JP2002528413A - Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びｃｏｘ−２選択的阻害剤を含む配合剤及び使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を開示する。Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物をＥ型プロスタグランジン及び／またはＣＯＸ−２媒介疾患または状態を治療または予防するのに有効な量投与する治療方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、Ｅ型プロスタグランジン及びＣＯＸ−２媒介疾患を治療または予防
するための化合物の組合せ及び方法、並びに前記化合物を含む医薬組成物に関す
る。より具体的には、前記した化合物の組合せはＥ型プロスタグランジン及びＣ
ＯＸ−２の痛み及び炎症作用のアンタゴニストである。

【０００２】 ２つの文献、すなわちＦａｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ及
びＶｅｌｏ編，Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１４章，ｐ．
１３７−１５４，ニューヨークに所在のＰｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９９６年
）発行及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ
Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１４，８３−８７（１９９６）に、プロスタ
ノイド受容体のキャラクタリゼーション及び治療関連性、並びに最も一般的に使
用される選択的アゴニスト及びアンタゴニストが記載されている。Ｔｈｅ Ｂｒ
ｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１２，７３
５−７４０（１９９４）の論文から、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）がマ
ウス脊髄中のＥＰ_１受容体サブタイプを介して異疼痛、ＥＰ_２及びＥＰ_３受容体
を介して痛覚過敏を発揮することが示唆される。

【０００３】 プロスタグランジンは生理学的及び病理学的役割を有しているので、構成酵素
ＣＯＸ−１はプロスタグランジンの内因性基礎放出に大きく関与し、よって胃腸
一体性及び腎血流の維持のような生理学的機能において重要である。対照的に、
誘導形態であるＣＯＸ−２は主にプロスタグランジンの病理学的効果に関与し、
酵素の急速誘導が消炎剤、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような物質に
応答して起こる。

【０００４】 プロスタグランジンＥ受容体サブタイプが依存すると見徴される選択的プロス
タグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、従来の非ステロイ
ド系消炎剤と同様の消炎、解熱及び鎮痛性を有し、更にホルモン誘発子宮収縮を
抑制し、抗ガン作用を有する。

【０００５】 選択的シクロオキシゲナーゼー２阻害剤の可能性ある有用性は、Ｊｏｈｎ Ｖ
ａｎｅ，「より良いアスピリンについて(Towards a better aspirin)」，Ｎａｔ
ｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６７，ｐ．２１５−２１６（１９９４）、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗ
ｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｖｏｌ．７，ｐ．５０１−５１２（１９
９４）、及びＤａｖｉｄ Ｂ．Ｒｅｉｔｚ及びＫａｒｅｎ Ｓｅｉｂｅｒｔ，「
選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤(Selective Cyclooxygenase Inhibitors)」
，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙに記載されている。

【０００６】 上記化合物を組合せると、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡ
ＩＤの機構により幾つかの副作用が生ずる可能性が低下する。特に、前記組合せ
により、胃腸毒性の可能性が低下し、腎副作用の可能性が低下し、出血時間を短
縮させ、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を起こす可能性が少なくな
る。更に、前記化合物の組合せは予期せぬほど強力な鎮痛効果を有する。

【０００７】 国際特許出願公開第９６／０６８２２号パンフレット（１９９６年３月７日公
開）、同第９６／１１９０２号パンフレツト（１９９６年４月２５日公開）、同
第９７／００８６３号パンフレット（１９９７年１月９日公開）、同第９７／０
０８６４号パンフレット（１９９７年１月９日公開）、同第９６／０３３８０号
パンフレット（１９９６年２月８日公開）及び欧州特許出願公開第７５２４２１
号明細書（１９９７年１月８日公開）は、プロスタグランジン媒介疾患の治療に
おいて有用な式１：

【０００８】

【化１】 （式中、Ａはフェニル、ナフチルまたは５−もしくは６員へテロアリール基であ
り、Ｂはフェニル、５−もしくは６員へテロアリールまたは別に規定されるケト
−ジヒドロ環であり、Ｄはフェニルまたは５−もしくは６員へテロアリールであ
り、Ｒ^１はＣＯＯＨ、カルボキシアルキルまたはテトラゾリル（アルキル）であ
り、Ｒ^３はＨまたはアルキルであり、Ｚは０〜１個の窒素原子を含むアルキレン
橋または別に規定される不飽和橋である） で表される化合物を開示している。化合物Ｉａは特に記載されている化合物の１
つである。

【０００９】 更に、１９９８年３月１３日出願の米国特許第６０／０７７，９９０号明細書
、並びに１９９８年１０月７日出願の米国仮出願第６０／１０３，５６４号明細
書（メルクケース番号２０２５５ＰＶ）及び同第６０／１０３， ３７１号明細
書（メルクケース番号２００８５ＰＶ）には、Ｅ型プロスタグランジンのリガン
ドであり、よって本発明において有用である化合物が記載されている。

【００１０】 多くの特許明細書及び特許出願明細書に、ＣＯＸ−２選択的阻害剤である化合
物が開示されている。ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例は、国際特許出願公開第９６
／２５４０５号明細書、米国特許第５，６３３，２７２号明細書、国際特許出願
公開第９７／３８９８６号明細書、米国特許第５，４６６，８２３号明細書、国
際特許出願公開第９８／０３４８４号明細書、同９７／１４６９１号明細書、同
９５／００５０１号明細書に記載されているような化合物である。他にも多くの
特許明細書及び特許出願明細書にＣＯＸ−２選択性を有する化合物が開示されて
いる。しかしながら、Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻
害性化合物の組合せ及びこれらの化合物の使用は新規である。

【００１１】 （発明の要旨） １つの態様で、本発明はＥ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択
的阻害性化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含む組成物に関する。

【００１２】 本発明は更に、Ｅ型プロスタグランジン及び／またはＣＯＸ−２媒介疾患また
は状態の治療または予防方法であって、該治療を要する哺乳動物患者に対してＥ
型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物を前記疾患ま
たは状態の治療または予防に有効な量投与することを含む。

【００１３】 （発明の詳細な説明） １つの態様で、本発明はＥ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択
的阻害性化合物を含む組成物に関する。

【００１４】 Ｅ型プロスタグランジンリガンドの例には、上掲した特許出願公開明細書及び
１９９８年１０月７日出願の米国特許出願第６０／１０３，５６４号明細書（メ
ルクケース番号２０２５５ＰＶ）に記載されている化合物が含まれる。後者の米
国特許出願明細書には、式ＩＩ： Ａｒ^ｌ−Ｗ−Ａｒ^２−Ｘ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、 Ａｒは任意にＲ^１またはＲ^３で置換されているアリールまたはへテロアリール
基であり； Ｒ^１はＹ_ｍ−Ｒ^２、Ｙ_ｍ−Ａｒ^３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、
Ｃ（Ｒ^６）_３、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７またはＯＨであり； Ｙは０〜４個の炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個以下のへテ
ロ原子を含み、任意にＣＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、−Ｃ＝Ｃ−またはアセチレン基を含む
Ｒ^２またはＡｒ^３とＡｒ^ｌの間のリンカーを表し、前記リンカーは任意にＲ^２で
置換されていてもよく； ｍは０または１であり； ｎは０、１または２であり； Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、低級アルキルまたはヒドロキシＣ_１−６ア
ルキルを表すか、または２個のＲ^２基が一緒になってＯ、Ｎ及びＳから選択され
る１個以下のへテロ原子を含む最高６員の炭素環を表してもよく； Ａｒ^３は任意にＲ^３で置換されているアリールまたはへテロアリールを表し； Ｒ^３はＲ^４、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２ 、Ｃ（Ｒ^６）_３、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＯＲ^４、ＳＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｎＲ^７であ
り； Ｒ^４はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ_２または
ＣＦ_３であり； Ｒ^５はＲ^４、ＰｈまたはＢｎであるか、または２個のＲ^５基がそれらが結合し
ている原子と一緒になって炭素原子とＯ、Ｎ及びＳから選択される最高２個のへ
テロ原子を含む最高６員を有する環を表し； Ｒ^６はＨ、Ｆ、ＣＦ_３または低級アルキルであるか、または２個のＲ^６基は一
緒になって炭素原子とＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜２個のへテロ原子を含む
最高６員を有する環を表し； Ｒ^７は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、
Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｐｈ（Ｒ^８）_２またはＣＨ_２Ｐｈ（Ｒ^８）_２であり； Ｒ^８はＲ^４、ＯＲ^４、ＳＲ^４またはハロゲンであり； ＷはＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜２個のへテロ原子を含む３〜６員結合基
を表し、この結合基は任意にＣＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ＝Ｃまたはアセチレン基を含
み、任意にＲ^９で置換されていてもよく； Ｒ^９はＲ^２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ^４またはＳＲ^４であり； Ａｒ^２は任意にＲ^３で置換されているアリールまたはへテロアリール基を表し Ｒ^１０はＲ^４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｒ^６）_３、ＯＲ ^４ 、ＳＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｎＲ^７を表し； ＸはＷの結合に対してオルト位のＡｒ^２に結合しているリンカーであり、前記
リンカーは０〜４個の炭素原子とＯ、Ｎ及びＳから選択される１個以下のヘテロ
原子を含み、前記リンカーは更に任意にＣＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ＝Ｃまたはアセチ
レン基を含み、前記リンカーは任意にＲ^１１で置換されていてもよく； Ｒ^１１はＲ^９であり； ＱはＣＯ_２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ_３Ｈ、ヒドロキサム酸、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ ^１２ 及びＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１２からなる群から選択されるメンバーを表し； Ｒ^１２は任意にＲ^１３で置換されている、ＣＦ_３、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル及びＺＡｒ^４（式中、Ｚは０〜４個の炭素原子を含有する
任意のリンカーである）から選択されるメンバーであり、 Ｒ^１３はＲ^９であり、 Ａｒ^４は任意にＲ^１４で置換されているアリールまたはへテロアリール基であ
り、 Ｒ^１４はＲ^１０またはＮＨＣＯＭｅである］ で表される化合物、その医薬的に許容され得る塩及び水和物が記載されている 上記化合物は下記する一般的指示及び反応スキームに従って合成され得る。

【００１５】 方法Ａ アリールアルケンＩを触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）の存在下で臭化、ヨ
ウ化またはトリフルオロメタンスルホン酸アリールＩＩとカップリングさせると
、２つの異性体ＩＩＩ及びＩＶが形成され得る。Ｐｄ／Ｃまたは（Ｐｈ_３Ｐ）_３ ＲｈＣｌを用いて二重結合を接触水素化すると、化合物ＶＩが得られる。或いは
、ＶＩは、Ｉから９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いてボロネートＶ
を形成し、触媒（例えば、ＰｄＣ１_２（ｄｐｐｆ））の存在下でＩＩとカップリ
ングさせることによっても製造され得る。アルケンＩＩＩ及びＩＶのシクロプロ
パン化はＣＨ_２Ｎ_２／ＰｄＯＡｃ_２のような条件を用いて実施され、ＶＩＩ及び
ＶＩＩＩが得られる。その後、化合物ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩ
中のＸ−Ｑ基を別のＸ−Ｑ基に変換すると、ＩＩの他のサブ構造が得られる。

【００１６】

【化２】

【００１７】 方法Ｂ 酸またはエステルＩＸを試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムまた
はホウ水素化ナトリウム）を用いて還元すると、アルコールＸが形成され得る。
アルデヒドＸＩへの酸化はＭｎＯ_２またはクロロクロム酸ピリジニウムを用いて
実施され得る。ＸＩに対してウィッティッヒ反応を行うと、プロペノエートＸＩ
Ｉが生じ、これをシクロプロパン化（ＣＨ_２Ｎ_２／Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）するとＸ
ＩＩＩが得られ、還元（Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃ）するとＸＩＶが得られる。Ｒ＝Ｈの場
合、化合物ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶはＩＩのサブ構造である。

【００１８】

【化３】

【００１９】 方法Ｃ ＩＩのサブ構造である酸ＸＶをカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下でスルホンアミンで処
理すると、ＩＩの別のサブ構造であるスルホンアミドＸＶＩに変換され得る。Ｘ
ＶＩを製造するための別の方法は、酸塩化物または混合無水物ＸＶＩＩの形成及
び塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下でのスルホンアミンとの反応を含む。

【００２０】

【化４】

【００２１】 方法Ｄ 化合物ＩＩまたはその前駆体がＸＶＩＩＩのようにヒドロキシル基で置換され
ている場合には、塩基（例えば、ＮａＨまたはＤＢＵ）の存在下で脱離基を含む
試薬ＸＩＸを用いてアルキル化すると、エーテルＸＸが得られ得る。或いは、Ｘ
ＩＸのアルコール誘導体とのミツノブ反応によってもＸＸが得られ得る。その後
、ＸＸ中のＸ−Ｑ基を別のＸ−Ｑ基に変換すると、ＩＩの別の化合物が得られ得
る。

【００２２】

【化５】

【００２３】 方法Ｅ 臭化、ヨウ化またはトリフルオロメタンスルホン酸アリールＸＸＩを触媒（例
えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）の存在下でアルキンまたはアルケンＸＸＩＩとカップ
リングさせると（Ｊ，Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，，１９７９，４０７８）、それぞれ生
成物ＸＸＩＩまたはＸＸＩＶが形成され得る。アルキンＸＸＩＩをリンドラー触
媒を用いて接触水素化すると、シスアルケンＸＸＶが得られ得る。Ｒ＝Ｈの場合
、化合物ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ及びＸＸＶはＩＩのサブ構造であり、これらを方法
Ｂのようにして処理するとＩＩの他の化合物が得られ得る。

【００２４】

【化６】

【００２５】 方法Ｆ アリールチオール、アルコールまたはアミンＸＸＶＩを塩基、次いで試薬ＸＸ
ＶＩＩで処理すると、誘導体ＸＸＶＩＩＩが得られ得る。Ｅ’−Ｆ−Ｑ基を本明
細書に記載されている他の方法を用いて別のＥ’−Ｆ−Ｑ基に変換すると、リン
カーＸ中のＡｒ^２に結合したへテロ原子を有するＩＩの別の化合物が得られ得る
。

【００２６】

【化７】

【００２７】 方法Ｇ ＸＸＸのようにＸ基としてシクロプロパン単位を有する化合物ＩＩは、触媒（
例えば、酢酸ロジウムダイマー）の存在下でのアルケンＸＸＩＸとジアゾアセテ
ートとの反応により合成され得る。

【００２８】

【化８】

【００２９】 方法Ｈ リンカーＸの一部として二重結合を有する化合物ＩＩは、下記スキームに例示
するようなウィッティッヒ反応により合成され得る。ホスホニウム塩ＸＸＸＩＩ
及びＸＸＸＩＶは、対応するＡｒ−ＣＨＲ^９−ＬＧとＰｈ_３Ｐとの反応により得
られ得る。

【００３０】

【化９】

【００３１】 方法Ｉ ＸＬのようにリンカーＷの一部として２個のヘテロ原子を有する化合物ＩＩは
、下記スキームに記載されているように２個の離脱基を含む試薬ＸＸＸＶＩＩ及
びアルコール、アミンまたはチオール官能基Ｅを含む２つの芳香族化合物から合
成され得る。

【００３２】

【化１０】

【００３３】 方法Ｊ ＸＬＶのようにリンカーＷの一部として１個のへテロ原子を有する化合物ＩＩ
は、下記する２つの式に記載されているように１個の離脱基を含む試薬ＸＬＩＩ
またはＸＬＩＩＩ及びアルコール、アミンまたはチオール官能基Ｅを含む芳香族
化合物ＸＬＩまたはＸＬＩＶから合成され得る。

【００３４】

【化１１】

【００３５】 前記化合物を以下に例示する。

【００３６】

【表１】

【００３７】 Ｅ型プロスタグランジンリガンドの別の例は、１９９８年３月１３日出願の米
国特許出願第６０／０７７，９９０号明細書に見つけることができる。要するに
、前記明細書には、式ＩＩＩ：

【００３８】

【化１２】 ［式中、 ＨＥＴはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０または１であり、ｎ
は０、１または２である）から選択される０〜３個のへテロ原子を含む５〜１２
員の単環式または二環式芳香族環系を表し； Ａは１〜２原子部分であり、−Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｗ−、
−Ｗ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−ＣＲ^７（ＯＲ^２０）−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ ^７ ）_２−Ｃ（ＯＲ^２０）Ｒ^７−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｃ（Ｒ^７）_２−またはＣＲ^７ ＝ＣＲ^７｛式中、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮＲ^１７（ここで、ｎは前記と同義
であり、Ｒ^１７は前記と同義である）を表す｝からなる群から選択され； Ｘは５〜１０員の単環式または二環式アリール基またはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ及びＮ
（Ｏ）_ｍから選択される１〜３個のへテロ原子を有するへテロアリール基であり
、前記アリールまたはへテロアリール基は任意にＲ^１４及びＲ^１５で置換されて
おり、Ａ及びＢは前記アリールまたはへテロアリール基に対して互いにオルト位
に結合しており； ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＮＲ^１７、結合または−ＣＲ^１８＝ＣＲ^１８−を表し； Ｂは−（Ｃ（Ｒ^１８）_２）_ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１８）_２）_ｑ−（式中、ＹがＯ、
Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＮＲ^１７または−ＣＲ^１８＝ＣＲ^１８−を表すときにはｐ＋ｑ＝０
〜６であり、Ｙが結合を表すときにはｐ＋ｑ＝１〜６であるようにｐ及びｑは独
立して０〜３である）を表し； ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ_２Ｒ^１９であり； Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒ^ａ）_４−９、−（Ｃ（Ｒ^４）_２ ）_ｐＳＲ^５、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｐＯＲ^８、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｐＮ（Ｒ^６）_２ 、ＣＮ、ＮＯ_２、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｐＣ（Ｒ^７）_３、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＮ
（Ｒ^６）_２または−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ^１０（ここで、ｎ及びｐは
前記と同義である）を表し； 各Ｒ^４は独立してＨ、Ｆ、ＣＦ_３または低級アルキルであるか、または２個の
Ｒ^４基が一緒になって任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｏ）_ｍから選択される１
個のへテロ原子を含む最高６原子の環を表し； 各Ｒ^５は独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ_３、
低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ^１８）_２）_ｐ Ｐｈ（Ｒ^１１）_０−２であり； 各Ｒ^６は独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ _３ 、ＰｈまたはＢｎであるか、または２個のＲ^６基がＮに結合しているときには
一緒になって任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｏ）_ｍから選択される別のヘテロ
原子を含む最高６原子の環を表し得； 各Ｒ^７は独立してＨ、Ｆ、ＣＦ_３または低級アルキルであるか、または２個の
Ｒ^７基が存在するときには一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ及びＮ（Ｏ）_ｍから選択
される０〜２個のへテロ原子を含む３〜６員の芳香族または脂肪族環を表し得； 各Ｒ^８はＨまたはＲ^５を表し； 各Ｒ^９は独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
またはＢｎであり； 各Ｒ^１０は独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ_３ 、Ｐｈ（Ｒ^１１）_０−３、ＣＨ_２Ｐｈ（Ｒ^１１）_０−３またはＮ（Ｒ^６）_２であ
り； 各Ｒ^１１は独立して低級アルキル、ＳＲ^２０、ＯＲ^２０、Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ
Ｏ_２Ｒ^１２、−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２ま
たはハロゲンであり； 各Ｒ^１２は独立してＨ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ^１３は独立してＨ、ハロ、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−低級
アルキル、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＮＯ_２であり； Ｒ^１４及びＲ^１５は独立して低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^１６、Ｓ
（Ｏ）_ｎＲ^１６またはＣ（Ｒ^１６）_２ＯＲ^１７であり； 各Ｒ^１６は独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、ＢｎまたはＣ
Ｆ_３であり； 各Ｒ^１７は独立してＨ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ^１８は独立してＨ、Ｆまたは低級アルキルであるか、または２個のＲ^１８ 基が存在するときには一緒になって炭素原子と任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ及びＮから
選択される１個のへテロ原子を含む３〜６員の環を表し得； 各Ｒ^１９は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ_３、ＨＥＴ
（Ｒ^ａ）_４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（Ｒ^ａ）_４−９または低級アルケニル−
ＨＥＴ（Ｒ^ａ）_４−９であり； 各Ｒ^２０は独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
Ｆ_３またはＰｈ（Ｒ^１３）_２であり；及び 各Ｒ^ａは独立してＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−６アルキル
、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６ア
ルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ _１−６ アルキルアミノ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル
、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル及びＣＯ_２Ｃ_２−６アルキニルからなる群から選択
され； 前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、並びにアルキルアミノ及びジアル
キルアミノのアルキル部分は任意に１〜３個のヒドロキシ、ハロ、アリール、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、Ｃ
Ｆ_３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{２ −６} アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニ
ル、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルキニル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル及びＮ（Ｃ_{１− ６} アルキル）_２で置換されている］ の範囲に包含される化合物が記載されている。

【００３９】 上記化合物は下記する一般的手順及びスキームに従って合成され得る。

【００４０】 方法Ａ ケイ皮酸エステル１を還流不活性溶媒（例えば、ＣＣ１_４）中、開始剤（例え
ば、過酸化ベンゾイル）または光を用いて臭素化剤（例えば、ＮＢＳ）で処理す
る。生じた臭化ベンジルを還流不活性溶媒（例えば、ＤＭＥ）中、適当なボロン
酸またはエステル、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム）及びフッ化セシウム、Ｎａ_２ＣＯ_３または塩基を用いて８０〜９０℃で
スズキカップリング反応にかける。新規なケイ皮酸３を水酸化ナトリウム水溶液
で加水分解して、酸４を得、これをＣＨ_２Ｃ１_２中、カップリング試薬（例えば
、ＤＤＣまたはＤＣＩ）を用いて室温でケイ皮酸スルホンアミド５に変換する。

【００４１】 方法Ｂ ケイ皮酸エステル２をベンゼンまたはＴＨＦ中、塩基（例えば、水素化物また
はアミン）を用いて０〜２３℃でチオ、ヒドロキシまたはアミノアリールまたは
ヘテロアリールで処理する。生じたケイ皮酸エステル６を方法Ａに従って７に変
換する。

【００４２】 Ｗ＝硫黄の場合には、過酸化水素、ｍ−ＣＰＢＡまたは他の過酢酸を用いてス
ルホキシドまたはスルホンに酸化する。ケイ皮酸エステル９は方法Ａに従って製
造される。

【００４３】 方法Ｃ アルデヒド１１は、還流ＣＨＣ１_３中、チオ−、ヒドロキシ−またはアミノア
リールもしくはへテロアリールを塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）を用いて付加一除
去することにより製造される。所要により、高沸点溶媒を使用することができる
。この種の反応はＤＭＦ中、ＣｕＯを用いても実施され得る。トルエン中室温で
Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ型反応（または、ウィッティッヒ）後、方法Ａ（ま
たは、方法Ｂに記載されているような酸化）を実施すると、ケイ皮酸スルホンア
ミド１３が得られる。

【００４４】 方法Ｄ 適当に置換されているブロモベンズアルデヒドをアセタール化して生ずるアセ
タール１４をエーテル性溶媒中、還流下でマグネシウムを用いてグリニヤール試
薬に変換し、アリールまたはへテロアリールカルボニルでクエンチする。アルコ
ール１６をハロゲン化物及び塩基と反応させる（または、ｏ−ニトロベンジルと
して保護し、反応の最後に除去する）と、化合物１７が得られる。標準条件下で
アセタールを脱保護した後、方法Ｃ及びＡにかけると、１８が得られる。

【００４５】 方法Ｅ アルコール１６を塩化アセチル（または無水酢酸及びアミン塩基）を用いてア
セテートに変換し、低温でグリニヤール試薬及び銅塩とカップリングする。また
、アルコール１６を臭化物に変換し、同様に処理して２０を得ることができる。
また、アルコール１６のテトラメチルアセタール（Ｒ＝メチル）体を−３０℃で
ＴｉＣ１_４／Ｍｅ_２Ｚｎ（またはＲ^７ _２Ｚｎ）で処理してもよい。次いで、化合
物２０を方法Ｄに従ってケイ皮酸スルホンアミド２１に変換する。また、２２を
トルエン中、８０℃でＡｌ（Ｒ^７）_３で２４時間処理することができ、２３をｎ
−ＢｕＬｉ／ＤＭＦを用いてアルデヒドに変換し、Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ
反応及び方法Ａにかけると、化合物２１を得ることができる。

【００４６】 方法Ｆ 適当に置換されているブロモトルエン２２を低温でｎ−ＢｕＬｉで処理し、ア
リールまたはへテロアリールアルデヒドでクエンチする。生じたアルコールをＰ
ＤＣ、ＰＣＣ、ＭｎＯ_２または他の典型的な酸化剤を用いてカルボニルに酸化す
る。このカルボニルをＳＦ_４、ＭｏＦ_６−ＢＦ_３で処理する（または、チオアセ
タールに変換し、ニトロソニウムＢＦ４−ピリジニウム・ＨＦで処理する）と、
ジフロリドが生ずる。ＮＢＳを用いてベンジル臭素化後、ジオキサン中、１００
℃でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで４時間酸化すると、化合物２５が生じ
、これを方法Ｃ及びＡを用いてケイ皮酸スルホンアミド２６に変換する。

【００４７】 方法Ｇ 適当なメチルブロモ（または、トリフレート）ベンゾエート２７をスズキカッ
プリング反応後水素化して、化合物２８に変換する。Ｓｔｉｌｌｅカップリング
反応を使用することもできる。ベンジル臭素化またはベンジル酸化後、臭素化剤
（例えば、ＣＢｒ_４／トリフェニルホスフィン）で処理すると、化合物２９が生
じ、これをボロン酸またはスズ化合物（Ｓｔｉｌｌｅ）で処理すると、化合物３
０を得ることができる。エステルをＤＩＢＡＬで還元し、ＭｎＯ_２を用いて酸化
し、方法Ｃ及びＡにかけると、化合物３１が得られる。

【００４８】 方法Ｈ 化合物２９（１つのＲ^７＝Ｈ）をトリフェニルホスフィンで処理すると塩が生
じ、塩基（例えば、ＬＤＡ）を用いてアリールまたはへテロアリールケトンを有
する化合物３２に変換する。また、ハロゲン化物はグリニヤール試薬に変換し、
カルボニルに付加することができる。酸性条件下で脱水すると、化合物３２が生
ずる。標準条件下で不飽和を還元後、方法Ｇ、Ｃ及びＡにかけると、化合物３３
が生ずる。化合物３２から、ジアゾメタン及びパラジウム（０）を用いてシクロ
プロパン化後、方法Ｇ、Ｃ及びＡにかけると、化合物３４が得られる。

【００４９】 方法Ｉ （へテロ環式）ビニルブロミド３５をスズキカップリング反応においてアリー
ルまたはへテロアリールボロン酸と反応させ、９−ＢＢＮ付加、次いで化合物１
４との第二のスズキ反応により新しいボロン酸に変換する。こうして形成された
化合物３７を水素化分解（Ｈ_２／金属またはジイミド）により還元し、脱保護後
、方法Ｃ及びＡにかけると、ケイ皮酸スルホンアミド３９が得られる。

【００５０】 方法Ｊ 対応アルコールの酸化により生ずるケトン４０を塩基（例えば、ＬＤＡ）を用
いてホスホニウム塩またはホスホノエステルと反応させると、ケイ皮酸エステル
４１が生ずる。方法Ａにより４２が生じ、二重結合を上記した方法により還元す
ると、アシルスルホンアミド４３が得られる。

【００５１】 方法Ｋ ケイ皮酸エステル３を上記した方法により４４に還元する。塩基（例えば、Ｌ
ＤＡ）、アルキル化剤を順次用いてα−アルキル化すると４５が生じ、これは変
換後アシルスルホンアミドが得られる。

【００５２】 方法Ｌ ケイ皮酸エステル３をＤＩＢＡＬで４６に還元し、二重結合をＳｉｍｍｏｎｓ
−Ｓｍｉｔｈ反応または最近文献に記載されている同様の反応によリシクロプロ
パンに変換する。次いで、化合物４７を酸化し、ケイ皮酸スルホンアミド４８は
方法Ａに従って製造される。

【００５３】 方法Ｍ 適当に置換されているメチルｏ−トルエートをホモログ化して得られ得るエス
テル４９を塩基及びアルキル化剤で処理すると、化合物５０が生ずる。ベンジル
臭素化及びスズキカップリングにかけると、化合物５３が生ずる。Ｊ．Ａｍｅｒ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５，１４２９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９
２，７１９４に従ってホモログ化した後、塩基（例えば、ＬＤＡ）及びアルキル
化剤でアルキル化すると、方法Ａによリアシルスルホンアミド５１が得られる。

【００５４】 また、化合物５０は方法Ａによリベンジルブロミド及び化合物５２に変換され
得る。

【００５５】 方法Ｎ 適当に置換されている化合物５３をボロン酸で処理すると、化合物５４が生じ
、これをＬＤＡで還元するとアルコール５５が生ずる。ホスゲン、適当なスルホ
ンアミドで順次処理すると、化合物５６が得られる。これは、イソシアネートを
得るべく１４０℃でホスゲン及びスルホンアミドと混合しても製造することがで
きる。

【００５６】 化合物５４をグリニヤール試薬で処理すると対応アルコールが得られ、上記し
たように化合物５７に変換される 方法Ｏ エステル５８をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬、ＤＡＳＴ及び光で処理すると、ベンジ
ルアルコール５９が生じる。方法Ｎに従って処理すると、化合物６０が得られる
。

【００５７】 方法Ｐ 化合物５９を上記したように臭素化（または、ヨウ素化）し、Ｓ_Ｎ２型反応に
おいてエステル及び塩基（例えば、ＬＤＡ）と反応させると、エステル６１が生
ずる。方法Ａにより、アシルスルホンアミド６２が得られる。

【００５８】 方法Ｑ 化合物５５をＮＨ_３／Ｐｈ_３Ｐ／ＤＥＡＤで処理する（または、ＣＢ_４／Ｐｈ _３ Ｐで処理し、ブロミドをアンモニアで処理するとアミン６３に変換される）。
ホスゲン、スルホンアミドで順次処理して６４を得、これを塩基及びハロゲン化
アルキルまたはベンジルで処理すると、化合物６５が得られる。

【００５９】 方法Ｒ アルデヒド１０を８０〜１３０℃でヒドロキシまたはチオールのシリル化源で
処理し、シリル基をフロリド処理により除去する。次いで、化合物６６をＣＨＣ
ｌ_３またはベンゼン中、塩基（例えば、第３級アミン）を用いてアリールまたは
へテロアリールメチレンブロミドで処理すると、アルデヒド６７が得られる。Ｌ
ＤＡとのＥｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ（または、ウィッティッヒ反応）及び方法
Ａにかけると、化合物６８が得られる。

【００６０】 方法Ｓ アミンの場合、方法Ｒの代替方法を使用することができる。適当に置換されて
いるニトロアルデヒド６９を上記したように化合物７０に変換し、ニトロ基を標
準方法で還元する。モノアルキル化後、アリールまたはへテロアリールメチレン
ブロミドを用いて置換し、方法Ａにより処理すると、ケイ皮酸スルホンアミド７
１が得られる。

【００６１】 方法Ｔ 適当に置換されているブロモトルエン２４をエーテル性溶媒中、低温でア二オ
ンに変換し、アリールまたはヘテロアリールのアルデヒドで捕捉する。生じたア
ルコールをＭｎＯ_２、ジョーン試薬、ＰＤＣ、ＰＣＣまたは他の酸化剤を用いて
酸化する。ベンジル臭素化後、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いて酸化
すると、ケトアルデヒドが生ずる。Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ及び方法Ａによ
り、ケイ皮酸スルホンアミド７２が得られる。

【００６２】 一般的構造４、５、７、９、１３、１８、２１、２６、３１、３３、３４、３
９、４２、４３、４５、４８、５１、５２、５６、５７、６０、６２、６４、６
５、６８、７１及び７２は本発明で使用される化合物の代表例である。化学反応
が一般スキームで可能な場合、スキーム中のフェニルをへテロアリール基のよう
な−Ａ−の代替具体例で置換し得ることに注目されたい。

【００６３】

【化１３】

【００６４】 上記のようにして合成され得る化合物の例を下表１及び１１に示す。

【００６５】

【表２】

【００６６】

【表３】 Ｃｐｄ＝化合物、 Ｃ＝−Ｓ（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、 Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ_２）_３−Ｏ、 Ｑｎ＝２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル、 Ｂｎ＝ベンジル。

【００６７】 Ｅ型プロスタグランジンリガンドとして機能する化合物は、米国特許出願第６
０／１０３，３７１号明細書（メルクケース番号２００８５ＰＶ）にも記載され
ており、ここには構造式ＩＶ：

【００６８】

【化１４】 ［式中、 Ａ及びＢは独立して未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_{１ −５} アルコキシ、Ｃ_１−５アルキルチオ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−５フルオロアル
キル、ＣＯＯＲ^３及びＮＲ^３ _２からなる群から選択される１個または２個の置換
基で置換されているｏ−ベンゼンジイルまたはｏ−へテロアリーレンジイルであ
り； ＸはＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｙ、ＹＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、
ｏ−べンゼンジイルまたはｏ−へテロアリーレンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＣＦ_２またはＣ＝Ｏであり； Ｄは未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ
、Ｃ_１−５アルキルチオ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−５フルオロアルキル、ＣＯＯＲ ^３ 及びＮＲ^３ _２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されて
いるべンゼンジイルであり； ＲはＣ_１−６アルキル、（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−Ｐｈ、（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＯ−へ
テロアリール、Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、Ｏ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎへテロアリー
ル、ＮＲ_３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎＰｈ、ＮＲ_３−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎへテロアリール
、Ｃ_２−６アルケニル−Ｐｈ、Ｃ_２−６アルケニル−ヘテロアリール、（ＣＲ^１ Ｒ^２）_ｎＰｈまたは（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｎへテロアリールであり、前記Ｐｈまたはへ
テロアリールは未置換でもまたはハロゲン、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコ
キシ、Ｃ_１−５アルキルチオ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−５フルオロアルキル、ＣＯ
ＯＲ^３及びＮＲ^３ _２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換さ
れていてもよく； ｎは０、１、２または３であり； Ｒ^１及びＲ^２は独立して水素、Ｃ_１−３アルキル、ベンジル、Ｃ_１−３フルオ
ロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシまたはフッ素であり； Ｒ^３はＨまたはＣ_１−６アルキルである］ を有する化合物が記載されている。

【００６９】 合成方法 上記した化合物は、下記する方法に従って製造することができる。他の合成ル
ートは当業者に自明である。

【００７０】 中間体の製造 ビフェニルスルホンアミド： スキーム１に示すように、（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから購入した）２−ブロモベ
ンゼンスルホニルクロリドＩＩＩをｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させる。生じ
たスルホンアミドＩＶを、パラジウム触媒の存在下で（Ｏｍｅｇａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ｌｎｃ．から購入した）ボロン酸Ｖとカップリングし
てジフェニル誘導体ＶＩに変換させる。酢酸中ＨＢｒで処理すると、同一操作で
ヒドロキシル基の活性化及び脱保護が起こり、スルホンアミドＶＩＩが生ずる。
このスルホンアミドはアゾシノン（ジベンゾラクタム）とのアルキル化反応で使
用される共通中間体である。

【００７１】

【化１５】

【００７２】 置換ボロン酸は下記スキームに従っても製造され得る。

【００７３】

【化１６】

【００７４】 化合物の合成 アゾシノン（ジベンゾラクタム）： スキーム２に示すテトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−６−オン（ＶＩ
ＩＩ）は、ウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されている。対応する不飽和化合物ＩＸは
、市販されているジベンゾスベレノン（Ｘ）からスキーム２に示す２ステップ反
応、すなわち（ｉ）ヒドロキシルアミンを用いるオキシムの形成及び（ｉｉ）対
応トシレートへのベックマン転位を経て製造することができる。

【００７５】

【化１７】

【００７６】 スキーム３に示すように、他のジベンゾラクタム及びへテロアリーレンジイル
誘導体は、３ステップ反応、すなわち（ｉ）パラジウム触媒を用いるＨｅｃｋ反
応、（ｉｉ）水素化及び（ｉｉｉ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
ＨＯＢＴ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び水素化カリウムにより生ずる環化を経て製造され得る。
例えば、フッ素化誘導体ＸＩ及びＸＩＩはそれぞれスチリル誘導体ＸＶと（いず
れも、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから購入される）アニリンＸＩＩＩまたはＸＩＶを反
応させて製造される。ＸＶに関連するへテロアリール出発物質は、対応する臭化
へテロアリール及びエチレンに対するＨｅｃｋ反応を用いても製造され得る。

【００７７】

【化１８】

【００７８】 或いは、化合物ＶＩＩＩは、スキーム４に概説し、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９７２，ｐ．４９０７に記載されているＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）
を用いるベンジル臭素化反応を経てＶＩＩＩＡ、次いでＶＩＩＩＢに変換され得
る。この中間体は標準的方法を用いてＶＩＩＩＣに変換され得、ＶＩＩＩＥはカ
ルボニル転位（ＰｈＣＨＯ，ＯＨ−／ＬｉＡｌＨ_４，ＡｌＣ１_３／Ｏ_３）に関す
る多くのプロトコルの１つに従ってＶＩＩＩＣから得ることができる。これらの
異性体はそれぞれその後ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフロリド）との反応
によリジフルオロアナログＶＩＩＩＤ及びＶＩＩＩＦに変換され得る。その後、
生成物ＶＩＩＩＤ及びＶＩＩＩＦに対応するラクタムを標準的加水分解方法を用
いて得ることができる。本明細書に記載されている他のラクタムは文献記載の方
法に従って製造され得るか及び／または市販されている。

【００７９】

【化１９】

【００８０】 スキーム５に示すように、ジベンゾラクタムＶＩＩＩをその後水素化ナトリウ
ム及びスルホンアミドＶＩＩで処理すると、ジフェニル誘導体ＸＶＩが得られる
。この誘導体は幾つかの本発明化合物の合成のための共通中間体として有用であ
る。或いは、ジベンゾラクタムＶＩＩＩをラクタムＩＸ、ＸＩまたはＸＩＩで置
換し、ＶＩＩと反応させてもよい。その後、化合物ＸＶＩは使用する酸クロリド
の選択により幾つかの化合物に変換され得る。例えば、ＸＶＩをＤＭＦ（ジメチ
ルホルムアミド）中でヒドロシンナモイルクロリド及びＨｕｎｉｇ塩基で処理す
ると、酸スルホンアミドＸＶＩＩが得られる。

【００８１】

【化２０】

【００８２】 中間体の製造 ２−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）：

【００８３】

【化２１】

【００８４】 室温において機械的に撹辞しながら、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
（３０ｇ，０．１１ｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（３０ｍｌ，０．
２９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。４時間後、沈殿を濾過し、溶媒を蒸発させて
、スルホンアミドを得た。

【００８５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０．５，２．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ）
、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、５．１５（Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１．１８（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。

【００８６】 ヒドロキシメチルビフェニルスルホンアミド（ＶＩ）：

【００８７】

【化２２】

【００８８】 ジメトキシェタン（２７０ｍｌ）中に２−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミドＩＶ（１５．６ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（３．１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を含む脱ガス溶
液を室温で５分間撹絆した。次いで、（Ｏｍｅｇａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ ｌｎｃ．から購入した）ボロン酸Ｖ（１０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）及
び炭酸水素ナトリウムの２Ｍ溶液（５３ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱
し、この温度で２４時間撹絆した。次いで、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加した。分離した水
性層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（無水
ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を
溶離液とするフラッシュクロマトグラフイーにかけて、ビフェニル化合物ＶＩを
得た。

【００８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０５，２．０Ｈｚ）、７．５０（６Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、４．７
２（２Ｈ，ｍ）、３．６１（Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．００（９Ｈ
，ｓ）ｐｐｍ。

【００９０】 ブロモメチルビフェニル誘導体（ＶＩＩ）：

【００９１】

【化２３】

【００９２】 化合物ＶＩＩは下記する２つの代替方法に従って製造され得る。

【００９３】 方法１ 室温において酢酸（７５ｍｌ）中にアルコールＶＩ（２２．３ｇ，６９．８ｍ
ｍｏ１）を含む溶液に臭化水素酸溶液（４８％，７５ｍｌ）を添加した。混合物
を１１０℃に加熱し、この温度で２．５時間撹絆した。室温に冷却後、エタノー
ル（１００ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）を添加し、生じた混合物を減圧下
で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した
。分離した水性層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発さ
せた。

【００９４】 また、化合物ＶＩＩは下記する２ステップ方法に従って製造した。

【００９５】 方法２ ０℃においてジクロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物ＶＩ（１０ｇ，３１３
ｍｍｏｌ）に四臭化炭素（１２．５ｇ，３７．６ｍｍｏ１）を添加した。次いで
、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７．５ｇ，０．６ｍｍｏ１）を滴下し
た。混合物を０℃で１２時間撹絆した後、乾燥エーテル（７５０ｍｌ）に注ぎ、
セライトを介して濾過し、蒸発させた。次いで、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ
）を添加し、生じた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶し
た。

【００９６】 上記方法に従って製造され得る化合物の代表例を以下に示す。

【００９７】

【表４】

【００９８】 ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例は、国際特許出願公開第９６／２５４０５号パン
フレット、米国特許第５，６３３，２７２号明細書、国際特許出願公開第９７／
３８９８６号パンフレット、米国特許第５，４６６，８２３号明細書、国際特許
出願公開第９８／０３４８４号パンフレット、国際特許出願公開第９７／１４６
９１号パンフレット及び国際特許出願公開第９５／００５０１号パンフレットの
特許明細書及び特許出願公開明細書に記載されている。

【００９９】 本発明で使用される化合物の幾つかは１つ以上の不斉中心を含み、よってジア
ステレオマー及び光学異性体が生じ得る。本発明には、考えられるジアステレオ
マー並びにそのラセミ化合物、分割されたエナンチオマー的に純粋な形態及びそ
の医薬的に許容され得る塩が含まれる。

【０１００】 本発明で使用される化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない
限りＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。

【０１０１】 本発明で有用な化合物には医薬的に許容され得る塩が含まれる。用語「医薬的
に許容され得る塩」は、無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非
毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウ
ム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム
、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる
。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム
塩及びナトリウム塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導され
る塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを
含む）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、
カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン
、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グ
ルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リ
シン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹
脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン
、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。

【０１０２】 本発明で使用される化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医
薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸
、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
が含まれる。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン
酸、硫酸及び酒石酸である。

【０１０３】 下記する治療方法の説明において、化合物を指すとき医薬的に許容され得る塩
及び水和物も含まれると理解されたい。

【０１０４】 用量範囲 Ｅ型プロスタグランジンの予防または治療用量は、治療すべき状態の種類及び
重篤度、特定化合物及びその投与経路により異なる。また、各患者の年齢、体重
、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、併用薬及び応答を含めた各種
因子によっても異なる。通常、哺乳動物の体重ｌｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜
約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの１日用量が有用である。
また、場合により、前記範囲を超える用量を使用しなければならないことがある
。

【０１０５】 同様に、ＣＯＸ−２選択的阻害剤も、治療すべき状態の種類及び重篤度、特定
化合物及びその投与経路により異なる用量で使用される。通常、体重ｌｋｇあた
り約０．０１ｍｇほどの低量〜約１４０ｍｇの範囲の１日用量または１患者あた
り約０．５ｍｇ〜約７ｍｇの１日用量が適応状態を治療するときに使用される。
例えば、炎症は約０．０１〜５０ｍｇの化合物／体重ｋｇ／日または約０．５ｍ
ｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することにより効果的に治療され得る。

【０１０６】 医薬組成物 本明細書に記載の医薬組成物において、活性成分は１回量剤型を製造するため
に担体材料と混合され得る。例えば、ヒトに経口投与するための組成物は約０．
５ｍｇほどの低量〜約５ｇほどの高量の活性成分を組成物の全量の約５〜約９５
％の範囲で異なり得る適当な通常量の担体材料と共に含み得る。投与剤型は、通
常約ｌｍｇ〜約２ｇ（典型的には、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００
ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１
０００ｍｇ）の活性成分を含む。

【０１０７】 プロスタノイド及び／またはＣＯＸ−２媒介疾患を治療または予防するために
、前記化合物は別々にまたは一緒に、慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体
、添加剤及び賦形剤を含む単位投与剤型の形態で経口的、局所的、非経口的、吸
入スプレーによりまたは経直腸的に投与され得る。

【０１０８】 本明細書中、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注
入を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の治
療の他に、本発明の化合物はヒトの治療にも有用である。

【０１０９】 活性成分を含む医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、薬用錠剤、水性もしくは油
性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ
剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用組成物は
、医薬組成物の製造業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬と
して服用しやすい製剤を与えるために甘味剤、矯臭剤、着色剤及び保存剤からな
る群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非
毒性で医薬的に許容され得る賦形剤と混合して活性成分を含む。前記賦形剤は、
例えば不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、コー
ンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはア
ラビアガム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸また
はタルク）であり得る。錠剤は被覆されていなくても、または胃腸管での崩壊及
び吸収を遅らして長期間に亘り作用を持続させるために公知方法により被覆させ
てもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリ
ルのような徐放性物質を使用することができる。前記錠剤を米国特許第４，２５
６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８
７４号明細書に記載されている方法により被覆して、放出をコントロールするた
めの浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。

【０１１０】 経口用組成物は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ンのような不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、または活性
成分を水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧまたはエタノール
）または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）
と混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。

【０１１１】 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合して活性成分を含む。
前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）であり得る。分散
または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシド
と脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレ
ンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン
オキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸−ヘキシトールの部分エステル
との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、
またはエチレンオキシドと脂肪酸−無水ヘキシトールの部分エステルとの縮合生
成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁
剤は、通常１つ以上の保存剤（例えば、エチル、ｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロ
キベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯臭剤及び／または１つ以上
の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含み得
る。

【０１１２】 油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油ま
たはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁して製造さ
れ得る。前記油性懸濁剤は、増粘剤（例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチル
アルコール）を含み得る。上記したような甘味剤及び矯臭剤も服用しやすい経口
製剤を提供するために添加され得る。前記組成物はアスコルビン酸のような抗酸
化剤を添加することにより保存することができる。

【０１１３】 水を添加して水性懸濁液を調製するのに好適な分散性散剤及び顆粒剤は、活性
成分を分散または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して含む。適当な
分散または湿潤剤及び懸濁剤の例は上記した通りである。甘味剤、矯臭剤及び着
色剤のような添加剤を追加して存在させてもよい。

【０１１４】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳液の形態をとり得る。油相は植物油（例え
ば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはその
混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然ホスファチド（例えば、大豆レシチン
）、脂肪酸一無水ヘキシトールの（部分）エステル（例えば、ソルビタンモノオ
レエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記乳液は甘味
剤及び矯臭剤を含み得る。

【０１１５】 シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製造され得る。前記組成
物は粘滑剤、保存剤、矯臭剤及び着色剤をも含み得る。

【０１１６】 医薬組成物は、注射用無菌の水性もしくは油性懸濁液の形態をとり得る。この
懸濁液は、上記した好適な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製造され得る。
無菌の注射製剤は、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中に溶解
または懸濁させた無菌注射液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であって
もよい。使用可能な許容され得るベヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等
張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。エタノール、プロピレングリコールまたは
ポリエチレングリコールのような補溶媒を使用してもよい。更に、溶媒または懸
濁媒体として無菌の固定油も慣用されている。この日的のために、合成モノ一ま
たはジグリセリドを含めた無刺激固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸の
ような脂肪酸を注射製剤中に使用し得る。

【０１１７】 本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための座剤の形態で投与することもでき
る。この組成物は、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、よって直腸中
で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合して製造され得る
。前記賦形剤の例はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。

【０１１８】 局所用のために、本発明化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、懸
濁剤等が使用される。局所適用には洗口剤及び含そう剤も含まれる。局所用組成
物は、通常補溶媒、乳化剤、浸透強化剤、保存剤及び皮膚緩和薬を含む医薬用担
体を含み得る。

【０１１９】 本発明の組成物は追加の治療薬をも含み得る。例えば、アスピリンまたはアセ
トアミノフェンのような一般の鎮痛薬を組成物に配合し得る。イブプロフェンま
たはナプロキセンのようなＮＳＡＩＤまたは他の化合物を他の追加治療薬として
配合し得る。

【０１２０】 有用性 プロスタグランジン受容体と相互作用するＥ型プロスタグランジンリガンドの
能力により、Ｅ型プロスタグランジンリガンドは哺乳動物患者、特にヒト患者に
おいてプロスタグランジンにより生ずる望ましくない症状を予防または改善する
ために有用である。このプロスタグランジン作用の模擬または拮抗作用から、前
記化合物及び医薬組成物は哺乳動物、特にヒトにおいてリウマチ熱、インフルエ
ンザまたは他のウイルス感染に関連する症状、感冒、背側下部痛及び頸痛、骨格
痛、分娩後痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉痛、神経
痛、滑膜炎、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風及
び強直性脊椎炎、滑液のう炎、放射線及び腐食性化学薬品による損傷を含めた火
傷、日焼け、手術及び歯科処置後の痛みを含めた各種症状の痛み、熱及び炎症、
並びに免疫及び自己免疫疾患を治療、予防または改善させるのに有用である。

【０１２１】 更に、前記化合物は細胞新生物悪性転換及び転移性腫瘍増殖を抑制することが
でき、よってガンの治療に使用することができる。また、前記化合物は、糖尿病
性網膜症及び腫瘍血管形成のようなプロスタグランジン媒介増殖疾患の治療及び
／または予防にも使用される。

【０１２２】 Ｅ型プロスタグランジンリガンドは、収縮性プロスタノイドを拮抗するかまた
は弛緩性プロスタノイドを模擬する(mimick)ことによリプロスタノイド誘発の平
滑筋収縮を抑制し、よって月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に
おいて使用される。前記化合物は、アルツハイマー病の治療、緑内障の治療、骨
量低下の予防（骨粗しょう症の治療）、骨形成の促進（骨折の治療）及び他の骨
疾患、例えばベージェット病の治療にも使用される。

【０１２３】 一方、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は広範囲の疾患及び状態において有用であり、
その例にはリウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する症状
、感冒、背側下部痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉痛
、神経痛、滑膜炎、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、
痛風及び強直性脊椎炎、滑液のう炎、火傷、手術及び歯科処置後の損傷を含めた
各種状態による痛み、熱及び炎症の軽減が含まれるが、これらに限定されない。
ＣＯＸ−２選択性阻害剤は、 細胞新生物悪性転換及び転移性腫瘍増殖を抑制し得、よってガンの治療に使用す
ることができ、 糖尿病性網膜症及び腫瘍起因性血管形成のようなシクロオキシゲナーゼが媒介す
る増殖性疾患を抑制し、 収縮性プロスタノイドの合成を防止することによリプロスタノイドによる平滑筋
収縮を抑制し、よって月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療のため
に使用することができ、 アルツハイマー病を治療または予防し、 骨量の低下を治療または予防し（骨粗しょう症の治療）、及び 緑内障を治療または予防する。

【０１２４】 Ｅ型プロスタグランジンリガンドとＣＯＸ−２選択的阻害性化合物の組合せを
用いる本発明の治療または予防方法は、好ましくは痛み、熱及び炎症の治療、予
防または改善のために使用される。

【０１２５】 また、Ｅ型プロスタグランジンリガンドとＣＯＸ−２選択的阻害性化合物の組
合せは、好ましくは月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療のために
使用される。

【０１２６】 上記組合せは、特に消化性潰房、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎や憩室炎の
患者、または胃腸病巣の再発病歴を有する患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血
症、血友病または他の出血を伴う病気のような凝固障害（貧血も含む）；腎疾患
；手術前または抗凝血剤の投与前の患者の場合のように非ステロイド系消炎剤が
禁忌であり得るときに慣用の非ステロイド系消炎剤の代替剤として有用である。

【０１２７】 また、上記組合せは、現在他の薬剤または成分と共に投与されている製剤中に
含まれている慣用のＮＳＡＩＤを部分もしくは完全に置換するために使用される
。従って、本発明は上記したＥ型プロスタグランジンまたはＣＯＸ−２媒介疾患
を治療するための医薬組成物及び方法をも包含し、更に１つ以上の成分、例えば
アセトアミノフェンまたはフェナセチンを含めた別の疼痛緩和薬；カフェインを
含めた増強薬；Ｈ_２−アンタゴニスト、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウ
ム、シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、シュードフェドリ
ン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロ
ピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシエフェドリンを含めた充血除去薬；コ
デイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメト
ルファンを含めた鎮咳薬；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル
、オルノプロストールまたはロサプロストールを含めたプロスタグランジン；利
尿薬；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬を投与することを含む。更に、本発明は
シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法をも包含し、その方法は前記治療を要
する患者に対して有効量のＥ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択
的阻害性化合物を任意に直ぐ上に挙げた１つ以上の成分と共に投与することを含
む。

【０１２８】 より具体的には、痛み、熱、炎症、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウ
イルス感染に関連する症状、感冒、背側下部痛及び頸痛、骨格痛、分娩後痛、月
経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋肉痛、神経痛、滑膜炎、関節リ
ウマチを含めた関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風、強直性脊椎炎、滑液
のう炎、放射線及び腐蝕性化学薬品よる損傷を含めた火傷、日焼け、手術及び歯
科処置後の痛み；免疫及び自己免疫疾患、細胞新生物悪性転換、転移性腫瘍増殖
、プロスタグランジン媒介増殖性疾患、例えば糖尿病性網膜症及び腫瘍起因性血
管形成、月経困難症、早産、喘息、好酸球関連疾患、アルツハイマー病、緑内障
、骨量低下（骨粗しょう症）、骨形成の促進（骨折の治療）及びページェット病
のような他の骨疾患からなる群から選択されるＥ型プロスタグランジンまたはＣ
ＯＸ−２媒介疾患または状態を治療または予防する方法に関する。

【０１２９】 本発明において有用な化合物は上掲した特許明細書及び特許出願公開明細書に
記載されているように合成され得る。

【０１３０】 化合物の有用性を下記試験方法に関連して説明する。

【０１３１】 方法：ラットにおけるカラギーナン誘発肢痛覚過敏 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（９０〜１００ｇ）を使用前一晩絶食
させた。ほぼ午前１０時に、ラットの後肢の足蹠に３％カラギーナン１５０μ１
（４．５ｍｇカラギーナン／肢）を注射した。コントロール群のラットには等容
量の食塩水（１５０μ１／肢）を注射した。２時間後に、食塩水を注射したラッ
トにベヒクル（０．５％ メトセル）を経口投与した。カラギーナンを注射した
ラットにはベヒクル（０．５％ メトセル）または試験化合物を経口投与した。
各実験に下記治療群、すなわち０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇのＣＯＸ−
２阻害剤のみの治療群、一定用量（５ｍｇ／ｋｇ）のＥＰ_３アンタゴニストのみ
の治療群、一定用量（５ｍｇ／ｋｇ）のＥＰ_３アンタゴニストと０．３、１、３
または１０ｍｇ／ｋｇのＣＯＸ−２阻害剤の併用治療群を含めた。別の投与レジ
メでは、ＣＯＸ−２阻害剤の用量を一定とした。この場合には、下記治療群、す
なわち０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇのＥＰ_３アンタゴニストのみの治療
群、一定用量のＣＯＸ−２阻害剤のみの治療群、一定用量のＣＯＸ−２阻害剤と
０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇのＥＰ_３アンタゴニストの併用治療群を含
めた。Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ圧痛計を用いて機械的刺激に対する応答を、カラギ
ーナン注射前（０時間の基準値）及び試験化合物を経口投与してから１時間後（
すなわち、カラギーナン注射から３時間後）に測定した。痛感性応答の指標とし
て発声または苦悶挙動を使用した，食塩水注射群における値を０％痛覚過敏、カ
ラギーナン注射のベヒクル処理群における値を１００％痛覚過敏として痛覚過敏
のパーセントを計算した。

【０１３２】 下記化合物を使用した。

【０１３３】

【化２４】

【０１３４】 ＥＰリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を併用すると、驚くことに相加効果
よりも高い痛覚消失が達成される。

【０１３５】 本明細書に記載の組成物及び方法には、特に消炎性組成物及び本明細書に記載
の組成物を用いる炎症の治療方法が含まれる。炎症の治療方法は以下の一般的方
法を用いて立証され得る。

【０１３６】 方法：ラットにおけるカラギーナン誘発肢浮腫 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（１８０〜２００ｇ）を一晩絶食させ
た後、１ｍｌのビヒクル（０．５％ メトセル）または試験化合物を経口投与し
た。下記治療群、すなわち０．１、０．３、１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ
でのＣＯＸ−２阻害剤（化合物２）のみの治療群、一定用量（３ｍｇ／ｋｇ）で
のＥＰ_３アンタゴニスト（化合物１）のみの治療群、及び一定用量（３ｍｇ／ｋ
ｇ）のＥＰ_３アンタゴニスト（化合物１）と０．１、０．３、１、３、１０また
は３０ｍｇ／ｋｇのＣＯＸ−２阻害剤（化合物２）の併用治療群を含めた。１時
間後、モニターする肢の区域を規定するために１つの後肢のくるぶしの上の高さ
に消えないマーカーで線を引いた。肢体積（Ｖ_０）をＵｇｏ−Ｂａｓｉｌｅプレ
チスモメーターを用いて測定した。その後、動物の足蹠下に食塩水中１％カラギ
ーナン溶液０．１ｍｌ（すなわち、１ｍｇカラギーナン／肢）を注射した。３時
間後、肢体積（Ｖ_３）を測定し、肢体積の増加（Ｖ_３−Ｖ_０）を計算した。治療
群の肢浮腫をベヒクルコントロール群で見られる肢浮腫と比較した。コントロー
ル群の値を０％として抑制パーセントを計算した。観察者による偏見を除くため
にすべての処理をコード化した。

【０１３７】 上記方法を用いて、化合物の組合せが炎症の治療に有効であり、Ｅ型プロスタ
グランジン及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物を併用すると効果は相加効果より
も大きいことが示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/381 31/381 31/404 31/404 31/4164 31/4164 31/421 31/421 31/426 31/426 31/433 31/433 31/4402 31/4402 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 11/06 11/06 15/00 15/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 メターズ，キヤスリーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA18 NA14 ZA021 ZA072 ZA082 ZA162 ZA332 ZA672 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZA972 ZB082 ZB152 4C086 AA01 BA03 BA06 BA15 BB02 BC13 BC17 BC69 BC73 BC82 BC85 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB15 4C206 AA01 BA00 BA01 JA16 NA14 ZA02 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB15

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害
   性化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害
   性化合物をそれぞれ約ｌｍｇ〜約２ｇの範囲の量存在させることを特徴とする請
   求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 哺乳動物患者におけるプロスタグランジン及びＣＯＸ−２媒
   介疾患または状態を治療または予防する方法であって、前記患者に対してＥ型プ
   ロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物を前記疾患または
   状態を治療または予防するのに有効な量投与することからなる前記方法。
4. 【請求項４】 哺乳動物患者における痛みを治療または予防する方法であっ
   て、前記患者に対してＥ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻
   害性化合物を痛みを治療または予防するのに有効な量投与することからなる前記
   方法。
5. 【請求項５】 哺乳動物患者における炎症を治療または予防する方法であっ
   て、前記治療を要する患者に対してＥ型プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ
   −２選択的阻害性化合物を炎症を治療または予防するのに有効な量投与すること
   からなる前記方法。
6. 【請求項６】 許容され得る有効量のＥ型プロスタグランジンリガンド及び
   ＣＯＸ−２選択的阻害性化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含むプロスタ
   グランジン及びＣＯＸ−２媒介疾患または状態に対する医薬組成物。
7. 【請求項７】 前記リガンド及び前記化合物をそれぞれ約ｌｍｇ〜約２ｇの
   範囲の量存在させる請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 痛みを治療または予防するための医薬品の製造におけるＥ型
   プロスタグランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物の使用。
9. 【請求項９】 炎症を治療または予防する際に使用するためのＥ型プロスタ
   グランジンリガンド及びＣＯＸ−２選択的阻害性化合物の組合せ。