CZ216698A3 - Deriváty 5H, 10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tento způsob a léčiva tyto deriváty obsahující - Google Patents
Deriváty 5H, 10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tento způsob a léčiva tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ216698A3 CZ216698A3 CZ982166A CZ216698A CZ216698A3 CZ 216698 A3 CZ216698 A3 CZ 216698A3 CZ 982166 A CZ982166 A CZ 982166A CZ 216698 A CZ216698 A CZ 216698A CZ 216698 A3 CZ216698 A3 CZ 216698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alk
- general formula
- temperature
- cooalk
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 23
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 23
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 121
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 6
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 39
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- IHLIIOARQAUXKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O IHLIIOARQAUXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M pyrazine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 7
- BMKBHIHOFMEHGY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1CCC2=O BMKBHIHOFMEHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 150000004768 bromobenzenes Chemical group 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- GMXXBEBLTQMGCL-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethynyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C#C)OCC GMXXBEBLTQMGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCRJRVIRFRJOOU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=C1C(=O)CC2 CCRJRVIRFRJOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCIJSRSJZBCPKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O DCIJSRSJZBCPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGCLYNKWUPPYDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetonitrile Chemical compound O=C1C(Br)CC2=C1C=CC=C2CC#N PGCLYNKWUPPYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIJLXPKWCUVFKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O=C1CCC2=C1C=CC=C2CC1=NN=NN1 RIJLXPKWCUVFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSOFIZNWKWFACQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-cyanophenyl)-1-[7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(CC(=O)OCC)=CC=CC=2C(=O)C1N(C(=N1)C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC(C#N)=C1 GSOFIZNWKWFACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSWGKSXLDWTZMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CNC(C(=O)OCC)=N1 BSWGKSXLDWTZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-amino-2-oxoethanethioate Chemical compound CCOC(=S)C(N)=O ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCOJESIQPNOIF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CC#N BVCOJESIQPNOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWDOWSHQAJBQRD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoacetyl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 QWDOWSHQAJBQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQFGETQDECOTLI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(carboxymethyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O KQFGETQDECOTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPGSXFZWFECCV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(carboxymethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1CC(O)=O LZPGSXFZWFECCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSPCACKFAZDMCL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(cyanomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1CC#N QSPCACKFAZDMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHMHTFIVJODQQX-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC2=C1CCC2=O SHMHTFIVJODQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHKVLTFPPVHLMT-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-bromophenyl)methyl]-2h-tetrazole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CC1=NN=NN1 OHKVLTFPPVHLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- MZMRWXCAVCMPSL-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N(CC(=O)CP(O)(O)=O)CC Chemical compound Cl.C(C)N(CC(=O)CP(O)(O)=O)CC MZMRWXCAVCMPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010027912 Sulfite Oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000043440 Sulfite oxidase Human genes 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010045 Wernicke encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- VESFBGRBMOVDOO-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[7-[2-(benzenesulfonamido)-2-oxoethyl]-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2CC(=O)NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2C1 VESFBGRBMOVDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATNVKATWLZAGO-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-imidazole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C(=O)OCC)=N1 GATNVKATWLZAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002397 epileptogenic effect Effects 0.000 description 2
- YAWJVUWZFXAPKU-ZHACJKMWSA-N ethyl 1-[7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]-4-[(E)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)/C=C/C=1N=C(N(C1)C1CC2=C(C=CC=C2C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)OCC YAWJVUWZFXAPKU-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- RVUDSNUPKXBRKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromoacetyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CBr RVUDSNUPKXBRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNXIDKVVKLZSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoacetyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 FJNXIDKVVKLZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIVTAOFQJBIGO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromoacetyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XMIVTAOFQJBIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRMCUEAMMSFSTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethoxycarbonylphenyl)-1-[7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(CC(=O)OCC)=CC=CC=2C(=O)C1N(C(=N1)C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC GRMCUEAMMSFSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXRFDUSBYYKJQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-diethoxyphosphoryl-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(P(=O)(OCC)OCC)=CN1 CXRFDUSBYYKJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 208000023399 hyperprolinemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- QJXDSDLNUKLDBP-UHFFFAOYSA-M sodium;n-formylmethanimidate Chemical compound [Na+].O=C[N-]C=O QJXDSDLNUKLDBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- BOXYVNBLWXPRPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O BOXYVNBLWXPRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOVARYQDYEIOL-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(diethoxyphosphorylmethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]-2-ethoxycarbonylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C(O)=O)=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2CP(=O)(OCC)OCC)=C2C1 NBOVARYQDYEIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMKRJADECMPRB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-diethoxyphosphorylpropan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(OCC)CC(=O)CN GVMKRJADECMPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C(O)=O)=N1 ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(Cl)(Cl)Cl FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Br DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMQWMOXDIXWPBX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O HMQWMOXDIXWPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001939 Aminoaciduria Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMIXTXYPOLKVDL-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=C(C(=C2CCC(C12)=O)CBr)CC)CC Chemical compound C(C)C=1C(=C(C(=C2CCC(C12)=O)CBr)CC)CC HMIXTXYPOLKVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXWYLMCBXUMAS-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=O)C2=CC=CC=C21)CC(=O)NS(=O)(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C(C(=O)C2=CC=CC=C21)CC(=O)NS(=O)(=O)C3=CC=CC=C3 XHXWYLMCBXUMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-IDEBNGHGSA-N bromobenzene Chemical group Br[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 QARVLSVVCXYDNA-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000739 chronic poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-M dehydroglycinate Chemical compound [O-]C(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMQMQXUHOJVKQO-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[7-[2-(methanesulfonamido)-2-oxoethyl]-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2CC(=O)NS(C)(=O)=O)=C2C1 CMQMQXUHOJVKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JUXPLICOVALBAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[7-(cyanomethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2CC#N)=C2C1 JUXPLICOVALBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOWMSAOVOVZJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminoacetyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CN ZJOWMSAOVOVZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVTVCIKHITYAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxyhydrazinylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=NNO YZVTVCIKHITYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYXDKRCKSOICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(diformylamino)acetyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CN(C=O)C=O FMYXDKRCKSOICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBMCMOZIGSBOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-sulfanylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)=S YMBMCMOZIGSBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTVZXZEVLKNQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-[7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(CC(=O)OCC)=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2CC(=O)OCC)=C2C1 FZTVZXZEVLKNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDASGXWXFKAWDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-[7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(CC(=O)OCC)=CC=CC=2C(=O)C1N(C(=N1)C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 FDASGXWXFKAWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFOICNSSMCJLEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(diformylamino)acetyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)CN(C=O)C=O)C=C1 GFOICNSSMCJLEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOABZNWOTUVIJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-oxobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC(=O)CN NOABZNWOTUVIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WBFZFRAFARGYGN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanophenyl)-2-oxoethyl]-n-formylformamide Chemical compound O=CN(C=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1C#N WBFZFRAFARGYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- AVELDWGQDNJLCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-diethoxyphosphoryl-2-oxopropyl)carbamate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C AVELDWGQDNJLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 5H,1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro tento způsob a léčiv, které uvedené deriváty obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku, skupinu -COOH, skupinu -alkCOOH, skupinu -PO^E^, skupinu -CI^-PÓ^í^, skupinu -CH=CH-COOH nebo fenylovou skupinu substituovanou karboxylóvou skupinou, znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOH, skupinu alk-Het, skupinu -alk-PO^H^ nebo skupinu -alk-CO-NHSO2R2'
R^ znamená alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, alk znamená alkylovou skupinu,
Het znamená nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů
0 0 0
0 0 0 * 0*0 0 ·
0 0
0 00 • 0
zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je případně substituována jednou nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, fenylovou skupinu a fenylalkylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že, když R znamená atom vodíku nebo skupinu -COOOH nebo skupinu potom R3 neznamená skupinu -alk-COOH, jakož i jejich isomery, jejich racemáty, enantiomery a diac stereoisomery a jejich soli.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, znamená v předchá zejících a následujících definicích alkylová a alkoxylová·· · skupina alkylovou resp. alkoxylovou skupinu obsahující v přímém nebo rozvětveném řetězci 1 až 6 uhlíkových atomů.
Výhodně se substituent R^ nachází v poloze 8 nebo 9.
- Výhodně skupina Het znamená tetrazol-5-ylovou cyklickou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH=CH-COOH, máji isomerní formy {E a Z). Tyto isomery a jejich směsi rovněž tvoří součást vynálezu.
Racemáty, enantiomery a diastereoisomery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -alk-COOH nebo/a R^ znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOH, skupinu -alk-Het, skupinu -alk-PO^H^ nebo skupinu -alk-CO-NHSO2R2, tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny cyklizací bud v přítomnosti octanu amonného, nebo v přítomnosti amoniaku nebo v přítomnosti octanu amonného a amoniaku derivátu obecného vzorce II
ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo skupinu -COOalk, skupinu -alk-COOalk', skupinu -PO(Oalk)2, skupinu -CH^-POtOalk) skupinu -CH=CH-COOalkř nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, Rb znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOalk', skupinu -alk-PO(Oalk'}%, skupinu -alk-CO-NH-SC^S^ nebo skupinu -alk-Het, alk a alk' znamenají alkylovou skupinu, R2 a Het mají stejné významy jako významy uvedené pro obecný vzorec I, a následnou hydrolýzou.
V případě, že Het znamená tetrazolyl-5-ylovou skupinu, potom je výhodné použít derivát obecného vzorce II, ve kterém Rb znamená -alk-tetrazol-5-ylovou skupinu, jejíž tetrazolová část je v poloze 1 nebo 2 substituována benzylovou skupinou, a potom provést debenzylaci finálního produktu.
Tato cyklizace se výhodně provádí v prostředí organické kyseliny, jakou je kyselina octová, při teplotě varu re- akční směsi, případně v přítomnosti amoniaku v roztoku v nižším alifatickém alkoholu, jakým je methanol. Hydrolýza funkcí -COOalk, -PO(Oalk)2 a debenzylace se provádějí libovolnou známou metodou umožňující převedení esteru na odpovídající kyselinu a dialkylfosfonátu na odpovídající fosfonovou kyselinu nebo eliminaci benzylové skupiny a to aniž by přitom došlo k atakování zbývající části molekuly. Výhodně se pracuje za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina bromo4~vodíková nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě 100 °C.
I
Deriváty obecného vzorce II mohou být získány působením indanonu obecného vzorce . .
Hal (III) ve kterém Rb má stejné významy jako významy uvedené pro obecný vzorec II nebo znamená skupinu -alk-Heť, ve které Heť znamená tetrazol-5-yÍovou skupinu substituovanou v poloze 1 nebo 2 benzylovou skupinou a Hal znamená atom-halogenu (výhodně atom chloru nebo atom bromu) na derivát obecného vzorce IV ’ ,
Ra
HN.-^N ť
COOalk (IV) ve kterém Ra má stejné významy jako významy uvedené pro obec·*>
ný vzorec II a a.lk znamená alkylovou skupinu.
Tato reakce se provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je alkohol (například methanol nebo ethanoi), keton (například aceton), aromatický uhlovodík (například (toluen), dimethylformamid, anebo v nepřítomnosti rozpoušφ · * φ φφ »φ Φ Φ *
Φ Φ ♦ • φ tědla, případně v přítomnosti báze, jakou je hydrid sodný nebo uhličitan draselný případně s korunkovým etherem, jakým je 18C6, při teplotě mezi 20 °C a teplotou ..varu reakční směsi nebo teplotou tání reakční směsi.
Deriváty obecného vzorce II, ve kterém Ra znamená skupinu -COOalk, ve které alk neznamená terč.butylovou skupinu a Rb znamená skupinu -alk-CO-NH-SO-R0, ve které R_ má ' λ stejné významy jako významy uvedené pro obecný vzorec I, mohou být rovněž připraveny působením derivátu obecného vzor ce II, ve kterém Ra znamená skupinu -COOalk, ve které alk neznamená terč.butylovou skupinu a Rb znamená skupinu alkCOOH, na derivát obecného vzorce H2N-SO2R2'' ve kterém R2 má stejné významy jako významy uvedené pro obecný vzorec I.
Výhodně se použije aktivovaný derivát kyseliny, který je aktivován za použití 1,1'-karbonyl-diimidazolu. V případě, že R2 znamená alkylovou skupinu, potom se výhodně pracuje v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, v přítomnosti dusíkaté organické báze (například 1,8diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en), při teplotě, blízké 20.°C, zatímco v případě, že R2 znamená fenylovou skupinu, pracuje se v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti báze, jakou je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), při teplotě mezi 0 a 20 °C.
u Deriváty obecného vzorce II, ve kterém Ra znamená skupinu.-COOalk, ve které alk neznamená terč.butylovou sku4 pinu a Rb znamená skupinu -alk-COOH, mohou být získány selektivní desesterifikací derivátu obecného vzorce II, ve kterém Ra znamená skupinu -COOalk, ve které alk neznamená terč.butylovou skupinu a Rb znamená skupinu -alk-COOterc.butyl.
Tato reakce se provádí v prostředí minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v inertním rozpouštědle, jakým je dioxan, při teplotě blízké 20 °C.
• ♦ a ·· φ Φ·φ · · φ φ · ti »· • *
O 9
Φ · ·· · • * · Φ · · • * 0 Θ O φ® ··
--6-Deriváty obecného' vzorce III mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných Olivíer-em a kol. v Bull.
Soc.Chim. France, 3092 (1973), v patentu DE 2640358 a v příkladech provedení.
výhodně se odpovídající indanony halogenujíí za použití halogenačního činidla, jakým je brom nebo chlor, v pro« středí inertního rozpouštědla, jakým je chlorované rozpouští- . , tedlo (například methylenchlorid a chloroform) nebo kyselina > octová, při teplotě mezi -15 a 20 °C, nebo halogenid mědi, 1 v prostředí dioxanu a při teplotě blízké 100 °C anebo použií tím nebo úpravou metod popsaných K.Mori-m v agr.Biol.Chem.,
27(1),22(1963), J.Chakravartym v Indián J.Chem.,7(3),215 (1969), F.G.Holliman-em a kol. v J.Chem.Soc.,9(1960) nebo
D.Mukhopadhya-em a kol. v J.Indián.Chem.Soc.,47(5),450( 1'970) , dále v patentech DE 26.40358 a EP 346107 a v příkladech.
Odpovídající indanony mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných v příkladech. Tak například inda- ' nony substituované na aromatickém jádře skupinou -alk-COOalk', J skupinou -alk-CN nebo skupinou -alk-Het, kde alk a alk' znamenají alkylovou skupinu, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
kyselina akrylová —---->· n-Bu3N/Ptí(OAc)/P(o-Toly;)3
100’C
Rc ,CH=CH-COOH
H2/Pd(C)/CH3COOH 20’C/ 0,12 MPa
H2SOýl00°C
Rc ,CH2-CH2-COOH « « · · • · · ·«* · 9
9 9
99 ♦ * ·
9 ·· • · · · • « 9 9
9· ··
přičemž v uvedených vzorcích Rc znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -alk-Cn nebo skupinu -alk-Het, kde alk a alk' znamenají alkylovou skupinu.
V případě, že Rc znamená skupinu -alk-COOalk', potom uvedený způsob zahrnuje finální stupeň dodatečné esterifikace provedené za použití oxalylchloridu a nižšího alifatického alkoholu, v prostředí dichlormethanu, při teplotě 20 °C.
.Brombenzeny substituované na aromatickém jádře skupinou -alk-Het mohou být získány působením organokovového derivátu heterocyklu (například organolithného nebo organohořečnatého derivátu) ha brombenzen substituovaný na aromatickém jádře skupinou -alk-Br, v prostředí etheru nebo dimethylfor m amidu, při teplotě -70 až 25 °C.
-. . - 4
Uvedené organokovové deriváty heterocyklu mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných L.Estel-em a kol. v J. Heterocyclic Chem., 26,105(1989), N.S.Nařasimhanem a kol. v Synthesis, 957(1983), A.Turck-em a kol. v Synthesis, 881 (1988), A.J. Clarke-m a kol. v Tetrahedron Lett.27, 2373(1974), A.R.Katritzky-m a kol. v Org.Prep.Proceduře Int., 20(6),585(1988), N.Furukawa-ou a kol. v Tetrahedron Lett., 28(47), 5845(1987), V.Snieckus-em v Chem.Rev.,90,879(1990),
L.J.Baldwin-em a kol. v J.Het.Chem.,22(6),1667(1985}, G. Queguiner-em a kol. v Tetrahedron,42(8), 2253(1986), G.Queguiner-em a kol. v Tetrahedron,51(47), 13045(1995) a M.Ishikura-ou a kol. v Heterocycle,24(10,2793(1986).
Brombenzeny substituované skupinou -alk-Br mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných H.Gilman-em v
J.Org.Chem.,30,325(1965), C.H.Depuy-em v J.Am.Chem.Soc.,79, 3710(1957), S.A. Glover-em v Tetrahedro, 46(20),7247(1990), J.Okada-ou v Chem.Pharm.Bull.,31{9),3074(1983) a C.K.Bradsher-em v J.Org.Chem.,46,4600(1981).
Brombenzeny substituované skupinou -alk-CN mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných Patai-m v The
00
000 0 «
0 *
0 0>
• J . -ΪΛ
Chemistry of the cyano group, Wiley, New York, 1970. ji
Brombenzeny substituované skupinou -alk-COOalk' mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných Larockem v Comprehensive Organic Transformátions, VCH, New York,
1989. , .
Indanony substituované na aromatickém jádře skupinou -alk-Het,. ve které Het znamená tetrazol-5-ylovou skupinu, jejíž tetrazolova cast je substituovaná v poloze 1 nebo 2 benzylovou skupinou, mohou být získány podle následujícího »
reakčního schématu:
1)NaN3/NH4CI/DMF -100C.reílux
2) K2C03/áce;on . PhCH^Br/reflux >
Rd . kyselina akrylová/nBu^N ' Pď(OAc)2/P(o-Toiy!)3
100’C
V
CH2-CH2-COOB
HýPdtCyNaOH <4-0,15 MPa/20°C
Re
K2C03/acfcion --=--ř>C6H5CH2Br reflux
přičemž v uvedených vzorcích Rd znamená -alk-tetrazol-5-ylo» φ φφ » φ » · φ «φ φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ
-9— vou skupinu, jejíž tetrazolová část je substituována v poloze 1 nebo, 2 benzylovou skupinou a Re znamená -alk-tetrazol-5-ylovou skupinu.
.7 'f
Indanony substituované, na aromatickém jádře skupinou -alk-PO(Oalk')2 mohou být získány podle následujícího reakčního schématu:
Br-alk
CH3ONa/CH3OH ' reflux
-> H3CO-a!k· methylakrylát
P{o-lolyl)3/nBu3N/Pd(OAc)2
110-150‘C
H3C-O-alk
XX ch2<h2-cooh ’ 1) h2'ní-Raney - c2h5oh/20'c/0,17M&H3C-O-al a— -:—
2) MaOH/CH3OH 20‘C
CH=.eH-COOCH,
i fc.
(alkOkOP-alk
přičemž v uvedených vzorcích alk a alk' znamenají alkylovou skupinu.
Indanony substituované na aromatické jádře skupinou -alk-CO-NH-SC^Rj i ve které alk znamená alkylovou skupinu A.
v
Λ O,
1^2 má stejné významy jako. významy uvedené pro obecný vzorec II, mohou být získány kondendazí indanonu substituovaného na aromatickém jádře skupinou -alk-COIm, ve které alk znamená alkylovou skupinu a Im znamená imidazolovou skupinu, s derivátem í^-SC^-NHNa, ve kterém ma stejné významy jako významy uvedené pro obecný vzorec I, při teplotě blízké
Indanon substituovaný na aromatickém jádře skupinou -alk-COIm může být získán působením indanonu.·substituovaného skupinou -alk-COOH na karbonylimidazol,v prostředí tetrahydrofuranu, při teplotě blízké 20 °C. Derivát R2*SO2**NHNa být získán působením hydridu sodného na derivát obecného vzorce R2-SO2-NH2 v prostředí tetrahydrofuranu., při teplotě blízké 20 °C.
Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo skupinu -COOalk, mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných P.S.Branco-em a kol. v Tetrahedron,48(30), 6335(1992) a v patentu US 3600399.
Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém Ra znamená skupinu -PO(Oalk)2, mohou být získány působením alkyl(hydrčxyamino)iminoacetátuna dialkylethinylfosfonát v prostředí chloroformu, při teplotě mezi 20 a 50 °C. Alkyl(hydroxyamino)iminoacetáty mohou být získány použitím nebo úpravou metody popsané W.K.Warburton-em a kol. v J.Chem.Soc.(C),1522 (1966) a dialkylethinylfosfonáty mohou být získány použitím nebo úpravou metody popsané v příkladech a D.T.Monaghan-em a kol. v Brain Res.,278,138(1983).
Deriváty obecného vzorce IV, ve kterém Ra znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -Cí^-POtOalk)nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, jsou novými sloučeninami a jako takové tvoří rovněž součást vynálezu, stejně jako způsob jejich přípravy.
Tyto deriváty mohou být získány působením í^N-CÍ^-CO-Rf
ve formě solí s minerální kyselinou (například hydrochlorid), kde Rf znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CI^-PO(Oalk^ nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, na sloučeninu alkOOC-C(=NH)-Salk'jBF^H, kde alk a alk' znamenají alkylovou skupinu, obvykle v prostředí kyseliny octové, v přítomnosti octanu sodného, při teplotě varu reakční směsi.
Deriváty H^N-C^-CO-Rf ve formě soli s minerální kyselinou (například hydrochlorid), ve kterých:'Rf znamená skupinu -alk-COOalk', mohou být získány použitím nebo úpravou metody popsané D.E.Orr-em a kol. v Chem.Ind.(Londýn), 392(1983).
Deriváty ^N-CI^-CO-Rf ve formě soli s minerální kyselinou (například hydrochlorid), ve kterých Rf znamená skupinu -CH^-POfOalk)mohou být získány působením sloučeniny H^C-POÍOalk)2> ve které alk. znamená alkylovou skupinu, na sloučeninu I^N-alk-COOH, jejíž aminová funkce je chráněna například -terč.butoxykarbonylovou skupinou a jejíž karboxylová funkce je aktivována například 1,1 '-karbonyldiimidazolem,. v přítomnosti butyllithia, v prostředí tetrahydrofuranu přř teplotě -75 °C a potom uvolnění aminové funkce za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v prostředí dioxanu, při teplotě blízké 20 °Č. ..... .
Deriváty ř^N-Cí^-CO-Rf, ve kterých Rf znamená fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, mohou být získány použitím nebo úpravou metod popsaných v patentu EP52442 a Minoru Suzuki-m v Phárm.Soc.Japan,72,305(1952).
Deriváty alkOOC-C(=NH)-Salk', BF^H mohou být získány použitím nebo úpravou metody popsané H.Yamanaka-ou a kol. v Chem.Pharm.Bull.,31 (1),4549(1983).
Deriváty obecného vzorce IV, ve kterých Ra znamená skupinu -CH=CH-COOalk' nebo skupinu -alk(2 uhlíkové atomy v přímém žetězci)-COOalkf jsou novými sloučeninami a jako takové
9 9
9 99 • 999 9 9
9 9 '99 • · 9 « 9 9 9
99
9 β
9 tvoří rovněž součást vynálezu, stejně jako způsob jejich přípravy. Tyto deriváty mohou být získány podle následujícího reakčního schématu:
h3co >zCH2-NH2 ‘O^YOCH, cx3cn
-> h3coΌ
NH
II h2-nh-c-cx3
CH,
CH=CH-COOalk'
CH=CH-CHO
HN. ^N (B)
HN. ^N.
(A)
COOalk
COOalk
I_f/CH2-CH2-COOalk'
HN. ^N
I (C)
COOalk přičemž v uvedených vzorcích alk a alk' znamenají alkylovou skupinu a X znamená atom halogenu {výhodně atom chloru nebo atom fluoru) nebo alkoxylovou skupinu.
. Ve stupni a) se reakce obvykle provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je ether (tetrahydrofuran), při teplotě pohybující se od teploty -78 °C do teploty varu reakční směsi.
Ve stupni b) se uvede v reakci minerální nebo organická kyselina a potom alifatický alkohol obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se mezi teplotou 20 °C a teplotou varu reakční směsi. Jako
9 9 9 9
9 9 99 « 9 999 9 9
9 9 9
4*99 νι »»
9 9 9 · · ·· 9 · • * 9 9 * · 9
9 9 9 «9 •9 »· ·9 organická kyselina může být použita kyselina trifluoroctová , případně prostředí inertního rozpouštědla, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlorethan) nebo kyselina mravenčí (96%). Jako minerální kyselina může být použita vodná koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo vodná koncentrovaná kyselina sírová.
Ve stupni c se uvede v reakci alifatický alkohol (1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci) v přítomnosti’ kyseliny persírové. Tato reakce se obecně provádí při teplotě 10 až 15 °C. Kyselina persírová může být získána způsobem popsaným A.Nishihara-ou a I.Kubota-em v J.Org. Chem., 33, 2525,(1968), postup A).
Ve stupni d se hydrogenuje derivát B. Tato hydrogenace se obecně provádí v prostředí inertního organického rozpouštědla, jakým je ethylacetát nebo kyselina octová anebo směs obou těchto rozpouštědel, za použití vodíku při tlaku 0,1 až 0,2 MPs, v přítomnosti palladia na uhlí a při teplotě blízké 20 °C.
Derivát A z předcházejícího reakčního schématu je novou sloučeninou a jako takový tvoří rovněž součást vynálezu ste jně jako způsob jeho přípravy'. ' · ' ~
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -alk-COOH, ve které alk znamená alkylovou(skupinu obsahující dva uhlíkové atomy v přímém řetězci, mohou být rovněž připraveny hydrogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH=CH-COOH.
Tato reakce se provádí libovolnou vhodnou metodou umožňující hydrogenovat akrylový derivát, aniž by při této hydrogenaci došlo k atakování zbytku molekuly. Tato reakce se zejména provádí za použití vodíku při tlaku mezi 0,3 a 0,8 MPa, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v prostředí.vodného roztoku hydroxidu * 4 sodného a při teplotě mezi 30 a 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou, mohou být rovněž připraveny hydrolýzou odpovídajícího derivátu, ve kterém je fenylová skupina substituována kyano-skupinou.
Tato reakce se provádí výhodně, za;použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, ve vodném prostředí a při teplotě varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být čištěny obvyklými o sobe známými postupy, například krystaližací, chromatografií nebo extrakcí...
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I mohou být získány štěpením racemických směsí, například za použití chromatografie .na chirálním sloupci, popsané W.H.Pirkle-m a kol. v Asymetrie. Synthesis, sv.1, Academie press (1983) nebo syntézy z chirálních prekurzorů.
Isomery a diastereoisomery sloučenin obecného vzorce I mohou být separovány obvyklými o sobě známými metodami, na-pří-k-lad· k-rystalizaeí- nebo--ehromatograf-i-í.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazický zbytek mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou působením této kyseliny v prostředí organického rozpouštědla, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlórované rozpouštědlo.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý zbytek mohou být případně převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobe známými postupy. Tyto soli mohou být získány působením báze s kovovým kationtem (například kationtem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin), amoniaku, aminu nebo soli aminu na sloučeninu obecného vzorce I v •9 » ♦ ··
9 « ·· 9 ·
9 · · · —15— rozpouštědle. Vytvořená sůl se oddělí obvyklými postupy.
Tyto soli tvoří rovněž součást vynálezu.
Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adičn^feoli s minerálními nebo organickými kyselinami (jakými jsou'acetát, propionát, sukcinát., benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofyllinacetát, salicylát, methylen-bis-beta-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát), soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo s kovy alkalických zemin (vápník, hořčík), amonná sůl, soli dusíkatých bází (ethanolamin, trimethylamin, methylamin, benzylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, cholin, arginin, leucin,· lysin, N-methylglukamin).
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou antagonizujícími činidly receptorů kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA), který je také znám pod označením receptor kviskvalátu.
Jinak jsou sloučeniny obecného vzorce I nekompetitivnimi antagonizujícími činidly receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a specifičtěji vyjádřeno jsou to ligandy pro modulátorova místa glycinu receptorů:NMDA.
Tyto sloučeniny jsou takto použitelné pro léčeni nebo prevenci všech ischemií (jakými jsou fokální nebo globální ischemie) následující po vaskulocerebrálních příhodách, jakými jsou tromboembolická a hemorrhagická příhoda, srdeční zástava, arteriální hypotenze, chirurgický zákrok na srdci, céyách nebo plicích nebo vážná hypoglykemie.
Uvedené sloučeniny jsou rovněž použitelné při léčení následků způsobených aňoxií, jakými jsou perinatální následky nebo následky po utopení, vysokého krevního tlaku nebo • 99* · · · · · * · ««· « · * · ♦ ·· « · 9 9 9 ·· · ··· · ·
9 9 9 9*9 · · · •••9 ··· · · cerebro-spinálních lézí.
Tyto-. sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení nebo prevenci vývoje neurodegenerativních chorob, Huntingtonovy chorei, Alzheimerovy choroby a ostatních demencí, amyotrefní laterální sklerózy a ostatních nemocí motoneuronů, olivo-pontocerebelární atrofie a Parkinsonovy nemoci.
I,
Tyto sloučeniny mohou být také použity proti epileptogenním nebo/a konvulzivním projevům, pro léčení cerebrálních nebo spinálních úrazů, traumat spojených s degenerací .vnitřní” ho ucha (R.Pujol a kol., Neuroreport,3,299-302(1992) nebo sítnice (J.L.Monsinger a kol., Exp.Neurol.,113,10-17(1991, ušních šelestů, úzkosti (Kehne a kol., Eur.J.Pharmacol.,T93, 283(1991)), deprese (Trullas a kol.,Eur.J.Pharmacol.,185,1 (1990)), schizofrenie (Reynolds, Tips, 13,1 16( 1992)), Tourettova syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku,, poruch nedostatku pozornosti, poruch hormonálních stavů (nadmíra sekrece faktorů HG nebo HL, sekrece kortikosteronu), dále jako analgetika (Dickenson a kol., Neurose.Letters,121,263 (1991)), , činidla proti zánětům (Sluta a kol., Neurosci.,
Letters,149,99-102(1993)), antianorexika (Sorrels a kol.,
Brain Res.,572,265 (1992)), činidla proti migéně, antiemetika a pro léčení otrav neurotoxiny nebo dalšími agonizujícími činidly receptoru NMDA nebo AMPA, jakož i pro léčení neurologických poruch spojených s virálními onemocněními, jakými jsou meningitidy a encefalitidy, AIDS (Lipton a kol., Neuron,7,111(1991)), vztekliny, spalniček a tetanu (Bagetta a kol., Br.J.Pharmacol., 101,776(1990)).
Uvedené sloučeniny jsou také použitelné pro prevenci, toleranci a eliminaci)symptomů abstinence drog a alkoholu a inhibice návyku nebo závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech.
Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity při léčení deficitů spojených s mitochondriálními anomáliemi, jakou je • · · »· V · « * ·· • · ·
Ο Ο 9 , ·$* mitochondriální myopathie, Leberova syndromu, Wernickeho encefalopatie, Rettova syndromu, homocysteinemie, hyperprolinemie, hydroxybutyro-aminoacidurie, olovnaté encefalopatie (chronická otrava olovem) a nedostatečnosti sulfit-oxydázy.
Afinita sloučenin obecného.vzorce I vůči receptorů AMPA byla stanovena studiem antagonismu specifické vazby / H/-AMPA na membrány'krysí kůry mozkové (Honoré a kol.> ' ,
Neurosciěnce letters, 54,27(1985). Produkt /^H/-AMPÁ se inku-. buje v přítomnosti 0,2 mg proteinů při teplotě 4 °C po dobu 30 minut v pufru KH;,PO4 10mM, KSCN 100mM, pH 7,5. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti L-glutamátu (1mM). Vázaná radioaktivita se^oddělí filtrací na filtru Pharmacia (Printed Filtěrmate A). Inhibiční‘účinnost uvedených produktů je niž- « ;
I ší nebo rovna 100/uM. ' ' . .,
Afinita sloučenin .obecného vzorce I pro glýcinové/. místo vázané:k receptorů ŇMDA byla stanovena studiem antagonismu specifické vazby /^H/-DCKA na membrány krysí kůry mozkové metodou popsanou T.Canton-em a kol-. v J.Pharm. .Pharmacol,..r 44, 812(1992). Produkt /^H/-DCKA (20nm) se inkubuje v přitom- * nosti 0,1 mg proteinů při 4 °C po dobu 30 minut v pufru Hepes 50nM, pH 7,5. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti glycinu (1mM). Vázaná radioaktivita se oddělí filtrací na filtru Whatman GF/B. Inhibiční účinnost, uvedených produktů je nižší nebo rovna 100/UM.
Sloučeniny obecného vzorce I mají slabou toxicitu. Jejich DL5Ó je nižší než 50 mg/kg pro intraperitoneální podáni u4nyši<
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charaktei^a nikterak neomezují rozsah vynálezů, který je jednoznačně určen definicí patentových nároků.
• · · ·
♦ · · · ♦ · ··
9 9 · · 9
99 d
> , * 1¾
Příklady provedení vynálezu
Příprava meziproduktů obecného vzorce IV
Příklad 1 .
Ethyl-4-(diethoxyfosforyl) imidazol-2-karboxy.lát f 1 ‘ ' I '
Roztok, 1,2 g ethyl-(hydroxyamino)aminoacetátu ve 20 ml chloroformu a 1,4 ml triethylaminu se ochladí na teplotu blízkou 10.°C, načež se k získanému roztoku po kapkách přidá, roztok 1,54 d diethylethinylfosfonátu v 5 ml chloroformu.
Reakční směs se míchá přes noc při teplotě blízké 20 °C, načež še k ní přidá 0,15' g diethylethinylfosfonátu a směs se zahřeje v průběhu jedné hodiny na teplotu blízkou 50,°0.
K reakční směsi· se přidá 50 ml dichlormethanu, načež se, pro- ;
myje 3 x 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se odpaří v rotační odparce- a zbytek po odpaření se smísí se 40. ml diethyletheru a zfiltruje. Filtrát se odpaří v rotační .odparce, přičemž .se získá žlutý olej (2,4 g).
K tomuto oleji se přidá 20 ml xylenu a získaná směs-se za- :
hřívá na teplotu varu po dobu 20 hodin. Kapalná fáze,se. der
I ' * kantuje a odpaří v-rotační odparce.'
Zbytek po odpaření.se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu,.přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát.
Získá se 0,5 g ethyl-4-(diethoxyfosforyl)imidazol-2karboxylátu ve formě žlutého oleje.
Hmotové spektrum (ionizace nárazem elektronů) m/z
276(M)+,
247(276-C2H5)+,
231(276-C0H.O)+,
5
204{CgHgN2O4P) ,
57(C4H2N2O3P)+ . —--------------19------------ · ··
Ethyl-(hydroxyamino)iminoacetát může být syntetizován způsobem popsaným W.K.Warburton-em v J.Chem.Soc.(C),1522 (1966).
Diethyl-ethinylfosfonát může být syntetizován postupem popsaným D.T.Monaghan-em.a kol. v Brain Res.,278,138 (1983).
Příklad B
Ethyl-4-{ethoxykarbonylmethyl)-imidazol-2-karboxylát
Směs 2,5 g ethyl-(ethylthio)iminoacetát-tetrafluorborátu, 110 ml kyseliny octové, 1,8 g ethyl-4-aminoacetoacetátu ve formě hydrochloridu a 1,64 g octanu sodného se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu blízkou 95 °C. Reakční směs se potom zfiltruje a nerozpuštěný podíl se promyje 3 x 5 ml kyseliny octové. Filtrát se odpaří, v rotační odparce a ke zbytku po odpaření se přidá .75 ml dichlormethanu. Organický roztok se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, v rotační odparce. Zbytek po odpaření (1,86 g) se přečistí chromátograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční či-, nidlo použije ethylacetát.
Takto se získá 1,5 g ethyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)imidazol-2-karboxylátu ve formě žlutočerveného pevného produktu tajícího při teplotě 88 °C.
Ethyl-(ethylthio)iminoacetát-tetrafluorborát může být syntetizován způsobem popsaným Hz.Yamanaka-ou a kol. v Chem. Pharm.Bull.,31(1), 4549(1983).
Hydrochlorid ethyl-4-aminoacetátoacetátu může být syntetizován postupem popsaným D.E.Orr-em a A.J.Miah-em v Chem. Ind.(Londýn),392(1983).
Příklad C
- 20 • 4 ♦« • 4 « « • 4 4 · ·· 4 · : I ···» · • · · 9 ·· ·· :fr.
£:
<*/ .
Diethy1-2-ethoxykarbonylimidazol-4-methylfosfonát
K roztoku 1,33 g ethylthiooxamátu v 50 ml methylenchloridu se po kapkách přidá v průběhu 14 minut a při teplotě 20 °C roztok 2,85 g triethyloxoniumtetrafluorborátu v 10 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchání při téže teplotě se roztok zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný produkt sé rozpustí v 10 ml kyseliny octové a k získanému roztoku se postupně přidá roztok 2,7 g hydrochloridu diethyl-glycylmethylfosfonátu v 10 ml kyseliny octové a 1,64 g octanu sodného. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě, blízké 95 °C, načež se ochladí na teplotu 20 °C, vyloučený pevný podíl sě oddělí filtrací a dvakrát promyje celkem 30 ml kyseliny, octové. Filtrát, a promývací podíly ,se sloučila zahustí k suchu za sníženého .tlaku. Získaný produkt se chromatog-rafuje-na- neutrálním silikagelu, přičemž se jako' ěluční činidlo použije nejdříve ethylacetát a potom-směs ethylačetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce obsahující požadovaný' produkt . se sloučí a zahustí'k. suchu za sníženého tlaku, přičemž se získají' 2 g diethyl-2-ethoxykarbonylimidazol.-4-methylfosf onátu ve formě červeného oleje.
Η-Nukleární,magnetickorezonanční spektrům:
CDCl^, T=300K, delta v ppm (250 MHz) . J
1,50(6H,t,J=6Hz,2 CH-j),
1.,60(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,50(2H,d,J=20Hz,PCH2), ’ ·
3,27 a 3,78(1H každý,m,CH2),
3,90(2H,s,CH2CO),
4,30(4H,q,J=6Hz,P(OCH2-)2),
4,60(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,40(1H,s,CH imidazol),
12,0(1H,s,NH).
Hydrochlorid diethyl-glycylmethylfosfonátu může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 3,41 g diethyl-N-terc.butoxykarbonylglycylmethylfosfonátu ve 30 ml dioxanu se po kapkách přidá v průběhu 10 minut při teplotě 10 °C 11 ml 8N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Získaná směs se míchá po dobu 3 hodin při stejné teplotě a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a při teplotě 40 °C. Získaný produkt se třikrát suspenduje v.celkem 225 ml bezvodého ethyletheru a po odstranění super7.. natantu vysuší. Takto se získá 2,7 g hydrochloridu diethylglycylmethylfosfonátu ve formě gumovitého produktu.
Η-Nukleární magnetickorézonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm {250 MHz)
1,25(6H,t,J=6Hz,ČH3),
3,52(2H,d,J=20Hz,PCH2),
4,00[2H/s,NCH2Coj,'
4,1.0(4H,g, J=6Hz,P(OCH2-)2,. .. ..
8,55(1H,s,NH2).
Diethyl-N-terc.butoxykarbonylglycylmethylfosfonát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 8,75 g N-t-butoxykarbonylglycinu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v průběhu 10 minut a při teplotě 20 °C přidá 8,1 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při téže teplotě, přičemž se získá roztok A. K roztoku 45,6 g diethylmethylfosfonátu ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosfé’ rou přidá v průběhu 45 minut a při teplotě -75 °C 200 ml 1,6
M roztoku n-butyllithia v hexanu. Získaná směs se míchá po ‘ dobu 7.5 minut při téže teplotě a získá se takto bílá suspenze B.
Pod dusíkovou atmosférou se potom roztok A po kapkách přidá v průběhu 40..minut k suspenzi B udržované na teplotě -75 °C. Získaná směs se míchá při téže teplotě po dobu jedné hodiny při teplotě -30 °C, načež se k ní přidá 1,75 ml kyseliny octové a následně se nalije do 1 litru nasyceného vodné49 II »» wwww WW • ••4 4 · · · · · · j « · ·· 4 · · ····-:]
4« 4 4« *4 4 4444 · .: J| • •94 444 44 4*^9
44 44 4 4· 4 4 .Jfl
ho roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se třikrát extrahuje celkem'2100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Získaný produkt (23,6 g) se potom chromatografuje na neutrálním silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá 6,7 g diethyl-N-t-butoxykarbonylglycylmethylfosfonátu ve formě bezbarvého oleje.
^Η-Nukleární magrietickorezonanční spektrum:
DMS0-d6, T=300K, delta v ppm (200 MHz)
1,40(9H,s,C(CH3)3),
3,27(2H,d,J=20Hz,PCH2),
3,92(2H,d,J=6Hz,NCH2CO),
4,10(4H,q,J=6Hz,P(OCH2-)2),
7,05(lH,t,J=6Hz,NH).
Příklad D
Ethyl-4(5)-(2-ethoxykarbonylethyl)-1H-imidazol-2-karboxylát
Roztok 4,2 g ethyl-(E)-4(5)-(2-ethoxykarbonylvinyl)-1Himidazol-2-karboxylátu ve 200 ml ethylacetátu a. 2 ml kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí po dobu dvou hodin a při teplotě blízké teplotě 20 °C a tlaku blízkého 0,15 MPa. Reakční směs se zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Získá se 3,9 g ethyl-4(5)-(2^ethoxykarbonylethyl)-1.H-imidazol-2-karboxylátu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 87 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
CDC12,T=300K, delta v ppm (250 MHz)
1,16(3H,t,J=6Hz,CH3),
1,30(3H,t,J=6Hz,CH3),
2,65(2H,t,J=6Hz,CH2),
2,81(2H,t,J=6Hz,CH2), ·
·
—......-23
4,06(2H,q,J=6Hz,OCH2), 4,29(2H,q,J=6Hz,OCH2), 7,02(1H,S,CH imidazol).
Příklad E
Ethyl-(E)-4(5)-(2-ethoxykarbonylvinyl)-1H-imidazol-2-karboxylát :K roztoku 9,7 g ethyl-(E)-4(5)-{3-oxopropenyl)-1Himidazol-2-karboxylátu v 500 ml ethanolu, ochlazenému na teplotu mezi 10 a 15 °C, se po kapkách přidá 260 g (0,05 molu) kyseliny persírové, která byla čerstvě připravena způsobem popsaným Nishihara-ou A. a Kubota-em I. v J.Org.Chem., 33,2525(1968), postup A. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny a 30 minut a stejné teplotě. Reakční směs se po,tom >
nalije na led, neutralizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje 2x750 ml ethylacetátu., Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a' odpaří v rotační odparce.
Získá se 8,2 g ethyl-(Έ)-4(5)-(2-ethoxykarbonylvinyl)1H-imidazol-2-karboxylátu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 161 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
CDCl3+AcOH,T=300K,delta v ppm (250 MHz)
1,27(3H,t,J=6Hz,CH3),
1,35(3H,t,J=6Hz,CH ),
4,20(2H,q,J=6Hz,OCH2),
4,39(2H,q,J=6Hz,OCH2), . . 6.,5.5(.I.H,d,J=16Hz.,.CH ethylenicky),
7,40(1H,s,CH imidazol),
7,55(1H,d,J=16Hz,CH ethylenický).
Příklad F
Ethyl-(E)-4(5)-(3-oxopropenyl)-1H-imidazol-2-karboxylát
Pod atmosférou argonu se k míchané a na teplotu -15°C • ř,C . ce.
e · e o t
f 9 t 9?
t 4 * frft' • r t t\U r * · l ·» c ' < »«..'·* <·. « c o,·, o t t rt .e · ns».« j »1 t · t 9· U 9 Φ'ϊ » t «·* hc OO +2-4| v n- ->“ «.I .. -I — * W“ ·, ' ochlazené .kyselině trifluoróctóvé (80 ml);po kapkách přidá roztok 80: ga {.+/--) (25-dihydroř2,5-diméthoxyf uran-2-ylín,ethyl) •./'.i < · I (1.-imihO-2.;.'272rtrichlofethyl)aminu v 80 ml dichlormethanu.
V míchání se pokračuje po dobu 22 hodin při teplotě blízké °C.TPbtom3ise3ípřidá4250 mlí e.thanolu5ajsměs/se3záhříyátha ϊίteplotu1 varu '.podl zpětným chladičem. ·. Dichlormethan' se^odstrajní. destilací/a^směs se”zahřívá>na teplotu varu pod zpětným i chladičem, po dobu 3 hodin a 30 . minut,., Po ochlazení reakční
...... ·’ΐ-.<-77, ·-·y směsi se. směs.neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sod*· · · ’ - , . — · i r’l.' · — .tru - ' - . ·: V v vn^ho a extrahuje 3x500 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečistí filtraci přes silikagel za použití ethylacetátu jako.elučního činidla a potom rozetřením v diethyletheru.
Takto se získá 9 g ethyl-4(5)-(3-oxopropenyl)-1H-Ímidazol-2-karboxylátu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 151 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO,T=300K, delta ppm.· ( 300-MHz)
1,35(3H,t,J=6Hz„CH'3)., .
4,39(2H,q,J=6Hz,OCH2),
6,55(1H,s šir.,CH ethylenický),
7,45(1H,d,J=16Hz,CH ethylenický),
7,75{1H,s,CH imidazol).
•Íí, ii/:. ' .*1 Α
Klí.,j (+/-) - {2,5-dihydro-2,5-dimethoxyfuran-2-ylmethyl). (1-imino-2,2,2-trichlprethyl)ainin může být připraven následujícím, způsobem. . .........
... . Pod argonovou atmosférou se k roztoku 45,4 g 2,2,2trichlóraCetonitrilu v 80 ml tetrahydrofuranu, který se míchá a je ochlazen na teplotu blízkou -70 °C, po kapkách přidá 50 g komerčně' dostupného (+/-)-2,5-dihydro-2,5-dimethoxyfurfurylaminu.1 V mícháníse' pokračuje ještě po dobu dvou hodin při1,teplotě blízkév20 ,QC. K r.eakční směsi se přidá 300 ml f·· *
> 9 9’ ,.
999 9 9
9 *
99
9 99 • 9 9 9
9 9 9
99
- 25 9 9 ·
ethylacetátu a směs se promyje 2 x 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu v rotační odparce.
Takto se získá 81,5 g (+/-)-(2,5-dihydro-2,5-dimethoxyfuran-2-ylmethyl)-(1-imino-2,2,2-trichlorethyl)aminu ve ..formě, bezbarvého viskózního oleje...............
^Η-Nukleární magnetičkórezonanční spektrum:
CDC13,T=300K, delta v ppm (200 MHz):směs diastereóisomerů v poměru 50:50
3,05 a 3,10(3H,s,CH3),
3,35(3H,s,CH3), mezi 3,2 a 3,8(2H,m,NCH2),
5,35 a 5,65(1H,s,OCH), ' ' ~ mezi 5,70 a 6,10(2H,m,2CH ethylenický), mezi 7,0 a 7,20(1H,s,NH).
Příklad G
Ethy.1-4( 5) - (4-karbethoxyfenyl) 1 H-inidazoi-2-karboxylát — - K roztoku 1,33 g ethylthiooxamátu v 50 ml methylenchloridu se po kapkách přidá v průběhu 10 minut a při teplotě 20 °C roztok 2,85 g triethyloxoniumtetrafluorborátu v 10 ml methylenchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek (3,4 g) se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové a k získanému roztoku se přidá 2,43 g hydrochloridu ethyl-4-glycylbenzoátu a potom ještě 1,64 g bezvodého octanu sodného. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 95 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 60 °C. K získanému zbytku se přidá 50 ml methylenchloridu a 50 ml destilované vody, načež se vodný roztok získaný po dekantaci 3 krát extrahuje celkem 90 ml methylenchloridu. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) i * « · « # • · • ·· • * <
*
Μ Μ- O ' pri teplote 40 C. Zbytek se chromatografuje na neutrálním silikagelu, přičemž se jako eluční Činidlo použije ethylacetát.
Takto se získá 2,1 g ethyl-4{5)-(4-karbethoxyfenyl)1H-imidazol-2-karboxylátu, tajícího při teplotě 174 C.
Hydrochlorid ethyl-4-glycylbenzoátu může být/připraven následujícím způsobem.
Ke 120 ml absolutního ethanolu se přidá 11,2 ml 1QN.
, Λ vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. K 84 ml takto získaného roztoku se přidá 8,8 g ethyl-4~(N,N-diformylglycyT)běnzoátu. Získaná směs se míchá; po dobu 16 hodin při, teplotě.' . blízké 20 °Č a vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací,, tři. krát promyje celkem 90 ml ethyletheru a vysuší za sníženého tlaku.
Takto se získá 4,1 g hydrochloridu ethyl-4-'glycylben- \ zoátu ve formě bílého prášku.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6,T=300K, delta v ppm (300 MHz) .
T,30(3H,t,J=CH3),
4,35(2H,g,J=6Hz,OCH2),
4,60(2H,s,COCH2N),
8,10(4H,m,PhCO2H),
8,70(3H,s,NH2,HCl).
, Ethyl74-(N,N-diformylglycyl)benzoát_ může být připra- .
ven následujícím způsobem.
K roztoku 13,55 g ethyl-4-bromacetylbenzoátu ve 125 ml acetonitrilu se přidá 5,2 g diformylamidu sodného a směs se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě 80 °C a potom ještě po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se zahustí k su·♦· 9
O 9
9· « »· • · · * · ·· · * · « * 9 ft
9· ··
9*
-„27—· chu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se dvakrát suspenduje v celkém 150 ml ethanolu, načež se po odfiltrování vysuší (0,07 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 8,8 g ethyl-4-(N,N-diformylglycylJbenzoátu ve formě béžové zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 105 °C.
Ethyl-4-bromacetylbenzoát může být získán způsobem popsaným v patentovém dokumentu EP 44704.
Příklad H
Ethyl-4(5)-(2-karbethoxyfenyl)-1H-imidazol-2-karboxylát
K roztoku 2,66 g ethylthiooxamátu ve 100 ml methylenchloridu se po kapkách při 20 °C a v průběhu 10 minut přidá roztok 5,7 g triethyloxoniumtetrafluorborátu ve 25 ml methylenchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek (6,4 g) se rozpustí ve 40 ml kyseliny octové a k získanému roztoku se přidá 5,4 g ethyl-2^glylylbenzoát-hydrochloridu a potom ještě 3,28 g bezvodého octanu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě 95 °C, přechovává po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 °C a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. K získanému produktu se přidá 150 ml methylenchloridu a směs se třikrát promyje celkem 150 ml destilované vody. Organický roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt se chromátografuje na neutrálním silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát.
Takto se získá 1,6 g ethyl-4(5)-(2-karbetoxyfenyl)-1Himidazol-2-karboxylátu ve formě oranžového oleje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz)
»0 * • 0 0 * * ··
0, · · 0 * 0 0 0
00' 00 —28—
1,15 (3H,t,J=6Hz,CH3),
1,35(3H,t,J=6Hz,CH^),
4,25(2H,q,J=6Hz,OCH2),
4,40(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,45(1H,t,J=7Hz, CH arom), mezi 7,50 a 7,85(4H,m,3CH arom. a CH imidazolu),
13,60(1H,s,NH).
Ethyl-2-glycylbenzoát-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.
Ke 120 ml absolutního ethanolu se přidá 11,2 ml 10N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. K 70 ml takto získaného roztoku se přidá 7 g ethyl-2-(N,N-diformylglycylJbenzoátu. Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 5,46 g hydrochloridu ethyl-2-glycylbenzoátu ve formě hnědého gumovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2-(N,N-diformylglycyl)benzonitril může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 14,45 g ethyl-2-bromacetylbenzoátu ve 150 ml acetonitrilu se přidá 5,54 g diformylamidu sodného a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě varu, načež se ochladí na teplotu 20 °C a vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, načež se získaný filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na neutrálním silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20.
Takto se získá 8,4 g ethyl-2-(N,N-diformylglycyl)benzoátu ethylnatého ve formě oranžového oleje.
Η-Nukleární magnetickorezónaňční spektrum:
DMSO-d6, T= 300K,delta v ppm (300 MHz) • . » ·· · · • ' · · ·.·· · · « « · ί· Β 9 9 «« «« ·'* *
9, ··
9 9 <9 9 «· 4
1,22(3H,t,J=6Hz,CH3),
4,23(2H,q,J=6Hz,OCH2),
4,90(2Η,s,NCH2CO), mezi 7,60 a 7,90(4H,m,4 CH arom), 9,20(2H,s,2 CHO).
Ethyl-2-bromacetylbenžoát může být připraven způsobem popsaným G.Viti-m a kol. v J.Heterocyclic Chem., 28,379 (1991). .
Příprava sloučenin obecného vzorce I
Příklad 1
Směs 9,54 g ethyl-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2-karboxylátu, 370 ml kyseliny octové, a 83 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu.. 6 hodin. Reakční směs se odpaří v rotační odparce a ke zbytku po odpaření se přidá 400 ml ií destilované vody. Vyloučená gumovitá sraženina se izoluje ά a rozetře se 150 ml ethylacetátu. Po odfiltrování a promytí ’ ml ethylacetátu se pevný podíl vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 60 °C.
. . . I*
Takto se získá 2,5 g 9-(1(2)-benzyltetrazól-5-ylmethyl)5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu ve formě křehkého bílého produktu.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6,. T= 300K, delta v.ppm.(250 MHz), směs 2 isomerů v.....
poměru 75:25 majoritní isomer:
4,0(2H,CH2),
4,4(2H,s,CH2),
5,9(2H,CH2Ph), mezi 7,2 a 7,5(7H,2 CH arom. a fenylu),
7,6(1H,s,CH imidazolu), <7 «7 * ♦'* .
' 4 * <1 »1 *1
I1’ »;* *>*'/ 4 4.'<]f) *!> ÍHÍJ «1« ·£ *J *ifj <;? «sít. ϊιί. i:, ♦'*, ·:>
írF CJiík of- Pf 07 li’ <>q -«míj· *>« »/
30B' jsi ’ ''.ýf4- O*1' £®“·' lí ife .-'««, · .Φ?·
A ^7 J 81 TH, d?J-6Hz ,· CH arori.,) ;.- i ?**.·* s i 8,o ( IH/sY CH 'imidá2ó-lú)'7: *·s’ * ΐ·< ··' 12,'4(-1h;s,NH) , minoritní isómer:
•'3í:95'(2H‘/ČH^);, . : >u *
·. /·4,5(2HMČhp·, ?,’ , ' i.} -5 ; 8 (,2H>CH^Ph), >« .(k-íu
p... j i.
n.
jí , o c·? t n ιλ*: .. iihézi6,9’a^7,5'í 8H?>ČHvaÉoto>'a fen.ylu), 1 iJ $ >;· Ϊ -·''7>6-M’H;<š,CIí^imidazolui; 5 - ' ^ΤΜΐ,·'ni ' '*1'· 7/95( 1H;s,CHT.imídazoIu):,· ' · ? Gt ‘ '< ·· 12,4(1H,s>NH). . ϊ . v
Směs 2 g 9-(1{2)-benzyltetrazol-5-yÍ-methyl)-5H,10H' a ·. - ’ ' p·. ' - /1 v- V 3 r .
imidazo/ΐ,2-a/indeno/1,2-e/pyražin-4-onú aJ'100“ml '47% kyselih- VlT®1! :'Λ^1 /·* -ť>Js;i , i&r -i?” ’·' - O .ny bromovoaikove ve vodě se zahnva na teplotu blízkou 1Ό0 Cpo dobu 40 hodin. Reakční směs sezfiltruje a pevný podíl se
*. iíř·/»» t. i '.'Í’;ťS G;'1, « ·, γ několikrát promyje děstilovahoů vodou a potom směsí 10 ml me thylisobutyletheru.a: 20.ml acetonu a nakonec 2 x 40 ml acetonu, fc. iiílV i t ί·Ί Ó r 'íli ri jí - * ' í' i '
Po vysušeni vzduchem se k získanému hnědému produktů',(1 >3 g)
Οζ’*!·· * V’ UPPý;.· prida'-8Ό-πι-1-·Ό ϊ ΐ Ν hydroxidů · sodného a na směs se působí'ultrať zvukem, načež se získaný hnědý roztok promyje 40 ml ethylz ' ϊ f iit * ' J' 1 V. ' . ' 1 V . - 1 '' f “ Ϊ - Ť acetátu, rozmíchá s'malým množstvím'rostlinného aktivního‘uhlí, zfiltrujě a okyselí na hodnotu pH 1 IN kyselinou chlorovodíkovou. Získaná suspenze se zfiltruje a oddělený pevný podíl se dvakrát promyje 20 ml destilované vody, potom čtyřikrát 15 ml acetonu a nakonec třikrát 15 ml methylisobutyletharu. Po vysušení za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 60 °C se získá 0,8 g 9-(1H-tetrazol-5-yl-methyl)-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu ve formě šedého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
'3
C (%) | H(%) | Cl (%) | N< %) | o( | %) | |
pro C15H11N7°' | 0,33 HCI | |||||
vypočteno | 06,75 | 3,60 | 3,72 | 30,89 | 5, | 04 |
nalezeno | 57,1 | 3,2 | 4,0 | 30,8. |
Φ Φ Φ» « ··· · • Φ
ΦΦ ΦΦ « «
φ.
Φ • φφ • φ ·» • φ ·.
ΦΦ • Φ • · «Φ
Ethyl-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol-5-yl-methyl)-1-οχοindan-2-yl/imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Pod argonovou atmosférou se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem směs 0,7 g 4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-2-bromindan-1-onu, 20_ml acetonu_a 3,33 g uhličitanu
draselného. Ke směsi se potom přidá roztok 1,92 g ethyl-imidaζοϊ-2-karboxyíátu ve 20 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokraČujeoještě po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce.
ίTakto še získá 2,07 g ethyí-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol5-ylmethyl)-1-oxoindan-2-ýI/imidázol-2-karboxylátu ve formě černo-nazelenalého křehkého produktu, který se použije jako takový v následujících reakčníčh stupních.
Ethyl-imidazol-2-karboxylát může být získán způsobem podle patentu US 3600399.
4-( 1 (2.)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-2-bromindan-1-on může být připraven následujícím způsobem.
Pod argonovou atmosférou se k míchanému roztoku 9,8 g 4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethylindan-1-onu ve 100 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu blízkou 5 °C po kapkách přidá roztok 1,65 ml bromu v 10 ml dichlormethanu, načež se v míchání pokračuje po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °Č. Reakční směs se promyje 4 x 100 ml roztoku chloridu sodného, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, 2filtruje a filtrát se odpaří v rotační odparce.
Takto se získá 12,1 g 4-(1{2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-2-bromindan-1-onu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčníčh stupních.
4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)indan-1-on může být * 9 9 9
9> 9 9
999 9 · » S 9 « » « * · *> · ft f · ·» · · · • « « · b · · . · · β 0 9 0/ 9 a ' 0 ·· ·· 99 · připraven následujícím způsobem.
Pod argonovou atmosférou se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin směs 6,89 g 4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)indan-1-onu, 150 ml acetonu, 4,3 g uhličitanu draselného a 4 ml benzylbromidu. Reakční směs se ještě za tepla zfiltruje, nerozpuštěný podíl se promyje 3 x 30 ml acetonu a filtrát se odpaří v rotační odparce.
Takto se získá 9,8 g 4-(1(2)-benzyltetrazol-5-yl)indan1-onu ve formě žlutého oleje.
Hmotové spektrum (ionizace nárazem elektronů) m/z
350(M)+,
213(350-C7H_)+,
158(C8H6n4)Í
145(C1qH 0)+,
91(C7H7)\
4-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)indan-1-on může být připraven následujícím způsobem.
Pod argonovou atmosférou se k 50 ml koncentrované kyselině sírové zahřáté na teplotu blízkou 100 °C najednou při- : dá 9,29 g kyseliny 3-/2-(lH-tetra2ol-5-ylmethyl)fenyl/propionové. V zahřívání se pokračuje po dobu 50 minut při teplotě blízké 110 °C. Reakční směs se nalije na 300 g rozdrceného ledu a potom míchá po dobu dvou hodin. Získaná béžové zbarvená suspenze se zfiltruje a pevný podíl se promyje 3 x 20 ml destilované vody a vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 60 °C.
Takto se získá 4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)indan-1-on ve r formě světlebéžového pevného produktu tajícího při teplotě 222 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T= 300K, delta v ppm (300 MHz)
2,65(2H,m,COCH2),
Φ Φ ΦΦΦΦ.
Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ ' ΦΦΦ Φ Φ οα φ ο Φ «« »»
Φ t φ φ · • : * ΦΦ ·
Φ Φ Φ Φ Φ ·
ΦΦΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦ
3f05{2H#m,CH2),
4,40(2H,s,CH2),
7,45(lH,t,J=6Hz,CH arom.),
7,60(2H,m,2 CH arom.).
Kyselina 3-/2-(TH-tetrazol-5-ylmethyl)fenyl/propionová může být připravena následujícím způsobem. .
E · '
v. - T .
.O
Roztok 3,2 g kyseliny 3-/2-(1(2)-benzyltetrazol-5-yl/. methyl)fenyl/akrylové v 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného se hydrogenuje po dobu 21 hodin při teplotě blízké 20 °C a tlaku blízkém 0,15 MPa v přítomnosti 0,3 g 10% palladia na uhli. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se okyselí na hodno. tu pří 1 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x,50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 30 ml, destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce.
Takto se získá 2,16 g kyseliny 3-/2-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)fenyl/propionové ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 160 °C.
Kyselina 3-/2-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)fenyl/akrylová.může být připravena následujícím způsobem.
Pod argonovou atmosférou: se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu blízkou 100 °C směs 117,5 g 1{2)-benzyl-5-(2-brombenzylJtetrazolu, 162 ml tributylaminu, 4,14 g tri(o-tolyl)fosfinu, 0,76 g octanu.palladnatého a 29,2 kyseliny akrylové. Reakční směs se potom nalije do míchané směsi 700 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 1400 ml octanu ethylnatého. Organická fáze se promyje 2 x 400 ml destilované vody a potom ještě 2 x 750 ml vody obsahující 20 g uhličitanu sodného. Vodné fáze sloučí, okyselí na hodnotu pH 1 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahují 2 x 500 ml octanu ethylnatého. Organický extrakt se promyje 250 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce.
34Takto se získá 77,8 g kyseliny 3-/2-{1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)fenylakrylové ve formě krémově zbarveného pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
; 1 (2)-Benzyl-5-{2-brombenzyl)tetrazol může· být připraven následujícím způsobem.
''i %
».v , ý - Pod argonovou atmosférou se zahřívá na teplotu varu '1' pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin směs 81,5 g 5-(2-brom> benzyl)tetrazolu, 800 ml acetonu, 45,4 g uhličitanu draselψ.
t něho a 44,6 ml benzylbromidu. Reakční směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje 2 x 100 ml acetonu, načež se filtrát odpaří v rotační odparce.
Takto se získá 117,5 g 1(2)-benzyl-5-(2-brombenzyl)tetrazolu ve formě oranžové kapaliny, která se použije jako. taková v následujících reakčních stupních.
5-(2-Brombenzyl)tetrazol může být připraven následujícím způsobem.
*
Pod argonovou atmosférou se směs 80 g {2-bromfenyl)acetonitrilu, 160 ml dimethylformamidu, 29,2 azidu sodného a 24 g chloridu amonného zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu blízkou 100 °C a potom po dobu dalších 3 hodin na teplotu . varu směsi pod zpětným chladičem. Po přerušení ohřívání se ke směsi přidá 29,2 g azidu sodného a 24 g chloridu amonného, načež se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu.blízkou 100 C. Reakční směs se potom nalije do 2 litrů směsi vody a ledu, okyselí na pH 4,5 60 ml kyseliny octové a míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C. Získaná krémově zbarvená suspenze se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje 150 ml destilované vody, míchá se 2 litry vody obsahující 45 g uhličitanu sodného a extrahuje 2 x 250 ml methyl-terc.butyletheru. Vodná fáze se zfiltruje a okyselí na hodnotu pH 1 6N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná bílá suspenze se zfiltruje • a · ·· • ··* · * &· β' a • a aa • · ·· · • · · · ♦ · β · a ο ο • · # φ ·· -------------35----a oddělený pevný podíl se promyje 200 ml destilované vody a vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 60 °C..
Takto.se získá 81,5 g {2-brombenzyl)tetrazolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 139 °C.
Příklad 2
Směs 11,2 g diethyl-1-/4-(1(2}-benzyltetrazol-5-ylme~ thyl)-1.-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 400 ml kyseliny octové a 87,5 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce a zbytek se míchá po dobu 15 minut se 750 ml destilované vody. Získaná hnědá suspenze sé zfi-ltruje a oddělený pevný podíl se postupně promyje 2 x 125 ml destilované vody a 4 x 100 ml ethylacetátu. Po vysušení vzduchem se získá 3,87 g ethyl-9-{1{2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě hnědého pevného produktu.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMS0-d6, T=300K, delta v ppm (250 MHz), směs dvou isomerů v poměru 60:40’: majoritní isomer:
1,4(3H,.CH3.),
4,0(2H,CH2), mezi 4,3 a 4,6(4H,CH2 a OCH2),
5,9(2H,CH2Ph), me.2Í 7,2 a 7,9(5H,CH fenylu),
.... .8,5 (1H, s.,CH imi.dazolu),
12,5(1H,s,NH), minoritní isomer:
1,4(3H,CH3),
3,9(2H,CH2, mezi, 4,3 a 4,6(4H,CH2 a OCH2),
5,8(2H,CH2Ph), mezi 7,0 a 7,6(5H,CH fenylu), • · 4 ·
4 94
44·4 4
9 9 • 4 49 • 4 4 4
4 44 • 4 4 β 9 9 4 »· 44
4 4 • · 4 • 94
0 4 • 4 4
5,8(2H,CH2Ph), mezi 7,0 a 7,6(5H,CH fenylu),
8,5(lH,s,CH imidazolu),
12,5(1H,s,NH).
Po dobu 20 hodin sé na teplotu blízkou 100 0 zahřívá
Směs 3 g ethyl-9-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu a 150 ml 47% kyseliny bromovodíkové ve vodě. Reakčrií směs. se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje 4 x 50 ml destilované vody a potom ještě 4 x 50 ml acetonu a.konečně 2 x 50 ml methyl-terc.butyletheru. Získaný pevný podíl se potom rozmíchá za použití ultrazvuku v 65 ml 0,1N.roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se promyje 30 ml ethylacetátu, načež se k ,ní přidá 0,13 g rostlinného aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se okyselí na hodnotu pH 1 1N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená sraženina se vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě v blízkosti 60 °C.
Takto se získá 0,94 g kyseliny 9-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě slabě růžového pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
Pro C16H11N7°3
C( %) | H(%) | N(%) | O(%) | |
vypočteno | 55,02 | 3,17 | 28,07 | 13,74 |
nalezeno | 55,3 | 2,8 | 27,9 |
Diethyl-1 -/4-( 1 (2) -benzyltetrazol-5-ylmethyl) -1 i-oxoihdan-2-ýl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Pod argonovou atmosférou se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem směs 5,3 g diethyl-imidazol-2,4-dikaboxylátu, 100 ml acetonu a 16,7 g uhličitanu draselného. Potom se přidá roztok 9,58 g 4-(1(2)-benzyltetrazol-5-yl)methyl-2-bromindan-1-onu v 50 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu • · · · • ·· « • · · · * • » « »
9
9 9
9 9 β *
9 99
pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje, oddělený nerozpuštěný podíl se promyje 3 x 100 ml acetonu a organická fáze se odpaří v rotační odparce.
Takto se získá 11,2 g diethyl-1-/4-{1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1-oxo-indan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě černého křehkého produktu, který se použije jako
1, takový v následujících reakčních stupních.
Diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylát muže být syntetizován způsobem popsaným Branco-em a kol. v Tetrahedron, 48(30, 6335(1992).
Příklad 3
Směs 3,8 g ethyl-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)1-oxoindan-2-yl/-4-(diethoxyfosforyl)imidazol-2-karboxylátu, ml kyseliny octové, 21 ml 5N roztoku amoniaku v methanolu a 5 octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 38 hodin. Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce a ke zbytku po odpaření se přidá 100 ml destilované vody a směs se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační 'odparce. Zbytek po odpaření se mičhá přes noc s 80 ml methyl-terc.butyletheru a 8 ml ethylacetátu při teplotě blízké 20 °C, načež se Směs zfiltruje. Po vysušení na vzduchu se získá 1,5 g diethyl-9-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-T0H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pirazin-2-fosfonátu ve formě’světlebéžového pevného podílu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K,)delta v ppm (300 MHz), směs dvou isomerů v poměru 70:30: majoritní isomer:
1,3(6H,t,J=6Hz,2 CH3), 4,0(2H,s,CH2), 4,15(4H,m,OCH2f • · φ ” 9 ” · · · » · φ φ I» φΦ» φΦΦΦ * φφ ΦΦΦ · · · ·· · 9 9 φφ»Φ »09 Φ«Φ φ« «Φ φφ φ Φ» ♦ ♦
4,4{2H,s,CH2),
5,9(2H,s,CH2), mezi 7,2 a 7,6(7H,m, CH arom. a fenylu),
7,8(lH,d,J=6Hz, CH arom.),
8,45(1H,s,CH imidazol),
12,5(1H,S,NH), minoritní isomer:
1,3(6H,t,J=6Hz,2 CH-j),
3,95(2H,s,CH2),
4,15(4H,m,OCH2),
4,5(2H,s,CH2),
5,8(2H,s,CH2), mezi 7,0 a 7,6(8H,m,CH arom. a fenylu),
8,45(1H,S,CH imidazolu), . 12,5(1H,S,NH).
Pod argonovou atmosférou se směs 1,15 g diethyl-9(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-fosfonátu a 60 ml 47% kyseliny bromovodíkové ve vodě zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 110 °C a potom ještě po dobu 16 hodin na teplotu 100 °Č. Reakční směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje 4 x 10 ml destilované vody a potom 3 x 40 ml methyl-terc.butyletheru. Po vysušení za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 60 °C se získá 0,43 g kyseliny 9-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazol/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2fosforečně ve formě růžového pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
pro C^H^N^O^P
C( %) | H( %) | N(%) | 0( %) | P(%) | |
vypočteno | 46,76 | 3,14 | 25,45 | 16,61 | 8,04 |
nalezeno | 47,6 | 2,8 | 25,1 |
Ethyl-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1-oxoindan2-yl/-4-(diethoxyfosforyl)imidazol-2-karbóxylát může být připraven následujícím způsobem.
• 9 •
β —39-------» · 9 9 ·
9 9 99
9999 9 * 9 β · 9 99
Postupuje se stejně jako v příkladu 2 pro přípravu diethyl-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1-oxoindan-2yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, přičemž se však vychází z 2,76 g ethyl-4-(diethoxyfosforyl)imidazol-2-karboxylátu,
100 ml acetonu, 6,7 g uhličitanu draselného.a 3,83 g 4-(1(2)benzyltetražol-5-ylmethyl)-2-bromindan-1-onu. Získaný surový produkt (5,7 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Takto se získá 3,8 g ethyl-1-/4-(1(2)-benzyltetrazol5-ylmethyl)-1-oxoindan-2-yl/-4-(diethoxyfosforyl)imidazol-2karboxylátu ve formě hnědého křehkého produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Příklad 4
Směs 1,63 g ethyl-1-/4-(ethoxykarbonylmethyl)-1-oxoindan-2-yl/-4-(ethoxykarbonylmethyl)imidazol-2-karboxylátu, ml kyseliny octové a 2,83 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Zahřívání se přeruší a ke směsi se přidá 1,4 g octanu amonného a zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom nalije na 100 ml rozdrceného ledu a extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu. Organická fáze. se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se suspenduje v 15 ml ethylacetátu, přičemž se získá 0,8 g diethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2,9-diacetátu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (250 MHz)
1,25(6H,m,2 CHp,
3,80(4H,s,2 CH2CO2Et),
4,00(2H,s,CH2), .
4,15(4H,q,J-6Hz,2 OCH2),
0 0 *00
0 0
0 0 · 0 ·
0 00 · ·
0 0 0 0 0 «
0 0 0 O ·
00 0·
0 0 .-407,15(lH,d,J=8Hz,CH arom.),
7,40(lH,t,J=8 Hz,CH arom.),
7,80(1H,d,J=8Hz, CH arom.),
7,90(1H,s,CH arom.),
12,4(1H,s,CONH).
Směs.0,68 g diethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2a/indeno/1,2-e/pyrazin-2,9-diacetátu se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 16 hodin;společně s 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí na lázni ledu a vody a suspenze se zfiltruje. Nerozpuštěný podíl se promyje 2 10 ml acetonu a vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 60 °C.
Takto se získá 0,43 g hydrochloridu kyseliny 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo/1,2-a/indeno/1> 2-e/pyrazin-2 ,'9-dioctové ve formě tmavěbéžového pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 250 °C.
Elementární analýza:
pro C1?H13N O , HC1
C(%) | H(%) | Cl (%) | H{ %) | o(%) | |
vypočteno | 54,34 | 3,76 . | 9,43 | 11,18 | 21,29 |
nalezeno | 53,9 | 3,4 | 9,8 | 10,9 , | 20,9. |
Ethyl- Γ-/4 - (ethoxykarbonyImethyΓ) -1 -oxói'ndan-2 -yl/- 4+- (ethoxykarbonylmethyl)imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 1,37 g ethyl-4-(ethoxykarbonymethyl)imidazol-2karboxylátu, 30 ml acetonu a 4~,14 g uhličitanu draselného se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se potom přidá v průběhu 10 minut roztok 1,78 g ethyl-(2-brom1-oxoindan-4-ylJacetátu v 10 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 3 hodin. Reakční směs se ještě za tepla zfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční « 9 9 9 9 9 9
9« 9 * 9 • 9 0 9 «00 0 0 » 0 « » · < 0 «0 0 00 00 ♦ «0.0
0 00 t i · ·
0 9 9 činidlo použije ethylacetát.
Takto se získá 1,65 g ethyl-1-/4-(ethoxykarbonylmethyl )-1-oxoindan-2-yl/-4-(ethoxykarbonylmethyl)imidazol-2karboxylátu ve formě hnědého oleje.
^Η-Nukleární magnetickorézonanční spektrum:
DMS0-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz) l,20(9H,m, 3 CH3),
3,25(1H,dd,J=5 a 14 Hz, HCH),
3,70(2H,s,CH2CO), .
3,75(IH,dá,J=7 a 14Hz,HCH),
3,85(2H,s,CH2CO),
4,10(6H,m,3 OCH2),
5,80(1H,dd,J=5 a 7Hz,CH),
7,50(2H,m,2 CH.arom.),
7,70(2H,d,J=8Hz,2 CH arom.).
Ethyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl}acetát může být připraven následujícím způsobem.
K 10,45 g ethylesteru kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové ve 130 ml dichlormethanu se v průběhu 10 minut přidá 2,15 ml roztoku bromu ve 20 ml dichlormethanu při teplotě blízké 5 °C .a., pod..argonovou, atmosférou- Reakční. směs., se .ponechá . , ohřát na teplotu blízkou 20 °C a v reakci se pokračuje ještě po dobu 2 hodin. 'Reakční směs se nalije do 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyje dvakrát 100 ml destilované vody, načež se vysuší a zahustí, přičemž se získá 12,7 g.požadovaného.produkzu ve formě,hnědého oleje, který se použije jako takový v průběhu následujících reakčních stupňů.
Ethylester kyseliny (T-oxóindan-4-yl)octové může být připraven následujícím způsobem.
K 9,4 g kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové ve 200 ml dichlormethanu se přidá 4,7 ml oxalylchloridu při okolní teplo9 9 9 9 9
9 9 ··
9 9999 9 « 9 9 . 9
99 99 • 9
9
9 99 * 9 9 tř O ·
99 tě a pod argonovou atmosférou. Po 4 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se k reakční směsi přidá 40 ml ethanolu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Organická fáze se dvakrát promyje 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě dvakrát 100 ml destilované vody, načež se vysuší a zahustí, přičemž se získá 10,45 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový v průběhu následujících reakčních stupňů.
Kyselina (1-oxoindan-4-yl)octová může být připravena následujícím způsobem.
g kyseliny 3-(2-karboxymethylfenyl)propionové ve 250 ml kyseliny sírové (95%) se zahřívá na teplotu 100- °C.po dobu 18 hodin. Po. ochlazení na teplotu .blízkou ,20 °C se reakční směs nalije do 1000 ml ledové vody. Reakční směs se extrahuje třikrát 400 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí, přičemž se získá 9,56 g pevného oranžového produktu. Takto získaný produkt se suspenduje v 50 ml petroletheru, zfiltruje a potom promyje 25 ml isopropyletherů, vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C,. přičemž se získá 6,7 g žlutooranžovéhó produktu tajícího při teplotě 160 °C.
Kyselina 3-(2-karboxymethylfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.
Směs 39,6 g kyseliny 3-(2-karboxymethylfenyl)akrylové a 3 g 10% palladia na uhlí ve 400 ml kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě blízké 20 °C za tlaku 0,12 MPa po dobu 4 hodin. Po filtraci reakční směsi se organická fáze zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný bílý pevný produkt se suspenduje ve 100 ml petroletheru a potom zfiltruje a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 20 °C, přičemž se získá .39,3 g bílého pevného produktu tajícího při teplotě 138 °C.
ffff · • · · ff · • ffff · • ffff · ff ff ffff ff ffff · ffff ffff
Kyselina 3-(2-karboxymethylfenyl)akrylová může být připravena následujícím způsobem.
Směs 63,8 g kyseliny 2-bromfenyloctové, 25,5 ml kyseliny akrylové, 3,6 g tri(2-tolyl)fosfinu, 0,67 g octanu palladnatého ve 211 ml tributylaminu se zahřívá na teplotu 100 °C po.dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do 420 ml vody a 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom extrahuje třikrát 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se zfiltruje, třikrát promyje 500 ml vody, načež se míchá v přítomnosti 800 ml vody a 35 g uhličitanu sodného při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 minut. Vodná fáze se potom okyselí 700 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se zfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C, přičemž se získá 39,6.g bílého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C,
Příklad 5
Směs 3,13 g ethyl-1-(4-kyanomethyl-1-oxoindan-2-yl)— imidazoI-2-karboxylatu, 30 ml kyseliny-octové a 20 ml 5N roztoku amoniaku v methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po.dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotublízkou 20 °C se reakční směs zahustí a takto získaný zbytek se vyjme 150 ml vody. Takto vyloučená sraženina se odfiltruje za použití skleněné frity, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě 20 °C. Takto se 2Íská 2,6 g kaštanově hnědého pevného produktu. Tento pevný produkt se . za míchání vyjme 30 ml směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, zfiltruje přes skleněnou fritu, promyje 2 x 30 ml stejné směsi a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Takto se získá 0,84 g 9-kyanomethyl-5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu ve formě béžové zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 oc.
• · «·« · · * ·. · · · «*·««·«· · ·»· · · • » « » · · · · ·- · · Jfc «» · · «· · ·· Μ , ' τ?
r
Elementární analýza: | |||
pro C^HjqN^O, 0,2 H2O, | 0,17 CH | 3cooh | |
C (%) | H (%) | N(%) | |
vypočteno | 68,70 | 3,84 | 21,36 |
nalezeno | 69,1 | 3,5 | 20,8 |
Ethyl-1 -(4-kyanomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2karboxylát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 1,8 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu ve 30 ml acetonu se přidá 8,6 g uhličitanu draselného. Takto získaná suspenze se zahřeje v průběhu 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá roztok 3,22 g 2-brom4-(kyanomethyl)indan-1-onu ve 30 ml acetonu. Po 4 hodinách míchání za. zahřívání, reakční směsi, na teplotu varu pod^ zpětným chladičem se reakční směs ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes'skleněnou fritu. Filtrát se odpaří, přičemž se získá 2,7 g černého pevného produktu. Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografií na .sloupci silikagelu za použití'eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu' a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 se získá 0,62 g ethyl1-(4-kyanomethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu ve formě hnědého pevného produktu.
Hmotové· rspek-trum m/z. ..
309(M+),
236((M-CO2Et)+),
14.1 ( (CgHgN2) + ) ,
68( (CH3H4)*).. ......
Ethyl-imidazol-2-karboxylát může být připraven způsobem popsaným v patentovém dokumentu US 3600399.
2-Brom-4-(kyanomethyl}indan-1-on může být syntetizován následujícím způsobem.
K roztoku 2,42 g 4-(kyanomethyl)indan-1-onu ve 25 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 5 Oq roztok 0,72 ml bro**·· ·· · · · *· λ * ♦ · · · ♦ β · · · · · · · .-cffed
Β / Β Β * · Β ♦ · · - Β.ώΙ*|ϋ| «· βΒ β · Β · · ** ‘ΤΟΗ· ' '. ·*.« 1 i' V
.... r-4 5~_ ···-.·-- - . Τ' <Λ mu ν 5 ml dichlormethanu, přičemž tento přídavek se prová- di po kapkách. Po 3 hodinách při teplotě blízké 22 °C se reakční směs vyjme 30 ml vodného roztoku chloridu sodného a potom dekantuje. Organická fáze se promyje 3 x 30 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří.
Takto se ziská 3,22 g 2-brom-4-(kyanomethyl)indan-1onu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Rf = 0,36, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1.
4-{Kyanomethyl)indan-1-on může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 3 ml thionylchloridu v 15 ml dichlormethanu se přidá 3,88 g kyseliny 3-{2-kyanomethylfenylJpropanové.
Po přidání 0,55 ml dimethylformamidu se reakční směs zahřívá na teplotu 30 °C po dobu 4 hodin. Po odpařeni reakční směsi . „ se získá oranžový olejovitý produkt. Tento olej se rozpustí ve 25 ml 1,2-dichlorethanu, načež se k získanému roztoku po kapkách přidá při teplotě 10 °C a pod argonovou atmosférou roztok 8 g chloridu hlinitého a 35 ml 1,2-dichlorethanu. Po 18' hodinách reakce při' teplotě blízké 20 °C- -se reakční -směs nalije na 60 g ledu. Roztok se potom dekantuje a vodná fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek po odpařen-í se- rozetře -v 50 ml- methyl- terč.butyletheru a získaná suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu, promyje 25 ml methyl-terc.butyletheru a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 20 °C.
Takto se získá 2,42 g 4-(kyanomethyl)indan-1-onu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
* φ φ φ φ * φφφφ * · φ φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φ
- 46 DMS0-d6, Τ=300Κ, delta v ppm (300 MHz)
2,70(2H,m,CH2),
3,15{2H,m,CH2),
4,20(2H,s,CH2CN),
7,52(1H,t,J=8Hz,CH arom.),
7,67(1H,d,J=8Hz,CH arom.),
7,73(2H,d,J=8Hz,CH arom.).
Kyselina 3-(2-kyanomethylfenyl)propanová může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 15,4 g kyseliny l-(2-kyanomethyl)skořicové ve 250 ml vody a 83 ml IN roztoku hydroxidu sodného se přidá 1,5 g 10% palladia na uhlí. Tento' roztok se potom, zavede pod atmosféru vodíku při tlaku blízkém .0,1 5, MPa a teplotě blízké 20 °C po dobu 2 hodin a 45 minut. Reakční směs se potom zfiltruje přes papírový filtr.' Získaný filtrát se okyselí na hodnotu pH blízkou 1 přidáním 80 ml kyseliny chlorovodíkové (IN). Takto získaná sraženina se zfiltruje přes skleněnou fritu, promyje 2 x 76 ml vody a vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 60 °C.
Takto se získá 13,46 g kyseliny 3-(2-kyanomethylfenyl)propanové ve formě ..bílého., pevného .produktu., který .se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Kyselina 3-(2-kyanomethyl)skořicová může být získána následujícím způsobem..
Do baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou zavede postupně 13 ml 2-bromfenylacetonitrilu, 47,5 ml tributylaminu, 1,2 g tri-o-tolylfosfinu, 0,22 g octanu palladnatého a potom 8,6 ml kyseliny akrylové. Tato směs se zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou 22 °C se reakční směs vyjme 150 ml ethylacetátu a 220 mk 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po míchání se reakční směs dekantuje a vodná fáze se extrahuje • · · · « 9 · ·
V * • · • b
V v v v
9 9 9 9
150 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 2 x 200 ml vody, zfiltrují a vyjmou roztokem 10,6 g hydrogenuhličitanu sodného ve 300 ml vody. Po jedné hodině míchání a dekantaci se vodná fáze okyselí 17,5 ml kyseliny chlorovodíkové {12N). Takto získaná sraženina se odfiltruje za použití skleněné frity, promyje 2 x 100 ml vody a vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C.
Takto.se získá 15,4 g kyseliny 3-(2-kyanomethyl)skořicové ve formě bílého pevného produktu, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Příklad 6
Roztok 2,15 -g diethyl-1-(4-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan2-yl)-2-ethoxykarbonylimidazol-4-methylfosfonátu a 3,23 g octanu amonného ve 20 ml kyseliny octové se míchá při teplotě varu po dobu 2 hodin a potom ještě po dobu 7 hodin po novém přídavku 1,4 g octanu amonného. Směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a pevný podíl se oddeli filtrací, dvakrát:, promyje celkem 20 ml kyseliny octové, třikrát celkem 60 ml' bezvodého diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku.
Takto se získá 0-, 72. g diethyl.-9.-ethoxy.karbonylmethyl4-oxo-4,5-dihydro-1QH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2methylfosfonátu ve formě hnědého prášku.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz) ' T,25(9H,m,3 CH3), ’ ' - · '
3,40(2H,d,J=19Hz,PCH2),
3,80(3H,s,CH2),
4,00(2H,s,CH2),
4,10(4H,m,2 OCH2),
7,20(lH,d,J=8Hz,CH arom.),
7,40(lH,t,J=8Hz,CH arom.), .
7,80(2H,m,CH arom. a imidazolu).
4 * 4 4« ··· « «
- 48 4 9 9 4
4*4*
9 « · · 9 4 t« «« • 4
4 9 • « 9 β« »
Roztok 0,7 g diethyl-9-ethoxykarbonylmethyl-4-oxo4.5- dihydro-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-methylfosfonátu v 18 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě varu po dobu 16 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Pevný podíl se oddělí filtrací, třikrát promyje celkem 60 ml destilované vody, čtyřikrát promyje celkem 80 ml acetonu, čtyřikrát promyje celkem i 20 ml bezvodého diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Takto se získá 0,4 g kyseliny 9-karboxymethyl-4-oxo4.5- dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-methylfosfonové ve formě béžové zbarveného prášku tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
i ' , v ,
H-Nukléárni magnetickórezonancm spektrum: · - D^O+NaOD, T=300K, delta v ppm (250 MHz)
3,05(2H,d,J=19Hz, PCH^,
3,30(2H,s,CH2),
3,40(2H,s,CH2),
6,90(1H,d,J=8Hz,CH arom.),
7,22(1H,t,J=8Hz,CH arom.),
7,38( 1H,d.,J=2Hz,CH imidazolu),
7,50(1H,d,J=8Hz,CH arom.).
Diethyl-1-(4-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl)2-ethoxykarbonylimidazol-4-methylfosfonát může být připraven následujícím způsobem.
.....K roztoku Τ', 95 'g ’'diethyi-2-ethoxykarbonylimidazol-4- methylfosfonátu ve 35 ml acetonu^e přidá 4,5 g uhličitanu draselného. Míchaná suspenze se potom udržuje na teplotě varu, načež se k ní po kapkách přidá v průběhu 10 minut roztok 1,9 g ethyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetátu v 10 ml acetonu. Po dvou hodinách míchání se vroucí roztok zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný produkt (3,2 g) se chromatografuje na neutrálním silika»
- 49 « · · » » · ί» » ·· · · » ·« ··* » » • » · · fe '» i «· Β· ββ « • V V V » « *· gelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve samotný ethylacetát a potom směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku, přičemž se získá 2,15 g diethyl-1-(4-ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan2-yl)-2-ethoxykarbonylimidazůl-4-methylfosfonátu tajícího při teplotě 129 °C.
Η-Nukleární magneti.ckorezonanční spektrum: .
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (250 MHz) mezi 1,10 a 1,40( 12H,m,4 Οψ ,
3,25(2H,d,J=19Hz,PCH2),
3,27 a 3,78(IH každý,m,CH2),
3,90(.2H,s,CH2CO) , mezi 4,00 a 4,30(8H,m,4 OCH2), ' 5,90( lH,dd,J=4 a 5Hz,NCH) , ' -.....
7,50(lH,d,J=2Hz,CH imidazolu),
7,55(1IÍ,t,J-8Hz,CH arom.),
7,82{2H,d,J=8Hz,2 CH arom.).
Příklad 7
K suspenzi 1,03 g diethyl-1-/1-oxo-4-(2-oxo-2-fenylethoxykarbonylmethyl)indan-2-yl/imidazol-2,4-dikárboxylátu v 7,'2 ml kyseliny octové'se zavede”pod argonovou atmosférou1,54 g octanu amonného. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zfiltruje za tepla. Získaný pevný zbytek se dvakrát promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku'při teplotě 60 °C.
Takto se získá 0,4 g ethyl-9-(4-fenyl-1H-imidazol-2ylmethyl) — 4,5-dihydro-4-oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě šedého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Směs 0,4 g ethyl-9-(4-fenyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2«··· * · * » »» » • ti ·· ti · · ·+·« ti ti · ti ti ti ti ti · ··* ti · • ti · ti ti ' ti ti ti ti ti ti ti ti-3 ti · « ♦ · · * karboxylátu, 12,5 ml kyseliny octové a 2,5 ml 6N kyseliny octové a 2,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu blízkou 100 °C. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu a získaný pevný zbytek se třikrát promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Takto se získá 0,23 g kyseliny 9-(4-fenyl-IH-imidázol2-yl-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
pro C24H17N5O3, 3,96 H2O, 0,91
• C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 68,07 | 4,05 | ,16,54 |
nalezeno | 68,1 | 4,1 | 16,5 |
Diethyl-1 -/-oxo-4-( 2-oxo-2-f enylethoxykarboriylmethyl) indan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 4,3 g diethyl-imidazol-2,4-dikarbóxylátu, 1,1 g uhličitanu draselného a 25 ml acetonu se po kapkách přidá pod argonovou atmosférou roztok 1,8 g {2-oxo-2-fenyl)ethylesteru kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4-yl)octové ve 45 ml acetonu. Po 24 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zfiltruje přes skleněnou fritu a takto oddělený pevný podíl se třikrát promyje vodou, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Takto se získá 2,63 g diethyl-1-/1-oxo-4-(2-oxo-2-fenylethoxykarbonylmethyl)indan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě krémově zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 180 °C.
(2-Oxo-2-fenyl)ethylester kyseliny (2-brom-1-oxoindan4-yDoctové může být získán následujícím způsobem.
i Í'.*J ’ i fc ·
Mt l ·, *· * *:ť.· ;
» «' i
<j·’«« ♦,· · « ·>
♦· «>«»· r· · *' «ll 4: ♦!·. * «
H.. o rr «v «m. i «I i·. «'»=? 4i*·, I1'i *K-.1-2,5) g? ( 2-oxo-2-fenyl )ethylesteru kyseliny (1 -oxoindan-4yl)octové ve 200 ml kyseliny octové se přidá 0,8 ml kyseliny bromovodíkové; K tomuto,-roztoku.ochlazenému na»teplotu» . blízkou ,13V°C se. po- kapkách^přidáj v> průběhu 5^minut 2,35unl 'bromu. Reakční směs; se-potom ponechá-ohřát na^teplotu blízkou 20 °C, a ^reakci se. pokračuje,-ještě po. dobu 2 ·..hodin. Tato operace; se. opakuje, dvakrát. Reakční, směsi se sloučí,. nalijí < do, směsi 400 g ledu 3-.400, ml vody a směs se -ivyjme»•«jedním· litrem diethyletheru. Organická fáze-.se zahustila získaný * hnědý olej ^se vyjme 500 ml diethyletheru. Po dekantaci. se etherová fáze zahustí a přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs cykl'ohexanu a methanolu v objemovém poměru 7:3.
Takto se získá 9,5 g (2-oxo-2-fenyl)ethylesteru kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4-yl)octové ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
(2-Oxo-2-fenyl)ethylester kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové může být získán následujícím způsobem. K roztoku 18 g kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové, 13,2 ml triethylaminu ve 190 ml ethylacetátu se po kapkách přidá při teplotě udržované na teplotě blízké 20 °C roztok 18,92 g bromacetofenonu ve 47 ml ethylacetátu. Reakční směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě blízké 25 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu·. Získaný roztok se postupně promyje 200 ml vody, 2.00 ml 5% ro.ztoku kyseliny sírové, 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Po zahuštění organické fáze se získá olej žluté barvy, který rychle vykrystalizuje. Pevný produkt se suspenduje v destilované voděři načež·,.se po oddělení vody vysuší za sníženého tlaku při teplotě .60 °C.
ri Ji í I l
Takto se získá 25 g (2-oxo-2-fenyl)ethylesteru kyseliny (1-oxoindan-47yl)octové1 fve--f-ormě žlutého pevného produktu, který taje při teplotě,,.74 °C.
φ φφφ ♦ Φ·Φ · *J • · φ • · · · -ťJ • · φφ · · · φ ·· · ♦ · φ * • ο · * · ♦ « ♦* ·Φ φ· φ ϊ 152
Příklad 8
Roztok 0,8 g kyseliny (E)-3-(9-karboxymethyl-4-oxo5,10-dihydroimidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-yl)akrylové v 18 ml 0,32N vodného roztoku hydroxidu sodného se hydrogenuje v přítomnosti 0,04 g 10% palladia na uhlí po dobu 12 hodin při' teplotě blízké 4 0 °Č za tlaku blízkého 0,5 MPa. Řeakční směs se 'zfiltruje’,” ”potom~óky’’sěl’’r”lN’’kyšeTinbir“čfi'Ioro~ vodíkovou až na hodnotu pH 3. Vyloučená sraženina se promyje 2 x 5 ml destilované vody, potom 2 x 5 ml acetonu a nakonec se vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě asi 60 °C.
Takto se získá 0,4 g kyseliny 3-(9-karboxymethyl-4oxo-5,10-dihydroimidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-yl)propionové ve formě béžové zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární, analýza:
pro c-[gH]5N3°5' b3 H20
cm | H(%) | N(%) | O(%) | |
vypočteno | 61,19 | 4,28 | 11,89 | 22,64 |
nalezeno | 60,8 | 4,4 | 12,0 | 22,1 . |
Příklad 9
Směs 0,3 g ethyl-(E)-4-(2-ethoxykarbonylvinyl)-1-(4ethoxykarbonylmethyl-1-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu, ml kyseliny octové a 5 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá 7 ml destilované vody a nerozpustný podíl se izoluje filtrací, promyje 2 x 5 ml destilované vody a potom 2 x 5 ml acetonu. Po vysušení za vakua (0,13 kPa) při teplotě asi 20 °C se získá 0,15 g ethyl-(E)-3-(9-karboxymethyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2yUakrylátu ve formě hnědého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C, který se použije jako takový v následujících reakčníčh stupních.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
#:
4' » V
4i «4
»
4» • »
4 • « 44 • · 4 · • 4 · · «4 V4
- 53 DMS0-d6, T=300K, delta v ppm (250 MHz)
1,22(3H,t,J=6Hz,CH3),
1,30(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,87(2H,s,CH2),
4,00(2H,s,CH2),
4,15(2H,q,J=6Hz,OCH2),
4,25(2H,q,J=6Hz,OCH2),
6,70(lH,d,J=16Hz, Ch ethylenicky),
7,28(lH,d,J=7Hz,CH arom.),
7,42(lH,t,J=7Hz,CH arom.),
7,70(lH,d,J=16Hz,CH ethylenicky),
7,84(lH,d,J=7Hz,CH arom.),
8,40(1H,s,CH imidazolu), ' 12,00(1H, s sir.,NHCO).
Směs 1,45 g ethyl-(E)-3-(9-karboxymethyl-4-oxo-5,10dihydroimidazo/1,2-a/pyrazin-2-yl)akrylátu, 19 ml.koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 78 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Reakční směs se. zfiltruje a takto oddělený pevný podíl sepromyje 2 x 20 ml destilované vody a potom 2 x 10 ml acetonu, načež se konečně vysuší za vakua (0,13 kPa při teplotě asi 60 °C.
Takto se získá 0,94 g kyseliny (E)-3-(9-karboxymethyl4-oxo-5,1Q-dihydroimidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-yl)akrylové ve formě béžové zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
pro ,8 hI3N3°5' 0,89 HCÍ, 0,91 H2O
C( %) | H( % ) | N(%) | 0(%) | |
vypočteno | 61,54 | 3,73 | 1 1,96 | 22,77 |
nalezeno | 61,8 | 3,4 | H,9 |
Ethyl-(E)-4-(2-ethoxykarbonylvinyl)-1-(7-ethoxykarbonylmethyl-3-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylát muže být získán následujícím způsobem.
• ·Λ «, ·· · « · • L » ·« ·. · • f · · ···./.» · • t · · «i·βί ·
99 ’ 09 “54
Směs 0,3 g ethyl-(E)-4{5)-(2-ethoxykarbonylvinyl)-1H-imidazol-2-karboxylátu, 6 ml acetonu a 0,86 g uhličitanu draselného se zahřívá pod argonovou atmosférou na^teplotu varu pod zpětným chladičem.. K reakční směsi se potom přidá roztok 0,37 g ethyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetátu ve 4 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje s a filtrát se odpaří v rotační odparce, přičemž se získá 0,5 g černého laku, který se přečistí čhromatograficky na silikage lu za použití eluČní soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5.
Takto se získá 0,2 g ethyl-(E)-4-(2-ethoxykarbonylvinyl)-1-(7-ethoxykarbonylmethyl-3-oxoindan-2-yl)imidazol-2? karboxylátu ve formě hnědého křehkého produktu tajícího· přiteplotě 53 °C. Tento produkt se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
^Η-Nukleární magnetičkórezonanční spektrum:
DMS0-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz)
1,18(3H,t,J=6Hz,CH3),
1,22(3H,t,J=6Hz,CH3),
1,30(3H,t,J=6Hz,Ch3),
3,35 a 3,82(1H každý resp.dd,J=17 a 4Hz, a dd,J=6 a 1-7Η-Ζ-, PhCH2 ), ..........
3,90(2H,s,CH2CO),
4,20(6H,m,3 0CH2),
5,92(1H,dd,J=6 a 4Hz,CHN),
6,55(1H,d,J=16Hz,CH ethylenický),
7,.58( lH,t,J=7Hz,CH arom. ) , ... ...
7,60(1H,d,J=16Hz,CH ethylenický),
7,75(2H,d,,J=7Hz,2 CH arom.),
8,05(1H,s,CH imidazolu).
Příklad 10
Směs 0,6 g diethyl-1-/7-(diethoxyfosforylmethyl)-3oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 18 ml kyseliny octor 9 9.9 9 z. · • 9 ·ι ·· J
9. »'t 99 9 9. ♦ • * * * * TTflHB • 9 · *' « • u, · *·’ >9 4 ' 9 9 9 ·, * · ♦
9' 9 9 · ·.
9« ·* 99
- 55 vé a 9,4 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. K reakční směsi se potom ,přidá 20 ml destilované vody a nerozpuštěný podíl se izoluje filtrací, promyje 2 x 5 ml destilované vody a potom 2 x 5 ml acetonu. Po vysušení za vakua (0,13 kPa) při teplotě v blízkosti 20 °C se získá 0,26 g ethyl-9-(diethoxyfosforylmethyl)4-oxo-5,1O-dihydroimidazo/l,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě hnědého pevného produktu-tajícího při teplotě vyšší než 260 °C, který se použije v následných reakčních stupních. » .
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMS0-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz) . 1,15(6H,t,J=6Jz, 2 CH3),
1,35(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,35(-2H,ď,J=22Hz,PCH2) ,
3,98(4H,q,J=6Hz,2 OCH2) ,
4,10(2H,s,CH2),,
4,35(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,25(1H,d,J=7Hz,CH arom.),
7,-40( 1H,t,J=7Hz,CH arom.),
7,80(1H,d,J=7Hz,CH arom.),
8,65(1H,s,CH imidazolu),
12,50(1H,S šir.,NHC0).
Směs 0,6 g ethyl-9-(diethoxyfosforylmethyl)-4-oxo5.10- dihydroimidazo/l,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 30 ml 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 10 ml destilované vody-se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. - Reakčn-í směs se potom zfiltruje a takto oddělený pevný podíl se promyje 3 x 20 ml destilované vody, potom 2 x 10 ml acetonu a konečně vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 0,3 g kyseliny 4-oxo-9-fosfonomethyl5.10- dihydroimidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě bezově zbarveného pevného produktu tajícího při te-
• - * · · « ·· • · φφ · · * · · ·· ·» «4 plotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
pro S H12W, 0,09 HBr, 0,38 C (%) vypočteno 49,87 nalezeno 49,8 ti
HC1, 1,54 HO | P (%) | ||
H(%) | N( %) | O(%) | |
3,3 | 11,63 | 26,57 | 8,57 |
3,4 | .11,1 |
Eťhyl-1-/7-(diethoxyfosforylmethyl)-3-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 0,3 g ethyl-1H-imidazol-2,4(5)-dikarboxylátu, 20 acetonu a 0,59 g uhličitanu draselného se zahřívá pod argonovou atmosférou na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se potom přidá roztok 1,0 g'diethyl-2-brom-1-oxoindan4-ylmethylfosfonátu v 10 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se potom pokračuje ještě po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje a získaný filtrát se odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a acetonu v objemovém poměru 95:5.
Takto se získá.0,76 g ethyl-1-/7-(diethoxyfosforylmethyl ) -3-oxoindan-2'-ýl jimidazól-2,4-'dikarboxylátu ve' formě žlutého oleje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DNOSO-Č6, T=300K, delta v ppm (250MHz) l,20(9H,m,3 CH3), ,35(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,40(3H,m,HCH a PCH2), mezi 3,80 a 4,40 ( 9H,m, HCH a 4 OCH^,
5,90(lH,dd,J=5 a 8Hz,NCH),
7,55(!H,t,J=7Hz,CH arom.),
7,70(lH,m,CH arom.),
8,40(lH,s,CH imidazolu).
Diethyl-2-brom-1-oxoindan-4-ylmethylfosfonát může být
9· Φ »' ·' * '
připraven následujícím způsobem.
Směs 0,37 g diethyl-1-oxoindan-4-ylmethylfosfonátu a 0,5 g monohydrátu pyridiniumperbromidu v 5 ml acetonu se zahřívá na teplotu blízkou 50 °C po dobu- jedné hodiny a třiceti minut. Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce. Zbytek po odpaření se vyjme 20 ml diethyletheru, organická fáze se promyje 2 x 10 ml destilované vody á vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí v rotační odparce.
Takto se získá 0,46 g diethyl-2-brom-1-oxoindan-4-ylmethylfosfonátu ve formě žlutého oleje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, deltě v ppm (250 MHz) ,20 (6H,m,2 CH^ ,
3,40 a 3,90(IH každý,m,CH2),
3,48(2H,d,J=15Hz,PCH2),
4,00(4H,m,'OCH2),
5,10(lH,dd,J=6 a 2Hz,CHBr),
7,50( lH,t,J=7Hz,CH arom. ),.
7,70(2H,d,J=7Hz, 2 CH arom,).
Diethyl-1-oxoindan-4-ylmethylfosfonát může být připraven následujícím'způsobem. ' '*
Směs 0,5 g triethyl-4-(brommethyl)indan-1-onu, 0,9 g triethylfosfátu a 5 ml xylenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom zahustí'v rotační odparce -a zbytek-po odpaření- se-přečistí ......
chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava. použije směs ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 85:15.
Takto se získá 0,4 g diethyl-(2-brom-T-oxoindan-4-yl)methylfosfonátu ve formě bezbarvého oleje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6,T=300K, delta v ppm (250 MHz) <· · 1 • 9* • 9 · 9 I
9 »- < _
9 ' I· <
t
9 9» · · ·
9 9* 9 *9 *9 *·* «·
9·· 9. 9 9 • · 9« ·9 9
- 58 1 , 20 { 6H, t, J=6Hz , 2 CHp,
2,70(2H,m,CH2CO),
3,20(2H,m,CH2),
3,38(2H,d,J=22Hz,PCH2),
4,00(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,45(1H,t,J=7Hz,CH arom.),
7,60(2H,m,2 CH arom.).
4-(Brommethyl)indan-1~on může být.připraven způsobem popsaným v Agric.Biol.Chem.42(7),1365-73(1978).
Příklad 11
K roztoku 2,9 g ethyl-1-(4-karbetoxymethyl-1-oxoindan-2-yl)-4-(4-karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylátu ve 25 ml kyseliny octové se přidá 4,38 g octanu amonného a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě varu a po přídavku 1 g octanu amonného ještě po dobu dalších 2 hodin. Po ochlazení na teplotu 60 °C se nerozpustný podíl oddělí filtrací, třikrát promyje celkem 45 ml kyseliny octové, třikrát.' celkem 9Ό ml diethyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku (0,07 kPa) při teplotě 60 °C.
,>Takto..se .získá 1.,8 g .ethyl-2-( 4-karbetoxyfenyl)-4roxo4, 5-dihydro-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-acetátu ve fórmě bézově zbarveného pevného produktu, který se rozkládá aniž by roztál při teplotě vyšší než 260 °C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6·, Τ-3ΌΌΚ, delta-v ppm- (-300 MHz) - - - - ~ 1,20(3H,t,J=6Hz,CH ),
1,35(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,85(2H,s,CH2CO),
4,00(2H,s,CH2),
4,12(2H,q,J=6Hz,OCH2),
4,35(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,25(lH,d,J=7Hz,CH arom.),
7,40(1H,t,J=7Hz,CH arom),
• · ♦
• · · · ·* « · * ♦ • · · >· ··
ť.
- 59 7,85(1H,d,J=7Hz,CH arom.),
8,05 a 8,15(2H každý,d,J=7Hz,PhCO2H),
8,70(1H,s,CH imidazol),
12,10(1H,s,NHCOj.
Míchaná suspenze 1,7 g ethyl-2-(4-karbetoxyfenyl)-4oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/l,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9acetátu ve 40 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se udržuje na teplotě varu po dobu 24 hodin. Po ochlazení se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací,, třikrát promyje celkem 60 ml destilované vody a vysuší za sníženého tlaku (0,07 kPa) při teplotě 45 °C. 1,4 g takto získaného produktu (celkem bylo získáno 1,46 tohoto produktu) se rozpustí® v 15 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se míchá po dobu 1.6 hodin při teplotě 20 °C. Po přidání 10 ml destilované vody se roztok okyselí 10N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, třikrát promyje celkem 30 ml destilované vody, třikrát celkem 30 ml acetonu a vysuší za sníženého tlaku (0,07 kPa) při teplotě 60 °C.
Takto se získá 1,2 g hydrochloridu kyseliny 2-(4-karboxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-octové ve.formě béžové zbarveného pevného produktu, který se rozkládá aniž by roztál při teplotě 260 °C.
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz)
3,75(2H,s,CH2CO),
.. . .4,.00(2H,S.,CH2) ,... ... ... ...
7,25(1H,d,J=7Hz,CH arom.),
7,40(1H,t,J=7Hz,CH arom.),
7,80(!H,d,J=7Hz,CH arom.),
8,05 a 8,15(2H každý,d,J=7Hz,PhCO2Et},
8,70{1H,s,CH imidazolu),
12,50(1H,S,NHCO).
Ethyl-1-(4-karbethoxymethyl-1-oxoindan-2-yl)-4-(49 t »9 9
9 9» 99
9 999 9 9
9 05 0
99 -99 • 9 * 9 9 ·
9 99 • · 9 9 β 9 · β es 99 • 9
9 9 • 9 99 karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,87 g ethyl-4(5)-(4-karbetoxyfenyl)-1Himidazo.l-2-karboxylátu v 50 ml acetonu se přidá 4,48 g uhličitanu draselného. Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu varu, načež se k ní po kapkách přidá v průběhu 5 minut roztok .2,07 g ethyl-( 2-brom-1 -oxoindan-4-yl)acetátu v 15 ml acetonu. V míchání za teploty varu se pokračuje ještě po dobu 3 hodin, načež se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, načež se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C.‘.
Získaný produkt se chromatografuje na sloupci neutrálního silikagelu, přičemž se .jako eluční činidlo použije ethylacetát .
Takto se získá 2,9 g ethyl-1-(4-karbethoxymethyl-1 oxoindan-2-yl)T4-karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylátu ve formě světlehnědého křehkého produktu.
Rf = 0,8, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použi- i tí ethylacetátu jako elučního činidla.
Příklad 12
Míchaná s.uspenz.e..lr g. ethyl-2-(.3-kyanofenyl )-4-OXO-4,5- dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-acetátu v 50 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se udržuje na teplotě varu po dobu 48 hodin. Po ochlazení se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací, třikrát promyje celkem. 30. ml .destilované .vody a vysuší za sníženého .tlaku (0,07 kPa) při teplotě 60 °C.
Takto se získá 0,8 g hydrochloridu kyseliny 2-(3-karboxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-1OHimidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-octové ve formě béžově zbarveného prášku, který se rozkládá aniž by roztál při teplotě vyšší než 260 °C.
^Η-Nukleární magnetickorézonanční spektrum:
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz) ··· · • · ·· « • · ,;.44£* • · ’ • ·· > ♦ · · » · · ·· ·· • · • ·
3,80(2H,s,Ch2CO),
4,00 ( 2H , s , CH2
7,30(1Η,d,J=7Hz,CH arom.),
7,40(1Η,t,J=6Hz,CH arom.),
7,65(1Η,t,J=6Hz,CH arom.),
7,88(1H,d,J=7Hz,CH arom.), '
8,00 a 8,25(IH každý,d,J=6Hz,2 CH arom.),
8,62 a 8,88(1H každý,s,2 CH arom.),
12,80(1H,s,NHCO).
Ethyl-2-( 3.-kyanofenyl )-4-oxo-4,5-^dihydro-l 0H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-acetát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku. 4,8 g ethyl-1-(4-karbetoxymethyl-1-oxoindan2-yl)-4-(3-kyanofenyl)imidazol-2-karboxylátu v 50 ml kyseliny octové;se přidá 8,08 g octanu-amonného a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě varu, načež se přidá 2,4 g octanu amonného a směs se opětovně míchá při teplotě varu po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu 20 °C se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací, dvakrát promyje celkem 20 ml kyseliny octové,· třikrát celkem 60 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku (0,07 kPa).
Takto se získá 2,76 g ethyl-2-(3-kyanofenyl)-4-oxo4,5-dihydro-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/-pyrazin-9-aeetátu ve formě šedého prášku, který se rozkládá aniž by roztál při teplotě vyšší než 260 °C.
.^H-Nukleární, magnetickorezonanční spektrum: ......
DMSO-d6, T=300K, delta v ppm (300 MHz)
1,2O(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,87(2H,s,CH2CO),
4,00(2H,s,CH2),
4,13(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,25(lH,d,J=7Hz,CH arom.),
7,40 a 7,70(IH každý,t,J=7Hz,2 CH arom.),
7,80(2H,d,J=7Hz,2 CH arom.),
000 0 1
0 <
• 0 ··
8,33(lH,d,J=7Hz,CH arom.),
8,42(1H,S,CH arom.),
8,72(1H,S,CH arom.).
Ethyl-1 -(4-karbetoxymethyl-1-oxoindan-2-yl)-4-(3kyanofenyl)imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 3,32 g ethyl-4(5)-(3-kyanofenyl)-1H-imidazol-2-karboxylátu ve 100 ml acetonu se přidá 8,97 g uhličitanu draselného. Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu varu, načež se k ní po kapkách přidá v průběhu 5 minut roztok 4,15 g ethyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetátu ve 30 ml · acetonu. V míchání a zahřívání na teplotu, varu se pokračuje ještě po dobu 4 hodin, načež se nerozpuštěný podíl odstraní filtrací za tepla a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt se chromatogra fuje na sloupci neutrálního silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát.
Takto se získá 4,86 g ethyl-1-(4-karbethcxymethyl-1oxoindan-2-yl)-4-(3-kyanofenyl)imidazol-2-karboxylátu ve formě hnědého křehkého produktu.
^Η-Nukleární .magnetickorezonan.Ční. spektrum: .
ΐ,15{6H,t,J=6Hz,2 CH3),
3,30 a 3,80( TH každý.,m,CH^) ,
3,85(2H,s,Ch2CO), mezi 4,05 a 4,30(4H,m,2 OCH2),
5,95(lK,m,NCE), _ . , . τ ..........
mezi 7,50 a 7,90(5H,m,5 CH arom.),
8,20(lH,d,J=6Hz,CH arom.),
8,25(1H,S,CH arom.),
8,30(1H,s,H imidazolu).
Ethyl-4(5)—(3-kyanofenyl)-lH-imidazol-2-karboxylát může být získán následujícím způsobem.
··· ·
- 63 K roztoku 3,45 g ethylthioxamátu ve 130 ml methylenchloridu se po kapkách přidá při teplotě 20 °C a v průběhu 10 minut 7,4 g triethyloxoniumtetrafluorborátu ve 25 ml methylenchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načeš se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 45 °C. Získaný produkt (8,9 g) se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové, načež se k získanému roztoku přidá 5,1 g hydrochloridu 3-glycylbenzonitrilu a potom ještě 4,26 g bezvodého octanu sodného. Získaná směs sé míchá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě 95 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 50 °C. Získaný produkt se dvakrát suspenduje v celkem 100 ml methylenchloridu, suspenze se nakonec zfiltrují a spojené filtráty se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 50. °C. Získaný produkt se rozpustí ve 300 ml .vroucího, ethylacetátu., získaný roztok se .zfiltruje za horka, ochladí a přechovává po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 5 °C, načeš se vyloučené krystaly oddělí filtrací a vysuší.
Takto se získá 3,3 g ethyl-4(5)-(3-kyanofenyl)-1H-imidazol-2-karboxylátu, který taje při teplotě 176 °C.
Hydrochlorid 3-glycylbenzonitrilu může být připraven způsobem popsaným , v .evropské patentovém, dokumentu 524.22 .
Přiklad 13
K roztoku 2,15 g ethyl-1-(4-karbetothoxyfenyl)imidazol-2-karboxylátu .ve.25„ml.kyseliny octové se přidá 3,07 g octanu amonného a směs se míchá po dobu 4 hodin a 30 minut při teplotě varu, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 50 °C. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a roztok se třikrát promyje celkem 150 ml destilované vody, vysuší nad síranem sodným (bezvodým) a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 50 °C. Získaný produkt se čtyřikrát promyje celkem 200 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku (0,07 kPa) při teplo, 9 ·’ ··« · * • · « • b ** b · · * • · φ <
• I ·· tě 60 °C.
Takto se získá 1,4 g ethyl-2-(2-karbethoxyfenyl)-4oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-acetátu ve formě šedého prásku, který se rozkládá aniž by roztál při teplotě vyšší než 260 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6-,T=300K, delta v ppm (250 MHz)
1,15(3H,t,J=6Hz,CH3),
1,25(3H,t,J=6Hz,CH3),
3,87(2H,s,CH2CO),
4,00(2H,s,CH2),
4,15(2H,q,J=6Hz,OCH2),
4,27(2H,q,J=6Hz,OCH2),
7,25(1H,d,J=7Hz,CH arom.),
7,42 a 7,50(IH každý,t,J=7Hz,2 CH arom.),
7,65(2H,m,2 CH arom.),
7,85(2H,m,2 CH arom.),
8,30{1H,s,CH imidazolu),
12,50(1H,s,NHC0).
Míchaný roztok 1,3 g ethyl-2-(2-karbethoxyfenyl)-4-oxo4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-acetátu ve 45 ml 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se udržuje na teplotě varu po dobu 64 hodin. Po ochlazení se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací, třikrát promyje 45 ml- destilované vody a vysuší za sníženého tlaku (0,07 kPa) při teplotě 45 °C.
_ Takto se získá 0,9 ..hydrochloridu kyseliny 2--(2-karbo-xyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-octové ve formě šedého pevného produktu, který se rozkládá aniž by roztál při teplotě vyšší než 260 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6,T=300K, delta v ppm (250 MHz),
3,75(2H,s,CH2),
4,05(2H,s,CH2),
7,25( lH.,d,J=7Hz,CH arom.),
7,40(1Η,t,J=7Hz,CH arom.), mezi 7,50 a 8,10(5H,m,5 CH arom.),
8,45(1H,S,CH imidazolu),
13,00(1H,s šir,,NHCO).
Ethyl-1 - (4-karbethoxymethyl-1-oxoindan-2-yl)-4-(2-karbethoxyfenyl)imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,55 g ethyl-4(5)-{2-karbethoxyfenyl)-1Himidazol-2-karboxylátu v 50 ml acetonu se přidá 4,14 g uhličitanu draselného. Míchaná směs se zahřeje na teplotu varu,, načež se k ní po kapkách a v průběhu 5 minut přidá roztok 1,8 g ethyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetátu v 1 5 ml acetonu.. V míchání a zahřívání na teplotu varu se pokračuje po dobu 3 hodin a 30 minut a po ochlazení na teplotu 20 °C se nerozpuštěný podíl odstraní filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt se chromatografuje na sloupci neutrálního silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20.
Takto se získá 2,28 g ethyl-1-(4-karbethoxymethyl-1oxoindan-2-yl)-4-(2-karbethoxyfenyl)imidazol-2-karboxylatu ve--formě-hutného-oranžového oleje. lí'
Η-Nukleární.magnetickorezonanční .spektrum:
DMSO-d6,T=300K,delta v ppm (300 MHz)
1,10(9H,m,3 CH3),
3,30 a 3,75(IH každý,m,CH^),
380 ( 2H,’s, CFuČO) , mezi 4,00 a 4,30(6H,m,3 OCH2),
5,85(lH,m,CH), mezi 7,30 a 7,70(7H,m, 7 CH arom.), ,-85 ( 1,85 ( 1H, s,H imidazolu).
Příklad 14
K roztoku 2,1 g2-(2,4-diethoxykarbonylimidazol-1-yl)-4• · · * • * «· « « « · » » · * · ««
benzensulfonamidókarbonylmethylindan-1-onu a 55 ml kyseliny octové se za míchání přidají 3 g octanu amonného. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu po dobu 3 hodin, načež se ochladí a nalije do směsi 60 g ledu a 60 ml destilované vody. Takto získaná suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu, dvakrát promyje 20 ml vody, 10 ml acetonu a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 53 °C.
Takto se získá 0,92 g ethyl-9-benzensulfonamidokarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/prazin-2-karboxylátu ve formě šedého pevného podílu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární· analýza:
Pr° C24H20N4OéS,
cm | H{-%) | - Ní %) | sm < | |
vypočteno | 58,53 | 4,09 | 11,38 | 6,54 |
nalezeno | 58,3 | 4,1 | 11,5 | 6,9 . |
K suspenzi 0,6 g ethyl-9-benzensulfonamidokarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyra- , zin-2-karboxylátu v 60 ml dioxanu a 1,8 ml destilované vody se po kapkách přidá 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 20 hodin, zfiltruje přes skleněnou fritu-a- -takto- oddělený pevný produkt se- dvakrát promyje 10 ml dioxanu, vysuší na vzduchu a potom rozpustí ve 20 ml destilované vody. K tomuto roztoku se přidá 0,1 g živočišného aktivního uhlí. Po filtraci přes papírový filtr se filtrát okyselí na hodnotu pH blízkou 3-4 přidáním 3,5 ml -1N kyseliny chlorovodíkové. Po-odstavení suspenze při teplotě blízké 20 °C se suspenze zfiltruje přes skleněnou fritu. Takto oddělený pevný produkt se třikrát promyje 10 ml vody a 10 ml acetonu, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Takto se získá 0,28 g světlebéžového pevného produktu. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 48 °C, přičemž se získá 0,07 g bílého pevného produktu. Uvedené dva
- 67 pevné produkty se suspendují ve 35 ml dioxanu a 1 ml destilované vody, do které je po kapkách a za udržování teploty 20 °C přidáno 2,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách míchání se reakční směs zfiltruje přes skleněnou fritu a rezultující pevný produkt se dvakrát promyje 10 ml dioxanu, vysuší na vzduchu a potom rozpustí v 10 ml destilované vody.
K tomuto roztoku se přidá 2,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové, přičemž se udržuje teplota 20 °C. Po 3 hodinovém míchání se suspenze zfiltruje přes skleněnou fritu, dvakrát promyje 5 ml 'b destilované vody a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Takto se získá 0,28 g kyseliny 9-benzensulfonylamido. karbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě béžové zbarveného pev-ného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
Pr0 C22H16N4°6S1
C(%) : | H( %) | N{%) | S (%) | |
vypočteno | 56,90 | 3,47 | 12,06 | . 6,90 |
nalezeno | 56,4- | 2,8 | 11,9 | 6,6 |
2-(2,4-Diethoxykarbonylimidazol-1-yl)-4-benzensulfonamidokarbonylmethylindan-1-on může být získán následujícím způsobem·; , J ·
Jednak se k suspenzi 2,4 g diethyl-1-/4-(karboxymethyl)-1-oxo*’ indan-2-yl/imidazol~2,4-dikarboxylátu ve 25 ml tetrahydrofuranu po Částech přidá 1,95 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a 'j reakční- směs- se udržuje- za míchání na teplotě blízké 20 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Takto se získá roztok A.
Ve druhém případě se k suspenzi 0,36 g 80% hydridu sodného sodného a 5 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 0 °C, po kapkách a pod atmosférou argonu přidá roztok 1,9 g benzensulfonamidu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přivede na teplotu blízkou 20 °C a potom míchá po dobu jedné hodiny. Tato reakční směs se opětovně ochladí na teploti
- 68 tu O °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok A, přičemž se udržuje teplota 0 °C. Reakční směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu 15 minut, načež se přivede na teplotu blízkou 20 °C a míchá se při této teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do směsi 100 g ledu a 100 g vody a vyjme se dvakrát 100 ml dichlormethanu. Vodná fáze se okyselí až na pH blízké 4 přidáním 4 ml kyseliny octové. Tato fáze se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí^lvakrát 100 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes papírový filtr a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Takto získaný pevný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Takto se získá 2,1 g 2-(2,4-diethoxykarbonylimidazol1-yl)-4-benzensulfonamidokarbonylmethylindan-1-onu ve formě krémově zbarveného pevného produktu, který se použije jako takový v následných reakčních stupních.
Diethyl-1-/4-(karboxymethyl)-1-oxoindan-2-yl/iiiiidazol- v
2,4-dikarboxylát může'být získán následujícím způsobem.
K roztoku 75 ml 6,5N roztoku chlorovodíku v dioxanu se. po částech- přidá 6-,5-gd-iethyl-i1'-/'4'-'{terc.búťóxykařbonýlmethyl)-1-oxoiňdan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Re»’ akční směs se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 43 °C a olejovitý zbytek, který byl takto získán, se míchá po dobu > dvou hodin v přítomnosti 150 ml diethyletheru. Takto získaná suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu, dvakrát promyje 25 ml diethyletheru a vysuší na vzduchu.
Takto se získá 5,1 g diethyl-1-/4-(karboxymethyl)-1oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě krémově zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 180 °C.
Diethyl-1-/4-( terč.butoxykarbonylmethyl)-1-oxoindan9 9 9 » * 99
Β·9 9 9
9 ·
- 69 9 9 · 9 • 9 99 »9 9
9 9 *
9 9
2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být získán následujícím způsobem.
íí Suspenze 3,1 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 11 g uhličitanu draselného a 90 ml acetonu se za míchání zahře-1 ” je na teplotu varů’ pod zpětným chladičem. Potom šě'k'suspenzi přidá po kapkách v průběhu 10 minut roztok 5,2 g terc.butyl-{2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetátu v 60 ml acetonu. Po 4 hodinách míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.· Pevný zbytek hnědé barvy, který byl taktozískán, se potom vyjme. 600 ml destilované vody a 600 ml dichlormethanu. Po dekantaci se vodná fáze vyjme dvakrát 600 ml dichlormethanu.. Sloučené organické fáze se promyjí 600 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes papírový filtr a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 35 °C.
Takto se získá 6,6 g diethyl-1-/4-(terč.butoxykarbonylmethyl)-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě světle- kaštanově hnědého-pevného produktu-ta jícího -při teplotě 175 °C.
* Terč.butyl-(2-brom-1-oxoindan-4-yl)acetát může být získán následujícím způsobem.
i
Suspenze 9,6 g kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4-yl)octové ve 175 ml toluenu se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C až do úplného rozpuštění suspendovanéhopodílu. Při této teplotě se po kapkách a v průběhu 10 minut přidá 31 ml Ν,Ν- dimethylformamid-di-terc.butylacetátu a směs se míchá po dobu 15 minut. Po ochlazení se reakční směs nalije do 700 ml destilované vody a 480 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promyje dvakrát 300 ml nasyceného vodného roztoku • · · ·
4 44 » · ♦
4 4 4 *4 ·· »
4*4 • · 4
4 4
4
4 4 β • 444 9 *
4 . ·
4 4a hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát 300 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes papírový filtr a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Takto získaný zbytek se přečistí chromato-. graficky na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
- ---------------— - - ------T-a-kto - se-z-í ská- -4-,-2- g—terč-,butyl— (-2—brom-1 -oxoi-ndan-4-^y±) acetátu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 64 °C.
Kyselina (2-brom-T-oxoindan-4-yl)octová může být získána následujícím způsobem.
K roztoku 38.g kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octové v 800 ml kyseliny octové se přidají 4 ml 47% kyseliny bromovodíkové.
K tomuto roztoku ochlazenému na teplotu blízkou 15 °C se po kapkách a v průběhu10 minut přidá 11 ml bromu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 15 °C. Reakční směs se potom ponechá; ohřát na teplotu blízkou 2-0 °C a v reakci se pokračuje ještě po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom nalije do směsi 800 g ledu a 800 ml vody, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Filtrát se vyjme třikrát 800 ml dichlormethanu a sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 800 ml destilované vody,, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získaný pevný podíl se rozetře s 240 ml diisopro pyletheru,- směs se zfiltruje-přes skleněnou fritu a vysuší 'tů ná vzduchů’.”’ .....
/ i Takto se získá 45,4 g kyseliny (2-brom-1-oxoindan-4yl)-octové-ve-formě krémově 'zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 120 °C.
Příklad 15
Ethyl-9-methylsulfonamidokarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylát ««ff ff ff ff ·« 4 í · · » w w ff · ff ffff ff * · ffff
9« • ff ♦ ff ff *
-“71 může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 1,45 g 2-(2,4-diethoxykarbonylimidazol-1yl)-4-methylsulfonamidokarbonylmethylindan-1-onu a 50 ml kyseliny octové se za míchání přidá 2,34 g octanu amonného, Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu po dobu 4 hodin, načež se ochladí a zfiltruje přes skleněnou fritu. Pevný zbytek se promyje dvakrát 15” ml kyseliny-očtoVe7~dvaKra'f 25 ml acetonu a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60' °C.
ií
Takto se získá 0,8 g ethyl-9-methylsulfonamidokarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě béžového pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Rf = 0,38, chromatografíe na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 12:6:1.
Kyselina 9-methylsulfonamidokarbonylmethyl-4-oxo-4,5dihydro-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyražin-2-karboxylová' může být získána následujícím způsobem.
K roztoku 0,48 g ethyl-9-methylsulfonamidokarbónylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 45 ml dioxanu a 1,3 ml destilované vody se po kapkách přidá 4,4 ml'1N vodného roztoku hydroxidu sod9 ného. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, načež se zfil______truje přes skleněnou fritua takto oddělený pevný podíl se dvakrát promyje 20 ml dioxanu, vysuší na vzduchu a potom za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Takto se'získá ve formě dvojšodné soli *0,4'6 g kyseliny 9-methylsulfonamidokarbonylmethyl-4-oxo-4,5-dihydro-lQHimidazo/1,2-a/índeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě růžového pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
• · ♦ φ Φ * φ Φ Φ
ΦΦ Φ φ » » w
Φ Φ ·· • · Φ ·
Φ * * * φ· 11 φ φ 9V • ··· Φ ·
Φ Φ
ΦΦ Φ·
pro C | Na2, | 6,21 H2O,. C (%) | 0,49 C4HgO2 H(%) N(%) | S (%) | |
vypočteno | 45,75 | 2,71 | 12,55 | 7,18 |
nalezeno | 45,7 | 2,3 | 12,5 | 7,2 |
2- (2,4-DiethoxykarbonylimidazoÍ-1-yl)-4-methylsulfοηamidokarbonyimethylindan-1-on může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 2,6 g diethyl-1-/4-(karboxymethyl)-1-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-karboxylátu v 65 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,61 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 30 minut, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 0,61 g meťhylsuífonamidu a’ po '10 mtnu^Jsách ještě roztok 0,98 g 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7enu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá po dobu 18 hodin, načež se nalije do 433 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. K získanému roztoku se přidá 220 ml ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje 3 x 110 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí 110 ml destilované vody, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují přes papírový filtr a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný pevný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
——1—-Takto-se—z-í-s-káť-í-4-5-g—2—(-2-,-4 “d-i-et-hex-y-ka-r-bon-y-l-i-m-i-da-zo-l-1-yl)-4-methylsulfonamidokarbonylmethylindan-1-onu ve formě šedorůžového křehkého produktu tajícího při teplotě blízké 139 °C C.(pastovítý)._
Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou obecného vzorce I nebo solí této sloučeniny a to v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je uvedená sloučenina nebo její sůl v kombinaci s libovolným dalším farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky i
• Β·
Β Β 4 ► » «9 ··· · *
Β Β Β • Ο ΒΒ
- 73 aktivní. Léčiva podle vynálezu mohou být použita perorální, parenterální, rektální nebo topickou aplikací.
Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granuláty. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými- jsou Škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, pod argonovou atmosférou. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než jsou ředidla, a to například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivá nebo. zapouzdrovací prostředek (gražé) anebo lak.
Jako kapalné-kompozice pro perorální podání lze použít roztoky ,__ suspenze, _emulze, _siropy_ a elixíry farmaceutické kvality obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto t
kompozice mohou obsahovat i jiné látky,, než jsou ředidla, a to například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatizující látky nebo stabilizátory.
Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosič lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou ojo skovat přísady, zejména smáčecí, isotonizující, _ emulgačníí, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním sterilizačních činidel do kompozice, ozářením nebo' zahřátím. Tytokompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny v okamžiku bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v jiném injikovatelném sterilním prostředí
Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které obsahují kromě účinné látky pomocř í:.
r of»*h ftl oi;s · hc-.· t »!« b b) f>c .
b «9 *' · £ *ft' fe’* Íř. r,<
t C t l:
fr1 řvi
I?, rf ^74 né látky,· jakými^.jsou kákaovéwáslů, seníisyntetické' glýceridy nebo.oolvethylenglykoly. i . t ' . ’ - < - . *'
Ty1 , »: ) y ’.ť J 1 » i* 1 ^ ^^Kompozice ^pro·. topické .podání mohou být tvořeny'například, krémy, lotiony,’ očními (kápkami, kloktadíy, nosními kapkami nebo aerosoly.
’ ..... , -/ ů ,½ vú-' .....
» V i ·* 11 - .1 A- W-
17”' Vjhumánní terapii jsouvsloučeniny-podle* vynálezu zejména vhodné;pro léčení nebo/a prevenci stavů,· které vyžadují podání antagonizujících činidel receptorů AMPA nebo antagonizujících činidel receptorů-NMDA'. ‘ Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné pro léčení nebo prevenci všech ischemií a zejména cerebrálních ischemií, následků způsobených1 anoxií, vývoje neurodegenerativních chorob, Huntingtonovy chorei, Alzheimerovy choroby a ostatních demencí, amyotrofní laterální sklerózy a ostatních nemocí motoneuronů, olivopontocerebelární atrofie, Parkinsonovy choroby, epileptogenních nebo/a konvulzivních projevů, cerebrálních nebo spinálních traumat, traumat spojených s degenerací vnitřního ucha, nebo-sítnice, ušních šelestů, úzkosti, deprese, schizofrenie, Tourettova syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch nedostatku pozornosti, poruch hormonálních stavů (.nadmíra sekrece faktorů HG nebo HL, sekrece kortikosteronu, dále jako analgetika, činidla proti zánětům, antianorexika, činidla proti migréně, antiemetika a pro léčení otrav neurotoxiny nebo dalšími agonizujícími činidly receptorů NMDA nebo AMPA, jakož i pro léčení neurologických poruch spojených s virálními onemocněními, jakými jsou meningitidy a encefalitidy, AIDS, vztekliny, spalniček a tetanu, dále pro prevenci, toleranci a eliminaci symptomů abstinence drog a alkoholu a inhibice návyku nebo závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminú a 'běhzbďíažeplhěčh, dále při léčení deficitů spojených s mitochondriálními anomáliemi, jakou je mitochondriální myopathie, Leberova syndromu, Wernikeho encefalopatie, Rettova syndromu, hemocysteinemie, hyperprolinemie,-hydroxybutyroaminpa.cidurie, olovnatérencefalopatie (chronická otrava’olonedostatečnosti sulfit-oxidázy.
» *
9
999 9
9> 9 • 9 0«
99
9 · *
9 * • 9
- 75’Dávky sloučenin podle vynálezu budou záviset na požadovaném účinku, na době léčení a na zvoleném způsobu podá ní. Tyto dávky obvykle činí 10 až 100 mg na den v případě perorálního podání dospělému pacientovi, přičemž jednotkové dávky obsahují 5 až 50 mg účinné látky.
Obvykle vhodné dávkováni“stanoví ošéťřu jlcr “lékař a t o v ž a v ís los t i “na “ve kuT^fimo trrost. r -a—v šech“o s- ta-1-n-í-e h-~f a-ktorech léčeného pacienta.
Následující příklady ilustrují kompozice podle vynálezu .
Příklad A
Obvyklou technikou se připraví gelatinové tobolky š 50 mg účinné látky mající následující složení:
Sloučenina obecného vzorce I | 50 | mg |
Celulóza | 18 | mg |
Laktoza | 55 | mg |
Kolidní silíka | 1 | mg |
Natriumkarboxymethylškrob | 10 | mg |
Talek | 10 | mg |
Stearát hořečnatý | 1 | mg. |
Příklad B
Obvyklou technikou se připraví tablety s 50 mg účinné látky mající následující složení:
Sloučenina 'obecného vzorce! ' ' - * - 50 mg Laktóza 104 mg Celulóza 40 mg Polyvidon 10 m9 Natriumkarboxymethylškrob 22 mg Talek 10 mg
--76 Stearát hořečnatý 2 mg
Koloidní silika 2 mg
Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu a oxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5 doplnit tak, aby měla povlečená tableta hmotnost 245 mg.
i»
Přiklad C ’ ’ ......
Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:
Sloučenina obecného vzorce I
Kyselina benzoová
Benzylalkohol
Benzoát sodný
Ethanol (95%)
Hydroxid sodný
Propylenglykol
Voda doplnit na objem
0 mg 80 mg
0,06 ml 80 mg
0,4 ml 24 mg
1,6 ml 4 ml.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY .1..________s loučen iny. obecného_ jzzor ce I ve kterémR znamená atom vodíku, skupinu -COOH, skupinu -alkCOOH, skupinu -PO3H2, skupinu -CH^PO^H,,, skupinu.,, -CH=CH-COOH nebo fenylovou'skupinu substituovanou’ karboxylovou skupinou,R znamená skupinu.-alk-CN, skupinu -alk-COOH, skupinu alk-Het, skupinu -alk-PO3H2 nebo skupinu -alk-CO-NHSO2R2'R2 znamená alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, alk znamená alkylovou skupinu,Hef^-^Žhánreňá^n-a^sycenou—nebo· -nenasycenou- mono—nebo-pol~ycyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených-z množiny zahrnující· atom-kyslíku,. ,a.tom . . síry a atom dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je případně substituována jednou nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, fenylovou skupinu a fenylalkylovou skupinu, ··· ·4 ·Ifl 494 ·>·♦- 78 • 4 · 4 b 4 40 • · · ♦: ··. 4' 4 4 ·· *· ·s výhradou spočívající v tom, že, když R znamená atom vodíku nebo skupinu -COOOH nebo skupinu -PO^H^ potom R1 neznamená skupinu -alk-COOH, přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, -· r je jich- isomery-r-racemá-t-yena-n-t-iomery.-a-diaste.r.eo.i.somery_------a— j e-j-i-oh—so-l-i------------------------.-------------------
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých substituent R^ se nachází v poloze 8 nebo 9.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle , nároku 1, ve kterých.Het znamená tetražol-S-ýlový kruh“.’ .................. ......
- 4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačen- ý tím, že se cyklizuje buď v přítomnosti octanu amonného nebo v přítomnosti amoniaku nebo v přítomnosti octanu amonného a amoniaku derivát obecného vzorce II ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo skupinu -COOalk, skupinu -alk-COOalk', skupinu -PO(Oalk)2, skupinu -CH2~PO(Oalk)2> skupinu -CH=CH-COOalk' nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, Rb znamená skupinu -alk-CN, skuv • · 4 • i»» • «ι ··- 79 » « ** • * · · • · · φ • 6 Οβ pinu -alk-COOalk’, skupinu -alk-PO(Oalk'), skupinu -alkCO-NH-SO2R2 nebo skupinu -alk-Het, alk a alk' znamenají alkylovou skupinu, R2 a Het mají stejné významy, jaké byly uvedeny pro obecný vzorec I, načež se provede hydrolýza získá ného produktu a získaný produkt se izoluje a případně převede na sůl.
- 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 3,vyznačený tím, že se cyklizuje bud v přítomnosti octanu amonného nebo v přítomnosti amoniaku nebo v přítomnosti octanu amonného a amoniaku derivát obecného vzorce II (II) ve kterém Ra znamená atom vodíku nebo skupinu' -COOalk, skupinu -alk-COOalk', skupinu -PO(Oalk)2, skupinu -CH2~PO(Oalk)2 skupinu -CH=CH-COOalk nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxyka-rbonylovo.u .skupinou.,... Rb. znamená skupinu -alk-Het, které Het znamená tetrazol-5-ylovou skupinu, jejíž tetrazolylová část je substituována v poloze 1 nebo 2 benzylovou skupí nou, načež se provede debenzylace a hydrolýza a- získaný produkt se izoluje a- případně převede na sůl.
- 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , ve kterých R znamená skupinu -alk-COOH, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující 2 uhlíkové atomy v příi a- 80 • · · · ·, · · · • 4 0, o • 4 *4 • 9.4 4) • 4.1 4 44 44> β 4.l4 « 4' '99 *4 mém řetězci, vyznačený tím, že se hydrogenuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH=CH-C00H, načež se získaný produkt izoluje a případně převede na sůl.
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých R znamená fenylovou skupinu substituovanou karboxy-skupinou, vyznačený tím, že se hydro lyžuje odpovídající derivát, ve kterém je fenylová skupina substituována kyano-skupinou, načež se získaný produkt izoluje a případně převede na sůl.
- 8. Léčiva obsahující jako účinnou látku alespoň jednusloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 9. . Léčiva obsahující jako účinnou látku alespoň jednu slou ceninu obecného vzorce I podle nároku 2.
- 10. Léčiva obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného' vzorce'I podle nároků'3'. '
- 11. Sloučeniny obecného vzorceΪ.....~ ' ' '.............. - -.........._................RaHN.COOalk ve kterém alk znamená alkylovou skupinu a Ra znamená skupi9 9 9 9'i. 9 9 999 9 9 * • 9 9 • 9 9» • 9·- 81 v« n • *9 · • · 9· 9 9 99 9 9 999 *9 nu -alk-COOalk', skupinu -Cí^-PO(Oalk)2, fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, skupinu -CH=CHCOOalk' nebo skupinu -CH=CH-CHO, kde alk a alk' znamenají alkylovou skupinu.
- 12. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 11, ve kterých Ra znamená skupinu -alk-CÓOalk', skupinu -CH2-PO(Oalk)2 nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát vzorce H2N-CH2-CO-Rf ve formě soli s minerální kyselinou, přičemž v uvedeném vzorci Rf znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CH2-PO(Oalk)2 nebo fenylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, s derivátem vzorce alkOOC-C(=NH·) Salk',BF4H,' ve kterém alk a alk' znamenají'alkylovou skupinu,· načež se získaný produkt izoluje.
- 13. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 11, ve kterých Ra znamená skupinu -CH=CH-COOalk', vyznačený t. í m , že se uvede v reakci alifatický alkohol obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci v přítomnosti kyseliny persírové s derivátem obecného A 'CH=CH-CHO------(A) (A)COOalk ve kterém alk znamená alkylovou skupinu, načež se získaný produkt izoluje.
- 14. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 11, ve kterých «• L · ·0» « 00O «0 0 0.. V. · 0 0'0 0 0 0 .0- 82 · '* *”· 0 0 • · 00· · ·0 Ó0 O Ů · *0 ' 9 « ί· · · - · • · 00 0·Ra znamená skupinu -alk(2 C v přímém řetězci)-COOalk', ve které alka a alk' znamenají alkyiovou skupinu, vyznačený tím, že se hydrogenuje derivát obecného vzorceB 'CH=CH-COOalk’HN (B) (B)COOatk ve kterém alk a alk' znamenají alkyiovou skupinu, načež se získaný produkt izoluje.
- 15. Způsob přípravy sloučenin.podle; nároku 11, ve'kterých Ra znamená skupinu -CH=CH-CHO', v yznačený. tím, že se uvede v reakci derivát obecného vzorceNH ve kterém X znamená atom halogenu nebo skupinu alkoxy, s minerální kyselinou nebo. organickou kyselinou a potom s alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se získaný produkt izoluje.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9600192A FR2743366B1 (fr) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation, leurs intermediaires et les medicaments les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ216698A3 true CZ216698A3 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=9487995
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982166A CZ216698A3 (cs) | 1996-01-10 | 1997-01-06 | Deriváty 5H, 10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tento způsob a léčiva tyto deriváty obsahující |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5990108A (cs) |
EP (1) | EP0880522B1 (cs) |
JP (1) | JP2000505073A (cs) |
KR (1) | KR19990077135A (cs) |
AR (1) | AR005424A1 (cs) |
AT (1) | ATE205847T1 (cs) |
AU (1) | AU1383097A (cs) |
BG (1) | BG102618A (cs) |
CA (1) | CA2239254A1 (cs) |
CZ (1) | CZ216698A3 (cs) |
DE (1) | DE69706830T2 (cs) |
DK (1) | DK0880522T3 (cs) |
ES (1) | ES2164323T3 (cs) |
FR (1) | FR2743366B1 (cs) |
MX (1) | MX9805167A (cs) |
PL (1) | PL327942A1 (cs) |
PT (1) | PT880522E (cs) |
SK (1) | SK93498A3 (cs) |
WO (1) | WO1997025328A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9786B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6242493B1 (en) | 1998-03-13 | 2001-06-05 | Merck Frosst Canada & Co. | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO1999047497A2 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
DE60226756D1 (de) * | 2001-10-04 | 2008-07-03 | Merck & Co Inc | Heteroarylsubstituierte tetrazolmodulatoren des metabotropischen glutamatrezeptors-5 |
WO2003070722A1 (fr) * | 2002-02-21 | 2003-08-28 | Azwell Inc. | Amelioration apportee a la production de derives d'imidazole et de nouveaux intermediaires de ces derives |
GB0415320D0 (en) * | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7649098B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
TW200920355A (en) * | 2007-09-06 | 2009-05-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
CN110996948A (zh) | 2017-06-12 | 2020-04-10 | 格莱泰施有限责任公司 | 用nmda拮抗剂和d2/5ht2a或选择性5ht2a拮抗剂治疗抑郁症 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2717812B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant. |
FR2732681B1 (fr) * | 1995-04-05 | 1997-07-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazin-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant |
-
1996
- 1996-01-10 FR FR9600192A patent/FR2743366B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-06 ZA ZA9786A patent/ZA9786B/xx unknown
- 1997-01-06 KR KR1019980705272A patent/KR19990077135A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-06 CZ CZ982166A patent/CZ216698A3/cs unknown
- 1997-01-06 AT AT97900236T patent/ATE205847T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-06 DE DE69706830T patent/DE69706830T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-06 DK DK97900236T patent/DK0880522T3/da active
- 1997-01-06 JP JP9524911A patent/JP2000505073A/ja not_active Ceased
- 1997-01-06 AU AU13830/97A patent/AU1383097A/en not_active Abandoned
- 1997-01-06 WO PCT/FR1997/000019 patent/WO1997025328A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-06 CA CA002239254A patent/CA2239254A1/fr not_active Abandoned
- 1997-01-06 ES ES97900236T patent/ES2164323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-06 EP EP97900236A patent/EP0880522B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-06 PL PL97327942A patent/PL327942A1/xx unknown
- 1997-01-06 SK SK934-98A patent/SK93498A3/sk unknown
- 1997-01-06 PT PT97900236T patent/PT880522E/pt unknown
- 1997-01-06 US US09/101,428 patent/US5990108A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-09 AR ARP970100091A patent/AR005424A1/es unknown
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805167A patent/MX9805167A/es unknown
- 1998-07-10 BG BG102618A patent/BG102618A/xx unknown
-
1999
- 1999-07-13 US US09/352,216 patent/US6100264A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2743366B1 (fr) | 1998-02-06 |
EP0880522B1 (fr) | 2001-09-19 |
DE69706830T2 (de) | 2002-04-25 |
AR005424A1 (es) | 1999-06-23 |
PT880522E (pt) | 2002-05-31 |
SK93498A3 (en) | 1998-12-02 |
US5990108A (en) | 1999-11-23 |
MX9805167A (es) | 1998-10-31 |
AU1383097A (en) | 1997-08-01 |
CA2239254A1 (fr) | 1997-07-17 |
BG102618A (en) | 1999-09-30 |
DE69706830D1 (de) | 2001-10-25 |
FR2743366A1 (fr) | 1997-07-11 |
DK0880522T3 (da) | 2002-01-21 |
ATE205847T1 (de) | 2001-10-15 |
ES2164323T3 (es) | 2002-02-16 |
US6100264A (en) | 2000-08-08 |
WO1997025328A1 (fr) | 1997-07-17 |
PL327942A1 (en) | 1999-01-04 |
ZA9786B (en) | 1997-07-17 |
EP0880522A1 (fr) | 1998-12-02 |
KR19990077135A (ko) | 1999-10-25 |
JP2000505073A (ja) | 2000-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5922716A (en) | 5H-indeno 1,2-b!pyrazine-2,3-dione derivatives, their preparation and medicinal products containing them | |
JPS61112060A (ja) | ピペラジン化合物 | |
USRE38200E1 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
US5753657A (en) | Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
AU2003216760A1 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
US5777114A (en) | Spiro heterocycle-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazine!-4'-ones, preparation thereof and drugs containing same | |
CZ216698A3 (cs) | Deriváty 5H, 10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tento způsob a léčiva tyto deriváty obsahující | |
JPH08510221A (ja) | Ampa拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
US5807859A (en) | Imidazo (1,2-A)-Indeno (1,2-E) pyrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
WO1997025329A1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
WO1998042712A1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)-one en tant que lingands des recepteurs 5-ht, 5-ht2 et 5-ht1-like | |
US5726175A (en) | Imidazo 1,2-A!indeno 1,2-E!pyrazine-2-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same | |
JP4014221B2 (ja) | 5H,10H−イミダゾ[1,2−a]インデノ[1,2−e]ピラジン−4−オン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む医療薬 | |
EP0752993A1 (fr) | DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
FR2743363A1 (fr) | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant |