PL177886B1

PL177886B1 - Pochodne 3-amino-2H-pirazolu wykazujące aktywność antagonistyczną w stosunku do CRF

Info

Publication number: PL177886B1
Application number: PL93326303A
Authority: PL
Inventors: Gene M. Bright
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-12
Publication date: 2000-01-31
Also published as: EP0674625B1; KR950704260A; DE69315706D1; ATE161009T1; ES2110214T3; JP2781662B2; FI935673A0; PL184942B1; MY109002A; ZA939403B; CA2150129C; PL309358A1; CZ158395A3; RU95113967A; FI935673A; IL127877A0; DE69315706T2; KR0171598B1; NZ258691A; BR9307647A

Abstract

1. enancjomeryczna [4-(3-metoksymetylo-3,4-dihydro-1H-izochinol-2-ilometylo)-5-metylo- sulfanylo-2-(2,4,6-trichlorofenyIo)-2H-pirazol-3-ilo]-dimetyloamina wyprowadzona z (+ )-3- hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny; 2. enancjomeryczna [2-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-etoksymetylo-3,4-dihy- dro-1 H-izochinol-2-ilometylo)-5-etylo-2H-pirazol-3 -ilo]-dimetyloamina wyprowadzona z (+)-3-hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny; 3. [2-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-etylo-4-(7-meto-ksychinol-8-ilometylo)-2H- pirazol-3 -ilo] -dimetyloamina; 4. [2-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2-etoksy-1 -naftylometylo)-5-etylo-2H-pira- zol-3 -ilo]-dimetyloamina; 5. [4-(2-etoksy-1-naftylometylo)-5-etylo-2-(2,4,6-trichlorofenylo)-2H-pirazol-3-ilo]-dimety- loamina; 6 . [4-(7-metoksychinol-8-ilometylo)-5-metylosulfanylo-2-(2,4,6-trichlorofenylo)-2H-pira- zol-3-ilo]-dimetyloamina; 7. enancjomeryczna [2-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-etylo-4-(3-metoksymetylo- 3,4-dihydro-1 H-izochinol-2-ilometylo)-2H-pirazol-3 -ilo] -dimetyloamina, wyprowadzona z (+)-3-hydroksymetylo-l ,2,3,4-tetrahydroizochinoliny; 8. [4-(2-cyklopropylometoksy-1 -naftylometylo)-5-metylosulfanylo-2-(2,4,6-trichlorofeny- lo)-2H-pirazol-3 -ilo]-dimetyloamina. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 3--Aeino-2H-piraadu wykazujące aktywność antagonistyczną w stosunku do czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).

Antagoniści CRF wspomniani w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 605 642 i 5 063 245 odnoszą się, odpowiednio, do peptydów i pirazolinonów. Ważność antagonistów CRF omówiona jest w literaturze, np. jest dyskutowana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 063 245. Ostatnie omówienie różnych aktywności wykazywanych przez antagonistów CRF znaleźć można w pracy M.J. Owens et ak, Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425-473 (1991). W oparciu o badania naukowe opisane w tych źródłach uważa się, że antagoniści CRF są substancjami skutecznymi w leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych ze stresem, jak wywoływane przez stres depresja, lęk, ból głowy, syndrom brzuszno-delitowd, stany zapalne, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej u ludzi (HIV), choroba Alzheimera, choroby żołądkowo-jelitowe, jadłowstręt psychiczny- wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu oraz problemy płodności.

Przedmiotem wynalazku są pochodne 3--^1^-211^^01^ którymi są:

1. enancjomeryczna [4-d3-metoksymetylOi3,4-dihydrOi1H-izochinoi-2iilomety)od-5-metylosulfanykh2-(2,4.6--richlorofenylo)-2H-pirazol-3-iio]-himetyloamina wyprowadzona z (+)-3hydroksymetylo- 1.2.3,4--εηαΑγιΐΓθίζοοΗηο1ίηγ·;

2. enancjomeryczna [2-d2,6-dichloro-4-irifluoromerylofeny)od-4-(3-eroksymety)o-3,4-dihyi dro-1 H-izochinoi-2-ilome(ylod-5-etylo-2H-pirazol-3-ilo(-himetylomlina wyprowadzona z (+)-3-hydroksymetylo-1,2.3,4-tetrrhydro)zocłΰnoliny;

177 886

3. [2-('2.6-dichloro-4-trinu-orometylofenylo)-5-etylo-4-(7-meto-ksychinoI-8-ilometylo)-2H-pirazol-3 41o]-dimetyloamina;

4. [2d2,6-dichloro-4-)rifluorometylofenylo--4-(2-etoksy-1-naftylometylo)-5erylo-2H-pirazol3-Io--dimetyloamina;

5. [4d2-dtoksy-1-naftyk)metylo--5-etyk1-2d2A,6-)riclh0rofenyk))-2Idpirazod3)iloJ-d1lnety) loamina;

6. [4d7-metoOsychinol-d-ilometylo)-5-metylooulfίAnylo-2--2,4,6--richlorofenylo)-2H-p1razol3 -i lo- -dimetyloamina;

7. enancjomeryczna [2d2,6-dichloro-4-)rifluoroInetylofenylo)-5-etylo-4-(--metoksymetylo-,4-dihydΌo)1H-izochinod2-ilometylo)-2H-pirazol-3-(io]-dimetyloiAnina, wyprowadzona z (+)-3--νιΙπ^νΐΏΕΐ^Ίο-1.2,344τυαΑν1ΐΌίζο<.±ίηο1ίηΐ';

8. [4-)2-dykloppopylometoksyU-naftylometyk)0-5-metyk)sulfany'IO(2d(24,6--πchk)rofeny'Io)2H-pirazol-3 -do- -dimetyloamina.

Związki według wynalazku należą do szerszej grupy podstawionych pirazoll o wzorze I. Związek o wzorze

i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, w którym A oznacza grupę CH2, Xi oznacza wiązanie kowalencyjne, CH2, NR, w którym R oznacza atom wodoru lub liniową grupę Ci--C alkilową, atom O lub S, Każdy Ri 1 R2 oznacza niezależnie liniową grupę Ci-C(, alkilową, rozgałęzioną grupę C3-C8 alkilową, grupę C3-C8 alkenylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z N lub Xi, który to Xi oznacza tlen lub siarkę, lub grupę C3-C7 cykloalkilową (CH2)n, w którym n jest 0, 1, 2, 3 lub 4, albo Ri i R2 połączone razem z atomem azotu tworzą nasycony cztero-, plęcio- lub sześcioczłonowy pierścień, ewentualnie skondensowany z benzo, a R3 oznacza Ci-C alkil lub grupę o wzorze (CH2)qQiRi9, w którym q jest 0, 1 lub 2, Qi oznacza O, S, NH, N(Ci-Có alkil) lub wiązanie kowalencyjne, jeżeli Xi jest inne niż wiązanie kowalencyjne, a R19 oznacza wodór, liniową grupę C1 -Ce alkilową, rozgałęzioną grupę C3-C8 alkilową, grupę C3-C8 alkenylową lub grupę C3-C6 cykloalkilową (CH2)n, w którym n jest od 0 do 4, Y oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej lub jedną grup^. triiluorometylową, Z oznacza grupę o wzorze (a)

(CH₂)_p

177 886 w którym B oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, liniową grupę Ci-iCe alkilową, rozgałęzioną grupę C3-C8 alkilową, grupę C3-C8 alkenylową lub grupę o wzorze (CH2)o-X2-(CH2)_r-Q2-R6, Re oznacza wodór, liniową grupę Ci-(% alkilową, rozgałęzioną grupę C3-C8 alkilową lub grupę C3-C8 alkenylową, każdy Χ2 i Q2 oznacza niezależnie, O, S, NH, N(Ci-C6 alkil) lub jedno z Χ2 i Q2 może oznaczać wiązanie kowalencyjne, m jest 0 lub 1, o jest 1 lub 2, p jest 1 lub 2, a r jest 0, 1 lub 2, (b)

III w którym R4 i R5 sąjak zdefiniowano powyżej, u kużdy t i u jest, niezależnie 1 lub 2, (c) -NR7R8, w którym kużdy R7 i Rs niezależnie oznuczu wodór, liniową grupę Ci-(% alkilową, rozgałęzioną grupę C3-C8 alkilową, grupę C3-CC alkenylową, grupy o wzorach (CH2)yCH2OH i (CH2)v NR9R0, w których v jest od 0 do 3, a kużdy R9 i Rio oznacza niezależnie atom wodoru, liniową grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C12 cykloalkilową, grupę (C3C12 cykloalkilo) (CH2)n, grupę (Ce-(Cio bicykloalkilo) (CH2)n, w których to grupach n jest od 0 do 4, skondensowaną z pierścieniem benzenowym grupę C3-CC cykloalkilową, Ci-C hydroksyalkilową, fenylową, fenylo (C1-C3 alkenylową), z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi juk grupu hydroksylowa, fluor, chlor, brom, grupa C1-C5 alkilowa lub , grupu C1-C5 alkoksylowa, lub R7 i Rs mogą wzięte razem z azotem tworzyć nasycony lub częściowo nienasycony 5- do 7-czlonowy pierścień, który może zawierać jeden S, NH lub N(Ci-C6 alkil) i który może być podstawiony grupą Ci-C alkilową, hydroksylową lub fenylową, w których żadne z podwójnych wiązań nie sąsiaduje z żadnym z heteroatomów, (d)

w którym B, W, R4, m i p sąjak zdefiniowano powyżej, (e)

II

CH

NH

I ^VI

C = 0

177 886 w którym B i R4, sąjak zdefiniowano powyżej, (f) O(CH₂)vRh, w którym v wynosi od 0 do 3, a Rn oznacza liniową grupę Ci-Có alkilową, rozgałęzioną grupę C3-C8 alkilową, fenylową, naftylową lub 1,2,3,4-tetrahydronaftylową, z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma dowolnymi podstawnikami spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej lub trifluorometylowej, (g)

vii w którym zdefiniowane powyżej A przyłączone jest do pozycji 1 lub 2, podczas gdy R14 jest połączone odpowiednio z pozycją 2 lub 1, H i K oznaczają niezależnie atom C lub N, każdy R12 i R13 oznacza niezależnie wodór, liniową grupę Ci-Có alkilową, rozgałęzioną grupę C3-CC alkilową, grupę C3-C8 alkenylową, fluor, chlor, brom, grupę trifluorometylową, hydroksylową, tiolową, C1-C12 alkoksylową lub C3-C12 alkenoksylową, a Rn oznacza grupę hydroksylową, C1-C12 alkoksylową, C3-C12 alkenoksylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z tlenem, lub grupę o wzorze -H/2--CH2)r-Q2--Rs₅ w którym r, Q2 i Ró są takie jak zdefiniowano w paragrafie (a) z wyjątkiem tego, że Q2 ma inne znaczenie niż siarka, lub R14 oznacza grupę o wzorze NRnRn, w którym każdy R15 i Rn oznacza niezależnie wodór, liniową grupę C1--C alkilową, rozgałęzioną grupę C3-CC alkilową, grupę C3-CC alkenylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z azotem, lub grupę C3-C7 cykloalkilo-fCHi.),,, w którym n jest jak zdefiniowano wyżej, lub R15 i Rn łącznie z azotem tworzą nasycony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub ‘12

-f

F “4“^R14

XV w którym D, E, F i G oznaczają C, a R12 i R13 są jak zdefiniowano powyżej w (g), zdefiniowane powyżej, A połączone jest z węglem we wzorze XV i R14 dołączone jest do węgla, który sąsiaduje z węglem, do którego przyłączone jest A.

Związki o wzorze I wytwarza się w reakcji związku o wzorze

XlR₃

VIII

177 886 z chlorkiem sulfonylowym, takim jak chlorek metylosulfonylowy, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen, w temperaturach od około -10°C do około 30°C i kolejnej reakcji ze związkiem o wzorze ZH lub /'Metal, gdzie Z jest jak zdefiniowano wyżej, a Metal jest takim metalem alkalicznym jak sód, lit lub potas. Reakcja ze związkiem ZH przebiega zwykle w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen, w temperaturach od około 50°C do około 100°C w obecności silnych zasad jak wodorki metali alkalicznych, np. wodorek sodowy, litowy lub potasowy, z wyjątkiem sytuacji, gdy ZH jest sam w sobie dostatecznie silną zasadą; w takim przypadku można zastosować stechiometryczny nadmiar ZH lub stechiometryczną ilość ZH w obecności odpowiednio mocnej zasady takiej jak trialkiloamina, np. trietyloamina. Reakcję ze związkiem ZMetal prowadzi się w rozpuszczalnikach, jak N,Ndimetyloformamid w temperaturach z przedziału od około 50°C do około 100°C.

Związek o wzorze VIII otrzymuje się poddając reakcji związek o wzorze

Y w którym Xj, Y, Rj, R₂ i R3 sąjak zdefiniowano przy wzorze I, z wyjątkiem sytuacji, gdy Ri i R2 nie są wodorami, z czynnikiem redukującym, który nie narusza podstawników' chemicznych pierścienia aminopirazolowego, takim jak wodorek diizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran lub eter, w temperaturach od około -5°C do około 30°C.

Związki o wzorze Ix otrzymuje się z odpowiednich związków, w których Ri iR₂są wodorami (wzór X, nie pokazany) w ich reakcji najpierw z wodorkiem metalu alkalicznego jak wodorek sodowy, a następnie z czynnikami alkilującymi RiHal i R2Ha1, w których Hal oznacza chlor lub brom i Rii R2 są takie jak zdefiniowano przy opisie wzoru I z wyjątkiem wodoru, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturach od około 5°C do około 80°C.

Związki o wzorze X otrzymuje się biorąc do reakcji ester kwasu 2-eyjanoak.rylowego o wzorze

R₁₇0C /CN Γ

II XI c

R₃s^{z x}sr₁₈ aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Xj jest S, 0

R₁₇OC_x /CN c

XII

C / ^OR 3 ^UK18

177 886 aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Xi jest wiązaniem kowalencyjnym,

R„OC /CN

II ^XI11 c

R# ^x0R_1B aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Xijest O lub

Ri₇o^_c/Cn

C r₃hn^{z x}sr₁₈

XIV aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Xi jest NR i R jest wodorem, R17 oznacza grupę C1-C3 alkilową, a Ri oznacza grupę C1-C2 alkilową, z hydrazyną o wzorze H2NNHY, w którym Y jest takie jak to zdefiniowano przy opisie związku I. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku takim jak alkohol Ci--Cs, w temperaturach od około 50°C do 150°C, najlepiej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Linia falista-- w niektórych podawanych tutaj wzorach oznacza, że chodzi o określony izomer zgodnie z zaakceptowaną konwencją określaj ącą stereoizomery.

Związki przejściowe o wzorze IX otrzymane w powyższej reakcji ze związków o wzorze XIV mają wzór θ

II <C₁-C₃aikil)0C

NHRIXA

Y

Związki te można poddać trój alkilowaniu stosując przynajmniej trzy równoważniki wodorku metalu alkalicznego ze związkiem R2Ha1, w którym Hal oznacza chlor lub brom w sposób podobny do opisanego wyżej przekształcenia związków o wzorze X w związki o wzorze IX, otrzymując związki o wzorze I, w którym Ri, R2 i R3 są jak zdefiniowano powyżej opisując wzór I i inne niż wodór.

Powyższe związki przejściowe o wzorze IXA można poddać reakcji ze związkami wprowadzającymi grupę N-ochronną w miejsce wodoru w grupie NHR3, późniejsze alkilowanie za pomocą R2Ha1 lub R3Ha1 oraz usunięcie grupy N-ochronnej, co prowadzi do związków o wzorze I, w którym Xi oznacza grupę NRR3, w której R jest wodorem, R2 i R3 są jak zdefiniowano powyżej opisując wzór I i inne niż wodór.

177 886

XV

Reakcja związków o wzorze

C C₁-C₃a1k Ll)0

II \

cII w którym M oznacza Xi i jest S, R3 jest Ri i jest grupą Ci-C6 alkilową z aminami, takimi jak RNH2 lub RR3NH w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. etanol w temperaturach od około 0°C do około 100^oC, prowadzi do związków o wzorze XV, w których RiM i Xi-R?, są każde grupą RNH lub NRR3, gdzie R jest zdefiniowane przy opisie wzoru I, a R3 jest liniową grupą alkilową, rozgałęzioną grupą alkilową lub C3-C1 grupą alkenylową, gdzie podwójne wiązanie nie sąsiaduje z azotem.

Związki o wzorze I, w którym Z jest jak zdefiniowane powyżej w paragrafie (a), (g) lub (h), w którym R5 lub R14 oznacza grupę X2(CH2)_rQ2R<5, w której Q2 jest tlenem i Χ2, r i Rf, są jak poprzednio zdefiniowano za wyjątkiem tego, że Re nie jest wodorem, można otrzymać przez alkilowanie odpowiedniego związku, w którym R5 lub R14 są odpowiednio (^2)0X2(CH2)2Q2-R6 i X2-(CH2)_rQ2Ró, gdzie Rejest wodorem, a Q2 jest tlenem. W tych przypadkach, gdy R5 i R14 posiadają terminalną grupę hydroksylową, należy ją najpierw poddać reakcji z mocną zasadą, jak np. wodorkiem metalu alkalicznego, np. wodorkiem litowym, sodowym, lub potasowym w takim rozpuszczalniku jak np. dimetyloformamid w temperaturach od około 50°C do 100°C.

Uzyskany alkoksyd metalu alkalicznego poddaje się następnie reakcji z estrem alkilolub arylosulfonylowym o wzorze HO(CH2)_rQ2Re, gdzie Re jest jak zdefiniowano w paragrafie (a) i nie jest wodorem. Reakcję tę przeprowadza się w takich rozpuszczalnikach jak chlorek metylenu lub toluen w temperaturach od około 50°C do około 100°C. Powyższe estry sulfonylowe otrzymuje się tą samą metodą jak to powyżej opisano przy aktywacji związków o wzorze IX.

Wyżej wymienione wodorki metali alkalicznych można zastąpić innymi mocnymi zasadami, w tym takimi zasadami jak n-butylolit lub amony amin, np. diizopropyloamidolit. W tych przypadkach reakcję tworzenia alkoksydu metalu można przeprowadzić w tetrahydrofuranie w temperaturach od około -5°C do około 65°C.

Takie samo alkilowanie można zastosować do otrzymania związku o wzorze I, w którym Xi oznacza tlen i R3 jest grupą (CH2)_qQiRi9, gdzie q, Qi i R19 są jak zdefiniowano poprzednio przy wzorze I, za wyjątkiem tego, że R19 nie jest grupą hydroksylową z odpowiednich związków, w których XiR3 jest grupą hydroksylową.

Związki o wzorze IA, gdzie A oznacza grupy CH(Ci-C6 alkil) lub CH(CH2)n(C3-Cg alkenyl), gdzie n wynosi od 0 do 4 (mające wzór IB, nie pokazany) można otrzymać ze związku o wzorze IX w reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze RiMgHaI, gdzie R19 jest grupą alkilową Ci-C, lub (CH2)n(C3-C8 alkenyl), gdzie n wynosi od 0 do 4 sposobem konwencjonalnym, t.j. w eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku w temperaturach od około -78°C do 50°C 20 uzyskując keton w wzorze XVI

XVI

177 886

Keton XVI można przekształcić w odp<^owie<^iN^ enaminę w reakcji związku o wzorze ZH, gdzie Z jest jak zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d) w standardowych warunkach katalizowanej kwasem dehydrogenacji. Enaminę można następnie przeprowadzić w związki o wzorze IA, gdzie A jest grupą CHR9 przez wodorowanie wodorem pod ciśnieniem w obecności katalizatora z metalu szlachetnego lub przez redukcję wodorkiem takim jak cyjanoborowodorek sodowy lub litowy w eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie (THF).

Alternatywnie związki o wzorze IB otrzymuje się ze związków o wzorze IX w reakcji ZH, gdzie Z jest jak zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d) w obecności wodorków jako czynników redukujących, takich jak cyjanoborowodorek sodowy lub litowy.

Związki o wzorze IA, gdzie A jest grupką (C1-C6 alkilli C(C1-Có alkil) (C3-C8 alkenyl) lub C(C3-C8 alkenyl)2 otrzymuje się ze związku o wzorze IX poprzez ogrzewanie ich do wrzenia pod chłodnicą zwrotną ze stężonym kwasem solnym otrzymując związek o wzorze XVII

Związek o wzorze XVII można poddać bromowaniu, np. bromkiem pirydyniowym w THF otrzymując odpowiedni 4-bromek o wzorze XVIII (nie pokazany), który można podstawiać metalem w położeniu 4 in situ, np. poddając go reakcji z t-butylolitem w eterze dietylowym w temperaturze -78°C, a następnie traktować in situ ze związkiem Imlniowym o wzorze Z⁽+ = CR19R20 X°, gdzie R19 jest jhk zdefiniowano powyżej, R20 równa się R19, Z jest jak zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d) i X jest chlorowcem.

Związki o wzorze IA, w którym A oznacza grupę CHR19 i gdzie R19 jest jak zdefiniowano powyżej, Z jest zdefiniowanym powyżej (g) lub (h) 1 R14 nie posiada kwaśnych wodorów, takich jak grupy hydroksylowe otrzymuje się ze związków o wzorze I, w którym Z jest jak zdefiniowano powyżej (g) lub (h) i inne podstawniki są takie same jak zdefiniowano dla wzoru I, w reakcji z mocnymi zasadami, jak np. t-butylolit w eterze lub w THF i następne kolejne alkilowanie w tym samym rozpuszczalniku z halogenkiem o wzorze Ri9X, gdzie R19 1 X zdefiniowano wyżej.

Jeśli omawiane związki zawierają centrum chlralne należy rozumieć, że wynalazek dotyczy mieszaniny racemicznej oraz Indywidualnych enancjomerów tych związków. Na przykład związki, w których Z jest grupą 1,2,3,4-etrahydiOizochinolinową posiadają centrum chiralne jeśli Z jest podstawione w pozycji 3 przez R5, w którym R5 jest zdefiniowane przy opisie wzoru I 1 nie jest wodorem, jak widać ze wzoru:

177 886 w którym centrum chiralne zaznaczono gwiazdką.

Preferowanymi związkami o wzorze I są takie, które wywodzą się z prawoskrętnego (+) enancjomeru związku przejściowego ZH o wzorze

w którym R5jest grupąhydroksymetylową lub (Ci-(C₍, alkoksy)metylową.

Sole z kwasami sporządza się w sposób konwencjonalny dodając do roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze I lub iA jeden równoważnik chemiczny akceptowanego farmaceutycznie kwasu. Do izolowania soli stosuje się klasyczne techniki zatężania lub krystalizacji. Pr^^jykiładi^mi odpowiednich kwasów są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i kwasy pokrewne.

Metody testowania związków o wzorze I i IA na ich antagonistyczną aktywność względem CRF opisane są w Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) i w Peptides 10, 179-188 (1989) i oparte są na określaniu aktywności wiązania testowanych związków z receptorem CRF. Aktywność wiązania związków o wzorze I i IA zawiera się ogólnie w przedziale od 0,2 nanomola do 10 mikromoli.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady (dla związku wyjściowego przykłady I-IV).

Przykład I.

A. Ester metylowy kwasu 5-amino-3-metylosujfanylo-1--2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazolo-4-baaboksylowego. .

Roztwór etanolowy (3,5 1) estru metylowego kwasu 2-cyjano-3,5-bis-metylosulfanyloakrylowego (454,3 g, 2,23 mola) i 2,4,6-tricldorofenylohydrazyny (472,7 g, 2,23 mola) ogrzewano energicznie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjjrą pozostawiono na noc w temperaturze otoczenia. Po dodaniu wody (850 ml) mieszaninę energicznie mieszano przez 30 minut. Odsączono granulowaty osad i przemyto go roztworem woda/etanol (1:3, obj.) (1 1). Produkt suszono na powietrzu, a później pod zmniejszonym ciśnieniem (45°C) przez 2 dni uzyskując tytułowy związek jako żółty krystaliczny osad, temperatury. Top. 160-162°C.

B. Ester metylowy kwasu 5-dimetyloamino-3-metylosułfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1 H-pirazolo-4-karboksylowego.

Do dobrze zmieszanej, chłodzonej w łaźni z lodem zawiesiny (papki) wodorku sodowego (232,4 g 60% dyspersji ) wodorku sodowego w oleju mineralnym) w bezwodnym tetrahydrofuranie (4 1) szybko wkroplono 711,6 g związku z etapu A (1,94 mola) rozpuszczonego w bezwodnym tetrahydrofuranie, a następnie wolno wkroplono jodek metylu (1376 g, 9,7 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia pod azotem przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie aby rozpuścić pozostałość dodano octan etylu (2 1) i wodę (2 1). Oddzieloną fazę wodną, ekstrahowano dwukrotnie 2 l porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci bezpostaciowego osadu z wydajnością ilościową.

13C NMR (CDCl3): 163,0; 156,9; 152,7; 136,0; 135,8; 134,2; 128,8; 51,1; 42,0; 13,4.

177 886

C. (5 -Dimetyloamino-3-metylosulfanylo-1 -(2,4,6-trichlorofeny lo— 1 H-piazoo--4-ilo— metanol.

Do dobrze mieszanego chłodzonego w łaźni z lodem roztworu związku z etapu B (322 g, 0,816 mola) ) w bezwodnym tetrahydrofUranie (4,5 1) wkroplono w ciągu 2 godzin wodorek diizobutyloglinowy (2,863 1 1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie, 2,86 mola). Mieszaninę reAkcyjną mieszano przez dodatkowych 40 minut w temperaturze 0-5°C po czym reakcję przerwano dodając (z chłodzeniem w łaźni z lodem) 400 ml metanolu. Następnie dodano dobrze mieszając mieszaninę nasyconego wodnego roztworu soli Rochella i wody (4 l; 1:1 obj.). Fazę organiczną oddzielono, ekstrahowano kolejno jednakowymi objętościami wody i solanki; na koniec suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek stały, który krystalizowano z cykloheksanu (3 l) otrzymując tytułowy związek (132 g) w postaci bezbarwnego krystalicznego osadu, temp. top. 108-110°C.

Przykład II.

A. Ester metylowy kwasu 5-ammo-3-metylo-i-(2,4,6--richlorolenylo—iH-piraz.olo-4karboksylowego.

Do roztworu estru metylowego kwasu 2-cyjano-3-metylo-3-eto0syakrylowego (3,5 g, 0,021 moli) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) dodano z mieszaniem 2,4,6trichlorofenylohydrazynę (4,38 g, 0,021 mola) a następnie Metyloaminę (2,0 ml, 1,45 g, 0,014 moli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą, zwrotną przez 13 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciemny olej, który rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/woda (100 ml każdego). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano równą objętością wody, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej (5,8 g). Całą próbkę poddano „flash”-cinOmatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan, 1:3 obj.) uzyskując tytułowy związek (3,20 g) w postaci jasno-pomarańczowego bezpostaciowego osadu. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ octan etylu/hekyan, 1:3 obj.): 0,43.

B. Ester metylowy kwasu 5-dimety1oamino-33mety1o-1-32,4,6—riciύorofeny1o)-1Hpirazolo-4-ktrboksylowego.

Do dobrze mieszanego chłodzonego w łaźni z lodem roztworu związku z etapu A (3,2 g, 9,6 mmola) i jodku metylu (3,0 ml, 6,84 g, 48 mmoli) w bezwodnym tetrkhydrofuranie (20 ml) dodano porcjami wodorek sodowy (1,15 g 50% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym, 690 mg, 29 mmoli wodorku sodowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 5°C i później w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem daje jasno-żółty osad, który rozpuszczono w układzie octan etylu/wodk (100 ml każdego) C pH doprowadzono do 12 dodając węglan sodu. Oddzieloną warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Trzy połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (3,5 g) jako pomarańczowy bezpostaciowy osad. (TLC) Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ octan etylu/heksan = i:3 obj.): 0,73.

C. [5-Dimetyloamino---mety1o3l-(2,4,6-3rrchlorofeny1o—1H-pirazol-4-i1o]-metano1.

Do dobrze mieszanego roztworu związku z etapu B (350 g, 0,96 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (3 ml) oziębionego do temperatury -78°C wkroplono wodorek diizobutyloglinowy (2,90 ml 1,0 M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w tetrahydrofuranie; 2,9 mmoli wodorku diizobutyloglinowego). Po mieszaniu przez i godzinę w temperaturze -78°C mieszanie kontynuowano przez 5 godzin w 5°C i przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Reakcję przerwano wkraplając (w 5°C) metanol (7 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia 1 10 minut w temperaturze 35-40%). Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzi się do otrzymania żółtego osadu, który ekstrahowano octanem etylu (7 ml). Pozostałą część nierozpuszczalną oddzielono, a przesącz ekstrahowano równą objętością wody, wysuszono (nad bezwodnym siarczanem sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci jasno-pomarańczowego oleju (0,32 g). Produkt użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

177 886

D. Enancjomnryczny {2-1 -dimetdioaminoa3-me)y(o-tt12,d,6-tricłddroCrnylo)--H)0(razod4-dometyk)--1,2,3,4)tetrahydroi2.orhmod--(Io}-metanoI.

Do oziębionego w łaźni z lodnm, dobrze mieszanego roztworu związku z etapu C (160 mg, 0,48 mmola) 1 trietyloaminy (0,08 ml, 0,60 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) dodano jednorazowo chlorek mntanosulfonylowy (0,04 ml, 59,2 mg, 0,52 mmola). Po 15 minutach mieszania w temperaturze 5°C, ro ma na celu całkowite otrzymanie in situ mnsylanu związku z etapu C, dodano prawoskrętny nnancjomnr 3-hydroksymetylo-l,2,3,4tetrahydroizochinoliny (310 mg, 1,9 mmola), bezwodny HN-dimetyloformamid (0,51 ml) iacetonityyl (1,2 ml). Po półgodzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszaninę ogrzewano przez 19 godzin w temperaturze 55°C. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem prowadzi się do otrzymania pomarańczowej pozostałości, którą, rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (l00 ml każdego) po czym pH doprowadzono do 12 dodając węglan sodu. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując półstały pomarańczowy produkt (0,7 g). Po przeprowadzeniu „ilash”-clhOmaaografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; nluowanie układem octan etylu/heksan = 3:1 obj.) otrzymano tytułowy związek (170 mg) w postaci jasnożółtego oleju.

ⁿC NMR (CDCI3): 151,6; 151,0; 136,2; 135,3; 135,0; 133,6; 129,0; 128,6; 127,0; 126,5; 107,5; 62,0; 58,0; 47,6; 45,6; 42,6; 26,2; 13,1.

Przykład III. Racemiczny {2-(5-dimety1oamino-3-mety1osulfany'Io-1-(2,4,6-tr1rhlorofnnyIo))1H-piyazo)l-4-ilomntylo-(1,2,3,4-tetrahydro-(zochmol-3-(lo}-metanol.

Do mieszanego roztworu związku z przykładu IC (700 mg, 1,9 mmola) i ^ΠΙοαμι-υ (0,304 ml, 2,2 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu ochłodzonym do 5°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,164 ml, 2,1 mmola) aby utworzyć odpowiedni mesylan in situ. Mieszaninę re^kcylną mieszano w temperaturze 5°C przez 25 minut. Następnie dodano roztwór (+, -)--hydroksymntylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolmy (1,24 g, 7,6 mmola) w mins2mnin1n aretonitryl/bezwodny KN-dimetyloformamid (odpowiednio, 5 ml i 1,5 ml) 1 mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 55-60°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (100 ml każdego) przy pH doprowadzonym do 9,5 (węglan sodu). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym {lśnieniem otrzymując szklisty bursztynowy materiał. Po przeprowadzeniu „ilash”-chromalografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; nluowanin układem octan etylu/heksan =1:10 obj.) otrzymano tytułowy związek (800 mg) w postaci bezbarwnego bezpostaciowego osadu. i*C NMR (CDCla): 151,8; 149,6; 136,2; 135,5; 134,7; 133,6; 133,4; 129,0; 128,7; 127,1; 126,4; 126,0; 108,7; 62,2; 57,7; 48,3; 45,3; 42,8; 25,9; 14,7.

Przykład IV. Enancjomnryc2ny {2-(5-dimety1oamino-3-mety1osulfanylO)1-(2,4,6trirhlorofenylo)-1 H-pirazol^-ilometyloj-l ,2,-,4--etrahydroizorhinod3 -do} -metanol.

Do mieszanego roztworu związku z przykładu IC (258 mg, 0,704 mmola) i tyietyloamlny (0,112 ml, 0,80 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu ochłodzonym do 5°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,061 ml, 0,79 mmola) aby utworzyć odpowiedni mesylan ln situ. Mieszaninę reakcyjną. mieszano w temperaturze 5°C przez 20 minut. Następnie dodano roztwór pnawoskrętnego enancjomeru 3-hy(d·oksymetylo-1,2,3,4-)etryhydro)zochinoliny (230 mg, 1,4 mmola) w mieszaninie are^onit^d/bezwodny N,N-dimetylofbymamid (odpowiednio,

2,5 ml i 1 ml) i mieszaninę reakcylj-rą ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/woda (25 ml każdego) przy pH doprowadzonym do 9,5 (węglan sodu). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto równą objętością wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stały produkt. Całą próbkę mieszano w 3 ml izopropanolu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i stały produkt uboczny odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (0,41 g). Po przeprowadzeniu „flash”-chromalografii całej próbki (żel

177 886 krzemionkowy, 40 mikronów mesh; eluowanie układem octan etylu/heksan =15 obj.) otrzymano tytułowy związek (60 mg) w postaci bezbarwnego bezpostaciowego osadu.

1³C NMR (CDC13): identyczne ze związkiem racemicznym otrzymanym według przykładu III.

Przykład V. [4-(3-Butoksymetdio-3,4-dihydro-1H-izocymol-2-iiometyio)-5-metylosulfhnyl-2-(2.4,6-trichlorof'endlo)-2H-p1rhool-3-i1o]-dietyloamina.

Do roztworu mieszaniny rahemicznej z przykładu III (0,21 g, 0,41 mmolh) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml) dodano wodorek sodowy (82 mg 60% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym, 49 mg, 2,0 mmola wodorku sodowego) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym dodano jodek n-butylu (0,19 ml, 307, mg, 1,7 mmola) 1 mieszanie kontynuowano przez 24 godziny. Ponieważ kontrola TLC pobranej z mieszaniny próbki wskazuje na niekompletność reakcji, dodano więcej wodorku sodowego (82 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 49 mg, 2,0 mmola)m bezwodnego tetraHydroffranu (0,5 ml) i jodku n-butylu (0,19 ml, 3,07 mg, 1,7 mmola), po czym mieszanie kontynuowano przez dalsze 24 godziny w temperaturze otoczenia, zasadniczo do zakończenia r^^^^^_ji. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (50 ml każdego składnika). Oddzielony ekstrakt wodny ekstrahowano trzema porcjami po 10 ml octanu etylu. Połączone ekstrhkty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek w postaci lepkiego pomarańczowego oleju (0,3 g). Chromatografia „flash”, a później normalna na zasadzie siły ciężkości (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1:10 obj.) prowadzi do otrzymania tytułowego związku (150 mg) w postaci gęstego żółtego oleju.

^BC NMR (CDCI3): 152,0; 149,9; 136,1; 135,3; 134,9; 134,0; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; 109,4; 71,1; 69,8; 65,2; 56,2; 50,4; 47,9; 42,4; 31,9; 30,8; 19,4; 15,2; 13,9.

Przykład VI. Racemiczna [4--3 -metelk>ymetylo-3,4-dihydro-3H-izochinol-2-ilometylo)-5-metylosulfanyl-2-(2,4,6-terchlorofenylo)-2H-pirazol-3-ilo]-dietyloihninh.

Do roztworu mieszaniny racemicznej z przykładu III (200 mg, 0,39 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2,0 ml) dodano wodorek sodowy (78 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 46 mg, 2,0 mmola wodorku sodowego) 1 otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodano jodek metylu (0,10 ml,

1,6 mmolh) i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin w temperaturze otoczenih. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (20 ml każdego składnika). Oddzieloną, fazę wodną ekstrahowano trzema równymi porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej. Przeprowadzenie „fiasy”-chromatografi1 całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 201:10 obj.) prowadzi do otrzymania tytułowego związku (118 mg) w postaci jasno-źółtego oleju.

13C NMR (CDCl₃): 152,0; 149,8; 136,1; ^35,3; 134,8; 134,6; 133,9; 129,1; 128,6; 126,5; 125,6; 109,2; 71,8; 58;9; 56,0; 50,6; 47,6; 42,4; 30,6; 15,2.

Przykład VII. Enancjomerdczna [4-(3-metoksymetyio-3,4-dihydro-3H-izohhinol-2iiometyio)-5-metyiosuifhnyl-2-(2,4,6-trichlorofendio)-2H-piraooi-3-iioj-dietyloamina (pierwszy związek).

Do dobrze mieszanego roztworu związku z przykładu IV (200 mg, 0,39 mmola) w bezwodnym tetrahydrofurhnle (3,0 ml) dodano wodorek sodowy (78 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 46,8 mg, 2,0 mmolh wodorku sodowego) 1 otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodano jodek metylu (0,097 ml, 1,6 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 ml każdego składnika). Oddzieloną fazę wodną, ekstrahowano trzema równymi porcjami świeżego octanu etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej (510 mg). Przeprowadzenie „flasiO-chramatografu całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1:10 obj.) prowadzi

177 886 do otrzymania pojedynczego enancjomeru tytułowego związku w postaci jasno-żółtego oleju (50 mg, 24% wydajności). Dane TLC oraz widma Ή i ⁿC NMR są identyczne w każdym szczególe z otrzymanymi dla produktu racemicznego w przykładzie VI.

Przykład VIII. Enancjomeryczna [4--3-izzoropyloksymetylo-3,4--lihydro-1H-izochinol-2-ilometylo)-5-metylosulfanyl-2-(2,4,6--richlorofenylo)-2H-pirazol-3-ilo]--ietyloamina.

Do dobrze mieszanego roztworu związku z przykładu IV (310 mg, 0,61 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (3 ml) dodano wodorek sodowy (140 mg 60%o dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 84 mg, 3,5 mmola wodorku sodowego) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodano jodek izopropylu (0,42 ml, 4,2 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 23 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodano dodatkowo bezwodny tetrAhydrofuran (1 ml) i wodorek sodu (120 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 72 mg, 3,0 mmola wodorku sodowego), a po 5 minutach drugą porcję jodku izopropylu (0,30 ml, 3,0 mmola). Mieszanie w temperaturze otoczenia kontynuowano przez 5 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 ml każdego składnika). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 ml porcjami świeżego octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej (600 mg). Po przeprowadzeniu chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1:10 obj.) otrzymano tytułowy związek (2,0 mg) w postaci jasno-żółtego oleju. Właściwości TLC oraz widma *H i ^BC NMR tytułowego związku są identyczne w każdym szczególe z otrzymanymi dla produktu racemicznego w przykładzie IX.

Przykład IX. Racemiczna [4—3-izzpropyloksymetylo-3,4-dihydro-1H-izochinoi-2ilometylo--5-metyΊosuljnyyi-2-(2,4,6-trichlor(fenylo)-2H-pioazol-3-ilo]-clietyloamina.

Postępując według procedury podanej w przykładzie VII związek z przykładu III (215 mg, 0,42 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2,0 ml) poddano najpierw reakcji z wodorkiem sodowym (100 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 60 mg, 2,5 mmola wodorku sodowego), a następnie z jodkiem izopropylu (0,29 ml, 497 mg, 2,9 mmola) otrzymując tytułowy związek (20 mg) w postaci żółtego oleju.

iCNMR (CDC13): 152,1; 149,7; 136,1; 135,3; 134,7 (2); 134,0; ^29,1; 128^; 126,4; 126,0; 125,5; 109,4; 71,9; 67,0; 56,6; 50,3; 48,0; 42,4; 30,9; 22,3; 22,1; 15,2.

Przykład X. Racemiczna dimetylo-{4-[3-j(-metyloOutoksymety1o)-3,4-dihydoo-1Hizochinoi-2-i1ometylo)]-5-mety1osu1fanyi-2-(2,4,6-jrichlorofeny1o)-2H-pirazo1-3-ilo}-amina.

Postępując· według procedury podanej w przykładzie VIII związek z przykładu III (210 mg, 0,41 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml) poddano najpierw reakcji z wodorkiem sodowym (100 mg 60%o dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 60 mg, 2,5 mmola wodorku sodowego), a następnie z jodkiem izopentylu (570 mg, 2,9 mmola) otrzymując tytułowy związek (44 mg) w postaci żółtego oleju.

ⁿC NMR (CDCb): 152,0; 149,9; 136,1; 135,3; 134,7 (2); 134,0; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; 109,3; 69,8; 56,2; 50,3; 47,9; 42,4; 38,6; 30,9; 25,1; 22,7; 22,6; 15,2.

Przykład XI. Racemiczna {4-3--(-metoksy-etoOsymetylo)-3,4--ihydoo-1H-izochino1-2—lomety1o)]-5-metylosulfany1-2-(2,4,6--tichIorίOenylo)-2H-—iiazol-3-iio}-dimetyloamina.

Do roztworu związku z przykładu III (64 mg, 0,12 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano wodorek sodowy (17,5 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 10,5 mg, 0,44 mmola wodorku sodowego) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Następnie dodano (0,1 ml, 0,5 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 48 godzin. Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin; kontrola chromatograficzna (TLC) próbki wskazuje na niekompletność reakcji. Dodano kolejną porcję wodorku sodowego (33 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 20 mg, 1 mmol wodorku sodowego), 1-jodo-2-metoksyetanu (100 (41, 0,5 mmola) i tetrahydrofuranu (0,8 ml) i ogrzewanie do wrzenia kontynuowano przez 18 godzin do zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (po 20 ml). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano trzema równymi objętościami octanu etylu. Połączone ekstrakty orga177 886 niczne wysuszono b-zwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśni-ni-m otrzymując pomarańczową gumowatą pozostałość. Po przeprowadzeniu ,,fla.sh”-chi'omatogiafii (ż-1 krzemionkowy, -0 mikronów mesh; -lucja układem octan etylu/h-ksan = 1:4 obj.) otrzymano tytułowy związek (23 mg) w postaci jasnodżółt-go oleju.

¹³C NMR (CDCI3): 152,1; 149,7; 136,3; 135,4; 134,7 (2); 134,0; 129,1; 128,6; 126,5; 126,0; 125,5; 109,4; 72,0; 70,5; 70,3; 59,1; 56,0; 50,2; 47,9; 42,4; 30,7; 15,2.

Przykład XII. Enancjom-ryczny 2-{2d55dimetyloomino-3-metylooulfanyl-1-(2,4,6trichlorof-nylo)-1H-piIazol-4-)lometylo-)1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-llomeeoksy})-tanol i odpowiadający eter tert-dutelowodimetylosililowy.

Do roztworu związku z przykładu IV (100 mg, 0,195 mmola) w bezwodnym tetiahydrofuIani- (0,2 ml) dodano wodorek sodowy (18,4 mg 60% dyspersji wodorku sodowego woleju mineralnym; 11,04 mg, 0,46 mmola wodorku sodowego) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut. Następnie dodano 1-)odo-d-))ertIbutyloOhne-elooiiiloksy)-tan (222 mg, 0,39 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 2,5 godziny; kontrola chromatograficzna (TLC) pobranej próbki wskazuje na zakończenie alkilowania. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (50 ml każdego składnika). Oddzielony ekstrakt organiczny wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej. Po przeprowadzeniu oczyszczania metoda „flash”-cłhOmatografii (ż-1 krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/h-ksan = 2,5:97,5 obj.) otrzymano oczyszczony tytułowy sililowy związ-k (14 mg) w postaci b-zbarwn-go oleju.

ⁿC NMR (CDCI3): ppm 152,0; 149,9; 136,1; 135,3; 134,8; 134,6; 133,9; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; 109,3; 72,7; 70,3; 62,7; 56,2; 50,5; 47,7; 42,4; 30,6; 25,9; 22,6; 18,4; 15,2.

Całą próbkę sililowan-go tytułowego związku (14 mg, 0,021 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofurani-, po czym dodano fluoi-k t-tiabutyloamoniowy (42 μΐ, 1,00 M roztworu w tetrahydrofuranie, 0,042 mmola) i mieszaninę mieszano prz-z 1 godzinę w Τ-μ^-άΤ^τ^otocz-nia. Metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazano ob-cność w mieszaninie małej ilości sililowan-go związku. Dodanie nowej porcji 4 μΐ 1,0 M roztworu fluorku t-trabutyloamoniowego w e-tIahydIofurame doprowadziło do całkowitego odsililowania w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśni-ni-m i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan -tylu/woda (20 ml każdego składnika). Warstwy rozdzielono i część wodną ekstrahowano dwukrotnie 10 ml porcjami świ-ż-go octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono b-zwodnym siarczanem sodu i zatężono do oleju (20 mg). Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą „flash”-cłhOmatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów m-sh; elucja układ-m octan etylu/heksan = 1:3 obj.) otrzymano pierwszy tytułowy związek (11,5 mg) w postaci bezbarwnego oleju.

TLC Rf (płytka z ż-l-m krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 1:3 obj.): 0,20.

Przykład XIII. 1-)5-Dimetyloamino-3-metylosulfanyl-1-)2,4,6--eichlorofenylo)-1Hpirazol-4-iiom-tyloj-2-naftol i dimetylo-[5-metylosulfanylo-4-(2-naftyloksymetylo)-2-(2,4,6trichlorofenylo)-2H-pirazol-3-iloj-iAmina.

Wykorzystując procedurę podaną w przykładzie IID otrzymano in situ mesylan związku z przykładu iC (3 mmmole). Oddzielnie do mieszanego roztworu 2-naftołu (1,73 g, 12 mmoli) w b-zwodnym N,N-dimetyloformamidzi- (4 ml) dodano porcjami w ciągu kilku minut wodorek sodowy (480 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 288 mg, 12 mmoli wodorku sodowego). Po mieszaniu przez 20 minut w temperaturze otoczenia mieszaninę soli sodowej 2-naatoiu w N,N-dimetyloformamidzie dodano do wcześniej przygotowanego roztworu m-sylanu w chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C prz-z 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 ml każdego składnika) po doprowadzeniu pH do 6 (1N wodny roztwór kwasu solnego). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano 60 ml świeżego octanu -tylu. Połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano równą objętością wody, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśni-ni-m uzyskując bursztynowy olej (2,9 g). Po przeprowadzeniu ,.flash”-chromatografii całej próbki

177 886 (zel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 1:9 obj.) otrzymano w postaci bezbarwnej pianki pierwszy tytułowy związek (produkt C-alkilowania; 388 mg) oraz drugi tytułowy związek (produkt O-alkilowania; 46 mg) jako bezbarwny olej.

Pierwszy związek tytułowy (produkt C-alkilowania):

¹³C NMR (CDCI3): 152,9; 149,1; 148,2; 136,5 (2); 135,1; 133,2; 129,4; 128,9; 128,6; 128,5; 126,1; 123,7; 123,0; 119,5; 118,0; 113,0; 42,7; 19,6; .16,0.

Drugi związek tytułowy (produkt O-alkilowania):

1’C NMR (CDCfe): 156,5; 153,4; 149,7; 136,1; 135,6; 134,6; 129,4; 129,1; 128,7; 127,7; 126,8; 126,4; 123,8; 119,3; 107,3; 107,0; 65,5; 42,6; 15,7.

Przykład XIV. [4-d2-Metoksd-1-naltyk(me(y1o)-5-me(d1osulfaIdylh-2-(2,4,6-trich1orofenylo)-2H-pirazoi-3-i1o--dietyloamina.

Do dobrze mieszanego roztworu pierwszego tytułowego związku z przykładu XIII (121 mg, 0,25 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,0 ml) dodano porcjami w ciągu 5 minut wodorek sodowy (25 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 15 mg, 0,63 mmoli wodorku sodowego). Mieszaninę reakcyyną mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia, po czym dodano jodek metylu (78 μΐ, 1,25 mmola). Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia dodano drugą porcję jodku metylu (78 μΐ, 1,25 mmola). Mieszaninę reakcyyną mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 ml każdego składnika). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 30 ml świeżym octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółty olej (138 mg). Po przeprowadzeniu „f1ash”-cłrOmatografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan =1:9 obj.) otrzymano tytułowy związek (74 mg) jako bezbarwny, bezpostaciowy osad.

^I3C NMR (CDCI3): 154,9; 149,9; 148,4; 136,3 (2); 135,3; 133,5; 129,3; 128,5; 128,4; 128,3; 125,9; 124,2; 123,3; 121,1; 113,5; 112,7; 56,5; 41,7; 19,8; 15,2.

Przykład XV. [4-(2-Izopropoksyd1-nafylomerylo)-5-mery1osulfany)h-2-(2,4,6-trich1orofenylo)-2H-pirazol-3-i1o--dietyloamina.

Do dobrze mieszanego roztworu pierwszego tytułowego związku z przykładu XIII (120 mg, 0,24 mmola) w bezwodnym tetrarydrofurame (1,0 ml) dodano porcjami w ciągu 5 minut wodorek sodowy (29 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym; 17,4 mg, 0,73 mmoli wodorku sodowego). Mieszaninę reakcydną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia, po czym dodano 2--odopropan (192 μΐ, 1,92 mmola) i mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Kontrola za pomocą TLC wskazuje na niekompletność reakcji. Dodano wówczas drugą porcję 2--odoetanu (2θθ μΐ, 2 mmole) i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość eksfrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 ml każdego składnika). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 20 ml świeżym octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółty olej (161 mg). Po przeprowadzeniu ,,flash”-chromatografii (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etdlu/heksan = 5:95 obj.) otrzymano tytułowy związek (70 mg) w postaci bezbarwnej pianki.

1³C NMR (CDCI3): 153,4; 150,0; 148,4; 136,3 (2); 135,2; 133,8; 129,4; 128,4; 128,2; 128,1; 125,7; 123,3; 116,2; 112,8; 71,6; 41,6; 22,6; 20,1; 15,3.

Przykład XVI.

A. Ester metylowy kwasu 5-ammo-1-(2,6-hichioro-4--riifuorome(d1ofeny(od-3-e(ylch 1 H-piraz:o(o-4-hatbd0sylowego.

Roztwór zawierający ester metylowy kwasu 2-cyjanOd3-etylo-3-hto0ssalαylowego (20,14 g, 109 mmoli) i 2-6-dich1oro-4-frifluorofend1ohydrazynę (26,93 g, 109 mmoli) w lodowatym kwasie octowym (42 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 4 godziny, a następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano 150 ml octanu etylu. Resztę kwasu octowego w ekstrakcie usunięto przemywając go wodnym nasyconym roztwo177 886 rem wodorowęglanu sodowego. Oddzielone ekstrakty w octanie etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brązowy olej (47 mg). Po przeprowadzeniu „flash”-chromajografii całej próbki (żel krzemionkowy, 40 mikronów mesh; elucja układem octan etylu/heksan = 15:85 obj.) otrzymano tytułowy związek (19,5 g) w postaci woskowatego osadu. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 15:85 obj.): 0,30.

i3C NMR (CDCl3): 165,2; 157,0; 151,5; 137,0; 127,5; 126,1 (2); 123,8; 120,4; 116,7; 93,2; 50,8; 22,1; 12,8.

B. Ester metylowy kwasu 1--2,6-bichloro-b--rifluorometylofenylo)-5-dimetyloammo-3etylo-1 ll-pirazolot4-kaaboksylowego.

Stosując metodę ogólną z przykładu IIB i biorąc do reakcji związek z etapu A (19,4 g, 52 mmole) otrzymano tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (23,73 g). TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 15:85 obj.): 0,73.

^BC NMR (CDCla): 163,7; 158,6; 156,5; 136,3; 127,6; 125,8; 125,7; 124,0; 120,4; 116,8; 102,4; 51,0; 42,1; 22,7; 13,0.

C. [1--2,6-bichloro-4-triffuorometylofenylo)-5-dimetyloamino-3-etylo-1H-piraz.ot-4-ilo]metanol.

Do ochłodzonego w łaźni suchy lód-aceton roztworu związku z przykładu B (9,0 g,

22,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 ml) wkroplono w ciągu 5 minut 1,0 M roztwór wodorku diizobutyloglinowego (75 ml, 75 mmoli wodorku diizobutyloglinowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut. Reakcję przerwano dodając wodę (4,5 20 ml) i mieszano przez 10 minut zanim mieszaninę ogrzano do temperatury około 50°C. Z nowo powstałej heterogennej (żelatynowej) mieszaniny usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano octanem etylu (100 ml) i „pulpę” przesączono przez celit. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przeszła w „pulpę” po dodaniu mieszaniny octan etylu/heksan (1:9, obj.) - po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano bezbarwny osad (5,1 g). Dalsze oczyszczanie całej próbki osiągnięto przez trzy kolejne wygniatania z 20 ml porcjami heksanu i sączenie „pulpy”. Uzyskano tytułowy związek (3,6 g) jako bezbarwny osad. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan =1:4 obj.): 0,40.

ⁿC NMR (CDCla): 156,5; 152,1; 136,5; 127,7; 125,7 (2); 124,1; 120,5; 116,9; 106,7; 61,4; 43,1; 20,6; 13,4.

D. 8-[1-(2,6-Dich1orot4-triffuorometylofeny1o)-5-dimety1oammo-3-ety1ot1Htpirazol-4ilomet ylo]-chinol in-7-ol.

Stosując metodę ogólną z przykładu XIII i biorąc do reakcji 7-hydroksychinolinę (237 mg, 1,63 mmola) zamiast 2-naftolu jako odczynnika nukleofilowego i wytworzony in situ mesylan związku z etapu C jako substrat otrzymano tytułowy związek (produkt Calkilowania, 208 mg) i wyizolowano go jako jasnożółty bezpostaciowy osad. TLC Rf (płytka z żelem krzemionkowym, detekcja U.V., układ rozwijający octan etylu/heksan = 1:4 obj.): 0,36. HRMS m/z 509,10872 (M + 1, C24H22N4OCI2F3).

Przykład XVII. Dichłorowodorek [2-t2,6-biclύoro-4-b·iffuoromety1ofenylot-4-(-etoksyInety1o--,4-dίhydrot1H-izochinot-2-i1ometylot-5tmety1o-su1fjιnylo-2H-pirazol-3-ilo]]dimetyloaminy.

Do roztworu tytułowego związku z niniejszego przykładu (będącego w formie wolnej zasady; 38 mg) w bezwodnym chlorowodorze w eterze dietylowym dodano w temperaturze otoczenia 5 kropli nasyconego bezwodnego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Natychmiast tworzy się krystaliczna sól (tytułowy związek), który odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (35 mg, temp. top. 75,0-75,3°Ο).

Związki podane w zastrzeżeniu podano w tabelach wraz z oznaczeniem podstawników i danymi fizykochemicznymi (HRMS i NMR).

177 886

Tabela 1

R’	R’’	XR3	NMR lub HRMS	Związek nr
CF3	CH3	C2H5	HRMS m/z 541,1710 (M + 1, C26H 30N «OC^)	7
CF3	C₂H₅	C2H5	HRMS m/z 554,1853 €27^1^00^3)	2

Tabela 2

R'	R’”	XR3	NMR lub HRMS	Związek nr
Cl	CH₂-<]	SCH3	HRMS m/z 545,08672 (M, C27H2₆Cl3N3OS)	8
Cl	C 2H 5	C2H5	11C NMR (5, CDCl·,): ppm 155,0; 154,0; 149,2; 136,5; 136,0; 135,1; 133,6; 129,3; 128,4; 128,3; 128,1; 125,8; 124,2; 123,2; 121,5; 114,2; 110,6; 64,7; 42,1; 20,9; 19,5; 15,3; 13,0	5
CF3	c₂h₅	C₂H5	HRMS m/z 536,15083 (M + 1, C27H 27N 30^3)	4

Tabela 3

R'	R’’’	XR3	H	K	NMR (CDCI3) ppm	Związek nr
CH3	CH3	C2H5	CH	N	Ή NMR: 8,96 (1H, m), 8,19 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,66 (2H, s), 7,3-7,42 (2H, dwa nakł. się multiplety), 4,63 (3H, y), 3,87 (6H, y), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz)	3
Cl	CH3	SCH3	CH	N	13C NMR: 158,4; 150,0; 149,6; 148,9; 147,6; 146,0; 136,3; 135,1; 128,4; 127,3; 124,0; 123,5; 118,7; 114,4; 113,4; 56,3; 42,4; 18,9; 15,5	6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Pochodne 3--anino-2H-pirazolu, którymi są:

1. enancjomeryczna [4--3-met()ksymetyk)-34-dihydro-lH-izochinol-2-ilormetylo--5imetylosulfanylo-2-(2,4,6--richlorofenylo)-2H.-pirazol-3-iioj-dimetyloamina wyprowadzona z (+)-d-hydrc©symetyd()i1,23,4detrahydroizochinoliny·,
2. enancjomeryczna [2-d2,6-dicłdoro-4-drifuorometylofeny)od-4-(3-etoksyme(y)o-3,4dihydro-1 H-izocyinoi-2-ilome(ylo)-5-etylo-2H-piraz.ol-3 -ilo- -ii imety loamina wyprowadzona z (+)-3-hydroksymetylo-1.2,3,4--ctriAiydrolzochinoliny;
3. [2-d2,6-hichloro-4-drifluoromerylofeny)od-5-erylo-4-(7 ^ΕΐοΑκνηΗηοΙ-Β-ίΙοϊΏΕόνΙο-υ'Η-ρίrazol-3-io]--ίηΜίνΙοαίΏΐηΑ;
4. [2--2,6-hickloro-4-irifluorometylofeny(od-4-(2-e(oksy-1-naf(ylomety)od-5-erylo-2H-pirazol-3-iio]-himetyloamma;
5. [4--2-etoksy-1-naftylomerylo)-5-etylo-2-d2,4,6-dricłyorofenylo)-2H-pirazol-3 -lo- -dimetyloamina;
6. [4--7-meto0sydhinol-8-ilometylo)-5-metylosulfandlOd2--2,4,6-h:rchlorofenylo)-2H-pirazol3 hlo--dimety loamina;
7. enancjomeryczna [2-d2,6-hichioro-4-drifluoromerdlofeny(od-5-ety(o-4-(3-etoksyme(ylo-3,4d.ihydiΌd1 H-izocyinol-2-iloe^e(yl.o)-2H-pirazol-3-iio(-hireetyloareina, wyprowadzona z (+)3 -hyldΌksymetylOi1,2,3 ^--εΕοίΐΗΐίΓοίζο^ώιοΙϊηγ;
8. [4-d2-hydiopropylomeroksdd1-naf(ylomerylo)-5-metylosulfanylo-2-(2,4,6--richlorofenylo)2H-pirazol-3-ilo]-himetyloAnina.