DE2202714A1

DE2202714A1 - Substituierte Indenylsaeure-Verbindungen

Info

Publication number: DE2202714A1
Application number: DE19722202714
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen; Fordice Michael Walter
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1972-07-27
Also published as: JPS5640151B1; CA1016555A; FR2122585A1; FR2122585B1; AU3779472A; CH573904A5; GB1364013A; NL7200060A

Description

Dr. fno

Dr. Di.;- ■ ,~ _Morf Dr. Hr- :-'. Brauns

8 München 86, Pienzenauenir.at

22027U

20. JAN. 1972 14255

MERCE & CO., INC. Hahway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Indenylsäure-Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue, substituierte Indenylsäure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

R,

(D

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14255 t

Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;

R, die Gruppierungen -CH₂-C-N J , -C -P —OM,

λ -K^, Uli

R
-C - SO₂M oder -

worin R und R₁ jeweils Wasserstoffatome, Alkyl- oder Halogenalkylreste darstellen können, M ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder ein Kation, η 1 oder 2 und R* ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Alkylrest sein können;

Β/·» Bc> Rß und Rn jeweils Wassers to ff atome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Hitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Sufamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

Ar einen Aryl- oder Heteroarylrest; Rg einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest und

Rq ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest

bedeuten.

Der Indenkern kann in der 1-Stellung durch ein Arylringsystem, ζ. B. Benzol, Naphthalin oder Biphenyl oder durch ein Heteroarylringsyste, z. B. ein Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol und dgl., das einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten ent-

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14255 ^

hält, substituiert sein, und kann ferner durch ein Halogenätom (Chlor, Fluor oder Brom), einen Hydroxy-rest, Alkoxyrest (Methoxy-, Athoxy-, Propoxyrest und dgl.) oder einen Halogenalkylrest (Fluormethyl-, Chloräthyl-, Trifluormethylrest und dgl,) substituiert sein.

Typische Verbindungen der Erfindung sind folgende:

5-Fluor-3-(2"-methoxyäthyl)-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden

5-Fluor-3-methoxymethyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-ihden

und die entsprechenden pharmazeutisch-verträglichen Salze.

Es sei bemerkt, dass die Verbindungen der Erfindung in ihre eis- und trans-Isomeren nach bekannten Methoden isomerisiert werden können. Es sei ferner bemerkt, dass das cis-Isomere der Verbindungen der Erfindung wesentlich stärker wirksam als das trans-Isomere ist. Die Bezugnahme in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen auf die erfindungsgemässen Verbindungen umfasst daher nicht nur die Verbindungen an sich, sondern schliesst auch deren geometrische Isomere (eis, trans) ein.

Dem Fachmann auf dem Gebiet ist ferner klar, dass die Alkylsulfinyl-Derivatp der Erfindung racemische Gemische optisch aktiver enantiomorpher Formen sind, die in ihre (+)- und (-)-Formen durch bekannte Methoden getrennt werden können.

Der Fachmann auf dem Gebiet wird ferner bemerken, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen polymorph sind und verschiedene kristalline Strukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaften pufweisen.

— 3 —
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Lie Erfindung betrifft auch ein Verfahre]! zur behandlung •von ocln-erzen, Fieber oder Entzündungen hei Γπtionton unift-Verwendung eine:¹ Verbindung der Formel 1, inr.heEondere einer b<^onderr? bevorzugten Vorba ndurjr ο) ν ai- l,i vi ;:: iu. ctondttn .1.

Die Verbindungen dei' Erfindung können zu: ι cVmd 1 υΐ;_ί; v<n. Fjitzündunp.en unter Linderung der Entzündung; und Hi J derunj; der i.,r]iiiif:]-'zen bei Krankheiten, wie rhouiiKMjoido -Ari-hri Ii r:, Of;to<-;u'1.jiriti.G , Gicht, infeü'tiöse Λ rthr.i '<■;·:., und y\:r ■ ijiii;i ti r.r Iu ; J¹M eicj , verwendet werden.

Die Verbindungen dei^ Formel I besitzen oücL· airti-pyretiECJiO und an.-)] jjetiriehe Wirksamkeit und werden in der [deichen Vi(¹JfC und i]i den gleichen Locicrun^Gberei chen vei-nl.-reiclit und «υ;} ('ViOJidet, v/i e bei der· Verv:cndujJi; za doi' iicH'Li'o'lr.ci.d vvi'n t< rtej": liehajidlung von J^ntzüi

J)i <■ '!■■» ]. .u:<; 1 UU{^T, von Jiitzüijnuriveii i'eiiii.ir-;: d< :i. Vi, r i'ulij'i.i, noj' Lri'i ηΊΐ;}^(_·. (.ri'ol^t durch to]..i ;;clie, i;ri!ji , rt-i;i-r;j c o'i(_:.r jjr.■;·.. riiln.'-;.!c VcT(Ml,j(:i chunp ei :,(-;■ Αι·ζ).οϊι:ί.ί.ΐΐ^ί r einer Vs:ji;.i ]ίπ·.ΐ.ι d( r i'lj-riit:'] J, i nnbenondtre der «iczit.ij lii.vori'.uc.lirij V< r~ bo nilu;_;f_;( η in einem nicht-t·■";>"i sehen , jiji^jiiin^irut-i^cli-vei··- träj J j ciV π 'j'rä{'ei· an Pati <.-:.ten.

]J(jj η'. > j ;.- to;· i :3che jüiarr.;-: ' >; f,i:;chc Ti '■'■.( t j ]·;;ι:η. l:i;.i ; jü<..i; j ^ (:]itv:i ■;'■■.: ri Jj b( ntstoff Ges."! (iino J¹] Wr. :■ \ \ ■ (¹J t /;cii.. bei-J3]ii (. i ι ;iij- fer.tc Ta";J(rer .·■_ 'J τ: s 3 L;jc1:o;-c. i ;;;;:.·:; i.Γ ri:*' _t w ι-J ■'' 1. i J j ρ , Ti j .Τι , M-rr-oti χ, ijteai'in::.¹;:·.--·;. , Kii(-;üor:i i:„:. ^; .<-;. · ■ .1.. ),;- ■■ ί i η ,

I)]¹I rl ι: üir flüfri^e Traj^ ι rind Lrd';i;r ::^;"i , ' ' i v; Mi '.', - ;'.■'..^;^;:;j-(51 ui":d WnrMrr. Jl! f;l ei eher Wrise k(":];;.i.7: .';!=■ V^;';^!».j ■;.!!'] VtM'diinj;:.nf.;.:::;i ttei ein Ze: i verzö^rruh: ,. :..· :.<:■: . ,^ , :■ . H. GJtc ί ]■;/!■ !iioij(:;;i,car;it oder Güycer;.·]-d; v.-iirai. :;'V.:; oder ζι];:μ·!,ϊ;:οι: ;ni t einem Wuch:; er.tha] tf-n.

BAD ORIGINAL

2 0 9 8 3 1/119 8

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14255 S*

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch wertvollen Mittel verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird₅ können die Mittel die Form von Tabletten, Kapseln, Pu"! "7...,.-Xi₁ TlIlDn. oder Pastillen annehmen, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden. Wenn ein flüssiger !Träger verwendet wird, kann das Präparat in -Fora einer :;ο:^;.ciicn Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositories kouien in üblicher Weise durch Vermischen der erfin&un^sgom;'.-: /;sn Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden Arzneimittelträger, der bei Raumtemperatur fest, jedoch bei der Eektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol, Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in -übliclier Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Mittel werden in einer ausreichenden Menge nur Behandlung von Entzündungen, d. h. zur Herabsetzung der Entzündung, verabreicht. In vorteilhafter Weise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in Mengen von etwa 0,1 mg bis SO mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), bevorzugt von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

Das Verfahren der Erfindung umfasst die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, beispielsweise der oben beschriebenen Art, an einen Patienten (Tier oder Mensch). Me Verbindungen der Formel 1 und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0^1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag, bevorzugt von etwa Λ mg

~ 5 ~
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bis etwa 15 mg «je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Der rascheste and wirksamste, entzündungshemmende Effekt wird durch orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 15 mg /kg je Tag erreicht. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass, obgleich bevorzugte Dosicrungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden speziellen Patienten von der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann auf dem Gebiet bei der therapeutischen Anwendung von Arzneimitteln viele andere Faktoren, welche die Wirkungen des Arzneimittels modifizieren, berücksichtigt, s. B. Alber, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschvrindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.

Bei der Herstellung der eriindungsgemäsaen Verbindungen ist das Ausgangsmaterial ein substituierter Indenylester. Der entsprechende Alkohol wird gebildet und der gewünschte Cubstituent wird in die 1-Stellung eingeführt. Der gewünschte /XAr)_7-StibstJ-tuent kann dann in üblicher Weise eingeführt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

B.eispiel 1

A. ^-Piuor-2-meth.yl-3-indenyl-2'-äthanol

Zu einer Suspension aus 1,0 g (0,264 Hol) Lithiuiaaluminiuni- hydrid in 50 ml Äther werden 9,8 g (0,0446 Mol) iiethyl-5- fluor-2-methyl-3-indenylacetat in 75 nil Äther während 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 0 bin 5° gekühlt, und es werden 50 ^ml

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Ijoi.hiijio] zugegeben. 'JJ ;;,j Ve; : γ: ν;- ; ·■:r: '.■·■:. ere. Z'~r?rfrp^J.„ 10 r Map-nesiur:sulf at vi(^;.i":r: :■ ^::;:γγγ1·₍ .·., :.;:.<; e;ir Gt"^: ;-ch wr:\ ciijj oll Di atomec nerde filtrier'., L:. ζ r ■; .r. rr·:*; ν.::.¹·.: rinr-r Kejvmei in sulfat getrocknet ι i · ■ ■■ * :e '■:.>;■ ," ■ ■■.:: .· ι : ^J : ί t r ü. Bar C) v/ir-.l i.n Benzcl auJ'jrcnor.:·.!-:. τ .ϊ ;r;f : ij:. ■■·.! ·\ . :r'<:>*; ;~~/·.ο rr:- ■■ ]■};,.! i-j't. Kach J-l.uierung ■ :'.c_-> .■;■■-'..; ;·; > r .r· ■■-- .;:ί'ι-:-,;["ί^;];κ.-i,o"i'i ;>1 und cd.:: er gem. ?<■},,■, .;·'-. ·■.-!■■;. ; v;i"; : '-,"'! ",:.ri ■ ,.--rr-ii ~:]--■^;; - - j. ι j d e η y 1 - 2' - η th a. j j ο I e ■:;.■; ]'..■·; .

.Ι:'·. ei ß~ und trän ε-ir-1' : :: ■ -.■.'■ ■' ■ '""' ;■ ■ ': ■ ■ ■■ ' ■■'. ■ '" "ί riri.i¹' :,;.■'" ■■ bonzylidrr )-;,-ijr:(.r -.,-·. ■■ ; ·.:.: '·.

Zu einer Lösurg aup 3_} ^;'-ί r ''^! <'■■!"'■■ J ■*; .■■ ' '-"-"^ -^:'.;*; !.Oj^J--I⁷-.1 riH-nvl-2' -äl,]:orcl au!.· j-.'.j r]■:■■■■/ ''■-':. 5 3: f.¹; r;: /c,\]:ui:.^l Κ03^ν* don i',16 G (0,04 KoI j ■■ airi -r/:.. ι ι; -.. ■- <■ ^r. :.„::. .i-I" ;ri2 >-c." .^,;::ό r; (0,02 jlolj p-/.'c-t).;;.-"] : τ. j'" ::;■■" ί ■■.- ... .■■;■.-■. ;■ -;.rti el»"]), Da;: Gemisch w:i rd ^ Γ tu:: der ü; · · :; ;,'.·;·.:>.;:.: _t .-J'tci-. ;r";;i:J:j ■ i.n i»t]ier/V/as;:i.r rejrc:■;■;< r, :::;' ' >-\.'..\ .. v, r: ::.'..:■,:_■"« ri" er !';■■;■■-rori u.'i.Gulfat ; et-rcCi-i.C"! ure . >:ri: ^; : ',;"■;:;■".: i · ;.-::t-:rtj-jort. Bas OJ v»i rd i i: 1- ·.:.;■·.■'. er _;.e : · ■':'>:} :::.'; ; :.: · i ii 1 ί eagel dircEoiccj'!;:;:, re e·;··; j:.'.-: ;e : ;-: '.'■:..[ i-I ei; :r ,

t rhi-: 11: eis- tr.d tr?-re- [ - : e,e - :- .■ _..■·■,.·.-·. ·..■ ^!:;.;·;, ue: ... ■ bei.:., ί idciO-i-ii-den;;:-, '■ ■'-<',■:.'.

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■■■^:^ ε

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gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchlorid-Extrakt mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wird über Silicagel chromatographiert und das Eluat konzentriert, wobei cis-5-Fluor-3-(2'-methoxyäthyl)-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden erhalten wird.

In der obigen Weise wurden unter Verwendung der folgenden Ausgangsmaterialien andere Indenäthanole hergestellt.

Ausgangsmaterial

Produkt

Methyl-5,6-difluor-2-methyl-3-indenylacetat

Methyl-5-cyano-2-methyl-3-indenylacetat

Methyl-5-dimethylamino-2-methyl-3-indenylacetat

Methyl-5-allyloxy-2-methyl-3-indenylacetat

llethyl-5-methoxy-6-fluor-2-methyl-3-indenylacetat

ciB-5.6-Difluor-3-(2'-methoxyäthyl)-2-methyl-1-(4'-methylsulf inylbenzyliden) -inden

cis-5-Cyano-3-(2"-methoxyäthyl)-2-methyl-1-(4'-methy1-sulfinylbenzyliden)-inden

cis-5-Dimethylamino-3-(2"-methoxyäthyl;-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden

cis-5-Allyloxy-3-(2"-methoxyäthyl )-2-methy 1-1- (4 '-methylsulf inylbenzyliden)-inden

cis-5-Methoxy-6-fluor-3-(2"-methoxyäthyl;-2-methyl-1-(4'-methylsuifinylbenzyliden)-inden

Beispiel. 2

A. Methyl-5- fluor-2-methyl-3-inden?/lformi at

Ein Gemisch aus 49,2 g (0,30 Mol) 6-Fluor-2-methyl-1-indanon, 25,4 g (0,40 Mol) aktiviertem Zinkstaub, 32,6 g (0,3 Mol) Äthylchlorformiat und einem Jodkristall in 1,5 1 trockenem Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird in 1,5 Liter 5%ige Schwefelsäure gegossen und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über IigSO. getrocknet

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und die ätherische Lösung konzentriert. Der rohe Ester wird in 440 ml Benzol wieder gelöst, 88 g Phosphorpentoxid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird JO Minuten unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird abdekantiert, der Rückstand mit Benzol gewaschen, die Benzolschichten ver einigt, mit Wasser, dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSCL getrocknet. Die Benzollösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Äthylacetat/ η-Hexan umkristallisiert, und man erhält Methyl-5-fluor-2-methylindenylformi at.

41,2 g (0,2 Mol) Methyl-5-fluor-2-methylindenylformiat werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-A in die gewünschte Verbindung überführt.

C. eis- und trans-5-i^lluor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(4'-methyls ulfinyIb enzyli den)-inden

17>8 g (0,1 Mol) 5-i'luor-3-hydroxy-2-methylindenylformiat werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-B in die gewünschte Verbindung überführt.

D. cis-5-5^lluor-3-methoxymethyl-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-inden

3\28 g (0,01 Mol) cis-5-I^lluor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-C in die gev/ünschte Verbindung überführt.

In gleicher Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Produkte hergestellt.

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Ausgangsmaterial

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5,6-Difluor-2-methyl-1-indanon

6-Cyan-2-methyl-1-indanon

6-Dimethylamino-2-methyl-1· indanon

6-AlIyIoxy-2-methy1-1-indanon

5-E¹luor-6-methoxy-2-methyl-1-indanon

Produkt

cis-5 »6- Di fluor- 3-methoxymethyl-2-methyl-1-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-inden

eis-5-Cyano-3-methoxymethyl-2-methyl-1-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-inden

cis-5- Dimethyl ami no-3-iaethoxymethyl-2-methyl-1-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-inden

ei s-5-Ally1oxy-3~methoxymethyl-2-m ethyl-1 - (4' -methylsulfinylbenzyliden)-inden

eis-5-Methoxy-J methoxyiaethy 1-2-methyl-i- (4- ' methylsulfinylbenzyliden)-inden

Beispiel

A. o-ChIorthiοani sol

Unter Kühlen und Rühren werden 104,4 g (0,75 Mol) o-Methylthioanilin zu 333 ml 40- bis 60%iger Schwefelsäure zugegeben. Wenn die Temperatur auf 5° fällt, werden 51,2 g (0,8 Mol) Natriumnitrit in 65 ml Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unterhalt 7 gehalten wird. Die' Diazotierung wird abgebrochen, wenn ein positiver Test auf freie salpetrige Säure erhalten wird. Eine frisch hergestellte Lösung auf 50,0 g (0,8 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 140 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird bei 0° unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Lösung lässt man auf Raumtemperatur kommen und dann auf 60 . Das ölige o-Chlorthioanisol wird dann mit 3 χ 200 ml Benzol extrahiert, die Benzolschicht mit 2,5n-Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Benzol wird abdestilliert und anschliessend das Produkt, o-Chlorthioanisol, destilliert.

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Unter Anwendung der gleichen Bedingungen und Hassnahmen werden, wenn o-Hethylthioanilin mit Kupfer(l)-bromid und Kupfer(I)-cyanid umgesetzt wird, o-Bromthiοanisol bzw. o-Cyanothioanisol erhalten.

B. 3-Chlor-4-methylsulfinylbenzaldehyd

0,35 ^M°l o-Chlorthioanisol in 200 ml Hethylenchlorid werden zu 66,67 g (0,5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und gekühlt, während Dichlormethylmethyläther tropfenweise zugegeben wird. Nach vollständiger Lösung wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüssige Phase wird in Eis und Wasser (300 g) abdekantiert und das nicht-umgesetzte Aluminiumchlorid mit Hethylenchlorid gewaschen, bis die Vaschlösungen farblos sind. Die Waschlösungen und das dekantierte Material werden vereinigt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit gesättigtem Kaliumcarbonat gewaschen, über MgSO^ getrocknet und destilliert, wobei 3-Chlor-4-methylthiobenzaldehyd erhalten wird, der mit Natriummetaperjodat-trihydrat unter Bildung von 3-Chlor-4-methylsulfiny!benzaldehyd behandelt wird.

C. eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-1-(3'

methylsulfinylbenzylid en)-3-indenyl-2"-äti.

Zu einer Lösung aus 3,84 g (0,020 Mol) 5-l^<1luor-2-methjl-3-indenyl-2'-äthanol aus Beispiel 1-A in 60 ml Methanol werden 2,Ί6 g (0,04 Hol) Ratriunimethoxid und nach Lösung 0,02 Mol 3-^chlor-4-methylsulfinylbenzaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt, in Äther/Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, über HgSO. getrocknet und im Vakuum zu einem Cl konzentriert. Dan öl wird in Hethylenchlorid aufgenommen und auf Silicagel ehromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Die Frak-

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2 Ü 9 B 3 1 / 1 1 9 8

tionen des Eluats werden eingeengt und man erhält eis- und trans-5-Fluor-2-methyl-i-O'-chlor-V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-2"-äthanol.

Beispiel 4 A. 5-Fluor-2-meth:yl-2' -methoxytnethy linden

Zu 0,0017 Mol 5-Fluor-2-methylindenyl-3-ß-äthanol aus Beispiel 1-A in 10 ml Dimethoxyäthan werden 0,048 g (0,002 Mol) ölfreies Natriumhydrid zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei 25° gerührt. Zu dem Gemisch werden 2,28 g (0,016 Mol) Methyljodid zugegeben und das Rühren 18 Stunden bei 25° fortgesetzt. Das Gemisch wird in Methylenchlorid-Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchlorid-Extrakt mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wird über Silicagel chromatographyert und das Eluat konzentriert, wobei 5-Fluor-2-methyl-2'-methoxymethylinden erhalten wird.

B. cis-5-Fluor -3-(2'-methoxyäthyl)-1-(3^l-chlor-4^lmethylsulfinylbenzyliden)-inden

Eine Lösung nach Beispiel 4-A wird mit 3-Chlor-4~methylsulfinylbenzaldehyd (aus Beispiel 3-B) unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 3-C und unter Erhalt der gewünschten vorstehend aufgeführten Verbindung kondensiert.

Beispiel 5

A. o-(ß-Hydroxyäthox^)-thioanisol

14,1 6 (0,1 Mol) o-Hydroxythioanisol werden in 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und gerührt, wenn 8,1 g (0,1 Mol) ß-Hydroxyäthylchlorid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 ßtun-

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den unter Bückfluss gehalten und gekühlt- Das o-(ß-Eydroxy äthoxy)-thioanisol wird extrahiert.

Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Hass nahmen werden, wenn o-Hydroxythioanisol mit ß-Hydroxymethylchlorid, ß-Hydroxypropylchlorid oder ß-Hydroxybutylchlorid umgesetzt wird, o-(ß-Hydroxymethoxy)-thioanisol, o-(ß-Hydroxypropoxy)-thioanisol bzw. o(ß-Hydroxybutoxythioanisol erhalten.

_cis-5-J^lluor-3-(2^II-methoxyäthyl)-1-(3'-ß-hydroxyäthoxy-4'-methylsulfinylbenzyiiden)-inden

Das Produkt nach Beispiel 5-A wird nach den Methoden der Beispiele 3-B, 3-C, 4—-^ und- 4—B unter Erhalt von cis-5-Fluor-3-(2"-methoxyäthyl)-1-(3'-ß-hydroxyäthoxy-4'-methylsulf inylbenzyliden) -ind en umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole gemäss Beispiel 5-A unter Bildung der entsprechenden Methoxyäthylindene umgesetzt werden.

Beispiel 6

cis-5-I'luor-3-(2^ll-methoxyäthyl)-1-(3^I-ß-chloräthoxy-4^lmethylsulfinylbenzyliden)-inden

Die Beispiele 5-A und 5-B werden wiederholt, und das Eohprodukt (0,1 Mol) wird dann in -überschüssigem Thionylchlorid unter Rückfluss gehalten und zur Trockene eingedampft, wobei die gewünschte, vorstehend aufgeführte Verbindung erhalten wird.

In ähnlicher Weise können andere O'-ß-Hydroxyäthoxy-V-- . methylsulfinylbenzyliden)-indene mit anderen Thionylhalogeniden unter Erhalt der entsprechenden (3'-ß-Halogen-

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14255 Qf,

alkoxy-4'-methylsulfinyrbenzyliden)-indene, ζ. Β. (3'-ß-Bromäthoxy)-, (3'-ß-Chlorpropoxy)- oder (3'-ß-Brombutoxy)-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-indene, unter Rückfluss erhitzt werden.

Beispiel ¹J

A. o-A'thoxythioanisol

S (0,1 Mol) o-Chlorthioanisol (hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel J>-k) wird in Nitrobenzol, das 100 ml Kupferpulver und 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid enthält, 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Produkt wird dampfdestilliert und das Destillat getrocknet und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei o-Äthoxythiοanisol erhalten wird.

Unter Anwendung der gi eichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen werden, wenn o-Chlor;^: -dsol mit Natriummäthoxid, Natriumpropoxid und Natrium-tert.-butoxid umgesetzt wird, o-Methoxythioanisol, o-Propoxythioanisol bzw. o-tert.-Butoxythioanisol erhalten.

B. cis-5-J¹luor-3-(2"-methoxyäthyl)-i-(3^f-äthoxy-4^lmethylsulfinylbenzyliden;-inden

Das Produkt nach Beispiel 7-A wird nach den Methoden gemäss den Beispielen 3-B, 3-C, 4-A und 4-B unter Erhalt von cis-5-Fluor-3- (2 "-methoxyäthyl )-1- ( 3' -äthoxy-4-' -methylsulfinylbenzyliden)-inden umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole gemäss Beispiel 7-A unter Bildung der entsprechenden Methoxyäthylindene umgesetzt werden.

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Claims

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Patentansprüche

1./ Verbindung der Formel:

■ It/·

worin

Bo ^eiⁿ Wassers to ff atom, einen Alkyl-, IIalogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkxnylrest;

R₇. die Gruppierungen -CH₀-C-IT^ J ,

R O

OM

OM, -C - SO_xM oder -(CH₀) OR¹

iP «- ⁿ

worin R und R,. jeweils Wasserstoff, Alkyl- oder Halogenalkylreste, M ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder ein Kation, η 1 oder 2 und R¹ ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Alkylrest bedeuten $

R.4., ^c, Rg und Rr₇ jeweils Wasserstoff atome, Alkyl-, Acyljxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-,

15 -

2 r -r. c 1/119

Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfany1-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

einen Aryl- oder Heteroarylrest; Rg einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest und Rq ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-

oder Halogenalkylrest
bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen Fhenylrest darstellt.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;

R, die Gruppierung (CHp) OR, worin η 1 oder 2 und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen;

R^ ein Wasserstoffatom;

Rc einen Halogenrest, niederen Alkoxy- oder Allyloxyrest;

R^ und R« jeweils Wasserstoffatome oder Halogenreste;

Rg einen niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest und '

Rq ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkoxyrest

bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass Rq ein Wasserstoffatom darstellt.

5· eis- und trans-Isomere einer Verbindung nach Anspruch 3·

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22027U

14255 ft

Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass Ep einen Methylrest; E, die Gruppierung CH₂OH; E_x, ein Wassers to ff atom; E₁- einen Ifluorrest; und R₁-, Wasserstoff atome; einen Methylsulfinyirest und

ein Wasserstoffatom "bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass E₂ einen Methylrest;

E₅ die Gruppierung CH₂CH₂OH;

E^ ein Wasserstoffatom;

Ej- einen IPluarest;

E^ und Rn Wasserstoffatome;

Eq einen Methylsulfinylrest und

Eq ein Wasserstoffatom

bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ep einen Meth'ylrest; E, die Gruppierung CHpOCH-; E^ ein Wasserstoffatom;

Ec einen Huorrest; /

und Rn Wasserstoffatome; einen Methylsulfinylrest und

ein Wasserstoffatom bedeuten.

9- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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■22027H

V J)

worin

ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;

R_x die Gruppierungen -CH2-C-]

^έ1

- C P-^-OM , - C - SO₃M oder -(CH^OR'

R₁ OM . R₁

worin R und R_x. jeweils Wasserstoff atome, Alkyl- oder Halogenlakylreste, M ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder ein Kation, η 1 oder.2 und H¹ ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Alkylrest darstellen;

H₁,» Rc» R5 und Rr, jeweils Wassers to ff atome, Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl-, Carboalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-,

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22027H ¹⁴²⁵⁵

Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyl- oder Alkinylreste;

einen Aryl- oder Heteroarylrest; Eg einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest und Eq ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-,

Alkoxy- oder Halogenalkylrest "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Indenylalkohol aus einem Ester gebildet wird

und
Cb) der gewünschte Substituent in die"1-Stellung des Indenkerns eingeführt wird.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-3-(2^M-methoxyäthyl)-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden.

12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-E^>luor-3-methoxymethyl-1-(4¹-methylsulfinylbenzyliden)-inden.

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