SK93498A3 - 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one derivatives, preparation thereof, intermediates thereof and drugs containing same - Google Patents

5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one derivatives, preparation thereof, intermediates thereof and drugs containing same Download PDF

Info

Publication number
SK93498A3
SK93498A3 SK934-98A SK93498A SK93498A3 SK 93498 A3 SK93498 A3 SK 93498A3 SK 93498 A SK93498 A SK 93498A SK 93498 A3 SK93498 A3 SK 93498A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alk
formula
cooalk
compounds
ethyl
Prior art date
Application number
SK934-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouquerel
Dominique Damour
Jean-Claude Hardy
Patrick Jimonet
Marco Manfre
Serge Mignani
Patrick Nemecek
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK93498A3 publication Critical patent/SK93498A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-ónu, spôsob ich prípravy, medziprodukty pre tento spôsob a liečivá obsahujúce tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]-yrazin-4-ónu, spôsobu ich prípravy, medziproduktov pre tento spôsob a liečiv, ktoré ako účinnú látku obsahujú uvedené deriváty.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) v ktorom
R znamená atóm vodíka, skupinu -COOH, skupinu -alk-COOH, skupinu -PO3H2, skupinu -CH2-PO3H2, skupinu -CH=CH-COOH alebo fenylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou,
R1 znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOH, skupinu -alkHet, skupinu -alk-PO3H2 alebo skupinu -alk-CO-NH-SO2R2,
R2 znamená alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alk znamená alkylovú skupinu,
Het znamená nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom táto heterocyklická skupina je pripadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak R znamená atóm vodíka alebo skupinu -COOH alebo skupinu -PO3H2', potom neznamená skupinu -alk-COOH, ako aj ich izoméry, ich racemáty, enantioméry a diastereoméry a ich soli.
Ak sa nebude vyslovene uvádzať inak, v predošlých definíciách znamená alkylová a alkoxylová skupina alkylovú resp. alkoxylovú skupinu obsahujúcu v priamom alebo rozvetvenom reťazci 1 až 6 uhlíkových atómov.
Výhodne sa substituent R^ nachádza v polohe 8 alebo 9.
Výhodne skupina Het znamená tetrazol-5-ylovú cyklickú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CH=CH-COOH, majú izomérne formy (E a Z) . Tieto izoméry a ich zmesi takisto tvoria súčasť vynálezu.
Racemáty, enantioméry a diastereoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -alk-COOH alebo/a R1 znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOH, skupinu -alk-Het, skupinu -alk-PO3H2 alebo skupinu -alk-CO-NH-SO2R2, tvoria takisto súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť cyklizáciou derivátu všeobecného vzorca II
/K /¼ COOalk r o (II) v ktorom Ra znamená atóm vodíka alebo skupinu -COOalk, skupinu -alk-COOalk', skupinu -PO(Oalk)2z skupinu -CH2-PO(Oalk)2> skupinu -CH=CH-COOalk' alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOalk', skupinu -alk-PO(Oalk')2, skupinu -alk-CO-NH-SO2R2 alebo skupinu -alk-Het, alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu, a Het majú rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec I, buď v prítomnosti octanu amónneho, alebo v prítomnosti amoniaku alebo v prítomnosti octanu amónneho a amoniaku, a následnou hydrolýzou.
V prípade, že Het znamená tetrazol-5-ylovú skupinu, potom je výhodné použiť derivát všeobecného vzorca II, v ktorom znamená -alk-tetrazol-5-ylovú skupinu, ktorej tetrazolová časť je v polohe 1 alebo 2 substituovaná benzylovou skupinou, a potom uskutočniť debenzyláciu finálneho produktu.
Táto cyklizácia sa výhodne uskutočňuje v prostredí organickej kyseliny, akou je kyselina octová, pri teplote varu reakčnej zmesi, prípadne v prítomnosti amoniaku v roztoku, v nižšom alifatickom alkohole, akým je metanol. Hydrolýza skupín COOalk, -PO(Oalk)2 a debenzylácia sa uskutočňujú ľubovoľnou známou metódou umožňujúcou prevedenie esteru na zodpovedajúcu kyselinu a dialkylfosfonátu na zodpovedajúcu fosfónovú kyselinu alebo elimináciu benzylovej skupiny bez toho, aby pritom došlo k atakovaniu zvyšnej časti molekuly. Výhodne sa pracuje s použitím minerálnej kyseliny, akou je kyselina bromovodíková alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote 100° C.
Deriváty všeobecného vzorca II sa môžu získať pôsobením indanónu všeobecného vzorca III
(III) v ktorom má rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec II alebo znamená skupinu -alk-Heť, v ktorej Het' znamená tetrazol-5-ylovú skupinu substituovanú v polohe 1 alebo 2 benzylovou skupinou a Hal znamená atóm halogénu (výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu) na derivát všeobecného vzorca IV
COOalk (IV) v ktorom Ra má rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec II a alk znamená alkylovú skupinu.
Táto reakcia sa uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je alkohol (napríklad metanol alebo etanol), ketón (napríklad acetón), aromatický uhľovodík (napríklad toluén) , dimetylformamid, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti bázy, akou je hydrid sodný alebo uhličitan draselný prípadne s korunkovým éterom, akým je 18C6, pri teplote medzi 20° C a teplotu varu reakčnej zmesi alebo teplotou topenia reakčnej zmesi.
Deriváty všeobecného vzorca II, v ktorom Ra znamená skupinu -COOalk, v ktorej alk neznamená terc-butylovú skupinu a znamená skupinu -alk-CO-NH-SC^R2, v ktorej R2 má rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu pripraviť aj pôsobením derivátu všeobecného vzorca II, v ktorom Ra znamená skupinu -COOalk, v ktorej alk neznamená terc-butylovú skupinu a Rb znamená skupinu -alk-COOH, na derivát všeobecného vzorca H2NSO2R2, v ktorom R2 má rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec I.
Výhodne sa použije aktivovaný derivát kyseliny, ktorý je aktivovaný použitím 1, ľ-karbonyldiimidazolu. V prípade, že R2 znamená alkylovú skupinu, výhodne sa pracuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, v prítomnosti dusíkatej bázy (napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu) pri teplote blízkej 20° C, zatiaľ čo v prípade, že R2 znamená fenylovú skupinu, pracuje sa v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je dimetylformamid, v prítomnosti bázy, akou je hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), pri teplote medzi 0 a 20° C.
Deriváty všeobecného vzorca II, v ktorom Ra znamená skupinu -COOalk, v ktorej alk neznamená terc-butylovú skupinu a R]-, znamená skupinu -alk-COOH, sa môžu získať selektívnou deesterifikáciou derivátu všeobecného vzorca II, v ktorom Ra znamená skupinu -COOalk, v ktorej alk neznamená terc-butylovú skupinu a R^ znamená skupinu -alk-COOterc-butyl.
Táto reakcia sa uskutočňuje v prostredí minerálnej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková, v inertnom rozpúšťadle, akým je dioxán, pri teplote blízkej 20° C.
Deriváty všeobecného vzorca III sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných Olivierom a kol. v Bull. Soc. Chim. France 3092 (1973), v patente DE 2 640 358 a v príkladoch uskutočnenia.
Výhodne sa zodpovedajúce indanóny halogenujú použitím halogenačného činidla, akým je bróm alebo chlór, v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad metylénchlorid a chloroform) alebo kyselina octová, pri teplote medzi -15 a 20° C, alebo halogenid medi v prostredí dioxánu a pri teplote blízkej 100° C alebo použitím alebo úpravou metód opísaných K. Morím v Agr. Biol. Chem. 27(1), 22 (1963), J. Chakravartym v Indián J. Chem. 7(3), 215 (1969), F. G. Hollimanom a kol. v J. Chem. Soc. 9 (1960) alebo D. Mukhopadhyaom a kol. v J. Indián Chem. Soc. 47(5), 450 (1970), ďalej v patentoch DE 2 640 358 a EP 346 107 a v príkladoch.
Zodpovedajúce indanóny sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných v príkladoch. Tak napríklad indanóny substituované na aromatickom jadre skupinou -alk-COOalk', skupinou -alk-CN alebo skupinou -alk-Het, kde alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu, sa môžu pripraviť podľa nasledovnej reakčnej schémy:
pričom v uvedených vzorcoch Rc znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -alk-CN alebo skupinu -alk-Het, kde alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu.
V prípade, že Rc znamená skupinu -alk-COOalk', uvedený spôsob zahŕňa finálny stupeň dodatočnej esterifikácie uskutočnenej použitím oxalylchloridu a nižšieho alifatického alkoholu v prostredí dichlórmetánu pri teplote 20° C.
Brómbenzény substituované na aromatickom jadre skupinou -alk-Het sa môžu získať pôsobením organokovového derivátu heterocyklu (napríklad organolítneho alebo organohorečnatého derivátu) na brómbenzén substituovaný na aromatickom jadre skupinou -alk-Br v prostredí éteru alebo dimetylformamidu pri teplote -70 až 25°C.
Uvedené organokovové deriváty heterocyklov sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných L. Estelom a kol. v J. Heterocycl. Chem. 26, 105 (1989), N. S. Narasimhanom a kol. v Synthesis 957 (1983), A. Turckom a kol. v Synthesis 881 (1988), A. J. Clarkom a kol. v Tetrahedron Lett. 27, 2373 (1974), A. R. Katritzkym a kol. v Org. Prep. Proced. Int. 20 (6), 585 (1988), N. Furukawom a kol. v Tetrahedron Lett. 28 (47), 5845 (1987), V. Snieckusom v Chem. Rev. 90, 879 (1990), L. J. Baldwinom a kol. v J. Heterocycl. Chem 22(6), 1667 (1985), G. Queguinerom a kol. V Tetrahedron 42(8), 2253 (1986), G. Queguinerom a kol. v Tetrahedron 51(47), 13045 (1995) a M. Ishikurom v Heterocycles 24 (10), 2793 (1986) .
Brómbenzény substituované skupinou -alk-Br sa môžu pripraviť použitím alebo úpravou metód opísaných H. Gilmanom v J. Org. Chem. 30, 325 (1965), C. H. Depuyom v J. Am. Chem. Soc. 79, 3710 (1957), S. A. Gloverom v Tetrahedron 46(20), 7247 (1990), J. Okadom v Chem. Pharm. Bull. 31(9), 3074 (1983) a C. K. Bradsherom v J. Org. Chem. 46, 4600 (1981).
Brómbenzény substituované skupinou -alk-CN sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných Pataiom v The Chemistry of Cyano Group, Wiley, New York 1970.
Brómbenzény substituované skupinou -alk-COOalk' sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných Larockom v Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York 1989.
Indanóny substituované na aromatickom jadre skupinou -alkHet, v ktorej Het znamená tetrazol-5-yiovú skupinu, ktorej tetrazolová časť je substituovaná v polohe 1 alebo 2 benzylovou skupinou, sa môžu získať podľa nasledovnej reakčnej schémy
1) NaN3/NH4Cl/DMF 100°C - reflux
2) K^CO-j/acetón C6H5CH2Br reflux
kyselina akrylová n-Bu3N/Pd(0Äc)2/P(o-tolyl) 3
100’C
V
pričom v uvedených vzorcoch R^ znamená -alk-tetrazol-5-ylovú skupinu, ktorej tetrazolová časť je substituovaná v polohe 1 alebo 2 benzylovou skupinou a Re znamená -alk-tetrazol-5-ylóvú skupinu.
Indanóny substituované na aromatickom jadre skupinou -alk-PO(Oalk')2 sa môžu získať podľa nasledovnej reakčnej schémy:
H3c^£yBr rv
H3CO-alk-|- J ch2-ch2-cooh
H2/Raney Νί/Ο2Η5ΟΗ 20°C/0,17 MPa ·<--------------------2) NaOH/CH3OH 20°C metylakrylát n-Bu3N/Pd(OAc)2/P(o-tolyl)3
110 - 150° C
1) (COCl)2/ch2ci2 20°C
2) A1C13/CH2C12
pričom v uvedených skupinu. vzorcoch alk a alk' znamenajú alkylovú
Indanóny substituované na aromatickom jadre skupinou
-alk-CO-NH-SO2R2, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu a R2 má
rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec II, sa môžu získať kondenzáciou indanónu substituovaného na aromatickom jadre skupinou -alk-COIm, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu a Im znamená imidazolylovú skupinu, s derivátom R^SC^-NHNa, v ktorom R má rovnaké významy ako významy uvedené pre všeobecný vzorec I, pri teplote blízkej 0° C.
Indanón substituovaný na aromatickom jadre skupinou -alk-COIm sa môže získať pôsobením indanónu substituovaného skupinou -alk-COOH na 1,1'-karbonyldiimidazol v prostredí tetrahydrofuránu, pri teplote blízkej 20° C. Derivát R2S02-NHNa sa môže získať pôsobením hydridu sodného na derivát všeobecného vzorca R2SO2“NH2 v prostredí tetrahydrofuránu, pri teplote blízkej 20° C.
Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom Ra znamená atóm vodíka alebo skupinu -COOalk, sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných P. S. Brancom a kol. v Tetrahedron 48(30), 6335 (1992) a v patente US 3 600 399.
Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom Ra znamená skupinu -PO(Oalk)2, sa môžu získať pôsobením alkyl(hydroxyamino)iminoacetátu na dialkyletinylfosfonát v prostredí chloroformu, pri teplote medzi 20 a 50° C. Alkyl (hydroxyamino) iminoacetáty sa môžu získať použitím alebo úpravou metódy opísanej W. K. Warburtonom a kol. v J. Chem. Soc. (C) 1522 (1966) a dialkyletinylfosfonáty sa môžu získať použitím alebo úpravou metódy opísanej D. T. Monaghanom a kol. v Brain Res. 278, 138 (1983) a v príkladoch.
Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom Ra znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CH2-PO(Oalk)2 alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, sú novými zlúčeninami a ako také tvoria takisto súčasť vynálezu, rovnako ako spôsob ich prípravy.
Tieto deriváty sa môžu získať pôsobením H2N-CH2~CO-Rf vo forme soli s minerálnou kyselinou (napríklad hydrochloridu), kde Rf znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CH2-PO(Oalk)2 alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, na zlúčeninu alkOOC-C(=NH)-Salk'.BF4H, kde alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu, zvyčajne v prostredí kyseliny octovej v prítomnosti octanu sodného pri teplote varu reakčnej zmesi.
Deriváty H2N-CH2“CO-Rf vo forme soli s minerálnou kyselinou (napríklad hydrochloridy), v ktorých Rf znamená skupinu -alk-COOalk', sa môžu získať použitím alebo úpravou metódy opísanej D. E. Orrom a kol. v Chem. Ind. (London) 392 (1983).
Deriváty H2N-CH2~CO-Rf vo forme soli s minerálnou kyselinou (napríklad hydrochloridy) , v ktorých Rf znamená skupinu -alk-PO(Oalk)2, sa môžu získať pôsobením zlúčeniny H3C-PO(Oalk)2, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu, na zlúčeninu H2N-alk-COOH, ktorej amínová skupina je chránená napríklad terc-butoxykarbonylovou skupinou a ktorej karboxylová skupina je aktivovaná napríklad 1,1'-karbonyldiimidazolom, v prítomnosti butyllítia v prostredí tetrahydrofuránu pri teplote -75° C a následným uvoľnením amínovej skupiny použitím minerálnej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková, v prostredí dioxánu pri teplote blízkej 20° C.
Deriváty H2N-CH2_CO-Rf, v ktorých Rf znamená fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, sa môžu získať použitím alebo úpravou metód opísaných M. Suzukim v Pharm. Soc. Japan 72, 305 (1952) a v patente EP 52 442.
Deriváty alkOOC-C(=NH)-Salk'.BF4H sa môžu získať použitím alebo úpravou metódy opísanej H. Yamanakom a kol. v Chem. Pharm. Bull. 31,(1), 4549 (1983).
Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorých Ra znamená skupinu -CH=CH-COOalk' alebo skupinu -alk(2 uhlíkové atómy v priamom reťazci)-COOalk', sú novými zlúčeninami a ako také tvoria takisto súčasť vynálezu, rovnako ako spôsob ich prípravy. Tieto deriváty sa môžu získať podlá nasledovnej reakčnej schémy:
CH2-NH2
OCH3 cx3cn
NH
II ch2-nh-c-cx och3 ^CH=CH-COOalk' b
T ^CH=CH-CHO
COOalk
COOalk
^CH2-CH2-COOalk'
COOalk (C) pričom v uvedených vzorcoch alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu a X znamená atóm halogénu (výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru) alebo alkoxylovú skupinu.
V stupni a) sa reakcia zvyčajne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote pohybujúcej sa od teploty -78° C do teploty varu reakčnej zmesi.
V stupni b) sa uvedie do reakcie minerálna alebo organická kyselina a potom alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej' sa medzi teplotou 20° C a teplotu varu reakčnej zmesi. Ako organická kyselina sa môže použiť kyselina trifluóroctová, prípadne v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlóretán), alebo kyselina mravčia (96 %). Ako minerálna kyselina sa môže použiť vodná koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo vodná koncentrovaná kyselina sírová.
V stupni c) sa uvedie do reakcie alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci v prítomnosti kyseliny persírovej. Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplote 10 až 15° C. Kyselina persírová sa môže získať spôsobom opísaným A. Nishiharom a I. Kubotom v J. Org. Chem. 33, 2525 (1968), postup A.
V stupni d) sa hydrogenuje derivát B. Táto hydrogenácia sa vo všeobecnosti uskutočňuje v prostredí inertného organického rozpúšťadla, akým je etylacetát alebo kyselina octová alebo zmes oboch týchto rozpúšťadiel, s použitím vodíka pri tlaku 0,1 až 0,2 MPa a pri teplote blízkej 20° C.
Derivát A z predošlej reakčnej schémy je novou zlúčeninou a ako taký tvorí takisto súčasť vynálezu, rovnako ako spôsob jeho prípravy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -alk-COOH, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 uhlíkové atómy v priamom reťazci, sa môžu pripraviť aj hydrogenáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CH=CH-COOH.
Táto reakcia sa uskutočňuje ľubovoľnou vhodnou metódou umožňujúcou hydrogenovať akrylový derivát bez toho, aby pri tejto hydrogenácii došlo k atakovaniu zvyšku molekuly. Táto reakcia sa uskutočňuje najmä s použitím vodíka pri tlaku medzi 0,3 a 0,8 MPa, v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je paládium na uhlí, v prostredí vodného roztoku hydroxidu sodného a pri teplote medzi 30 a 50° C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená fenylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou, sa môžu pripraviť aj hydrolýzou zodpovedajúceho derivátu, v ktorom je fenylová skupina substituovaná kyanoskupinou.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje s použitím minerálnej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková, vo vodnom prostredí a pri teplote varu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu čistiť zvyčajnými známymi postupmi, napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo extrakciou.
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať štiepením racemických zmesí, napríklad použitím chromatografie na chirálnom stĺpci, opísanej W. H. Pirkleom a kol. v Asymetrie Synthesis, Vol. 1, Academic Press, New York 1983, alebo syntézou z chirálnych prekurzorov.
Izoméry a diastereoméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu separovať zvyčajnými známymi metódami, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce bázický zvyšok sa môžu pripadne previesť na adičné soli s minerálnou alebo organickou kyselinou pôsobením tejto kyseliny v prostredí organického rozpúšťadla, akým je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce kyslý zvyšok sa môžu prípadne previesť známymi postupmi na soli kovov alebo na adičné soli s dusíkatými bázami. Tieto soli sa môžu získať pôsobením bázy obsahujúcej kovový katión (napríklad katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín), amoniaku, amínu alebo soli amínu na zlúčeninu všeobecného vzorca I v rozpúšťadle. Vzniknutá sol sa oddelí zvyčajnými postupmi.
Tieto soli takisto tvoria súčasť vynálezu.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí možno uviesť adičné soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami (akými sú acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánsulfonát, izetionát, teofilínacetát, salicylát, metylén-bis-β-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát), soli s alkalickými kovmi (ako sú sodík, draslík a lítium) alebo s kovmi alkalických zemín (ako sú vápnik a horčík), amónna sol, soli dusíkatých bází (ako sú etanolamín, trimetylamín, metylamín, benzylamín, N-benzyl-p-fenetylamín, cholín, arginín, leucín, lyzín a N-metylglukamín) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny sú antagonizujúcimi činidlami receptora kyseliny a~amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej (AMPA), ktorý je známy aj pod označením receptor kviskvalátu.
Inak sú zlúčeniny všeobecného vzorca I nekompetetívnymi antagonizujúcimi činidlami receptora N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a v rámci špecifickejšieho vyjadrenia sú to ligandy pre modulátorové miesta glycínu receptora NMDA.
Tieto zlúčeniny sú z týchto dôvodov použiteľné na liečenie alebo prevenciu všetkých ischémií (akými sú fokálne alebo globálne ischémie) nasledujúce po vaskulocerebrálnych príhodách, akými sú tromboembolická a hemoragická príhoda, srdcová zástava, arteriálna hypotenzia, chirurgický zákrok na srdci, cievach alebo pľúcach alebo vážna hypoglykémia.
Uvedené zlúčeniny sú použiteľné aj pri liečení následkov spôsobených anoxiou, akými sú perinatálne následky alebo následky po utopení, vysokého krvného tlaku alebo cerebrospinálnych lézií.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť aj na liečenie alebo prevenciu vývoja neurodegeneratívnych chorôb, Huntingtonovej chorey, Alzheimerovej choroby a ostatných demencií, amyotrofnej laterálnej sklerózy a ostatných chorôb motoneurónov, olivopontocerebrálnej atrofie a Parkinsonovej choroby.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť aj proti epileptogénnym alebo/a konvulzívnym prejavom, na liečenie cerebrálnych alebo spinálnych úrazov, tráum spojených s degeneráciou vnútorného ucha (R. Pujol a kol., Neuroreport 3, 299 - 302 (1992)) alebo sietnice (J. L. Monsinger a kol., Exp. Neurol. 113, 10 - 17 (1991)), ušných šelestov, úzkosti (Kehne a kol., Eur. J. Pharmacol. 193, 283 (1991)), depresie (Reynolds, Tips 13, 116 (1992)), Tourettovho syndrómu, hepatickej encefalopatie, porúch spánku, porúch nedostatku pozornosti, porúch hormonálnych stavov (nadmerná sekrécia faktorov HG alebo HL, sekrécia kortikosterónu), ďalej ako analgetiká (Dickenson a kol., Neurosci. Lett. 121, 263 (1991)), činidlá proti zápalom (Sluta a kol., Neurosci. Lett. 149, 99 - 102 (1993)), antianorexiká (Sorrels a kol., Brain Res. 572, 265 (1992)), činidlá proti migréne, antiemetiká a na liečenie otráv neurotoxinmi alebo ďalšími agonizujúcimi činidlami receptora NMDA alebo ΆΜΡΑ, ako aj na liečenie neurologických porúch spojených s vírusovými ochoreniami, akými sú meningitídy a encefalitídy, AIDS (Lipton a kol., Neurón 7, 111 (1991)), besnoty, osýpok a tetanu (Bagetta a kol., Br. J. Pharmacol. 101, 776 (1990).
Uvedené zlúčeniny sú použiteľné aj na prevenciu, toleranciu a elimináciu symptómov abstinencie drog a alkoholu a inhibície návyku alebo závislosti na opiátoch, barbiturátoch, amfetamíne a benzodiazepínoch.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť aj na liečenie deficitov spojených s mitochondriálnymi anomáliami, akou je mitochondriálna myopatia, Leberovho syndrómu, Wernickeho encefalopatie, Rettovho syndrómu, homocysteinémie, hyperprolinémie, hydroxybutyroaminoacidúrie, olovnatej encefalopatie (chronická otrava olovom) a nedostatočnosti sulfitoxidázy.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I voči receptoru AMPA sa stanovila štúdiom antagonizmu špecifickej väzby [3h]-AMPA na membrány mozgovej kôry potkanov (Honoré a kol., Neurosci. Lett.
54, 27 (1985)). Produkt [^HJ-AMPA sa inkubuje v prítomnosti 0,2 mg proteínov pri teplote 4° C počas 30 minút v pufri s obsahom 10 mM KH2PO4 a 100 mM KSCN, pH 7,5. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti L-glutamátu (1 mM) . Viazaná rádioaktivita sa oddelí filtráciou na filtri Pharmacia (Printed Filtermate A). Inhibičná účinnosť uvedených produktov je nižšia alebo sa rovná 100 μΜ.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I pre glycínové miesto viazané na receptor NMDA sa stanovila štúdiom antagonizmu špecifickej väzby pH]-DCKA na membrány mozgovej kôry potkanov (T. Canton, J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992)). Produkt [3HJDCKA (20 nM) sa inkubuje v prítomnosti 0,1 mg proteínov pri teplote 4° C počas 30 minút v pufri s obsahom 50 nM Hepes, pH 7,5. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti glycínu (1 mM). Viazaná rádioaktivita sa oddelí filtráciou na filtri Whatman GF/B. Inhibičná účinnosť uvedených produktov je nižšia alebo sa rovná 100 μΜ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú nízku toxicitu. Ich DL50 je nižšie než 50 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní u myší.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne určený definíciou patentových nárokov.
Príprava medziproduktov všeobecného vzorca IV
Príklad A
Etyl-4-(dietoxyfosforyl)imidazol-2-karboxylát
Roztok 1,2 g etyl-(hydroxyamino)aminoacetátu v 20 ml chloroformu a 1,4 ml trietylamínu sa ochladí na teplotu blízku 10° C a k získanému roztoku sa prikvapká roztok 1,54 g dietyletinylfosfonátu v 5 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote blízkej 20° C, potom sa k nej pridá 0,15 g dietyletinylfosfonátu a zmes sa zohreje počas 1 hodiny na teplotu blízku 50° C. K reakčnej zmesi sa pridá 50 ml dichlórmetánu a premyje sa 3 x 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok po odparení sa zmieša so 40 ml dietyléteru a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí na rotačnej odparke, pričom sa získa žltý olej (2,4 g). K tomuto oleju sa pridá 20 ml xylénu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 20 hodín. Kvapalná fáza sa dekantuje a odparí na rotačnej odparke.
Zvyšok po odparení sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Získa sa 0,5 g etyl-4-(dietoxyfosforyl)imidazol-2karboxylátu vo forme žltého oleja.
Hmotnostné spektrum (ionizácia nárazom elektrónov) m/z
276 (M)+,
247 (276 - C2H5)+,
231 (276 - C2H5O)+,
204 (C6H9N2O4P)+,
157 (C4H2N2O3P)+.
Etyl-(hydroxyamino)iminoacetát sa môže syntetizovať spôsobom opísaným W. K. Warburtonom v J. Chem. Soc (C) 1522 (1966) .
Dietyletinylfosfonát sa môže syntetizovať postupom opísaným D. T. Monaghanom v Brain Res. 278, 138 (1983).
Príklad B
Etyl-4-(etoxykarbonylmetyl)imidazol-2-karboxylát
Zmes 2,5 g etyl-(etyltio)iminoacetáttetrafluoroborátu, 110 ml kyseliny octovej, 1,8 g hydrochloridu etyl-4-aminoacetoacetátu a 1,64 g octanu sodného sa zohrieva počas 3 hodín an teplotu blízku 95° C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a nerozpustný podiel sa premyje 3 x 5 ml kyseliny octovej. Filtrát sa odparí na rotačnej odparke a k zvyšku po odparení sa pridá 75 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a odparí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení (1,86 g) sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 1,5 g etyl-4-(etoxykarbonylmetyl)imidazol-2-karboxylátu vo forme žltočerveného tuhého produktu s teplotou topenia 88° C.
Etyl-(etyltio)iminoacetát-tetrafluoroborát sa môže syntetizovať spôsobom opísaným H. Yamanakom v Chem. Pharm. Bull. 31(1), 4549 (1983) .
Hydrochlorid etyl-4-aminoacetoacetátu sa môže syntetizovať postupom opísaným D. E. Orrom a A. J. Miahom v Chem. Ind. (London) 392 (1983).
Príklad C
Dietyl-2-etoxykarbonylimidazol-4-metylfosfonát
K roztoku 1,33 g etyltiooxamátu v 50 ml metylénchloridu sa pri teplote 20° C počas 14 minút prikvapká roztok 2,85 g trietyloxóniumtetrafluoroborátu v 10 ml dichlórmetánu. Po 16 hodinovom miešaní pri tejto teplote sa roztok zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej a k získanému roztoku sa postupne pridá roztok 2,7 g hydrochloridu dietyl-glycylmetylfosfonátu v 10 ml kyseliny octovej a 1,64 g octanu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote blízkej 95° C, ochladí sa na teplotu 20° C, vylúčený tuhý podiel sa oddelí filtráciou a premyje sa dvakrát celkovo s 30 ml kyseliny octovej. Filtrát a premývacie podiely sa spoja a zahustia sa do sucha pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa chromatografuje na neutrálnom silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije najskôr etylacetát a potom zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90 : 10. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia dosucha pri zníženom tlaku, pričom sa získajú 2 g dietyl-2-etoxy-karbonylimidazol-4metylfosfonátu vo forme červeného oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
CDCI3, T = ; 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,50 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH3),
1, 60 (3H, t, J = 6 Hz, CH3) ,
3,50 (2H, d, J = 20 Hz , pch2),
3,27 a 3,78 (1H každý, m, CH2),
3, 90 (2H, s, CH2CO),
4,30 (4H, q, J = 6 Hz, P(OCH2-)2),
4,60 (2H, q. J = 6 Hz, OCH2),
7,40 (1H, S, C^imidazo lu) '
12,0 (1H, S, NH) .
Hydrochlorid dietyl-g; Lycylmetylfo
nasledovným spôsobom:
sa môže pripraviť
K roztoku 3,41 g dietyl-N-terc-butoxykarbonylglycylmet.ylfosfonátu v 30 ml dioxánu sa pri teplote 10° C počas 10 minút prikvapká 11 ml 8 N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Získaná zmes sa mieša počas 3 hodín pri tej istej teplote a potom sa pri teplote 40° C zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa trikrát suspenduje celkovo v 225 ml bezvodého dietyléteru a po odstránení supernatantu sa vysuší. Takto sa získa 2,7 g hydrochloridu dietylglycylmetylfosfonátu vo forme gumovitého produktu.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,25 (6H, t, J = 6 Hz, CH3),
3,52 (2H, d, J = 20 Hz, PCH2),
4,00 (2H, S, NCH2CO),
4,10 (4H, q, J = 6 Hz, P(OCH2-)2),
8,55 (IH, S, NH2) .
Dietyl-N-terc-butoxykarbonylglycylmetylfosfonát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 8,75 g N-terc-butoxykarbonylglycinu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 20° C počas 10 minút pridá 8,1 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri tej istej teplote, pričom sa získa roztok A. K roztoku 45,6 g dietylmetylfosfonátu v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote -75° C počas 45 minút pridá 200 ml 1,6 M roztoku n-butyllitia v hexáne. Získaná zmes sa mieša počas 75 minút pri tej istej teplote, pričom sa získa biela suspenzia B.
V dusíkovej atmosfére sa potom roztok A počas 40 minút prikvapká k suspenzii B udržiavanej pri teplote -75° C. Získaná zmes sa mieša pri tej istej teplote počas 1 hodiny, potom sa k nej pri teplote -30° C pridá 1,75 ml kyseliny octovej a následne sa vyleje do 1 1 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahuje trikrát celkovo s 2100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a pri teplote 40° C zahustia pri zníženom tlaku.
Získaný produkt (23,6 g) sa potom chromatografuje na neutrálnom silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku, pričom sa získa 6,7 g diéty1-N-terc-butoxykarbonylglycylmetylfosfonátu vo forme bezfarebného oleja.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (200 MHz)
1,40 (9H, s, C(CH3)3) ,
3,27 (2H, d, J = 20 Hz, PCH2),
3, 92 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2CO),
4,10 (4H, q. J = 6 Hz, P(OCH2-)2),
7,05 (1H, t, J = 6 Hz, NH).
Príklad D
Etyl-4(5)-(2-etoxykarbonyletyl)-lH-imidazol-2-karboxylát
Roztok 4,2 g etyl-(E)-4(5)-(2-etoxykarbonylvinyl)-1Himidazol-2-karboxylátu v 200 ml etylacetátu a 2 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje v prítomnosti 1 g 10 % paládia na uhlí pri teplote blízkej 20° C a tlaku blízkemu 0,15 MPa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí na rotačnej odparke. Získa sa 3,9 g etyl-4(5)-(2-etoxykarbonyletyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu vo forme bieleho tuhého produktu s teplotou topenia 87° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
CDC13, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1, 16 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
2,65 (2H, t, J = 6 Hz, ch2) ,
2,81 (2H, t, J = 6 Hz, CH2) ,
4,06 (2H, q. J = 6 Hz, OCH2),
4,29 (2H, q/ J = 6 Hz, OCH2),
7,02 (1H, s, CHimidazolu)·
Príklad E
Etyl- (E) -4(5)- (2-etoxykarbonylvinyl) -lH-imidazol-2-karboxylát
K roztoku 9,7 g etyl-(E)-4(5)-(3-oxopropenyl)-1Himidazolkarboxylátu v 500 ml etanolu ochladenému na teplotu medzi 10 až 15° C sa prikvapká 260 g (0,05 mol) kyseliny persírovej, ktorá sa čerstvo pripravila spôsobom opísaným A. Nishiharom a I. Kubotom v J. Org. Chem. 33, 2525 (1968), postup A. V miešaní pri rovnakej teplote sa pokračuje počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom vyleje na ľad, neutralizuje roztokom uhličitanu sodného a extrahuje 2 x 750 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa na rotačnej odparke.
Získa sa 8,2 g etyl-(E)-4(5)-(2-etoxykarbonylvinyl)-1Himidazol-2-karboxylátu vo forme žltej tuhého produktu s teplotou topenia 161° C.
ÍH-Nukleáŕne magnetickorezonančné spektrum:
CDCI3 + AcOH, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,27 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
4,20 (2H, Qz J = 6 Hz, OCH2),
4,39 (2H, J = 6 Hz, OCH2),
6, 55 (1H, d, J = 16 Hz, CHe^-y^eri;i_c.]^ý) ,
7,40 (1H, s, CHiinidazolu) ·
7,55 (1H, d, J = 16 Hz, CHgt-yj-QniQký) .
Príklad F
Etyl-(E)-4(5)-(3-oxopropenyl)-lH-imidazol-2-karboxylát
V argónovej atmosfére sa k miešanej a na teplotu -15° C ochladenej kyseline trifluóroctovej (80 ml) prikvapká roztok 80 g (±) -(2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfuran-2-ylmetyl)-(l-imino-2,2,2 trichlóretyl) amínu v 80 ml dichlórmetánu. V miešaní pri teplote blízkej 20° C sa pokračuje počas 22 hodín. Potom sa pridá 250 ml etanolu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu. Dichlórmetán sa odstráni destiláciou a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 3,5 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje 3 x 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení sa prečistí filtráciou cez silikagél, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát, a následným roztretím v dietyléteri.
Takto sa získa 9 g etyl-4 (5) - (3-oxopropenyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu vo forme žltého tuhého produktu s teplotou topenia 151° C.
1-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
4,39 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2),
6, 55 (1H, s šir. , CHetylenický)>
7,45 (1H, d, J = 16 Hz, CHet-yj-en-Ĺcký) ,
7,75 (1H, s, C^imidazolu)·
(±) -(2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfuran-2-ylmetyl)-(1-imino2,2,2-trichlóretyl)amín sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
, V argónovej atmosfére sa k miešanému roztoku 45,4 g 2,2,2trichlóracetonitrilu v 80 ml tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu blízku -70° C prikvapká 50 g komerčne dostupného (±)-2,5dihydro-2,5-dimetoxyfurfurylaminu. V miešaní pri teplote blízkej 20° C sa pokračuje ešte počas dvoch hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 300 ml etylacetátu a zmes sa premyje 2 x 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí dosucha na rotačnej odparke.
Získa sa 81,5 g (±)-(2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfuran-2ylmetyl) - (l-imino-2,2,2-trichlóretyl) amínu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: CDCI3, T = 300 K, δ v ppm (200 MHz); zmes diastereomérov v pomere 50 : 50
3,05 a 3,10 (3H, s, CH3) ,
3.35 (3H, s, CH3), medzi 3,20 a 3,80 (2H, m, NCH2),
5.35 a 5,65 (1H, s, OCH) , medzi 5,70 a 6,10 (2H, m, 2 CHetyienický)>
medzi 7,00 a 7,20 (1H, s, NH).
Príklad G
Etyl-4 (5) - (4-karbetoxyfenyl) -lH-imidazol-2-karboxylát
K roztoku 1,33 g etyltiooxamátu v 50 ml metylénchloridu sa pri teplote 20° C počas 10 minút prikvapká roztok 2,85 g trietyloxóniumtetrafluoroborátu v 10 ml metylénchloridu. Získaná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20° C počas 16 hodín a potom sa pri teplote 40° C zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) . Zvyšok (3,4 g) sa rozpustí v 20 ml kyseliny octovej a k získanému roztoku sa pridá 2,43 g hydrochloridu etyl-4-glycylbenzoátu a potom 1,64 g bezvodého octanu sodného. Zmes sa mieša pri teplote 95° C počas 3 hodín a potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 60° C. K získanému zvyšku sa pridá 50 ml dichlórmetánu a 50 ml destilovanej vody a vodný roztok získaný po dekantácii sa extrahuje trikrát celkovo s 90 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, vysušia nad síranom sodným a zahustia dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. Zvyšok sa chromatografuj e na neutrálnom silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 2,1 g etyl-4(5)-(4-karbetoxyfenyl)-1Himidazol-2-karboxylátu s teplotou topenia 174° C.
Hydrochlorid etyl-4-glycylbenzoátu sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K 120 ml absolútneho etanolu sa pridá 11,2 ml 10 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. K 84 ml takto získaného roztoku sa pridá 8,8 g etyl-4-(N,N-diformylglycyl)benzoátu. Získaná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20° C počas 16 hodín a vylúčená tuhá látka sa oddelí filtráciou, premyje sa trikrát celkove s 90 ml dietyléteru a vysuší sa pri zníženom tlaku.
Takto sa získa 4,1 g hydrochloridu etyl-4-glycylbenzoátu vo forme bieleho prášku.
1-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, Ί 1 = 3( 90 K, δ v ppm (300 MHz
1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
4,35 (2H, q. J = 6 Hz, OCH2),
4,60 (2H, s, COCH2N),
8,10 (4H, m, PhCO2H),
8,70 (3H, s, NH2.HC1).
Etyl-4-(N,N-diformylglycyl)benzoát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 13,55 g etyl-4-brómacetylbenzoátu v 125 ml acetonitrilu sa pridá 5,2 g diformylamidu sodného a zmes sa mieša pri teplote 80° C počas 3,5 hodiny a potom pri teplote blízkej 20° C ešte 16 hodín. Vylúčený tuhý podiel sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. Získaný zvyšok sa dvakrát suspenduje celkovo v 150 ml etanolu a po odfiltrovaní vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 40° C.
Získa sa 8,8 g . etyl-4-(N, N-diformylglycyl) benzoátu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia 105° C.
Etyl-4-brómacetylbenzoát sa môže získať spôsobom opísaným v patentovom dokumente EP 44 704.
Príklad H
Etyl-4(5)-(2-karbetoxyfenyl)-lH-imidazol-2-karboxylát
K roztoku 2,66 g etyltiooxamátu v 100 ml metylénchloridu sa pri teplote 20° C počas 10 minút prikvapká roztok 5,7 g trietyloxóniumtetrafluoroborátu v 25 ml metylénchloridu. Získaná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20° C počas 16 hodín a potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. Zvyšok (6,4 g) sa rozpustí v 40 ml kyseliny octovej a k získanému roztoku sa pridá 5,4 g hydrochloridu etyl-2-glycylbenzoátu a potom 3,28 g bezvodého octanu sodného. Získaná zmes sa mieša pri teplote 95° C počas 3,5 hodiny, nechá sa stáť pri teplote blízkej 20° C počas 48 hodín a potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. K získanému produktu sa pridá 150 ml dichlórmetánu a zmes sa premyje trikrát celkovo so 150 ml destilovanej vody. Organický roztok sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. Získaný produkt sa chromatografuje na neutrálnom silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 1,6 g etyl-4(5) -(2-karbetoxyfenyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-d6, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH3) ,
1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3) ,
4,25 (2H, q, J = 6 Hz, och2),
4,40 (2H, q, J. = 6 Hz, CH2),
7,45 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom.),
medzi 7,50 a 7,85 (4H, m, 3 CHarom> a CHj_mj_cjaZQ]_u)
13, 60 (1H, s, NH) .
Hydrochlorid etyl-2-glycylbenzoátu sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K 120 ml absolútneho etanolu sa pridá 11,2 ml 10 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. K 70 ml takto získaného roztoku sa pridá 7 g etyl-2-(N,N-diformylglycyl)benzoátu. Získaná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20° C počas 16 hodín a zahustí sa dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C.
Takto sa získa 5,46 g hydrochloridu etyl-2-glycylbenzoátu vo forme hnedej gumovitej látky, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
2-(N,N-diformylglycyl)benzonitril sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 14,45 g etyl-2-brómacetylbenzoátu v 150 ml acetonitrilu sa pridá 5,54 g diformylamidu sodného a zmes sa mieša pri teplote varu počas 16 hodín, ochladí sa na teplotu 20° C, vylúčená tuhá látka sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuje na neutrálnom silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20.
Takto sa získa 8,4 g etyl-2-(N,N-diformylglycyl)benzoátu vo forme oranžového oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,22 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
4,23 (2Η, q, J - 6 Hz, OCH2),
4,90 (2H, s, NCH2CO), medzi 7,60 a 7,90 (4H, m, 4 CHarom.),
9,20 (2H, s, 2 CHO).
Etyl-2-brómacetylbenzoát sa môže pripraviť spôsobom opísaným G. Vitim a kol. v J. Heterocycl. Chem. 28, 379 (1991).
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I
Príklad 1
Zmes 9,54 g etyl-l-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]-1-oxoindan-2-yl}imidazol-2-karboxylátu, 370 ml kyseliny octovej a 83 g octanu amónneho sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 6 hodín. Reakčná zmes sa odparí na rotačnej odparke a k zvyšku po odparení sa pridá 400 ml destilovanej vody. Vylúčená gumovitá zrazenina sa izoluje a rozotrie sa so 150 ml etylacetátu. Po prefiltrovaní a premytí 50 ml etylacetátu sa tuhý podiel vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60° C.
Takto sa získa 2,5 g 9-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]-5H, 10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-ónu vo forme krehkého bieleho produktu.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz), zmes dvoch izomérov v
pomere 75 : 25
majoritný izomér:
4,00 (2H, CH2),
4,40 (2H, s, CH2),
5, 90 (2H, CH2Ph),
medzi 7,20 a 7,50 (7H, m, 2 CHarom.a CHfenylu)t
7,60 (1H, s, CHj_rnj_ciazoiu) t
7,80 (1H, d, J = 6 Hz, CH aróm.)'
8,00 (1Η, s, CHimj-dazolu) ,
12,40 (1H, s, NH), minoritný izomér:
3,95 (2H, CH2),
4,50 (2H, s, CH2),
5,80 (2H, CH2Ph), med z i 6,90 a 7,50 (8 H, m, 3 CH^ 22 om ^^fenylu^ r
Ί, (1H, s, CHim-ĹdazQiu) ,
7λ 95 (1H, s, CHjjflicjazQiu) ,
12,40 (1H, s, NH).
Zmes 2 g 9-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-ónu a 100 ml 47 % kyseliny bromovodíkovej vo vode sa zohrieva na teplotu blízku 100° C počas 40 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a tuhý podiel sa niekoľkokrát premyje destilovanou vodou a potom zmesou 10 ml metylizobutylméteru a 20 ml acetónu a nakoniec 2 x 40 ml acetónu. Po vysušení na vzduchu sa k získanému hnedému produktu (1,3 g) pridá 80 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a na zmes sa pôsobí ultrazvukom. Potom sa získaný hnedý roztok premyje 40 ml etylacetátu, rozmieša sa s malým množstvom rastlinného aktívneho uhlia, prefiltruje a okyslí sa 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1. Získaná suspenzia sa prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 2 x 20 ml destilovanej vody, potom 4 x 15 ml acetónu a nakoniec 3 x 15 ml metylizobutyléteru. Po vysušení vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60° C sa získa 0,8 g 9-(lH-tetrazol-5-yl-metyl)-5H, lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]-pyrazin-4-ónu vo forme sivého tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza: pre C15H11N7O.0,33 HCI
C (%) H (%) Cl (%) N (%) 0 (%)
vypočítané 56,75 3, 60 3,72 30,89 5,04
nájdené 57,1 3,2 4,0 30,8
Etyl-1-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]-l-oxoindan-2yl}imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa pod spätným chladičom zohrieva na teplotu varu zmes 0,7 g 4-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]-2-. -brómindan-l-ónu, 20 ml acetónu a 3,33 g uhličitanu draselného. K zmesi sa potom pridá roztok 1,92 g etyl-imidazol-2-karboxylátu v 20 ml acetónu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí na rotačnej odparke.
Takto sa získa 2,7 g etyl-1-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]-l-oxoindan-2-yl}imidazol-2-karboxylát vo forme čiernozeleného krehkého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Etyl-imidazol-2-karboxylát sa môže získať spôsobom opísaným v patente US 3-600 399.
4-[1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-metyl]-2-brómindan-l-ón sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa k miešanému roztoku 9,8 g 4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]indan-l-ónu v 100 ml dichlórmetánu ochladenému na teplotu blízku 5° C prikvapká roztok 1,65 ml brómu v 10 ml dichlórmetánu a v miešaní pri teplote blízkej 20° C sa pokračuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa premyje 4 x 100 ml roztoku chloridu sodného a organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí na rotačnej odparke,.
Takto sa získa 12,1 g 4-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]-2-brómindan-l-ónu vo forme hnedého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
4-[1(2)-Benzyltetrazol-5-yl-metyl]indan-l-ón sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa pod spätným chladičom zohrieva na teplotu varu zmes 6,89 g 4-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)indan-l-ónu, 150 ml acetónu, 4,3 g uhličitanu draselného a 4 ml benzylbromidu. Reakčná zmes sa ešte za tepla prefiltruje, nerozpustný podiel sa premyje 3 x 30 ml acetónu a filtrát sa odparí na rotačnej odparke.
Takto sa získa 9,8 g 4-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl] indan-l-ónu vo forme žltého oleja.
Hmotnostná spektrum (ionizácia nárazom elektrónov) m/z:
350 (M)+,
213 (350 - C7H7)+,
158 (C8H6N4)+,
145 (C10H9O)+, (C7H7)+.
4-(lH-Tetrazol-5-yl-metyl)indan-l-ón sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa k 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej zohriatej na teplotu blízku 100° C naraz pridá 9,29 g kyseliny 3-[2-(lH-tetrazol-5-yl-metyl)fenyl]propiónovej. V zohrievaní na teplotu blízku 110° C sa pokračuje počas 50 minút. Reakčná zmes sa vyleje na 300 g drveného ladu a mieša sa počas 2 hodín. Získaná béžovo sfarbená suspenzia sa prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 3 x 20 ml destilovanej vody a vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60° C.
Takto sa získa 4-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)indan-l-ón vo forme svetlobéžovej tuhého produktu s teplotou topenia 222° C.
ÍH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, Ô v ppm (300 MHz)
2,65 (2H, m, COCH2),
3,05 (2H, m, CH2),
4,40 (2H, s, ch2) ,
7,45 (1H, t, J = 6 Hz, CHarom.),
7,60 (2H, m, 2 Cmarom.)-
Kyselina 3 -[2-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)fenyl]propiónová
môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Roztok 3,2 g kyseliny 3-{2-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl] -fenyl}akrylovej v 50 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného sa hydrogenuje počas 21° C pri teplote blízkej 20° C a tlaku blízkom 0,15 MPa v prítomnosti 0,3 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa okyslí 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahuje sa 3 x 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 30 ml destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí na rotačnej odparke.
Takto sa získa 2,16 g kyseliny 3-[2-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)-fenyl]propiónovej vo forme bieleho tuhého produktu s teplotou topenia 160° C.
Kyselina 3-{2 - [ 1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]fenyl}akrylová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa počas 16 hodín zohrieva na teplotu blízku 100° C zmes 117,5 g 1(2)-benzyl-5-(2-brómbenzyl)tetrazolu, 162 ml tributylamínu, 4,14 g tri (o-tolyl) fosfínu, 0,76 g octanu paládnatého a 29,2 g kyseliny akrylovej. Reakčná zmes sa potom vyleje do miešanej zmesi 700 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej- a 1400 ml octanu etylnatého. Oragnická fáza sa premyje 2 x 400 ml destilovanej vody a potom ešte 2 x 750 ml vody- obsahujúcej 20 g uhličitanu sodného. Vodné fázy sa spoja, okyslia 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahujú 2 x 500 ml octanu etylnatého. Organický extrakt sa premyje 250 ml destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí na rotačnej odparke.
Takto sa získa 77,8 g kyseliny 3-{2-[1(2)-benzyltetrazol-5-yl-metyl]fenyl}akrylovej vo forme krémovo sfarbeného tuhého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
1(2)-Benzyl-5-(2-brómbenzyl)tetrazol sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa zohrieva zmes 80 g (2-brómfenyl)-acetonitrilu, 160 ml dimetylformamidu, 29,2 g azidu sodného a 24 g chloridu amónneho počas 3 hodín na teplotu blízku 100° C a potom počas ďalších 3 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu zmesi. Po prerušení zohrievania sa k zmesi pridá 29,2 g azidu sodného a 24 g chloridu amónneho a zmes sa zohrieva na teplotu blízku 100° C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje do 2 1 zmesi vody a ľadu, okysli sa 60 ml kyseliny octovej na pH 4,5 a mieša sa pri teplote blízkej 20° C počas 2 hodín. Získaná krémovo sfarbená suspenzia sa prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 150 ml destilovanej vody, mieša sa s 2 1 destilovanej vody obsahujúcej 45 g uhličitanu sodného a extrahuje 2 x 250 ml metyl-terc-butyléteru. Vodná fáza sa prefiltruje a okysli 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1. Získaná biela suspenzia sa prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 200 ml destilovanej vody a vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60° C.
Takto sa získa 81,5 g (2-brómbenzyl) tetrazolu vo forme bieleho tuhého produktu s teplotou topenia 139° C.
Príklad 2
Zmes 11,2 g dietyl-l-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-1-oxoindan-2-yl}imidazol-2,4-dikarboxylátu, 400 ml kyseliny octovej a 87,5 g octanu amónneho sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu. Reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke a. zvyšok sa mieša počas 15 minút so 750 ml destilovanej vody. Získaná hnedá suspenzia sa prefiltruje a oddelený tuhý podiel sa postupne premyje 2 x 125 ml destilovanej vody a 4 x 100 ml etylacetátu. Po vysušení na vzduchu sa získa 3,87 g etyl-9-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-karboxylátu vo forme hnedého tuhého produktu.
ÍH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz) , zmes dvoch izomérov v pomere 60 : 40 majoritný izomér:
1,40 (3H, CH3),
4,00 (2H, CH2), medzi 4,30 a 4,60 (4H, CH2 a OCH2),
5.90 (2H, CH2Ph), medzi 7,20 a 7,90 (5H, CHfeny]_u) ,
8.50 (1H, s, CHj-jnidazolu) '
12.50 (1H, s, NH), minoritný izomér:
1,40 (3H, CH3),
3.90 (2H, CH2), medzi 4,30 a 4,60 (4H, CH2 a OCH2),
5,80 (2H, CH2Ph), medzi 7,00 a 7,60 (5H, CHfeny]_u) ,
8.50 (1H, s, CHjLmj_(3aZQ]_u) ,
12.50 (1H, s, NH) .
Zmes 3 g etyl-9-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylátu a 150 ml 47 % kyseliny bromovodíkove j vo vode sa zohrieva na teplotu blízku 100° C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelený tuhý podiel sa premyje 4 x 50 ml destilovanej vody a potom ešte 4 x 50 ml acetónu a nakoniec 2 x 50 ml metyl-tercbutyléteru. Získaný tuhý podiel sa potom rozmieša za použitia ultrazvuku so 65 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a vodná fáza sa premyje 30 ml etylacetátu, následne sa k nej pridá 0,13 g rastlinného aktívneho uhlia a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa okyslí 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a vylúčená zrazenina sa vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60°C.
Takto sa získa 0,94 g kyseliny 9-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]-pyrazín-2-karboxylovej vo forme svetloružového tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza:
pre C16H11N7O3
C (%) H (%) N (%) 0 (%)
vypočítané 55, 02 3,17 28,07 13,74
nájdené 55,3 2,8 27,9
Dietyl-l-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-l-oxoindan-2-yl}-imidazol-2,4-dikarboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa pod spätným chladičom zohrieva na teplotu varu zmes 5,3 g dietyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 100 ml acetónu a 16,7 g uhličitanu draselného. Potom sa pridá roztok 9,58 g 4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-2-brómindan-l-ónu, v 50 ml acetónu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 4 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje, oddelený nerozpustný podiel sa premyje 3 x 100 ml acetónu a organická fáza sa odparí na rotačnej odparke.
Takto sa získa 11,2 g dietyl-l-{4-[l(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-l-oxoindan-2-yl}imidazol-2,4-dikarboxylátu vo forme čierneho krehkého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Dietyl-imidazol-2,4-dikarboxylát sa môže syntetizovať spôsobom opísaným Brancom a kol. v Tetrahedron 48 (30), 6335 (1992) .
Príklad 3
Zmes 3,8 g etyl-l-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-1-oxoindan-2-yl}-4-(dietoxyfosforyl) imidazol-2-karboxylátu, 33 ml kyseliny octovej, 21 ml 5 N roztoku amoniaku v metanole a 5 g octanu amónneho sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 38 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke, k zvyšku po odparení sa pridá 100 ml destilovanej vody a zmes sa extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení sa mieša cez noc s 80 ml metyl-terc-butyléteru a 8 ml etylacetátu pri teplote blízkej 20° C a zmes sa prefiltruje. Po vysušení na vzduchu sa získa 1,5 g dietyl-9[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]-pyrazin-2-fosfonátu vo forme svetlobéžového tuhého produktu.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz), zmes dvoch
pomere 70 : 30
maj oritný izomér:
1,30 (6H, t, J = 6 Hz CH3) ,
4,00 (2H, s, ch2) ,
4,15 (4H, m, OCH2),
4,40 (2H, s, CH2) ,
5, 90 (2H, s, CH2) ,
medzi 7,20 a 7,60 (7H t m, Cmarom a CHfenylu)'
7,80 (IH, d, J = 6 Hz , CH aróm)·
8,45 (IH, s, CHimidazolu) f
12, 5 (IH, s, NH) ,
minoritný izomér:
1, 30 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH3),
3, 95 (2H, s, ch2) ,
4/ 15 (4H, m, OCH2),
4, 50 (2 H, s, CH2) ,
5, 80 (2H, ch2 !) z
me dzi 7,00 a 7,60 (8H, m' CHarom
8, 45 (1H, s, CHimidazo lu) >
12 ,5 (1H, s, NH) .
a CHfenylu)>
Zmes
1,15 diéty1-9-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-4,5-dia g
hydro-4-oxo-1OH-imida zo-[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-fosfonátu ml 47 % kyseliny bromovodíkovej vo vode sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu 110° C počas 2 hodín a potom ešte na teplotu 100° C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelený tuhý podiel sa premyje 4 x 10 ml destilovanej vody a potom 3 x 40 ml metyl-terc-butyléteru. Po vysušení vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60° C sa získa sa 0,43 g kyseliny
9-(lH-tetrazol-5-ylmetyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazol[1,2-a] indeno[1,2-e]-pyrazín-2-fosforečnej vo forme ružového tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260°.C.
Elementárna analýza: pre C15H12N7O4P
C (%) H (%) N (%) O (%) P (%)
vypočítané 46,76 3,14 25,45 16, 61 8,04
nájdené 47,6 2,8 25,1
Etyl-l-{ 4- [1 (2) -benzyltetrazol-5-ylmetyl]-l-oxoindan-2-yl}.-(dietoxyfosforyl)imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Postupuje sa rovnako ako v príklade 2 na prípravu dietyl-1— {4—[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-l-oxoindan-2-yl}imidazol-2,4-dikarboxylátu, pričom sa však vychádza z 2,76 g etyl-4-(dietoxyfosforyl)imidazol-2-karboxylátu, 100 ml acetónu, 6,7 g uhličitanu draselného a 3,83 g 4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-2brómindan-l-ónu. Získaný surový produkt sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5.
Takto sa získa 3,8 g etyl-l-{4-[1(2)-benzyltetrazol-5-ylmetyl]-l-oxoindan-2-yl}-4-(dietoxyfosforyl) imidazol-2-karboxylátu vo forme hnedej krehkej látky, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Príklad 4
Zmes 1,63 g etyl-1-[4-(etoxykarbonylmetyl)]-l-oxoindan-2-yl]-4-(etoxykarbonylmetyl)imidazol-2-karboxylátu, 15 ml kyseliny octovej a 2,83 g octanu amónneho sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 5 hodín. Zohrievanie sa preruší, k zmesi sa pridá 1,4 g octanu amónneho a v zohrievaní pod spätným chladičom na teplotu varu sa pokračuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje na 100 ml drveného ľadu a extrahuje 3 x 50 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení sa suspenduje v 15 ml etylacetátu, pričom sa získa
0,8 g dietyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1,2-a] indeno [1,2-e] pyrazín-2,9-diacetátu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu.
l-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,25 (6H, m, 2 CH3) f
3,80 (4H, s, 2 CH2C :o2ei t) ,
4,00 (2H, S, CH2) ,
4,15 (4H, q< J = 6 Hz, 2 OCH2),
7,15 (1H, d, J = 8 Hz, CHarom.)
7,40 (1H, t, J = 8 Hz, Cmarom.)
7,80 (1H, d, J = 8 Hz, CHarom.)
7,90 (1Η, s, CHaj-0m_),
12,40 (1H, s, CONH).
Zmes 0,68 g dietyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[l,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2,9-diacetátu sa zohrieva na teplotu blízku 100°C počas 16 hodín spolu s 20 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa ochladí zmesou ladu a vody a suspenzia sa prefiltruje. Nerozpustný podiel sa premyje 2 x 10 ml acetónu a vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 60° C.
Takto sa získa 0,43 g hydrochloridu kyseliny 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2,9-dioctovej vo forme tmavobéžového tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 250° C.
Elementárna analýza: pre 0]_7Η]_3Ν305. HCI
C (%) H (%) Cl (%) N (%) O (%)
vypočítané 54,34 3,76 9,43 11,18 21,29
nájdené 53, 9 3,4 9,8 10,9 20,9
Etyl-1-[4-(etoxykarbonylmetyl)-l-oxoindan-2-yl]-4-(etoxykarbonylmetyl)imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zmes 1,37 g etyl-4-(etoxykarbonylmetyl) imidazol-2-karboxylátu, 30 ml acetónu a 4,14 g uhličitanu draselného sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu. K zmesi sa potom pridá počas 10 minút roztok 1,78 g etyl-(2-bróm-l-oxo-indan-4-yl)acetátu v 10 ml acetónu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ešte za tepla prefiltruje a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 1,65 g etyl-1-[4-(etoxykarbonylmetyl)-1-oxo-indan-2-yl]-4-(etoxykarbonylmetyl) imidazol-2-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
l-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,20 (9Η, m, 3 CH3),
3,25 (1H, dd, J = 5 a 14 Hz, HCH),
3,70 (2H, s, CH2CO),
3,75 (1H, dd, J = 7 a 14 Hz, HCH),
3, 85 (2H, s, 2 CH2CO),
4,10 (6H, m, 3 OCH2),
5,80 (1H, dd, J = 5 a 7 Hz, CH),
7,50 (2H, m, 2 CHarom.)'
7,70 (2H, d, J = 8 Hz, 2 Cmarom.)·
Etyl-(2-bróm-l-oxoindan-4-yl)acetát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa k roztoku 10,45 g etylesteru kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octovej v 130 ml dichlórmetánu pri teplote blízkej 5° C počas 10 minút prikvapká roztok 2,15 ml brómu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu blízku 20° C a v miešaní sa pokračuje ešte počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa premyje 2 x 100 ml destilovanej vody, vysuší a odparí, pričom sa získa sa 12,7 g požadovaného produktu vo forme hnedého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Etylester kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octovej sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
V argónovej atmosfére sa pri teplote miestnosti k 9,4 g kyseliny (l-oxoindan-4-yl) octové j v 200 ml dichlórmetánu pridá 4,7 ml oxalylchloridu. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote blízkej
20° C sa k reakčnej zmesi pridá 40 ml etanolu a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Organická fáza sa premyje 2 x 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte 2 x 100 ml destilovanej vody, vysuší a odparí, pričom sa získa 10,45 g požadovaného produktu vo forme hnedého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Kyselina (l-oxoindan-4-yl)octová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
g kyseliny 3-(2-karboxymetylfenyl)propiónovej v 250 ml kyseliny sírovej (95 %) sa zohrieva na teplotu 100° C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20° C sa reakčná zmes vyleje do 1000 ml ľadovej vody. Reakčná zmes sa extrahuje 3 x 400 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí, pričom sa získa 9,56 g tuhého oranžového produktu. Takto získaný produkt sa suspenduje v 50 ml petroléteru, prefiltruje a potom premyje 25 ml diizopropyléteru, vysuší pri zníženom tlaku (0,13 kPa) pri teplote 60° C, pričom sa získa 6,7 g žltooranžového produktu s teplotu topenia 160° C.
Kyselina 3-(2-karboxymetylfenyl)propiónová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zmes 39,6 g kyseliny 3-(2-karboxymetylfenyl)akrylovej a 3 g 10 % paládia na uhlí v 400 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje počas 4 hodín pri teplote blízkej 20° C a tlaku 0,12 MPa. Po filtrácii reakčnej zmesi sa organická fáza zahustí pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. Získaný biely tuhý produkt sa suspenduje v 100 ml petroléteru, prefiltruje a vysuší pri zníženom tlaku (0,13 kPa) pri teplote 20° C, pričom sa získa 39,3 g bieleho tuhého produktu s teplotou topenia 138° C.
Kyselina 3-(2-karboxymetylfenyl)akrylová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zmes 63,8 g kyseliny 2-brómfenyloctovej, 25,5 ml kyseliny akrylovej, 3,6 g tri(2-tolyl)fosfínu a 0,67 g octanu paládnatého v 211 ml tributylamínu sa zohrieva na teplotu 100° C počas 6 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20° C sa reakčná zmes vyleje do 420 ml vody a 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom extrahuje 3 x 500 ml etylacetátu. Oragnická fáza sa prefiltruje, premyje 3 x 500 ml vody a mieša sa v prítomnosti 800 ml vody a 35 g uhličitanu sodného pri teplote blízkej 20° C počas 15 minút. Vodná fáza sa potom okyslí 700 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa prefiltruje, premyje vodou a potom vysuší pri zníženom tlaku (0,13 kPa) pri teplote 60° C, pričom sa získa
39,6 g bieleho tuhého produktu s teplotou topenia 190° C.
Príklad 5
Zmes 3,13 g etyl-1-(4-kyanometyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu, 30 ml kyseliny octovej a 20 ml 5 N roztoku amoniaku v metanole sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20° C sa reakčná zmes zahustí a takto získaný zvyšok sa vyberie 150 ml vody. Takto vylúčená zrazenina sa prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje vodou a potom vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 20° C. Takto sa získa 2,6 g gaštanovohnedého tuhého produktu. Tento tuhý produkt sa za miešania vyberie 30 ml zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5, prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje 2 x 30 ml rovnakej zmesi a potom vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,84 g 9-kyanometyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno-[1,2-e]pyrazin-4-ónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza:
pre C]_5HiqN4O. 0, 2 H2O.0,17 CH3COOH
C (%) H (%) N (%) 0 (%
vypočítané 68,70 3, 84 21, 36 6,10
nájdené 69,1 3,5 20,8
Etyl-1-(4-kyanometyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 1,8 g etyl-imidazol-2-karboxylátu v 30 ml acetónu sa pridá 8,6 g uhličitanu draselného. Takto získaná suspenzia sa zohreje pod spätným chladičom počas 15 minút na teplotu varu a následne sa pridá roztok 3,22 g 2-bróm-4-(kyanometyl)indan-l-ónu v 30 ml acetónu. Po 4 hodinách miešania a zohrievania reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladí na teplotu blízku 20° C a prefiltruje sa cez sklenenú fritu. Filtrát sa odparí, pričom sa získa 2,7 g čierneho tuhého produktu. Po prečistení tohto produktu flash chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50 sa získa
0, 62 g etyl-1-(kyanometyl-l-oxo-indan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu vo forme hnedého tuhého produktu.
Hmotnostné spektrum m/z:
309 (M)+,
236 ((M-CO2Et)+>,
141 (C6HgN2)+, (CH3N4)·1·.
Etyl-imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť spôsobom opísaným v patentovom dokumente US 3 600 399.
2-Bróm-4-(kyanometyl)indan-l-ón sa môže syntetizovať nasledovným spôsobom:
K roztoku 2,42 g 4-(kyanometyl)indan-l-ónu v 25 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 5° C roztok 0,72 ml brómu v 5 ml dichlórmetánu, pričom toto pridávanie sa uskutočňuje po kvapkách.
Po 3 hodinách pri teplote blízkej 22° C sa reakčná zmes vyberie 30 ml vodného roztoku chloridu sodného a dekantuje sa. Organická fáza sa premyje 3 x 30 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí.
Získa sa 3,22 g 2-bróm-4-(kyanometyl) indan-l-ónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu.
Rf = 0,36, chromatografie na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1.
4-(Kyanometyl)indan-l-ón sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 3 ml tionylchloridu v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 3,88 g kyseliny 3-(2-kyanometylfenyl)propánovej. Po pridaní 0,55 ml dimetylformamidu sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 30° C počas 4 hodín. Po odparení reakčnej zmesi sa získa oranžový olejovitý produkt. Tento olej sa rozpustí v 25 ml 1,2dichlóretánu, a k získanému roztoku sa v argónovej atmosfére pri teplote 10° C prikvapká roztok 8 g chloridu hlinitého v 35 ml 1,2-dichlóretánu. Po 18 hodinovom miešaní pri teplote blízkej 20° C sa reakčná zmes vyleje na 60 g ľadu. Roztok sa dekantuje a vodná fáza sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml vody, vysušia nad síranom horečnatým a odparia. Tuhý zvyšok po odparení sa rozotrie v 50 ml metyl-terc-butyléteru a získaná suspenzia sa prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje 25 ml metyl-terc-butyléteru a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 20° C.
Takto sa získa 2,42 g 4-(kyanometyl) indan-l-ónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
2,70 (2H, m, CH2) ,
3Z 15 (2H, m, CH2) ,
4, 20 (2H, s, CH2CN) t
7, 52 (1H, t, J = 8 Hz, Cmarom.)>
7, 67 (1H, d, J = 8 Hz, CHarom.)<
7, 73 (2H, d, J = 8 Hz, Cmarom.)·
Kyselina 3-(2-kyanometylfenyl)propánová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 15,4 g kyseliny 3-(2-kyanometyl)škoricovej v 250 ml vody a 83 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa pridá 1,5 g 10 % paládia na uhlí. Tento roztok sa potom zavedie pod atmosféru vodíka pri tlaku blízkom 0,15 MPa a teplote blízkej 20° C počas 2 hodín a 45 minút. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez papierový filter. Získaný filtrát sa okysli pridaním 80 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH blízke 1. Takto získaná zrazenina sa prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje 2 x 76 ml vody a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote blízkej 60° C.
Takto sa získa 13,46 g kyseliny 3-(2-kyanometylfenyl)propánovej vo forme bieleho tuhého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Kyselina 3-(2-kyanometyl)škoricová sa môže získať nasledovným spôsobom:
Do banky s guľatým dnom sa v dusíkovej atmosfére vnesie postupne 13 ml 2-brómfenylacetonitrilu, 47,5 ml tributylamínu, 1,2 g tri-o-tolylf osf ínu, 0,22 g octanu paládnatého a 8,6 ml kyseliny akrylovej. Táto zmes sa zohrieva na teplotu 100° C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 22° C sa reakčná zmes vyberie 150 ml etylacetátu a 220 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po rozmiešaní sa reakčná zmes dekantuje a vodná fáza sa extrahuje 150 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú 2 x 200 ml vody, prefiltrujú a vyberú roztokom 10,6 g hydrogénuhličitanu sodného v 300 ml vody. Po 1 hodinovom miešaní a dekantácii sa vodná fáza okysli 17,5 ml 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaná zrazenina sa odfiltruje cez sklenenú fritu, premyje 2 x 100 ml vody a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote blízkej 20° C.
Takto sa získa 15,4 g kyseliny 3-(2-kyanometyl)škoricovéj vo forme bieleho tuhého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Príklad 6
Roztok 2,15 g dietyl-1-(4-etoxykarbonylmetyl-l-oxoindan-2-yl)-2-etoxykarbonylimidazol-4-metylfosfonátu a 3,23 g octanu amónneho v 20 ml kyseliny octovej sa mieša pri teplote varu počas 2 hodín a potom ešte počas 7 hodín po novom prídavku 1,4 g octanu amónneho. Zmes sa ochladí na teplotu blízku 20° C a tuhý podiel sa oddelí filtráciou, premyje dvakrát celkove s 20 ml kyseliny octovej, trikrát celkove so 60 ml dietyléteru a vysuší pri zníženom tlaku.
Takto sa získa 0,72 g dietyl-9-etoxykarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo[1,2-a] indeno [1,2-e] pyrazin-2-metylfosfonátu vo forme hnedého prášku.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δν ppm (300 MHz)
1,25 (9H, m, 3 CH3),
3,40 (2H, d, J = 19 Hz, PCH2),
3, 80 (2H, s, CH2) ,
4,00 (2H, s, CH2),
4,10 (4H, m, 2 OCH2),
7,20 (1H, d, J = 8 Hz, CHarom.),
7,40 (1H, t, J = 8 Hz, CHarom),
7,80 (2H, m, Cmarom. a ‘-^imidazolu^ <
Roztok 0,7 g dietyl-9-etoxykarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-metylfosfonátu v 18 ml 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote varu počas 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu blízku 20° C. Tuhý podiel sa oddelí filtráciou, premyje trikrát celkove so 60 ml destilovanej vody, štyrikrát celkove s 80 ml acetónu a štyrikrát celkove so 120 ml dietyléteru a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,4 g kyseliny 9-karboxymetyl-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]-pyrazín-2-metylfosforečnej vo forme béžovo sfarbeného prášku s teplotou topenia vyššou než 260° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
D2O + NaOD , T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
3,05 (2H, d, J = 19 Hz, PCH2),
3,30 (2H, s, CH2) f
3,40 (2H, s, ch2) !
6, 90 (1H, d, J = 8 Hz, Cmarom.)>
7,22 (1H, t, J = 8 Hz, CHarom)>
7,38 (1H, d, J = 2 Hz, CHimidazolu)·
7,50 (1H, d, J = 8 Hz, Cmarom.)·
Dietyl-1-(4-etoxykarbonylmetyl-l-oxoindan-2-yl)-2-etoxykarbonylimidazol-4-metylfosfonát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 1,95 g dietyl-2-etoxykarbonylimidazol-4-metylfosfonátu v 35 ml acetónu sa pridá 4,5 g uhličitanu draselného. Miešaná suspenzia sa potom udržiava pri teplote varu a následne sa k nej prikvapká počas 10 minút roztok 1,9 g etyl-(2-bróm-loxoindan-4-yl)acetátu v 10 ml acetónu. Po 2 hodinovom miešaní sa vriaci roztok prefiltruje a filtrát sa odparí dosucha pri zníženom tlaku pri teplote 40° C. Získaný produkt (3,2 g) sa chromatografuje na neutrálnom silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije najskôr čistý etylacetát a potom zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia dosucha pri zníženom tlaku, pričom sa získa 2,15 g dietyl-1-(4-etoxykarbonylmetyl-loxoindan-2-yl)-2-etoxykarbonylimidazol-4-metylfosfonátu s teplotou topenia 129° C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz) medzi 1,10 a 1,40 (12H, m, 4 CH3) ,
3,25 (2H, d, J = 19 Hz , pch2),
3,27 a 3, 78 (1H každý, m, CH2),
3,90 (2H, s, CH2CO),
medzi 4,00 a 4, 30 (8H, m, 4 OCH2),
5, 90 (1H, dd , J = 4 a 5 Hz, NCH),
7,50 (1H, d, J = 2 Hz, CHimidazolu)·
7,55 (1H, t, J = 8 Hz, Cmarom)>
7,82 (2H, d, J = 8 Hz, 2 CHarom>).
Príklad 7
K suspenzii 1,03 g dietyl-1-[l-oxo-4-(2-oxo-2-fenyletoxykarbonylmetyl)indan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu v 7,2 ml kyseliny octovej sa v argónovej atmosfére vnesie 1,54 g octanu amónneho. Reakčná zmes sa potom zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu a ešte za tepla sa prefiltruje. Získaný tuhý zvyšok sa premyje dvakrát vodou a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,4 g etyl-9-(4-fenyl-lH-imidazol-2-ylmetyl) -4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-karboxylátu vo forme sivého tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Zmes 0,4 g etyl-9-(4-fenyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-karboxylátu, 12,5 ml kyseliny octovej a 2,5 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu blízku 100° C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez sklenenú fritu a získaný tuhý zvyšok sa premyje trikrát vodou a potom vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,23 g kyseliny 9-(4-fenyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] -pyrazín2—karboxylovej vo forme bieleho tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza:
pre £24^17^56)3.3, 96 H2O.0,91 C2H4O2
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,07 4,05 16, 54
nájdené 68,1 4,1 16, 5
Dietyl-1-[l-oxo-4-(2-oxo-2-fenyletoxykarbonylmetyl)indan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
K suspenzii 4,3 g dietyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 1,1 g uhličitanu draselného a 25 ml acetónu sa v argónovej atmosfére prikvapká roztok 1,8 g (2-oxo-2-fenyl)etylesteru kyseliny (2bróm-l-oxoindan-4-yl)octovéj v 45 ml acetónu. Po 24 hodinovom miešaní pri teplote blízkej 20° C sa reakčná zmes prefiltruje cez sklenenú fritu a takto oddelený tuhý podiel sa premyje trikrát vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 2,63 g dietyl-1-[l-oxo-4-(2-oxo-2-fenyletoxykarbonylmetyl)indan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu vo forme krémovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia 180° C.
(2-Oxo-2-fenyl)etylester kyseliny (2-bróm-l-oxoindan-4-yl)octovej sa môže získať nasledovným spôsobom:
K 12,5 g (2-oxo-2-fenyl)etylesteru kyseliny (l-oxoindan-4yl)-octovej v 200 ml kyseliny octovej sa pridá 0,8 ml kyseliny bromovodíkovej. K tomuto roztoku ochladenému na teplotu blízku 13° C sa prikvapká počas 5 minút 2,35 ml brómu. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu blízku 20° C a v reakcii sa pokračuje ešte počas 2 hodín. Táto operácia sa opakuje dvakrát. Reakčné zmesi sa spoja, vylejú do zmesi 400 g ľadu a 400 ml vody a zmes sa vyberie 1 1 dietyléteru. Organická fáza sa zahustí a získaný hnedý olej sa vyberie 500 ml dietyléteru. Po dekantácii sa éterová fáza zahusti a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a metanolu v objemovom pomere 7:3.
Takto sa získa 9,5 g (2-oxo-2-fenyl)etylesteru kyseliny (2-bróm-l-oxoindan-4-yl)octovéj vo forme -žltého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
(2-Oxo-2-fenyl)etylester kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octovéj sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 18 g kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octovéj, 13,2 g trietylamínu v 190 ml etylacetátu sa prikvapká pri teplote udržiavanej na teplote blízkej 20° C roztok 18,92 g brómacetofenónu v 47 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa mieša počas 22 hodín pri teplote blízkej 25° C a potom sa prefiltruje cez sklenenú fritu. Získaný roztok sa premyje postupne 200 ml vody, 200 ml 5 % roztoku kyseliny sírovej, 200 ml 5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Po zahustení organickej fázy sa získa žltý olej, ktorý rýchlo vykryštalizuje. Tuhý produkt sa suspenduje v destilovanej vode a po oddelení vody sa vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 25 g (2-oxo-2-fenyl)etýlesteru kyseliny (1-oxoindan-4-yl)octovej vo forme žltého tuhého produktu s teplotou topenia 74° C.
Príklad 8
Roztok 0,8 g kyseliny (E)-3-(9-karboxymetyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pyrazin-2-yl)akrylovej v 18 ml 0,32 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa hydrogenuje v prítomnosti 0,04 g 10 % paládia na uhlí počas 12 hodín pri teplote blízkej 40° C a tlaku blízkom 0,5 MPa. Reakčná zmes sa prefiltruje a potom okyslí 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej až na pH 3. Vylúčená zrazenina sa premyje 2 x 5 ml destilovanej vody, potom 2 x 5 ml acetónu a nakoniec sa vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote asi 60° C.
Takto sa získa 0,4 g kyseliny 3-(9-karboxymetyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo [1,2-a] indeno [1,2-e] pyrazin-2-yl) propiónovej vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza: pre C18H15N3O5.I,3 H2O
C (%) H (%) N (%) 0 (%)
vypočítané 68,07 4,05 16,54 22,64
nájdené 68,1 4,1 16, 5 22,1
Príklad 9
Zmes 0,3 g etyl-(E)-4-(2-etoxykarbonylvinyl)-1-(4-etoxykarbonylmetyl-l-oxo-indan-2-yl) imidazol-2-karboxylátu, 7 ml kyseliny octovej a 5 g octanu amónneho sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá 7 ml destilovanej vody a nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, premyje 2 x 5 ml destilovanej vody a potom 2 x 5 ml acetónu. Po vysušení vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote asi 20° C sa získa 0,15 g etyl-(E)-3-(9-karboxymetyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo[1,2-a]indeno-[1,2-e]pyrazin-2-yl)akrylátu vo forme hnedého tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,22 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
3,87 (2H, s, ch2) ,
4,00 (2H, S, CH2) ,
4,15 (2H, q< J = 6 Hz, OCH2),
4,25 (2H, q. J = 6 Hz, OCH2),
6,70 (1H, d, J = 16 Hz, CHgtyi^ický),
7,28 (1H, d, J - 7 Hz, CHarom<),
7,42 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom),
7,70 (1H, d, J = 16 Hz, CHetyienic]<ý) ,
7,84 (1H, d, J = 7 Hz, CHarom.),
8,40 (1H, s, CHimidazolu)·
12,0 (1H, br. s, NHCO).
Zmes 1,45 g etyl-(E)-3-(9-karboxymetyl-4-oxo-5,10-dihydro
imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-yl)akrylátu, 19 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 78 ml kyseliny octovej sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 48 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a takto oddelený tuhý podiel sa premyje 2 x 20 ml destilovanej vody a potom 2 x 10 ml acetónu a nakoniec vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote asi 60° C.
Takto sa získa 0,94 g kyseliny (E)-3-(9-karboxymetyl-4-oxo-5,10-dihydroimidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-yl)akrylovej vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza:
pre θ!8Ηΐ3Ν3θ5.0,89 HCl.0,91 H20
C (%) H (%) N (%) 0 (%)
vypočítané 61,54 3,73 11,96 22,77
nájdené 61,8 3,4 11,9
Etyl-(E)-4-(2-etoxykarbonylvinyl)-1-(4-etoxykarbonylmetyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
Zmes 0,3 g etyl-(E)-4(5)-(2-etoxykarbonylvinyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu, 6 ml acetónu a 0,86 g uhličitanu draselného za v argónovej atmosfére zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu. K reakčnej zmesi sa potom pridá roztok 0,37 g etyl-(2-bróm-l-oxoindan-4-yl)acetátu v 4 ml acetónu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí na rotačnej odparke, pričom sa získa 0,5 g čierneho laku, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99,5 : 0,5.
Takto sa získa 0,2 g etyl-(E)-4-(2-etoxykarbonylvinyl)-1-(4-etoxykarbonylmetyl-l-oxo-indan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu vo forme hnedého krehkého produktu s teplotou topenia 53° C. Tento produkt sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1, 18 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
1,22 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
3,35 a 3, 82 (1H každý resp. dd, J = 17 Hz a 4Hz, a dd,
J = 6 Hz a 17 Hz, PhCH2),
3, 90 (2H, s, CH2CO),
4,20 (6H, m, 3 OCH2),
5, 92 (1H, dd, J = 6 Hz a 4 Hz, CHN),
6, 55 (1H, d, J = 16 Hz, CHety]_enj_c]<ý)
7,58 (1H, t, J = 7 Hz, CHarorn> ) ,
7,60 (1H, d, J = 16 Hz, CHetyienický)
7,75 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CHarome),
8,05 (1H, s, CHimidazolu)·
Príklad 10
Zmes 0,6 g dietyl-1-[7-(dietoxyfosforylmetyl)-3-oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu, 18 ml kyseliny octovej a 9,4 g octanu amónneho sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 3 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridá 20 ml destilovanej vody a nerozpustný podiel sa izoluje filtráciou, premyje 2 x 5 ml destilovanej vody a potom 2 x 5 ml acetónu. Po vysušení vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 20° C sa získa 0,26 g etyl-(9dietoxyfosforylmetyl) -4-oxo-5,10-dihydroimidazo [1,2-a] indeno [1,2-e]pyrazin-2-karboxylátu vo forme hnedého tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C, ktorý sa použije v nasledovných reakčných stupňoch.
1-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO
-d6, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,15 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH3),
1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
3,35 (2H, d, J = 22 Hz , pch2),
- 3,98 (4H, q. J = 6 Hz, 2 OCH2),
4,10 (2H, S, ch2) ,
4,35 (2H, q< J = 6 Hz, OCH2),
7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CHarom.)
7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom)>
7,80 (1H, d, J = 7 Hz, Cmarom.)
8, 65 (1H, s, CHimidazolu)<
12,5 (1H, br . s, NHCO)
f
Zmes 0,6 g etyl-9-(dietoxyfosforylmetyl)-4-oxo-5,10-dihydroimidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-karboxylátu, 30 ml 30 % kyseliny bromovodikovej v kyseline octovej a 10 ml destilovanej vody sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a takto oddelený tuhý podiel sa premyje 3 x 20 ml destilovanej vody, potom 2 x 10 ml acetónu a nakoniec vysuší vo vákuu (0,13 kPa) pri teplote blízkej 40° C.
Takto sa získa 0,3 g kyseliny 4-oxo-9-fosfonometyl-5,10dihydroimidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-karboxylovej vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza:
pre C15H12N3°6p-°<09 HBr.0,38 HCl.1,54 H2O 0 (%) P (%)
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 49,87 3,3 11,63 26, 57 8,57
nájdené 49,8 3,4 n,i
Etyl-1-[7-(dietoxyfosforylmetyl)-3-oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zmes 0,3 g etyl-lH-imidazol-2,4(5)-dikarboxylátu, 20 ml acetónu a 0,59 g uhličitanu draselného sa zohrieva v argónovej atmosfére pod spätným chladičom na teplotu varu. K zmesi sa potom pridá roztok 1,0 g dietyl-2-bróm-l-oxoindan-4-ylmetylfosfonátu v 10 ml acetónu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa potom pokračuje ešte počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a získaný filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a acetónu v objemovom pomere 95 : 5.
Takto sa získa 0,76 g etyl-1-[7-(dietoxyfosforylmetyl)-3-oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu vo forme žltého oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,20 (9H, m, 3 CH3),
1,35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
3,40 (3H, m, HCH a PCH2),
medzi 3,8C > a 4,40 (9H, m, HCH a 4 OCH2
5, 90 (1H, dd, J = 5 Hz a 8Hz, NCH),
7,55 (1H, t, J = 7 Hz, CHarora<),
« 7,70 (1H, m, Cmarom)t
8,40 (1H, s, CHimidazolu)·
Dietyl-2-bróm-l-oxoindan-4-ylmetylfosfonát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zmes 0,37 g dietyl-l-oxoindan-4-ylmetylfosfonátu a 0,5 g monohydrátu pyridiniumperbromidu v 5 ml acetónu sa zohrieva na teplotu blízku 50° C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke. Zvyšok po odparení sa vyberie 20 ml dietyléteru, organická fáza sa premyje 2.x 10 ml destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí na rotačnej odparke.
Takto sa získa 0,46 g dietyl-2-bróm-l-oxoindan-4-ylmetylfosfonátu vo forme žltého oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,20 (6H, m, 2 CH3),
3,40 a 3, 90 (1H každý, m, CH2),
3, 48 (2H, d, J = 15 Hz, PCH2),
4,00 (4H, m, OCH2),
5,10 (1H, dd , J = 6 Hz a 2 Hz, CHBr),
7,50 (1H, t, J = 7 Hz, CHaromi),
7,70 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CHarom).
Dietyl-l-oxoindan-4-ylmetylfosfonát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Zmes 0,5 g trietyl-4-(brómmetyl)indan-l-ónu, 0,9 g trietylfosfátu a 5 ml xylénu sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke a zvyšok po odparení sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a petroléteru v objemovom pomere 85 :
15.
Takto sa získa 0,4 g dietyl-(2-bróm-l-oxoindan-4-yl)metylfosfonátu vo forme bezfarebného oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,20 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH3),
2,70 (2H, m, CH2CO) t
3,20 (2H, m, ch2),
3,38 (2H, d, J = 22 Hz, , pch2),
4,00 (2H, q. J = 6 Hz, och2),
7,45 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom.
7,60 (2H, m, 2 CHar om)
4-(Brómmetyl)indan-l-ón sa môže pripraviť spôsobom opísaným v Agr. Biol. Chem. 42(7), 1365-1373 (1978).
Príklad 11
K roztoku 2,9 g etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-(4-karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylátu v 25 ml kyseliny octovej sa pridá 4,38 g octanu amónneho a získaná zmes sa mieša pri teplote varu počas 2 hodín a po prídavku 1 g octanu amónneho ešte počas ďalších 2 hodín. Po ochladení na teplotu 60° C sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou, premyje trikrát celkove so ml kyseliny octovej, trikrát celkove s 90 ml dietyléteru a potom vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 60° C.
Takto sa získa 1,8 g etyl-2-(4-karbetoxyfenyl)-4-oxo-4,5dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-9-acetátu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu, ktorý sa rozkladá bez toho, aby sa roztopil pri teplote vyššej než 260° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
« DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,20 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
J 1, 35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
. 3,85 (2H, s, CH2CO) r
4,00 (2H, s, ch2) ,
4,12 (2H, q. J = 6 Hz, OCH2),
4,35 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2),
7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CHarom>),
7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom),
7,85 (1H, d, J = 7 Hz, CHarom),
8,05 a 8, 15 (2H každý, d, J = 7 Hz, PhCO2H),
8,70 (1H, s, CHimidazolu)·
9' 12,1 (1H, S, NHCO).
·* Miešaná suspenzia 1,7 g etyl-2-(4-karbetoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-9-acetátu v 40 ml
N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa udržiava na teplote varu počas 24 hodín. Po ochladení sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou, premyje trikrát celkove so 60 ml destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 45° C.
1,4 g takto získaného produktu (celkove sa získalo 1,46 g tohto produktu) sa rozpusti v 15 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote 20° C. Po pridaní 10 ml destilovanej vody sa roztok okyslí 10 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje trikrát celkove s 30 ml destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 60° C.
Takto sa získa 1,2 g hydrochloridu kyseliny 2-(4-karboxyfenyl) -4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [ 1,2-a] indeno [1,2-e] pyrazín-9-octovej vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu, ktorý sa rozkladá bez toho, aby sa roztopil pri teplote 260° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
3,75 (2H, s, CH2CO),
4,00 (2H, s, CH2) ,
7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CHarom.),
7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom),
7,80 (1H, d, J = 7 Hz, CHarom),
8,05 a 8,15 (2H každý, d, J = 7 Hz, PhCO2Et),
8,70 (1H, s, CHimidazolu) '
12,5 (1H, s, NHCO).
Etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl) -4-(4-karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 1,87 g etyl-4(5)-(4-karbetoxyfenyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu v 50 ml acetónu sa pridá 4,48 g uhličitanu draselného. Získaná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu, a následne sa k nej počas 5 minút prikvapká roztok 2,07 g etyl-(2bróm-l-oxoindan-4-yl)acetátu v 15 ml acetónu. V miešaní pri teplote varu sa pokračuje ešte počas 3 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20° C, nerozpustný podiel sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. (2 kPa) pri teplote 40° C. Získaný produkt sa chromatografuje na stĺpci neutrálneho silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 2,9 g etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-( 4-karbetoxyfenyl) imidazol-2-karboxylátu vo forme svetlohnedého krehkého produktu.
Rf = 0,8, chromatografia na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Príklad 12
Miešaná suspenzia 1 g etyl-2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo [1,2-a] indeno [1,2-e] pyrazin-9-acetátu v 50 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa udržiava na teplote varu počas 48 hodín. Po ochladení sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou, premyje trikrát celkove s 30 ml destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,8 g hydrochloridu kyseliny 2-(3-karboxyfenyl) -4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1,2-a] indeno [1,2-e]pyrazín9-octovej vo forme béžovo sfarbeného prášku, ktorý sa rozkladá bez toho, aby sa roztopil pri teplote vyššej než 260° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
3, 80 (2H, s, CH2CO),
4, 00 (2H, s, CH2),
7, 30 (IH, d, J = 7 Hz,
7, 40 (IH, t, J = 6 Hz,
7, 65 (IH, d, J = 6 Hz,
7, 88 (IH, d, J = 7 Hz,
8, 00 a 8, 25 (IH každý,
8, 62 a 8, 88 (IH každý,
12 ,8 (IH, s, NHCO).
CHarom.)>
Cmarom.)' CHarom.)·
Cmarom.)>
d, J = 6 Hz, 2 CH^rom s, 2 CHarom.),
Etyl-2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]pyrazín-9-acetát sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 4,8 g etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-(kyanofenyl)imidazol-2-karboxylátu v 50 ml kyseliny octovej sa pridá 8,08 g octanu amónneho a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote varu, potom sa pridá 2,4 g octanu amónneho a zmes sa opätovne mieša pri teplote varu počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu 20° C sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou, premyje dvakrát celkove s 20 ml kyseliny octovej, trikrát celkove so 60 ml dietyléteru a vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa).
Takto sa získa 2,76 g etyl-2-(kyanofenyl)-.4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-9-acetátu vo forme sivého prášku, ktorý sa rozkladá bez toho, aby sa roztopil pri teplote vyššej než 260° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (300 MHz)
1,20 (3H, t, J = 6 Hz, CH3) ,
3,87 (2H, s, CH2CO),
4,00 (2H, s, CH2),
4,13 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2),
7,25 (1H, d, J = 7 Hz, Cmarom.)·
7,40 a 7, 70 (1H každý, t, J = 7 Hz, 2 CHarQm.
7,80 (2H, d, J = 7 Hz, 2 CHarom),
8,33 (1H, d, J = 7 Hz, Cmarom.)·
8,42 (1H, s' CHarom.)<
8,72 (1H, s, CHarom-) .
Etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-(3-kyanofenyl)-imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
K roztoku 3,32 g etyl-4(5)-(3-kyanofenyl)-lH-imidazol-2karboxylátu v 100 ml acetónu sa pridá 8,97 g uhličitanu draselného. Získaná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu, a následne sa k nej prikvapká počas 5 minút roztok 4,15 g etyl-(2bróm-l-oxoindan-4-yl)acetátu v 30 ml acetónu. V miešaní a zohrievaní na teplotu varu sa pokračuje ešte počas 4 hodín, potom sa nerozpustný podiel odstráni filtráciou za tepla a fitrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) a teplote 40° C. Získaný produkt sa chromatografuje na stĺpci neutrálneho silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 4,86 g etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-(3-kyanofenyl)imidazol-2-karboxylátu vo forme hnedého krehkého produktu.
ÍH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
1, 15 (6H, t, J = 6 Hz, 2 CH3),
3,30 a 3, 80 (1H každý, m, CH2) ,
3, 85 (2H, s, CH2CO),
medzi 4,05 a 4,30 (4H, m, 2 OCH2),
5, 95 (1H, m, NCH) ,
medzi 7,50 a 7,90 (5H, m, 5 CHarom
8,20 (1H, d, J = 6 Hz, CH aróm.)·
8,25 (1H, s, Cmarom.)<
8,30 (1H, s, CHimidazoiu.)
Etyl-4(5)-(3-kyanofenyl)-lH-imidazol-2-karboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 3,45 g etyltiooxamátu v 130 ml dichlóremtánu sa prikvapká pri teplote 20° C počas 10 minút 7,4 g trietyloxóniumtetrafluoroborátu v 25 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20° C a potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 45° C. Získaný produkt (8,9 g) sa rozpustí v 25 ml kyseliny octovej a k získanému roztoku sa pridá 5,1 g hydrochloridu 3-glycylbenzonitrilu a potom ešte 4,26 g bezvodého octanu sodného. Získaná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri teplote 95° C a potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 50° C. Získaný produkt sa dvakrát suspenduje celkove v 100 ml dichlórmetánu, suspenzie sa nakoniec prefiltrujú a spojené filtráty sa zahustia dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 50° C. Získaný produkt sa rozpustí v 300 ml vriaceho etylacetátu, získaný roztok sa za horúca prefiltruje, ochladí, nechá sa stáť počas 1 hodiny pri teplote blízkej 5° C a vylúčené kryštály sa oddelia filtráciou a vysušia.
Takto sa získa 3,3 g etyl-4(5)-(3-kyanofenyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu s teplotou topenia 176° C.
Hydrochlorid 3-glycylbenzonitrilu sa môže pripraviť spôsobom opísaným v patentovom dokumente EP 52 422.
Príklad 13
K roztoku 2,15 g etyl-1-(4-karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylátu v 25 ml kyseliny octovej sa pridá 3,07 g octanu amónneho a zmes sa mieša počas 4,5 hodiny pri teplote varu, potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote.50° C. Získaný produkt sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a roztok sa premyje trikrát celkove so 150 ml destilovanej vody, vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 50° C. Získaný produkt sa premyje štyrikrát celkovo s 200 ml dietyléteru a vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 60° C.
Takto sa získa 1,4 g etyl-2-(2-karbetoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-9-acetátu vo forme sivého prášku, ktorý sa rozkladá bez toho, aby sa roztopil pri teplote vyššej než 260° C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH3),
1,25 (3H, t, J = 6 Hz
3,87 (2H, s, CH2CO),
4,00 (2H, S, CH2) ,
4,15 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2),
4,27 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2),
7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CHarOm.)'
7,42 a 7, 50 (1H každý, t, J = 7 Hz, 2 CHarom),
7,65 (2H, m, 2 CHaroin- ) ,
7,85 (2H, m, 2 CHarom-),
8,30 (1H, s, CHimidazolu)<
12,5 (1H, S, NHCO).
Miešaný roztok 1,3 g etyl-2-(2-karbetoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-9-acetátu v 45 ml 12 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa udržiava pri teplote varu počas 64 hodín. Po ochladení sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou, premyje 3 x 45 ml destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku (0,07 kPa) pri teplote 45° C.
Takto sa získa 0,9 g hydrochloridu kyseliny 2-(2-karbetoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-9-octovej vo forme sivého tuhého produktu, ktorý sa rozkladá bez toho, aby sa roztopil pri teplote vyššej než 260° C.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (250 MHz)
3,75 (2H, s, ch2) ,
4,05 (2H, s, CH2) ,
7,25 (1H, d, J = 7 Hz, CHarOm.)·
7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CHarom>),
medzi 7,50 1 a 8,10 (5H, m, 5 CHai-Qm_
8,45 (1H, s, CHimidazolu)>
13,0 (1H, br . s, NHCO).
Etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-(2-kerbetoxyfenyl) imidazol-2-karboxylát sa môže pripraviť nasledovne:
K roztoku 1,55 g etyl-4(5)-(2-karbetoxyfenyl)-lH-imidazol-2-karboxylátu v 50 ml acetónu sa pridá 4,14 g uhličitanu draselného. Miešaná, zmes sa zohreje na teplotu varu a počas 5 minút sa k nej prikvapká 1,8 g etyl-(2-bróm-l-oxoindan-4-yl)acetátu v 15 ml acetónu. V miešaní a zohrievaní na teplotu varu sa pokračuje počas 3,5 hodiny a po ochladení na teplotu 20° C sa nerozpustný podiel oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote 40° C. Získaný produkt sa chromatografuje na stĺpci'neutrálneho silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20.
Takto sa získa 2,28 g etyl-1-(4-karbetoxymetyl-l-oxoindan-2-yl)-4-(2-karbetoxyfenyl)imidazol-2-karboxylátu vo forme hutného oranžového oleja.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
DMSO-dg, T = 300 K, δ v ppm (30C ) MHz)
1,10 (9H, m, 3 CH3),
3,30 a 3,75 (1H každý, m, ch2) ,
3,80 (2H, s, CH2CO),
medzi 4,00 a 4,30 (6H, m, 3 OCH2),
5,85 (1H, m, CH) ,
medzi 7,30 a 7,70 (7H, m, 7 CHarom
7,85 (1H, s, CHirnidazo lu) ·
Príklad 14
K roztoku 2,1 g 2-(2,4-dietoxykarbonylimidazol-l-yl)-4-benzénsulfónamidokarbonylmetylindan-l-ónu a 55 ml kyseliny octovej sa za miešania pridajú 3 g octanu amónneho. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín, potom sa ochladí a naleje do zmesi 60 g ľadu a 60 ml destilovanej vody. Takto získaná suspenzia sa prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje 2 x 20 ml vody a 10 ml acetónu a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 53°C.
Takto sa získa 0,92 g etyl-9-benzénsulfónamidokarbonylmetyl-4-ΟΧΟ-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-kar boxylátu vo forme sivého tuhého produktu s vyššou než 260° C.
teplotou topenia
Elementárna analýza:
pre C24H20N4O5S
C (%) H (%) N (%) S (%)
vypočítané 58,53 4,09 11,38 6,54
nájdené 58,3 4,1 11,5 6,9
K suspenzii 0,6 g etyl-9-benzénsulfónamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylátu v 60 ml dioxánu a 1,8 ml destilovanej vody sa prikvapká 5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín, prefiltruje sa cez sklenenú fritu a takto oddelený tuhý produkt sa premyje 2 x 10 ml dioxánu, vysuší na vzduchu a potom rozpustí v 20 ml destilovanej vody. K tomuto roztoku sa pridá 0,1 g živočíšneho aktívneho uhlia. Po filtrácii cez papierový filter sa prídavkom 3,5 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej filtrát okyslí na pH 3 - 4. Po odstavení suspenzie pri teplote blízkej 20° C sa suspenzia prefiltruje cez sklenenú fritu. Takto oddelený tuhý produkt sa premyje 3 x 10 ml vody a 10 ml acetónu a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 50° C.
Takto sa získa 0,28 g svetlobéžového tuhého produktu. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku pri teplote 48° C, pričom sa získa 0,07 g bieleho tuhého produktu. Uvedené dva tuhé produkty sa suspendujú v 35 ml dioxánu a 1 ml destilovanej vody, a do takto získanej suspenzie sa pri udržiavaní teploty 20° C prikvapká 2,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinovom miešaní sa reakčná zmes prefiltruje cez sklenenú fritu a získaný tuhý produkt sa premyje 2 x 10 ml dioxánu, vysuší na vzduchu a potom rozpustí v 10 ml destilovanej vody. K tomuto roztoku sa pridá 2,1 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa udržiava teplota 20° C. Po 3 hodinovom miešaní sa suspenzia prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje 2 x 5 ml destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 50° C.
Takto sa získa 0,28 g kyseliny 9-benzénsulfonylamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylovej vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza: pre C22Hi6N40gS
C (%) H (%) N (%) S (%)
vypočítané 56, 90 3,47 12,06 6, 90
nájdené 56,4 2,8 11,9 6, 6
2-(2,4-Dietoxykarbonylimidazol-l-yl) -4-benzénsulfónamidokarbonylmetylindan-l-ón sa môže získať nasledovným spôsobom:
Najskôr sa k suspenzii 2,4 g dietyl-1-[4-(karboxymetyl)-1-oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu v 25 ml tetrahydrofuránu po častiach pridá 1,95 g 1,ľ-karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa udržiava za miešania pri teplote blízkej 20° C počas 1,5 hodiny. Takto sa získa roztok A.
Potom sa k suspenzii 0,36 g 80 % hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuránu ochladenej na teplotu 0° C v argónovej atmosfére prikvapká roztok 1,9 g benzénsulfónamidu a 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu blízku 20° C a potom sa mieša počas 1 hodiny. Táto reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0° C a prikvapká sa k nej roztok A, pričom sa udržiava teplota 0° C. Reakčná zmes sa potom mieša pri uvedenej teplote počas 15 minút a potom sa nechá zohriať na teplotu blízku 20° C a mieša sa pri nej počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vyleje na
zmes 100 g ľadu a 100 g vody a vyberie sa 2 x 100 ml
dichlórmetánu Vodná fáza sa okyslí pridaním 4 ml kyseliny
octovej až na pH blízke 4 a extrahuje sa 3 x 100 ml
dichlórmetánu . Spojené organické fázy sa premyjú 2 x 100 ml
destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez papierový filter a zahustia pri zníženom tlaku pri teplote 45° C. Takto získaný tuhý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát.
Takto sa získa 2,1 g 2-(2,4-dietoxykarbonylimidazol-l-yl)-4-benzénsulfónamidokarbonylmetylindan-l-ónu vo forme krémovo sfarbeného tuhého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovných reakčných stupňoch.
Dietyl-1-[4-(karboxymetyl)-l-oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 75 ml 6,5 N roztoku chlorovodíka v dioxáne sa po častiach pridá 6,5 g dietyl-1-[4-(terc-butoxykarbonylmetyl)-1oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote blízkej 20° C. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku pri teplote 43° C a olejovitý zvyšok, ktorý sa takto získa, sa mieša počas 2 hodín v prítomnosti 150 ml dietyléteru. Takto získaná suspenzia sa prefiltruje cez sklenenú fritu, premyje 2 x 25 ml dietyléteru a vysuší na vzduchu.
Takto sa získa 5,1 g dietyl-1-[4-(karboxymetyl)-1-oxoindan2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu vo forme krémovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia 180° C.
Dietyl-1-[4-(terc-butoxykarbonylmetyl)-l-oxoindan-2-yl]imidazol-2 , 4-dikarboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
Suspenzia 3,1 g dietyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 11 g uhličitanu draselného a 90 ml acetónu sa za miešania zohreje pod spätným chladičom na teplotu varu. Potom sa k suspenzii prikvapká počas 10 monút roztok 5,2 g terc-butyl-(2-bróm-l-oxoindan-4-yl)-acetátu v 60 ml acetónu. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote varu pod spätným chaldičom sa reakčná zmes ochladí a zahustí pri zníženom tlaku pri teplote 40° C. Tuhý zvyšok hnedej farby, ktorý sa takto získa, sa potom vyberie 600 ml destilovanej vody a 600 ml dichlórmetánu. Po dekantácii sa vodná fáza vyberie 2 x 600 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 600 ml destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez papierový filter a zahustia pri zníženom tlaku pri teplote 35° C.
Takto sa získa 6,6 g dietyl-1-[4-(terc-butoxykarbonylmetyl)l-oxoindan-2-yl]imidazol-2,4-dikarboxylátu vo forme gaštanovo hnedého tuhého produktu s teplotou topenia 175° C.
Terc-butyl-(2-bróm-l-oxoindan-4-yl)acetát sa môže získať nasledovným spôsobom:
Suspenzia 9,6 g kyseliny (2-bróm-l-oxoindan-4-yl)octovej v 175 ml toluénu sa za miešania zohrieva na teplotu 80° C až do úplného rozpustenia suspendovaného podielu. Pri tejto teplote sa prikvapká počas 10 minút 31 ml N,N-dimetylformamid-di-terc-butylacetátu a zmes sa mieša počas 15 minút. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 700 ml destilovanej vody a 480 ml etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza premyje 2 x 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 2 x 300 ml destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje cez papierový filter a zahustí pri zníženom tlaku pri teplote 40° C. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán.
Takto sa získa 4,2 g terc-butyl-(2-bróm-l-oxoindan-4yl)acetátu vo forme žltého tuhého produktu s teplotou topenia 64° C.
Kyselina (2-bróm-l-oxoindan-4-yl)octová sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 38 g kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octovej v 800 ml kyseliny octovej sa pridajú 4 ml 47 % kyseliny brómovodíkovej. K tomuto roztoku ochladenému na teplotu blízku 15° C sa počas minút prikvapká 11 ml brómu a potom sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote blízkej 15° C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu blízku 20° C a v miešaní sa pokračuje ešte počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje do zmesi 800 g ladu a 800 ml vody a prefiltruje sa cez sklenenú fritu. Filtrát sa vyberie 3 x 800 ml dichlórmetánu a spojené organické fázy sa premyjú 2 x 800 ml destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku pri teplote 50° C. Získaný tuhý podiel sa rozotrie s 240 ml diizopropyléteru, zmes sa prefiltruje cez sklenenú fritu a vysuší na vzduchu.
Takto sa získa 45,4 g kyseliny (2-bróm-l-oxoindan-4-yl)octovej vo forme krémovo sfarbeného tuhého produktu s teplotou topenia 120° C.
Príklad 15
Etyl-9-metylsulfónamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 1,45 g 2-(2,4-dietoxykarbonylimidazol-l-yl)-4metylsulfónamidokarbonylmetylindan-l-ónu a 50 ml kyseliny octovej sa za miešania pridá 2,34 g octanu amónneho. Reakčná zmes sa potom udržiava na teplote varu počas 4 hodín, ochladí a prefiltruje cez sklenenú fritu. Tuhý zvyšok sa premyje 2 x 15 ml kyseliny octovej a 2 x 25 ml acetónu a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,8 g etyl-9-metylsulfónamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2karboxylátu vo forme béžového tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Rf = 0,38, chromatografia na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 12 : 6 : 1.
Kyselina 9-metylsulfónamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylová sa môže získať nasledovným spôsobom:
K roztoku 0,48 g etyl-9-metylsulfónamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylátu v 45 ml dioxánu a 1,3 ml destilovanej vody sa prikvapká 4,4 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín, potom sa prefiltruje cez sklenenú fritu a takto oddelený tuhý podiel sa premyje 2 x 20 ml dioxánu, vysuší na vzduchu a potom pri zníženom tlaku pri teplote 60° C.
Takto sa získa 0,46 g dvojsodnej soli kyseliny 9-metylsulfónamidokarbonylmetyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pyrazín-2-karboxylovej vo forme ružového tuhého produktu s teplotou topenia vyššou než 260° C.
Elementárna analýza:
pre C^H^^OgSNa^ . 6,21 H2O.0,49 C4HqO2
C (%) H (%) N (%) 0 (%
vypočítané 45,75 2,71 12,55 7,18
nájdené 45,7 2,3 12,5 7,2
2-(2,4-Dietoxykarbonylimidazol-l-yl)-4-metylsulfónamidokarbonylmetylindan-l-ón sa môže získať nasledovným spôsobom:
K suspenzii 2,6 g dietyl-[1-4-(karboxymetyl)-l-oxoindan-2-yl]-imidazol-2,4-dikarboxylátu v 65 ml tetrahydrofuránu sa po častiach pridá 1,61 g 1,ľ-karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20° C počas 30 minút a potom pri teplote varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Po vychladnutí na teplotu blízku 20° C sa k reakčnej zmesi pridá 0,61 g metylsulfónamidu a po 10 minútach ešte roztok 0,98 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu v 25 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom mieša počas 18 hodín a vyleje sa do 433 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. K získanému roztoku sa pridá 220 ml etylacetátu a vodná fáza sa extrahuje 3 x 110 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 110 ml destilovanej vody, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú cez papierový filter a zahustia pri zníženom tlaku pri teplote 40° C. Získaný tuhý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1.
Takto sa získa 1,45 g 2-(2,4-dietoxykarbonylimidazol-l-yl)-4-metylsulfónamidokarbonylmetylindan-l-ónu vo forme sivoružového krehkého produktu s teplotou topenia blízkou 139° C (pastovitý).
Liečivá podľa vynálezu sú tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo soľou tejto zlúčeniny a to v čistom stave alebo vo forme kompozície, v ktorej je uvedená zlúčenina alebo jej soľ v kombinácii s ľubovoľným ďalším farmaceutický kompatibilným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky aktívny. Liečivá podľa vynálezu sa môžu použiť perorálnou, parenterálnou, rektálnou alebo topickou aplikáciou.
Ako tuhé kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsule, sáčky) alebo granuláty. V týchto kompozíciách sa účinná látka podľa vynálezu zmieša v argónovej atmosfére s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silica. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky než sú riedidlá, a to napríklad jedno alebo nieklko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá alebo zapúzdrovací prostriedok (dražé) alebo lak.
Ako kvapalné kompozície na perorálne podanie možno použiť roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry farmaceutickej kvality obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky než sú riedidlá, a to napríklad zmáčadlá, sladidlá, zhutňovadlá, aromatizujúce látky alebo stabilizátory.
Sterilnými kompozíciami na parenterálne podanie môžu byť výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo nosič možno použiť vodu, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu obsahovať aj prísady, najmä zmáčacie, izotonizujúce, emulgačné, dispergačné a stabilizujúce činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním sterilizačných činidiel do kompozície, ožiarením alebo zohriatím. Tieto kompozície sa môžu takisto pripraviť vo forme sterilných tuhých kompozícií, ktoré sa môžu rozpustiť bezprostredne pred použitím v sterilnej vode alebo v inom injikovateľnom sterilnom prostredí.
Kompozície na rektálne podanie sú tvorené čapíkmi alebo rektálnymi kapsulami, ktoré obsahujú okrem účinnej látky pomocné látky akými sú kakaové maslo, semisyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Kompozície na topické podanie môžu byť tvorené napríklad krémami, lotionmi, očnými kvapkami, kloktadlami, nosnými kvapkami alebo aerosólmi.
V humánnej terapii sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné najmä na liečenie alebo/a prevenciu stavov, ktoré vyžadujú podanie antagonizujúcich činidiel receptora AMPA alebo antagonizujúcich činidiel receptora NMDA.
Tieto zlúčeniny sú použiteľné najmä na liečenie alebo prevenciu všetkých ischémií a najmä cerebrálnych ischémií, následkov spôsobených anoxiou, vývoja neurodegeneratívnych chorôb, Huntingtonovej chorey, Alzheimerovej choroby a ostatných demencii, amyotrofnej laterálnej sklerózy a ostatných chorôb motoneurónov, olivopontocerebrálnej atrofie, Parkinsonovej choroby, epileptogénnych alebo/a konvulzívnych prejavov, cerebrálnych alebo spinálnych tráum, tráum spojených s degeneráciou vnútorného ucha alebo sietnice, ušných šelestov, úzkosti, depresie, schizofrénie, Tourettovho syndrómu, hepatickej encefalopatie, porúch spánku, porúch nedostatku pozornosti, porúch hormonálnych stavov (nadmerná sekrécia faktorov HG alebo HL, sekrécia kortikosterónu), ďalej ako analgetiká, činidlá proti zápalom, antianorexiká, činidlá proti migréne, antiemetiká a na liečenie otráv neurotoxinmi alebo ďalšími agonizujúcimi činidlami receptorov NMDA alebo AMPA, ako aj na liečenie neurologických porúch spojených s vírusovými ochoreniami, akými sú meningitídy a encefalitídy, AIDS, besnoty, osýpok a tetanu ďalej na prevenciu, toleranciu a elimináciu symptómov abstinencie drog a alkoholu a inhibície návyku alebo závislosti na opiátoch, barbiturátoch, amfetamíne a benzodiazepínoch, ďalej na liečenie deficitov spojených s mitochondriálnymi anomáliami, akou je mitochondriálna myopatia, Leberovho syndrómu, Wernickeho encefalopatie, Rettovho syndrómu, homocysteinémie, hyperprolinémie, hydroxybutyroaminoacidúrie, olovnatej encefalopatie (chronická otrava olovom) a nedostatočnosti sulfitoxidázy.
Dávky zlúčenín podľa vynálezu budú závisieť od požadovaného účinku, od doby liečenia a od zvoleného spôsobu podania. Tieto dávky zvyčajne predstavujú 10 až 100 mg na deň v prípade perorálneho podania dospelému pacientovi, pričom jednotkové dávky obsahujú 5 až 50 mg účinnej látky.
Zvyčajné vhodné dávkovanie stanoví ošetrujúci lekár a to v závislosti od veku, hmotnosti a všetkých ostatných faktoroch liečeného pacienta.
Nasledovné príklady ilustrujú kompozície podľa vynálezu.
Príklad A
Zvyčajnou technikou sa pripravia želatínové tobolky s 50 mg účinnej látky, ktoré majú nasledovné zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidná silica 1 mg
Natriumkarboxymetylškrob 10 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 1 mg
Príklad B
Zvyčajnou technikou sa pripravia tablety s 50 mg látky, ktoré majú nasledovné zloženie:
účinnej
Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
Laktóza 104 mg
• Celulóza 40 mg
Polyvidón 10 mg
Natriumkarboxymetylškrob 22 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Koloidná silika 2 mg
Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerínu a oxidu titaničitého v pomere 72 : 3,5 : 24, doplniť tak, aby mala potiahnutá tableta hmotnosť 245 mg
Príklad C
Pripraví sa injikovatelný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky, ktorý má nasledovné zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 10mg
Kyselina benzoová 80mg
Benzylalkohol 0,06 ml
Benzoan sodný 80mg
Etanol (95 %) 0,4 ml
Hydroxid sodný 24mg
Propylénglykol 1,6 ml
Voda doplniť na objem4 ml

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
    R
    R1
    R2 alk
    Het v ktorom znamená atóm vodíka, skupinu -COOH, skupinu -alk-COOH, skupinu -PO3H2, skupinu -CH2-PO3H2, skupinu -CH=CH-COOH alebo fenylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou, znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alk-COOH, skupinu -alk-Het, skupinu -alk-PO3H2 alebo skupinu -alk-CO-NH-SO2R2, znamená alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, znamená alkylovú skupinu, znamená nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak R znamená atóm vodíka alebo skupinu -COOH alebo skupinu -PO3H2, potom R1 neznamená skupinu -alk-COOH, pričom alkylové skupiny obsahujú 1 až 6 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci, ich izoméry, racemáty, enantioméry a diastereoméry a ich soli.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorých substituent sa nachádza v polohe 8 alebo 9.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorých Het znamená tetrazol-5-ylový kruh.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje buď v prítomnosti octanu amónneho alebo v prítomnosti amoniaku alebo v prítomnosti octanu amónneho a amoniaku derivát všeobecného vzorca II (II) v ktorom Ra znamená atóm vodíka alebo skupinu -COOalk, skupinu -alk-COOalk', skupinu -PO(Oalk)2, skupinu -CH2-PO(Oalk)2, skupinu -CH=CH-COOalk' alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, znamená skupinu -alk-CN, skupinu -alkCOOalk', skupinu -alk-PO(Oalk') 2, skupinu -alk-C0-NH-SO2R2 alebo skupinu -alk-Het, alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu, R2 a Het majú rovnaké významy ako sa uviedli pre všeobecný vzorec I, a následne sa uskutoční hydrolýza a získaný produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje buď v prítomnosti octanu amónneho alebo v prítomnosti amoniaku alebo v prítomnosti octanu amónneho a amoniaku derivát všeobecného vzorca II v ktorom Ra znamená atóm vodíka alebo skupinu -COOalk, skupinu • -alk-COOalk', skupinu -PO(Oalk)2, skupinu -CH2-PO(Oalk)2, skupinu
    -CH=CH-COOalk' alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, znamená skupinu -alk-Het, v ktorej Het znamená tetrazol-5-ylovú skupinu, ktorej tetrazolylová časť je substituovaná v polohe 1 alebo 2 benzylovou skupinou, , a následne sa uskutoční debenzylácia a hydrolýza a získaný produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
    1, v ktorých R znamená skupinu -alk-COOH, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúci 2 uhlíkové atómy v priamom reťazci, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CH=CH-COOH a následne sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na sol.
  7. 7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená fenylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje zodpovedajúci derivát, v ktorom je fenylová skupina substituovaná kyanoskupinou, a následne sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na soľ.
  8. 8. Liečivá obsahujúce ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
    9. Liečivá obsahujúce ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 2. 10. Liečivá obsahujúce ako účinnú látku aspoň j ednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 3. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca A^a 1 1 HN r COOalk
    v ktorom alk znamená alkylovú skupinu a Ra znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CH2-PO(Oalk)2, fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, skupinu -CH=CH-COOalk' alebo skupinu -CH=CH-CHO, kde alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu.
  9. 12. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 11, v ktorých Ra znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CH2-PO(Oalk)2 alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa derivát vzorca H2N-CH2-CO-Rf vo forme soli s minerálnou kyselinou, pričom v uvedenom vzorci Rf znamená skupinu -alk-COOalk', skupinu -CH2-PO-(Oalk)2 alebo fenylovú skupinu substituovanú alkoxykarbonylovou skupinou, podrobí reakcii s derivátom vzorca alkOOC-C(=NH)-Salk' .BF4H, v ktorom alk a alk' znamenajú alkylovú skupinu,, a následne sa získaný produkt izoluje.
  10. 13. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 11, v ktorých R znamená skupinu -CH=CH-COOalk', vyznačujúci sa tým, že sa alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci podrobí v prítomnosti kyseliny persírovej reakcii s derivátom všeobecného vzorca A ^Ch^CH-CHO
    COOalk (A) v ktorom alk znamená alkylovú skupinu, a následne sa získaný produkt izoluje.
    f
  11. 14. Spôsob prípravy zlúčenín podlá nároku 11, v ktorých Ra znamená skupinu -alk(2 C v priamom reťazci)COOalk', v ktorej alk * a alk' znamenajú alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenuje derivát všeobecného vzorca B /.CH=CH-COOalk'
    COOalk (B) ktorom alk a alk' znamenajú v
    získaný produkt izoluje.
    alkylovú skupinu, následne sa
  12. 15. Spôsob prípravy zlúčenín znamená skupinu -CH=CH-CHO, v y že sa derivát všeobecného vzorca podľa z n a nároku 11, čuj ú c i ktorých a
    Ra m ,
    NH
    II ch2-nh-c-cx3 och3 v ktorom X znamená atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu, podrobí reakcii s minerálnou kyselinou alebo organickou kyselinou a potom s alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 6 uhlíkových atómov, a následne sa získaný produkt izoluje.
SK934-98A 1996-01-10 1997-01-06 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one derivatives, preparation thereof, intermediates thereof and drugs containing same SK93498A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9600192A FR2743366B1 (fr) 1996-01-10 1996-01-10 Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation, leurs intermediaires et les medicaments les contenant
PCT/FR1997/000019 WO1997025328A1 (fr) 1996-01-10 1997-01-06 DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO(1,2-a)INDENO(1,2-e)PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION, LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT______________________________________________________________

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK93498A3 true SK93498A3 (en) 1998-12-02

Family

ID=9487995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK934-98A SK93498A3 (en) 1996-01-10 1997-01-06 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one derivatives, preparation thereof, intermediates thereof and drugs containing same

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5990108A (sk)
EP (1) EP0880522B1 (sk)
JP (1) JP2000505073A (sk)
KR (1) KR19990077135A (sk)
AR (1) AR005424A1 (sk)
AT (1) ATE205847T1 (sk)
AU (1) AU1383097A (sk)
BG (1) BG102618A (sk)
CA (1) CA2239254A1 (sk)
CZ (1) CZ216698A3 (sk)
DE (1) DE69706830T2 (sk)
DK (1) DK0880522T3 (sk)
ES (1) ES2164323T3 (sk)
FR (1) FR2743366B1 (sk)
MX (1) MX9805167A (sk)
PL (1) PL327942A1 (sk)
PT (1) PT880522E (sk)
SK (1) SK93498A3 (sk)
WO (1) WO1997025328A1 (sk)
ZA (1) ZA9786B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
DE60226756D1 (de) * 2001-10-04 2008-07-03 Merck & Co Inc Heteroarylsubstituierte tetrazolmodulatoren des metabotropischen glutamatrezeptors-5
JPWO2003070722A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 アルフレッサファーマ株式会社 イミダゾール誘導体の改良製法およびその新規中間体
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AU2018284335A1 (en) 2017-06-12 2020-01-30 Glytech Llc. Treatment of depression with NMDA antagonists and D2/5HT2A or selective 5HT2A antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717812B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2732681B1 (fr) * 1995-04-05 1997-07-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazin-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP0880522B1 (fr) 2001-09-19
PL327942A1 (en) 1999-01-04
WO1997025328A1 (fr) 1997-07-17
AR005424A1 (es) 1999-06-23
FR2743366A1 (fr) 1997-07-11
US5990108A (en) 1999-11-23
ES2164323T3 (es) 2002-02-16
CA2239254A1 (fr) 1997-07-17
MX9805167A (es) 1998-10-31
CZ216698A3 (cs) 1998-10-14
PT880522E (pt) 2002-05-31
AU1383097A (en) 1997-08-01
DE69706830T2 (de) 2002-04-25
KR19990077135A (ko) 1999-10-25
DK0880522T3 (da) 2002-01-21
DE69706830D1 (de) 2001-10-25
EP0880522A1 (fr) 1998-12-02
ZA9786B (en) 1997-07-17
BG102618A (en) 1999-09-30
JP2000505073A (ja) 2000-04-25
US6100264A (en) 2000-08-08
ATE205847T1 (de) 2001-10-15
FR2743366B1 (fr) 1998-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU692853B2 (en) 5H-indeno(1,2-b)pyrazine-2,3-dione derivatives, preparation thereof and drugs containing same
JPS61112060A (ja) ピペラジン化合物
US5777114A (en) Spiro heterocycle-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazine!-4&#39;-ones, preparation thereof and drugs containing same
US6028080A (en) Quinolin-2-(1H)-ones
SK93498A3 (en) 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one derivatives, preparation thereof, intermediates thereof and drugs containing same
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
US5807859A (en) Imidazo (1,2-A)-Indeno (1,2-E) pyrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing same
WO1997025329A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
JP2007297411A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物
HU198937B (en) Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5902803A (en) 5H,10H-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives
FR2743363A1 (fr) 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant