72,7, 70,3, 62,7, 56,2, 50,5, 47,7, 42,4, 30,6, 25,9, 22,6, 18,4, 15,2.
Całą próbkę sililowanego tytułowego związku (14 mg, 0,021 mmola) rozpuszczono w tetrahydrotmranie po czym dodano fluorek tetrabutyloamoaio\ey (42 pl 1.00 M roztworu w tetrahydrotUronie, 0,042 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Metodą chromatografii cienkoworytwowej wykazano obecność w mieszaninie małej ilości sililowanego związku. Dodanie nowej porcji 4 pl 1.0 M roztworu fluorku teyeabutyloamoniowego w tetrohydrytmronie doprowadziło do całkowitego odsililowania w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (20 ml każdego składnika). Warstwy rozdzielono i część wodną ekstrahowano dwukrotnie 10 ml porcjami świeżego octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono do oleju (20 mg). Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą „flnsh”-chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1: 3, obj.) otrzymano pierwszy tytułowy związek (11,5 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 1:3, obj.): 0,20.
Przykład 15
--65-Dimetyloamino-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirozol-4-ilometylo]-2-notyol i dimetylo-[5-metylosulfonylo-4-(2-aaftyloksymetylo)-2-(2,4,6-trichloeo fenylo) -2H-pirozol-3-ilo]omiaa
Wykorzystując procedurę podaną w przykładzie 4D otrzymano in situ mesylan związku z przykładu 1C (3 mmole). Oddzielnie do mieszanego roztworu 2-naftolu (1,73 g, 12 mmoli) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) dodano porcjami w ciągu kilku minut wodorek sodowy (480 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 288 mg, 12 mmoli wodorku sodowego). Po mieszaniu przez 20 minut w temperaturze otoczenia mieszaninę soli sodowej 2-naftolu w NN-dimetyloformamidzie dodano do wcześniej przygotowanego roztworu mesylanu w chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszoniaąoctna etylu/w'odo (60 ml każdego składnika) po doprowadzeniu pH do 6 (1N wodny roz22
184 942 twór kwasu solnego). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano 60 ml świeżego octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano równą objętością wody, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bursztynowy olej (2,9 g). Po przeprowadzeniu „flash”-chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/ heksan =1 : 9, obj.) otrzymano w postaci bezbarwnej pianki pierwszy tytułowy związek (produkt C-alkilowania; 388 mg), oraz drugi tytułowy związek (produkt O-alkilowania; 46 mg) jako bezbarwny olej.
Pierwszy związek tytułowy (produkt C-alkilowania):
*3C NMR (CDCl3): 15^,^, 149,1,148,2,136,5(2), 135,1,133,2,129,4,128,9, 128,6, 128,5, 126,1, 1123,7, 123,0, 119,5, 118,0, 113,0, 42,7, 19,6, 16,0.
Drugi związek tytułowy (produkt O-alkilowania):
13C NMR (CDCl3): 156,5, 153,4, 149,7, 136,1, 135,6, 134,6, 129,4, 129,1, 128,7, 127,7, 126,8, 126,4, 123,8, 119,3, 107,3, 107,0, 65,5,42,6, 15,7.
Przykład 16
Dimetylo-(5-metylosulfanylo-4-fenoksymetylo-2-(2,4,6-trichlorofenylo)-2H-pirazol-3-ilo]amina i 2-[5-dimetyloamino-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol~4-ilometylo] fenol
Do roztworu fenolu (564 mg, 6,0 mmola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (1,0 ml) dodano porcjami w ciągu 5 minut wodorek sodowy (240 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 144 mg, 6,0 mmoli wodorku sodowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Oddzielnie, stosując ogólną procedurę podaną w przykładzie 4D, przygotowano in situ roztwór mesylanu związku z przykładu 1C (1,5 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (6 ml). Cały roztwór zawierający sól sodową fenolu wN,N-dimetyloformamidzie dodano jednorazowo do otrzymanego powyżej, dobrze mieszanego i chłodzonego w łaźni z lodem roztworu mesylanu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50@176C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 ml każdego składnika) po doprowadzeniu pH fazy wodnej do 6,0 (1N wodny roztwór kwasu solnego). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 30 ml świeżym octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano równą objętością wody, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stały produkt (900 mg). Po przeprowadzeniu „flash”-chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1: 9, obj.) otrzymano nieczystąpróbkę (90 mg) C-alkilowanej pochodnej związku tytułowego, i podobnie częściowo doczyszczonąpróbkę (190 mg) O-alkilowej pochodnej tytułowego związku. Finalne oczyszczanie obu związków metodą ,.fiash”-ehromatografii (elucja układem heksan/chlorek metylenu = 2: 3, obj 1 : 9) dało odpowiednio 11 mg i 58 mg C-alkilowej i O-alkilowej pochodnej tytułowego związku.
Drugi związek tytułowy (produkt C-alkilowania): 13CNMR(CDCl3): 154,4,149,4,149,0,
136.4, 136,1, 135,0, 130,2, 128,8, 127,8, 126,1, 120,3, 116,1, 111,2, 42,7, 24,2, 15,2.
Pierwszy związek tytułowy (produkt O-alkilowania): 13C NMR (CDO3): 158,6, 153,1,
149.5, 136,1, 135,6, 134,5, 129,5, 128,7, 121,0, 115,1, 107,2, 60,4, 42,6, 15,7.
Przykład 17
4-[5-Dimetyloamino-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trihlorofenylo)-1H-pirazolo-4-ilometylo] -4H-izochinolino-1,3 -dion
Do dobrze mieszanej zawiesiny homoftalimidu (467 mg, 2,9 mmola) w bezwodnym N,Ndimetyloformamidzie (1,8 ml) dodano jednorazowo wodorek sodowy (128 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 76,8 mg, 3,2 mmola wodorku sodowego). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C przez 20 minut. Wykorzystując metodę podaną w przykładzie 4D przygotowano in situ związek z przykładu 1C (1,9 mmola). Po ochłodzeniu obu mieszanin do 5°C oba roztwory zawierające sól sodową homoftalimidu w N,N-di- metyloformamidzie oraz mesylan połączono. Dodano acetonitryl (5 mł) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzy184 942 muj ąc osad, który ekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu/woda (100 ml każdego składnika) po uprzednim doprowadzeniu pH do 9,0. Oddzieloną fazę organiczną ekstrahowano równą objętością rozcieńczonego wodnego roztworu węglanu sodu (pH 9) a następnie równą objętością wody. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując piankę (909 mg). Całapróbkę przekrystalizowano z izopropanolu (30 ml) otrzymując 140 mg (14,4%) tytułowego związku (bezbarwne kryształy, temp. top. 186-187°C).
Przykład 18
2-[5iDimetyloamieo-3-metylosulfaeylo-1-(2.4.6^itrichlorofjeylo)-1H-pirazolo-4iilc>mjtylojizoindolo-1,3-dion
Do dobrze mieszanego i ochłodzonego w łaźni z lodem roztworu ftalimidu (427 mg, 2,9 mmola) w bezwodnym NN-dimetyloformamidzie (4 ml) dodano .jednorazowo wodorek sodowy (128 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 77 mg, 3,2 mmola wodorku sodowego). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Oddzielnie, do chłodzonego w łaźni z lodem roztworu związku 1C (700 mg, 1,9 mmola) i trietyloaminy (304 pl, 2,2 mmola) w chlorku metylenu (9 mL), dodano jednorazowo chlorek metanosulfonylu (104 pl, 2,1 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano (5°C) przez 15 minut aby w całości utworzyć in situ roztwór mesylanu związku z przykładu 1C. Do mieszanego w temperaturze 5°C świeżo przygotowanego roztworu mesylanu dodano jednorazowo (również oziębiony do temperatury 5°C) cały roztwór soli sodowej ftalimidu w NiN-dimetyloformamidzie i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano łagodnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (pH 8,100 ml każdego składnika). Oddzielone fazy organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej (762 mg). Po przeprowadzeniu „flas^-chromatografii całej próbki (30 g żelu krzemionkowego, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 5 : 95 o stosunku objętościowym 6:94,8:92,12:88 i 1:4; kolejno zbierając cztery 250 ml objętości układu eluującego) otrzymano tytułowy związek (160 mg) jako bezpostaciowy osad.
13C NMR (CDCl3): 167,8, 151,7, 148,6, 135,6,1^,1,1^^9,1^^,1,128,6, 106,4,
42,5,31,9, 15,0.
Przykład 19
A. Ester metylowy kwasu 5-amino-1i(2,6idichloro-4itrifίuorometylofenylo)-3-etylo-1Hi -pirazolo-4-karboksylowego
Roztwór zawierający ester metylowy kwasu 2-cyjaeo-3-cSylo-3-etoksyakrylowcgo (20,14 g, 109 mmoli) i 2,6idichloroi4-srifluorofeeylohydrazyeę (26,93 g, 109 mmoli) w lodowatym kwasie octowym (42 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość ekstrahowano 150 mL octanu etylu. Resztkę kwasu octowego w ekstrakcie usunięto przemywając go wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Oddzielone ekstrakty w octanie etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brązowy olej (47 mg). Po przeprowadzeniu „flash”-chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan =15: 85) otrzymano tytułowy związek (19,5 g) w postaci woskowatego osadu. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/ heksan = 15 : 85, obj.): 0,30.
13C NMR (CDCl3): 165,2,157,0,151,5, 137,0,127,5, 126,1(2), 120,4, 116,7, 93,2,
50,8,22,1,12,8.
B. Ester metylowy kwasu 1-(2,6-dlchloro-4-trrffuoromctylofceylo)-5idimeSyloamieOi3-etylo- 1H-pirazolo-4-karboksylowc'go
Stosując metodę ogólną z przykładu 4B i biorąc do reakcji związek z etapu A (19,4 g, 52 mmole) otrzymano tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (23,73 g). TLC Rf(płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 15:85, obj.): 0,73.
184 942
13C NMR (CDCl3): 163,7, 158,6, 156,5, 136,3, 127,6, 125,8, 125,7, 124,0, 120,4, 116,8,
102,4, 51,0, 42,1, 22,7, 13,0.
C. [1-(2,6-dichloro-4-trif.uorometylofenylo)-5-dimetyloamino-3-etylo-1H(pirazol(4-ilo] metanol
Do ochłodzonego w łaźni suchy lód-aceton roztworu związku z przykładu B (9,0 g, 22,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 ml) wkroplono w ciągu 5 minut 1,0 M roztwór wodorku diizobutylo-glinowego (75 ml, 75 mmoli wodorku diizobutylo-glinowego). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut. Reakcję przerwano dodając wodę (4,5 ml) i mieszano przez 10 minut zanim mieszaninę ogrzano do temperatury około 50°C. Z nowo powstałej heterogennej (żelatynowatej) mieszaniny usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano octanem etylu (100 ml) i „pulpę” przesączono przez celit. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przeszła w „pulpę” po dodaniu mieszaniny octan etylu/heksan (1: 9, obj.) - po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano bezbarwny osad (5,1 g). Dalsze oczyszczanie całej próbki osiągnięto przez trzy kolejne wygniatania z 20 ml porcjami heksanu i sączenie „pulpy”. Uzyskano tytułowy związek (3,6 g) jako bezbarwny osad. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 1 : 4, obj.): 0,40.
13C NMR (CDCl3): 156,5,152,1, Ώ^,5, m,, 125,7(2), 124,1,120,5, 116,9,106,7,61,4, 43,1,20,0, 1 3,4.
D. 8([1-(2.6(Dichloro-4(trifluorometylofenylo)-5-dimetyloamino-3-etylo-1H-pirazol-4( -ilometylojchinolin^-ol
Stosując metodę ogólnąz przykładu 21 i biorąc do reakcji 7(hydroksyjhinolinę (237 mg, 1,63 mmola) zamiast 2-naftolu jako odczynnika nukleofilowego i wytworzony in situ mesylan związku z etapu C jako substrat otrzymano tytułowy związek (produkt C-alkilowania, 208 mg) i wyizolowano go jako jasnożółty bezpostaciowy osad. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan =1:4, obj.): 0,36. HRMS m/z 509. 10872 (M+1, ą^^OC^) .
Przykład 20
Enancjomeryczny {2([1((2,6(dichlorO(4(trifluorometylofenylo)-5-dimeeyloamino-3(ety( lo-1 H-pirazoM-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydiroizo (ekiir^ol 3 -ilo} metanol
Stosując metodę ogólnąz przykładu 4D i biorąc do reakcji (+)-4(hydroksymeeylO(1,2.4,4( tetrahydroizochinolinę jako odczynnik nukleofilowy i związek z przykładu 27C (762 mg, 2,0 mmola) jako substrat otrzymano tytułowy związek i wyizolowano go jako bezpostaciowy osad (190 mg). TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan =1:4, obj.): 0,16.
r'C NMR (CDCl3): 156,5, 151,4, 136,7, 136,6,133,6, 133,3, 129,0, 127,8, 126,9, 126,5, 126,0, 125,7, 125,6, 124,2, 120,5, 117,0, 107,2, 61,9, 58,2,47,8,45,7,42,6, 26,6, 20,7, 13,2.
Przykład 21
A. Ester metylowy kwasu 5(amino-4-etylo-1-(2,4,6(trichlorofenylo)-1H(pirazolo-4(karboksylowego
Stosując metodę ogólną z przykładu 27A poddano reakcji ester metylowy kwasu 2-cyjano4-etylO(3-etoksyakrylowego (145 g, 0,79 mola) z 2,4.6-trichkorofeny.klhydrmzyną. (167 g, 0,79 mola) otrzymując (po „flash^chromatografii na żelu krzemionkowym, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1:4, obj.) tytułowy związek jako pomarańczowy olej (176 g). TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 1:4, obj.): 0,43.
Ή NMR (CDCl3): 7,43 (2H, s), 5,14 (2H, szer. s), 3,78 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
B. Ester metylowy kwasu 5-dimetyloamino-4(etylo-1-(2,4,6(trichlorofenylo)-1H-pira( zolo-4-karboksylowego
Stosując metodę ogólną z przykładu 4B i biorąc do reakcji związek z etapu A (4,64 g, 1,3 mmola) otrzymano tytułowy związek (2,9 g) i wyizolowano go jako pomarańczowy olej. TLC Rf
-84 942 (płytka z żelem krzemionkowym, dct^^<cja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan =-:10, obj.): 0,42.
Ή NMR (CDCl3): 7,44 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,70 (6H, s), -,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
C. [5 - Dimetyloamian-3-etyln- - -(2,4.6-trichlorofenylo)- - H-piraznl-4-ilo]metjιnol
Stosując metodę ogólną z przykładu 27C i biorąc do reakcji związek z etapu B z tego przykładu (,,50 g, 4 mmole) otrzymano tytułowy związek (i wyizolowano go jako bezbarwny woskowaty osad (320 mg). TLC R6 (płytka z żelem krremioakowzm. detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan =-:4, obj.): 0,-6.
Ή NMR (CDCl3): 7,36 (2H, s), 4,50 (2H, m), 2,65 (6H, s), 2,58 (2H, q, J=7,6 Hz), - ,2 - (3H, t, J=7,6 Hz).
D. Eaancjnmetzcray {2-[5-dimetzloamino-3-etylo-1-(2.4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-1.2.3,4-tetrahydroizochinolil-3-ilo} metanol
Stosując metodę ogólną z przykładu 4D i biorąc do reakcji prawoskrętny enancjomer (+)-3-hzdroksy--.2.3,4-tetrahydroirochiaoliay (240 mg, -,4 mmola) jako odczynnik aukieofilowy i wytworzony in situ mesylan związku z etapu C otrzymano tytułowy związek i wyizolowano go jako JasnoOółtz olej [ł2 mg czystego związku po „flash”-chromatografii produktu surowego na żelu krzemionkowym, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = - : 6, obj.] I3C NMR (CDCl3): -55,5, 15-,9, -35,3, -34,9, -34,-, -33,5, -28,9, -26,7, -26,2, -09,3, 86,8, 7-,6, 58,2, 50,6, 43,-, 3-,3, 20,5, -3,8. HRM.S m/z 493. -345 (M+-, C24H28N4OCl3).
Przykład 22
Dichiorowodorek [2-(2.6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-etoksymetylo-3,4-dihzdrn-iH-irochmol-2-ilometylo)-5-lyetylosuifaaylo-2H-3-iio))]dimetzioamiaz
Do roztworu tytułowego związku z niniejszego) przykładu (będącego w formie wolnej zasady; 38 mg) w bezwodnym chlorowodorze w eterze dietylowym dodano w temperaturze otoczenia 5 kropli nasyconego bezwodnego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Natychmiast tworzy się krystaliczna sól (tytułowy związek), który odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (35 mg, temp. top. 75.0-75.3°C).
Przykład 23
Następujące związki otrzymano zgodnie z metodami opisanymi w odpowiednich przykładach jak to podano w tabeli -.
Cł
184 942
Tabela 1
Dan^NMR
Metoda (przykład)
Bpnzylzksy3C NMR (CDCl?): 152,9, 149,9, 138,3, 136,1, 135,5, 134,6, 128,7, 128,4, 128,0, 127,6, 108,2, 72,3, 61,9, 42,7, 15,3.
UC NMR (CDCl?): 152,7, 149,9,, 137,6, '36„9, 136,1, 135,4, 134,7, 129,7, 128,,9, 128,7, 127,4, 125,6, 108,7, 74,5, 60,1, 42,8, 29,:2,27,9, 18,9, 15,4.
3-HeksylzzksyhH NMR (CDCl·?): 0,88 (1H, m), 1,08 (8H, m), 1,26 (2H, m), 2,48, (3H, s), 2,52 (3H, m), 2,67 (6 H, s), 2,69 (2H, m), 3,46 (3H, m), 7,45 (2H, s).
N(C2Hs)2 raczej 4--rifluzzrzmetylo niż 4-^^13C NMR (CDCl3): 1,04 (6H, t), 2,47 (3H, s), 2,52 (4H, q), 2,66 (6H, s), 3(2H, s), 7,68 (2H, s).
CyklzprzpylzaminzC NMR (CDCl?): 151,5, 148,9, 136,2, 135,3, 134,7, 128,6, 110,6,43,0,42,2,30,0, 15,0, 6,5.
Cyklzppd-ylzaminz13
C NMR (CDCl?): 151,5, 148,8, 136,2, 135,3, 134,7, 128,6, 110,8, 59,4, 42,9, 41,6, 33,2, 24,1, 15,1.
(3-MptoksyfedyIz)-2-ominze-ylzΉ NMR (CDCl?): 2,02 (1H, szer. s), 2,50 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,72 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,80 (1H, m), 6,96 (2H, nał. Multiplety), 7,75 (1H, m), 7,44 (2H, s).
13C NMR (CDClj): 2,52 (3H, s), 2,65 (6H, s), 2,76 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,68 (2H, s), 7,0-7,19 (4H, m), 7,71 (2H, s).
(raczej 4--dfluzrzme-ylz-nlz ł-chloro-)
N(C2Hj)2
'’c NMR (CDCl?): 151,8, 149,7, 136,2, 135,2, 134,8, 128,6, '09,8,47,1,46,0,42,4, 15,1, 11,5._ cNMR (CDCl?): 152,3, 149,7, 136,1, 135,3, 135,2, 134,7, 128,6, 126,5, 126,0, 125,5, 108,5, 55,7, 51,-4,49,8, 42,4, 29,5, 15,2 'h NMR (CDCl?)' 2,50 (3H, s), 2,64 (6H, s), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,67 (2H, s), 7,0-7,17 (4H, m), 7,45 (2H, s).
2-Cyklzarzaylzmp-ylpnz-omidzh3c o h3c 0
'hNMR (CDCl?): 0,12 (2H, m), 0,46 (2H, m), 0,97 (IH, m), 1,67 (1H, szer.), 2,46 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,68 (2H, s), 7,4' (2H, s)._
1’C NMR (CDCl?): '52,3, 149,6, 147,4, 147,1, 136,1, '35,3, '34,7, 128,6, 127,0, 126,5, 1'1,4, 109,5, 108,5, 55,9, 55,3, 53,5, 51,4, 50,0,42,4, 29,I, '5,'.
184 942
Dalszy ciąg tabeli 1
1 2 3
c 0 1 5h NMR (CDCb): 1,9 (2Η, m), 2,40 (3Η, s), 2,46 (6 H, s), 2,66 (2Η, t), 3,22 (2Η, t), 3,70 (2Η, s), 6,4 (1Η, m), 6,6-6,8 (3Η, m), 7,17 (1Η, s), 7,36 (1Η, s). 7
1 ΝΗ t i3C NMR (CDCb): 151,7, 549,1, 139,3, 137,5, 136,2, 135,4, ΙβΑ,Β, 129,2, 529,0, 128,6, 526,7, 525,8, 110,7, 55,3,43,0, 40,7, 29,5,28,0, 18,9, 55,2. 7
H3C CH, nCNMR (CDCl,): 557,7, 149,5, 536,4, 536,2, 535,0, 528,6, 111,7, 54,3, 45,142,4, 32,6, 18,9, 18,8, 15,1. 7
(p-chlorobgoeylo)-(3-ropaoo- ,3c NMR (CDCb): 151,8, 549,9, 137,1, 536,2, 135,6, 135,0, 533,0, 531,0, 128,7, 528,4, 107,5,63,1,58,2, 52,6, 48,1,42,3, 28,6, 54,7. 7
(m-chlorobeozmlo)-(3-propnoo- Ιο^^οο- 13CNMR (CDCb): 551,8, 549,9, 540,9, 536,2, 535,5, 534,8, 534,1, 529,6, 129,5, 128,7, 127,6, 527,3, 107,6, 62,9, 58,3 , 52,4, 48,1,42,:3,28,6, 54,7. 7
(m-mgtoksmbguemlo)-(3-propaoo- Ιο^™^- 13c NMR (CDCb): 559,6, 151,8, 150,0, 540,3 , 536,2, 535,5, 134,9, 529,2, 528,6, 521,9,, 114,,8, 153,0, 107,8, 63,0, 59,0, 55,2, 52,5, 48,1,42,3, 28„7, 54,7. 7
(p-mgtmlobgoemlo)-(3 -propnooΙο^™^- „C NMR (CDCb): 151,8, 150,1, 536,8, 536,2, 536,1, 535,5, 135,3, 134,9, 129,7, 528,9, 128,6, 107,7, 63,,3, 58,7, 52,6, 48,1, 42,2, 28,6, 21,1, 54,7. 7
(p-mgtmlobeoemlo)-(prornuo- lo)nmloo- ,Η NMR (CDCb): 151,8, 549,7, 547,1, 547,07, 136,1, 135,6, 534,7, 530,0, 529,8, 128,7, 123,5, 107,6, 62,4, 58,2, 52,4, 48,4, 42,5, 29,0, 14,5. 7
1 „C NMR (CDCb): 151,6, 149,2, 536,3, 136,2, 535,3, 128,6, 110,8, 63,7, 51,6, 47,1,42,5, 38,4, 29,8, 28,6, 25,7, 24,9, 21,4, 15,1. 7
bgoemlomgtylonmioo- nC NMR (CDCb): 152,0, 549,9, 139,5, 536,2, 135,3, 134,8, 529,2, 528,6, 128,2, 126,9, 109,1, 62,2, 51,3, 42,6, 41,3, 15,0. 7
benzylo©-hyOr(okzmgtylo)amloo- ,3C NMR (CDCb): 151,7, 149,4, 138,8, 536,2, 135,5, 134,8, 529,5, 129,0, 128,6, 128,3, 128,2, 127,2, 108,7, 59,0, 58,9, 55,0, 47,9, 42,9, 14,5, | 7
Przykład 24
Następujące związki otrzymano zgodnie z metodą sprzęgania podaną w przykładzie 4D, związki te były pochodnymi prawoskrętoego eoancjomsru (+i-3-podstnwionej-1,2,3,4-tstrnhy28
184 942 droizochnoliny otrzymanymi według ogólnej metody opisanej poniżej jako Synteza 2. Wyjściowe pochodne pirazolu otrzymano metodą w przykładach wyszczególnionych w tabeli 2.
Tabela 2
R' R XR3 NMR lub HRMS Metoda (przykład)
CF3 ch3 C2H5 HRMS m/z 541. 1710 (M+1, C26H3(>N4OCl2F3) 19 C
Cl ch3 C2H5 13C NMR (δ), (CDCl3) ppm 156,1, 151,6, 136,2, 135,0, 134,6, 133,9, 129,1, 128,5(2), 126,5, 126,1, 125,6, 107,5, 72,3, 58,9, 56,3,, 50,3,47,1,42,6, 30,4, 20,7, 13,5 21 C
CF3 C2H5 C2H5 HRMS m/z 554. 1853 C27H3iOCl2F3) 19 C
Cl H C3H7 HC NMR (δ), CDCl3) ppm 154,8, 151,5, 136,4, 135,4, 133,6, 133,2, 129,0, 128,6, 127,0, 126,5, 126,1, 107,5,62,1,58,0, 47,5,45,5, 42,6, 29,3, 26,0, 22,2, 13,7 21 C
Przykład 25
Następujące związki otrzymano metodąpodaną w przykładzie wyszczególnionym w tabeli 3
184 942
R' R XR 3 NMR lub HRMS Metodo (przykład)
Cl CHj-<] SCH 3 HRMS m/z 545. 08672 (M, C27H26Cl3N3OS) 15
Cl C 2H 5 OCH 3 ‘3cNMR(ó), CDCI3) ppm 162,5, 153,9, 150,2, 136,9, 135,2, 134,9, 133,5, 129,4, 128,4, 127,9, 125,7, 124,4, 123,1, 122,5, 114,8, 98,9, 65,0, 55,-4,41,6, 17,8, 15,2 5D, 15
Cl CH 2CH=CH 2 SCH 3 13c NMR (δ), CDCL) ppm 153,9, 149,9, 148,4, 136,3, 135,3, 135,2, 133,9, 133,6, 129,5, 128,5, 128,3, 125,9, 124,4, 123,4, 121,7, 117,3, 114,8, 112,7, 70,4,41,7, 19,9, 15,2 15
Cl C 2H 5 SCH 3 13c NMR (δ), CDCI3) ppm 154,2, 149,9, 148,,4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,6, 129,,3, 128,4, 128,2, 125,8, 124,4, 123,2, 121,4, 114,5, 112,8, 64,9,41,6, 19,9, 15,3, 15,2 15
Cl CH(CH 3)2 SCH 3 1*C NMR (δ), CDCl3) ppm 154,2, 149,9, 148,4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,7, 129,3, 128,4, 128,2, 125,8, 124,4, 123,1, 121,2, 114,3, 112,8, 75,7,41,5,28,8, 19,8, 19,5, 15,2 15
Cl H C 2H 5 HRMS m/z 473. 0651 (M, C 24H 22Cl3N 3O) 21C, 15
Cl C 2H 5 C 2H 5 °C NMR (δ), CDCl3) ppm 155,0, 154,0, 149,2, 136,5, 136,0, 135,1, 133,6, 129,3, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 124,2, 123,2, 121,5, 114,,2, 110,6, 64,7, 42,1,20,9, 19,,5, 15,3, 13,0 21C, 15
Cl H (podstawienie 6-OCH3) SCH 3 1*C NMR (δ), CDCl3) ppm 155,6, 151,2, 149,0, 148,1, 136,5, 136.4, 135,2, 130,4, 128,8, 128,5, 127,2, 125,3, 120,,0, 118,,7, 118.4, 113,1, 106,9,55,3,42,7, 19,8, 16,0 15
CF 3 H C 2H 5 HRMS m/z 508. 121123 (M+1, C 25H 23N3OCl2F3) 19C, 15
CF 3 C 2H 5 C2H3 HRMS m/z 536. 15083 (M+1, C 27H27N3OCl2F 3) 19C, 15
Przykład 26
A. Eter tert^ł^^^m.t^ll^^^c^<dii^^^t^t^łl^O’ililowy 2- {1-[ --(2,6-dichloro-4-trifluorometylofeaylo)-5-dimetylyomiao-3-etylo-1 H-oirazol-4-ilometyly]-2-anftylokyy! etanolu
Do dobrze mieszanego roztworu [1-(2,6-dichlyro-4-trifiuoroIPetylofeaylo)-5-dimetylojmrao-3-etyly- 1 H-oirnzol-4-ilometylo]-2-naftolu (130 mg, 0,26 mmola) (wyszczególnionego w tabeli 3) w tetrahydrotUraare (1,0 ml) dodano porcjami w ciągu 5 minut wodorek sodowy (31 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 19 mg, 0,78 mmola wodorku sodowego), o po 5 minutach 744 mg (2,6 mmola) --jodo-2-(tert-butylydimetyk)sililoSyy)etanu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45-50°C przez 18 godzin. TLC wskazało na niekompletność reakcji. Dodono więc dwukrotnie po 744 mg (2,6 mmolo) l-jodo-2-(tert-butylodime- tylosililokyy)etonu każdorazowo ogrzewojąc mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną,octanu etylu i wody (po 100 ml). Oddzielony ekstrakt organiczny wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Po przeprowadzeniu „flash^chromatografii ( żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 5 : 95, obj.) otrzymano tytułowy związek (53 mg) w postaci oleju.
Ή NMR (CDCL): 0,07(6H, s), 0,88 (9H, s), 0,92 (3H, t, J-7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,96 (2H, t), 4,14 (2H, t), 7,16-7,32 (3H, m), 7,58 (2H, m), 7,64-7,75 (2H, m), 7,8-7,88 (1H, m).
B. 2- {1-[ 1 -(2,6-Dichlyro-4-trifluorometylofeaylo)-5-dimetyloamiao-3-etylo-1 H-pirazol-4-ilometyło]-2-naftyloksy}-etonol
Roztwór związku z etapu A (50 mg, 0,075 mmolo) i fluorek tetrabutyloamoniowy (150 pl 1,00
M roztworu w ΙοΙτηΚνόΓοήηοηο, 0,15 molo) w ΙοΙοηΚγόπή uranie (0,25 ml) mieszono przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie całą próbkę rozpuszczono w octanie etylu i wodzie (50 ml każdego) - oddzielony ekstrakt organiczny był następnie ekstrahowany dwukrotnie równą objętością wody, suszony bezwodnym siarczanem sodu i zotężony pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Po
1841242 przeprowadzeniu „flash”-chromatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 3:7, obj.) otrzymano tytułowy związek (27 mg) w formie bezpostaciowego osadu. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający ortaeeSylu/heksae = 3:7, obj.): 0,34.
Ή NMR (CDCl3): 1,00 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,12 (1H, szer. m), 2,34 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,47 (6H, s), 3,95-4,08 (2H, m), 4,24 (2H, t), 4,33 (2H, s), 7,25-7,46 (3H, m), 7,68 (2H, s), 7,75-7,94 (2H, m), 8,00 (1H, m).
Przykład 27
2-{8-[1i(2,6,-Dichloro-4iSrifluoromeSylofenylo)i5-dimetyloamino-3-etylo-1H-pirazol-4i -ilomcSylo]chinol-7-ilo-oksy} etanol
Zgodnie z metodą podaną w przykładzie 35 związek z przykładu 27D (200 mg, 0,39 mmola) przeprowadzono w tytułowy związek (36 mg; wyizolowanyjako bezpostaciowy osad).
’H NMR CDCl3): 0,96 (3H, t), 2,02 (1H, szer.), 2,34 (6H, s), 3,86 (2H, m), 4,13 (2H, t), 4,61 (2H, s), 7,14-7,42 (2H, nakładające się multiplety), 7,61 (2H, s), 7,71 (1h, d), 8,08 (1H,dd), 8,88 (1H, m).
Następujące Syntezy ilustrują sposób otrzymywania związków przejściowych.
Synteza 1
Racemiczny (1,2,3,4iTcSrahydroizochinoli3iilo)metaeol [nazywany również (+, -)-3-1^droksymetylo- 1.2,3,4itctrahydroizochieolieą|
Do dobrze mieszanej, chłodzonej w łaźni z lodem, zawiesiny chlorowodorku kwasu 1,2,3,4iSetrahydro-izochinolilo-3-karboksylowgo (75 g, 0,351 mola, Aidrich Chemical Co.) w bezwodym metanolu dodano małymi porcjami w ciągu 10 minut metanolan sodu (37,92 g, 0,702 mola). Po 30 minutach energicznego mieszania metanol usunięto i bezbarwną pozostałość wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Caląpróbkę mieszano w bezwodnym tetrahydrofuranie aż do całkowitego rozpuszczenia części organicznej. Wówczas przy dobrym mieszaniu dodaje się szybkim strumieniem w ciągu 20 minut 1,0 M roztwór wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofjraeic (351 ml, 0,351 mola), (ma miejsce łagodna reakcja egzotermiczna). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się energicznie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do 5°C reakcję przerywa się dodając ostrożnie 15% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Roztwór przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółty osad. Caląpróbkę rozpuszczono w chlorku metylenu (400 ml) i przesączono aby usunąć sole nieorganiczne. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy osad (47,01 g, 70% wydajności). TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający metanol/chlorek metylenu = 5 : 95, obj.): 0,46;
13C NMR CDCl3): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 65,4, 55,0, 47,8, 30,9.
Synteza 2
Prawoskrętny enancjomer 1l,2,3,4-TcSrahydroizochinoli3-ilo)mctanolu [nazywany również (+)-3-hydroksymetylo-1,2,3,4-ScSrahydroizochmoliną]
Do roztworu (+, -)-3-hydroksymetylo-1,2,3,4-teSrahydroizorhinoliey (Synteza 1; 47,01 g, 0,288 mola) w alkoholu izopropylowym (159 ml) dodano roztwór kwasu (S)-(+)-migdałowego (43,81 g, 0,288 mola) w alkoholu izopropylowym (159 ml). Roztwór odstawiono na 48 godzin w temperaturze otoczenia; w tyra czasie tworzy się ciężka pomarańczowa krystaliczna masa. Oddzielony krystaliczny osad (13,06 g) rozpuszcza się w gorącym alkoholu izopropylowym (63 ml) i po staniu w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia odsącza się nowo powstający .krystaliczny osad (8,2 g, temp. top. 138°C). Procedurę krystalizacji powtarza się jeszcze dwukrotnie biorąc odpowiednio 63 ml i 60 ml porcje alkoholu izopropylowego i uzyskując odpowiednio 7,08 i 6,76 g kryssalirzecgo związku. (W każdym przypadku roztwór pozostawiano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia do wykrystalizowania, a później sączono). Po ostatniej krystalizacji temp. top. wynosiła 138-139°C. Całą próbkę rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu woda (300 i 100 ml, odpowiednio) i pH doprowadzono do 9,5 (węglan potasu). Rozdzielono fazy i fazę organiczną ekstrahowano trema 50 ml porcjami świeżego chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem
184 942 otrzymując optycznie rozdzielony tytułowy związek w formie bezbarwnego bezpostaciowego związku stałego (2,02 g, 8,6% wydajności);
[a]20D = + 103° (c = 1,83, CH2Cl2); Widmo 13C NMR (CDCl3) było identyczne z widmem związku racemicznego otrzymanym w Syntezie 1
Synteza 3
Lewoskrętny enancjomer (1,2,3,4-Tetrahydroizochinol-3-ilo)metanolu [nazywany również (-)-3 -hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną]
Wykorzystując w reakcji kwas (R)-(-)-migdałowy zamiast kwasu (S)-(+)-migdałowego i biorąc do reakcji 17,9 g alkoholoaminy otrzymanej według procedury Synteza 1 oraz postępując według procedury opisanej jako Synteza 2 otrzymano lewoskrętny tytułowy związek (0,65 g, 7,3% wydajności) jako bezbarwny, bezpostaciowy osad. [a]20D = - 100,4° (CH2Cl2, c = 1,43). Widma *H NMR (CdC13) było identyczne z widmami w każdym szczególe z widmami zarejestrowanymi dla związku racemicznego (Synteza 1) i związku prawoskrętnego (Synteza 2).
-84 942
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe, podstawione aminopirazole o wzorze i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, w którym A oznacza grupę CH2, X, oznacza wiązanie kowalencyjne, atom O lub S, każdy Rj R2 oznacza niezależnie liniową grupę C,-C6 alkilową, a R3 oznacza (C,-C6)alkil, Y oznacza grupę fenylową, ktt^i^ajest podstawiona jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, bromu, fluoru, grupy metylowej oraz jednej grupy trifluorometylowej, Z oznacza grupę o wzorze (a)
    Ił w którym B oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, grupę o wzorze - (CH2)O-X2- (CH2) r-Q2-R6, w której R6 oznacza wodór, liniową grupę CrC6 alkilową lub rozgałęzioną grupę C3-C6 alkilową lub grupę C3-C6 alkenylową, każdy Χ2 i Q2 oznacza niezależnie O, lub jedno z Χ2Ι Q2 może oznaczać wiązanie kowalencyjne, m jest równe 0 lub 1, o jest 1 lub 2, p jest 1 lub 2, a rjest 0, 1 lub 2, (b) -NR7R8, w którym każdy R7 i R8 niezależnie oznacza wodór, liniową grupę (Cj-C^^alki lową, rozgałęzioną grupę (C3-C6) alkilową, grupę o wzorze (CH2NCH2OH, w którym v jest 1,2 , grupę (C3-C,2) cykloalkilową, grupę (C3-C2) cykloalkilo (CH2)n, w którym n jest równe 1 lub grupę fenylową, grupę fenylo^-C3) alkilenowąz których każda może być podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, Cj ^alkilową, Cr(^^6alkoksylową, jednym fluorem, chlorem, grupą nitrową lub R7 i R8 mogą wzięte razem z azotem tworzyć nasycony 6-członowy pierścień - 2,6-dimetylopiperydynowy, (c) 0
    184 942 (d) O(CH2)VR, i , w którym v wynosi od 0 do 1, a R], oznacza liniową grupę (CrC6) alkilową, fenylową, z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma dowolnymi podstawnikami spośród chloru, bromu, grupy metylowej lub tnfluorometylowej lub grupę 1,2,3,4-tetrahydronafiylową (e) w którym zdefiniowane powyżej A przyłączone jest do pozycji 1 lub 2, podczas gdy Ru jest połączone odpowiednio z pozycją 2 lub 1, H i K oznaczają, niezależnie atom C lub N; F, G, I, J oznaczają każdy atom C, R12 i R13 oznacza wodór, a Ru oznacza grupę hydroksylową, cykliczną (C3-C6)alkilową,(Cj-C12)alkoksylową,(C3-C12)alkenyloksylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z tlenem, lub grupę o wzorze X2-(CH2)tO2R6 gdzie t oznacza 1 lub 2, lub
    XV w którym D, E, F i G oznaczaj ą C a R, 2 oznacza atom wodoru a R H oznacza grupę hydroksylową, R,4 dołączone jest do węgla, który sąsiaduje z węglem, do którego przyłączone jest A.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę 2,4,6-trichlorofenylową, 2,6-dichloro-4-triifuorometylofenylowąlub 2,6-dibromo-4-fluorofenylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X|-R3 oznacza grupę etylową lub metylotiolową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 w którym każdy R1 i R2 oznacza metyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę NR7R8, w którym R7 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylowąpodstawionąjednym fluorem, chlorem, grupąnitrową, metylową lub metoksylową.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R8 oznacza grupę CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH lub metylową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę 1,2,3,4^1ηι1^Γθίζοο}ιίηο1-2-ί^\η|. i R5 oznacza (CH2)oiX2i(CH2)r-Q2-R6.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R5 oznacza (CH2)kOH, w którym k jest 1 do 4, lub CH2OCH2CH2OR6.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 w którym Z oznacza grupę 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-ilową, wktórej R5 jest podstawiony w pozycji 3 i konfiguracja absolutna na pozycji 3 jest S lub R, lub R,S.
  10. 10. Związek według z^^isrrx. 1 , w którym Z opisane jest wzorem
    CH20R19
    184 942 w którym konfiguracja absolutna w pozycji -3 wywodzi się z ( + ) -3-hydroksymetylo1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i w którym R19 oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylenową lub hydroksyetylenową.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym Z jest zdefiniowane w punkcie (e).
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym A jest przyłączone w pozycję 1, R14 w pozycję 2 1 oznacza grupę o wzorze X2-(CH2)tQ2R6.
  13. 13. Związek według zastrz. 11, w którym każdy F, G, H, I i J oznacza atom węgla, K oznacza węgiel lub azot, a Ru oznacza grupę 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-izopropoksy- lub 2-cyklopropylometoksylową.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym Z opisane jest wzorem w którym K oznacza C lub N, a R20 oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylenową lub hydroksyetylenową.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, w którym Z jest jak zdefiniowano w punkcie (a), B oznacza grupę fenylową, każdy p i m wynosi 0,1, a R5 oznacza CH2OCH3.
  16. 16. Pośrednie aminopirazole o wzorze
    Y w którym R'oznacza CH2OH lub C(O)O(CrC2 alkil), R1R2 i Rjoznaczająniezależnie liniową grupę (C | -C6) alkilową, X, oznacza tlen lub siarkę lub wiązanie kowalencyj ne, a Y oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona jednym do trzech podstawników wybranych spośród chloru, bromu, fluoru, grupy metylowej oraz jednej grupy trifluorometylowej.
  17. 17. Podstawione aminopirazoie, którymi są: 2-{ l-[l-(2,6-dic6ildro-4-rrifluorfmely·lofenylo)-5-dimetyloamino-3-el-^^^^o-1H-pir:^^^ol-4-ill^^im^tt^dcoi--^-r^^^ftyyok^syri(ettuK^lli^^{1-[5-dimetyloamiao-3-metylosulfonylo-1-(2,4,6-teichlorofenylo)-lH-pirozyl-4-ilymetyly]-2-naftylyksy} etanol.
PL93309358A 1992-12-17 1993-11-12 Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole PL184942B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99176392A 1992-12-17 1992-12-17
PCT/US1993/010716 WO1994013644A1 (en) 1992-12-17 1993-11-12 Amino-substituted pyrazoles having crf antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309358A1 PL309358A1 (en) 1995-10-02
PL184942B1 true PL184942B1 (pl) 2003-01-31

Family

ID=25537529

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93326303A PL177886B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-12 Pochodne 3-amino-2H-pirazolu wykazujące aktywność antagonistyczną w stosunku do CRF
PL93326304A PL178515B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazole
PL93309358A PL184942B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-12 Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93326303A PL177886B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-12 Pochodne 3-amino-2H-pirazolu wykazujące aktywność antagonistyczną w stosunku do CRF
PL93326304A PL178515B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazole

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0674625B1 (pl)
JP (1) JP2781662B2 (pl)
KR (1) KR0171598B1 (pl)
CN (1) CN1036456C (pl)
AT (1) ATE161009T1 (pl)
AU (1) AU677266B2 (pl)
BR (1) BR9307647A (pl)
CA (1) CA2150129C (pl)
CZ (1) CZ290638B6 (pl)
DE (1) DE69315706T2 (pl)
DK (1) DK0674625T3 (pl)
ES (1) ES2110214T3 (pl)
FI (1) FI112228B (pl)
GR (1) GR3025840T3 (pl)
HU (1) HU224440B1 (pl)
IL (3) IL107945A (pl)
MY (1) MY109002A (pl)
NO (1) NO305169B1 (pl)
NZ (1) NZ258691A (pl)
PL (3) PL177886B1 (pl)
RU (1) RU2142455C1 (pl)
TW (1) TW336932B (pl)
WO (1) WO1994013644A1 (pl)
ZA (1) ZA939403B (pl)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692484B2 (en) * 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
KR100263429B1 (ko) * 1994-06-06 2000-08-01 디. 제이. 우드 코르티코트로핀-방출 인자(crf) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
ES2219670T3 (es) * 1994-11-10 2004-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6022978A (en) * 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
DE69908173T2 (de) 1998-11-12 2004-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
IL142893A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
AU6116800A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
MXPA03009738A (es) 2001-04-27 2004-01-29 Eisai Co Ltd Pirazol [1,5-a] piridinas y medicinas que las contienen.
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
DE60326869D1 (de) 2002-10-22 2009-05-07 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
PL377520A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Pochodne pregabaliny przeznaczone do leczenia fibromialgii i innych zaburzeń
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
ES2326082T3 (es) * 2003-12-01 2009-09-30 L'oreal Derivados de 4-5-diamino-n,n-dihidro-pirazol-3-ona condensados, utilizados para la tincion de fibras queratinicas.
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
CN105753839A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
KR20150013586A (ko) 2012-04-27 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3060048A4 (en) 2013-10-22 2017-04-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
CA2927214A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
MX2016005309A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098112A1 (es) 2014-08-19 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674625B1 (en) 1997-12-10
KR950704260A (ko) 1995-11-17
DE69315706D1 (de) 1998-01-22
ATE161009T1 (de) 1997-12-15
ES2110214T3 (es) 1998-02-01
JP2781662B2 (ja) 1998-07-30
FI935673A0 (fi) 1993-12-16
MY109002A (en) 1996-11-30
ZA939403B (en) 1995-06-15
CA2150129C (en) 1998-12-08
PL309358A1 (en) 1995-10-02
CZ158395A3 (en) 1996-01-17
RU95113967A (ru) 1997-06-10
FI935673A (fi) 1994-06-18
IL127877A0 (en) 1999-10-28
DE69315706T2 (de) 1998-04-02
KR0171598B1 (ko) 1999-02-01
NZ258691A (en) 1997-02-24
PL177886B1 (pl) 2000-01-31
BR9307647A (pt) 1999-05-25
RU2142455C1 (ru) 1999-12-10
IL127877A (en) 2001-01-28
DK0674625T3 (da) 1998-02-02
CN1036456C (zh) 1997-11-19
CN1094038A (zh) 1994-10-26
IL107945A0 (en) 1994-04-12
CZ290638B6 (cs) 2002-09-11
NO952396D0 (no) 1995-06-16
AU677266B2 (en) 1997-04-17
WO1994013644A1 (en) 1994-06-23
NO952396L (no) 1995-08-16
HU9303616D0 (en) 1994-04-28
FI112228B (fi) 2003-11-14
NO305169B1 (no) 1999-04-12
HUT65839A (en) 1994-07-28
GR3025840T3 (en) 1998-04-30
PL178515B1 (pl) 2000-05-31
IL107945A (en) 1999-04-11
EP0674625A1 (en) 1995-10-04
CA2150129A1 (en) 1994-06-23
TW336932B (en) 1998-07-21
AU5666594A (en) 1994-07-04
JPH07509727A (ja) 1995-10-26
HU224440B1 (hu) 2005-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184942B1 (pl) Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole
JP4086663B2 (ja) 新規なスピロ三環式誘導体及びホスホジエステラーゼ７阻害剤としてのそれらの使用
US5618818A (en) Muscarinic agonist compounds
EP0674631B1 (en) Substituted pyrazoles as crf antagonists
GB2210875A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
EP0966442B1 (en) Quinoline and quinazoline derivatives having corticotropin releasing factor (crf) antagonist activity
KR20110067029A (ko) 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물
Xiong et al. One-pot and regioselective synthesis of polysubstituted 3, 4-dihydroquinazolines and 4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-3-ones by sequential Ugi/Staudinger/aza-Wittig reaction
EP0337766B1 (en) Hetera-aliphatic carboxamides
US5705646A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
US4012513A (en) Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
AU774363B2 (en) Quinolin-4-yl derivatives I
JPS6140266A (ja) ピラゾ−ル誘導体
JP2678758B2 (ja) 新規なプロパン誘導体
Novelli et al. Spiro [1, 2, 4-benzotriazine-3 (4H), 4′-(1′-substituted) piperidines] and related compounds as ligands for sigma receptors
JPS5944313B2 (ja) インダゾ−ル誘導体の製法
JPH09169762A (ja) 安息香酸誘導体
JPH0651711B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
CZ280088B6 (cs) 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu
JPS62221680A (ja) フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体
JPH037266A (ja) ２―（４―フェニル―１―ピペラジニルアルキル）アミノ―５―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法
JPWO2003070722A1 (ja) イミダゾール誘導体の改良製法およびその新規中間体