DE2153803A1 - Phenylalaninderivate - Google Patents

Description

Dr. rruii/ I euerer 19, Ökt 1971 PATENTANWÄLTE I »· UAl. ISfl

RAN 4007/38

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Phenylalaninderivat e

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylalaninderivate, nämlich die L-Antipoden von Verbindungen der allgemeinen Formel

H-OH-GOOR (I)

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
sowie Salze hiervon.

Unter niederen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere Methyl und Aethyl.

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Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können dadurch hergestellt werden, dass man ein Racemat der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden spaltet und den L-Antipoden der Verbindung der Formel I bzw. ein Salz davon isoliert oder dass man im L-Antipodeh einer Verbindung der allgemeinen Formel

jO 0 \, CH₂-GH-I

I^ ^Rl

CH₃O (/ ^ CH₀-GH-IL₅ (II)

worin R eine in die freie Aminogruppe überführbare, geschützte Aminogruppe, R_ die Hydroxygruppe oder eine in die Hydroxygruppe überführbare Gruppe und R_ die Carboxylgruppe oder eine in die Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt,

oder in einem Salz hiervon, in beliebiger Reihenfolge die geschützte Aminogruppe R, in die freie Aminogruppe und allfällig vorhandene in die Hydroxy- und/oder Carboxylgruppen überführbare Gruppen R» bzw. R_ in die freie Hydroxygruppe bzw. in die freie Carboxylgruppe überführt, dass man eine so erhaltene freie Säure gegebenenfalls in einen niederen Alkylester überführt und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.

Die Spaltung eines Racemates der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Die Ester der Formel I können mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise Camphersulfonsäure, Weinsäure oder Weinsäure-2,4-dichloranilid, gespalten werden. Für die Spaltung der freien Säuren der Formel I können optisch aktive Basen, beispielsweise Ephedrin, Dehydroabietylamin oder dergleichen und auch optisch aktive Säuren,beispielsweise Camphersulfonsäure,verwendet werden,

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Die Isolierung der gewünschten L-Antipoden kann in an sich bekannter Weise durch Kristallisation der Salze und Zerlegung derselben erfolgen.

Ale Beispiele von in die freie Aminogruppe überfuhrbaren, geschützten Aminogruppen (Substituenten R, in den Ausgangsmaterialien der Formel II) können die folgenden genannt werden:

a) Gruppen, welche durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überfUhrbar sind, wie beispielsweise Niederalkanoylamidogruppen, die Pormylamidogruppe, die Benzoylamidogruppe und die tert-Butoxycarbonylamidogruppe, wobei die Pormylamidogruppe, die Niederalkanoylamidogruppen, insbesondere die Acetylamidogruppe, und die Benzoylamidogruppe bevorzugt sind.

Die Hydrolyse dieser Gruppen kann in an sich bekannter Weise mit Säuren, insbesondere mit starken Mineralsäuren, beispielsweise mit wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen. Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise werden jedoch erhöhte Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches angewandt.

b) Gruppen, welche durch Hydrogenolyse in die freie Aminogruppe Uberführbar sind, wie beispielsweise die Benzyloxycarbonylamidogruppe oder die Dibenzylaminogruppe.

Die Hydrogenolyse dieser Gruppen kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, durchgeführt werden. Als Katalysatoren können beispielsweise Palladium-Kohlekatalysatoren oder Platinkatalysatoren verwendet werden, wobei man zweckmässig in niederen Alkancarbonsäuren wie Eisessig, oder in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in wässrigen Alkanolen arbeitet.

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BAD ORlGINAt

c) Gruppen, wie "beispielsweise die o- oder p-Nitrophenylthioaminogruppe, die durch Behandlung mit Säure, z.B. mit wässriger Salzsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Thiophenol, in die Aminogruppe übergeführt werden können.

Als Beispiele von in die Hydroxygruppe überführbaren Gruppen (Substituenten R_? in den Ausgangsmaterialien der Formel II) können die folgenden genannt werden:

d) Gruppen, welche durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbar sind, wie beispielsweise niedere Alkanoyloxygruppen, insbesondere Acetoxy, die Formyloxygruppe und die Benzoyloxygruppe.

Die Hydrolyse dieser Gruppen kann in an sich bekannter WeiBe mit Alkalien, beispielsweise mit wässriger oder wässrigalkoholischer Natronlauge oder Kalilauge oder mit Säuren, beispielsweise wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden, und zwar bei Temperaturen von etwa 0 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Ferner kann die Gruppe R_? z.B. eine Methoxymethyloxygruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe darstellen, welche beide durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit wässriger Salzsäure, in die Hydroxygruppe übergeführt werden können.

e) Gruppen, welche durch Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbar sind, wie beispielsweise die Benzyloxygruppe.

Die Hydrogenolyse dieser Gruppe icann in an sich bekannter Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Als Katalysatoren können beispielsweise Palladium-Kohlekatalysatoren oder Platinkatalysatoren verwendet werden.

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BAD ÖRIGfNÄt

f) Die Diazoniumgruppe, welche durch Verkochen mit wässriger Säure, insbesondere wässriger Mineralsäure, wie Schwefelsaure, in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann.

Als Beispiele von in die Carboxylgruppe Uberführbaren Gruppen (Substituenten R, in den Ausgangsmaterialien der Formel ID:

g) Gruppen, welche durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbar sind, wie beispielsweise Niederalkoxycarbonylgruppen, insbesondere Methoxycarbonyl und Aethoxycarbonyl, Amidgruppen, und zwar von der freien Aminogruppe und von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Amidgruppen, wie die Carbamoylgruppe und mono- oder di-Alkyl- oder Aryl-substituierte Carbamoylgruppen, wobei die Alkylreste bis zu 7 Kohlenstoffatomen enthalten können und unter Aryl insbesondere Phenyl zu verstehen ist.

Eine weitere in an sich bekannter Weise in die Carboxylgruppe uberführbare Gruppe ist die Cyanogruppe.

Die Hydrolyse dieser Gruppen kann nach an sich bekannten Methoden mittels Säuren bzw. Basen erfolgen.

h) Durch Hydrogenolyse in die Carboxygruppe uberführbare Gruppen, wie beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe.

Die Hydrogenolyse einer solchen Gruppe kann analog den oben angegebenen Hydrogenolysemethoden durchgeführt werden.

Die genannten Verfahrensschritte (Ueberführung einer geschützten Aminogruppe R, in die freie Aminogruppe, Ueberführung einer allfällig vorhandenen in die Hydroxygruppe bzw. in die Carboxylgruppe überfuhrbaren Gruppe (R₂ und R„) in die Hydroxygruppe bzw. in die Carboxylgruppe können in beliebiger

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BAD ORIGIN^.; ; r <

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Reihenfolge, d.h. gegebenenfalls auch gleichzeitig, erfolgen.

Eine so erhaltene freie Säure kann erwünschtenfalls in einen niederen Alkylester (worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet) übergeführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung Ublioher Veresterungsmittel (z.B. mit dem entsprechenden niederen Alkanol) erfolgen.

Ferner können so erhaltene Basen erwünschtenfalls in Salze übergeführt werden, wobei die freien Aminosäuren der Formel I sowohl Säureadditionssalze als auch Metallsalze bilden können. Als Säureadditionssalze können solche mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, und solche mit organischen Säuren, wie z.B. Oxalate, genannt werden. Als Beispiele von Metallsalzen können insbesondere Alkalimetallsalze genannt werden.

Als Ausgangsmaterialien der Formel II werden bevorzugt solche verwendet, worin R, eine Niederalkanoylamidogruppe, insbesondere die Acetylamidogruppe, oder die Formylamidogruppe oder die Benzoylamidogruppe bedeutet.

Bine weitere Gruppe von bevorzugten Ausgangsraaterialien der Formel II sind diejenigen, worin Rp die Hydroxygruppe, die Formyloxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, insbesondere die Acetoxygruppe, bedeutet.

Schliesslich sind ala Ausgangsmaterialien der Formel II noch diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin R_ die Carboxylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe, insbesondere die Methoxycarbonylgruppe oder die Aethoxycarbonylgruppe, bedeutet

Die Ausgangsmaterialien der Formel II 3ind zum Teil bekannte, zum Teil neue Verbindungen.

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~*^^: BADOWQtNAL

Die neuen Verbindungen, nämlich die L-Antipoden der Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂-CH-R_V (Ha)

W L

^Ei

worin R^ und R- die oben angegebene Bedeutung haben und R' die Pormyloxygruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe bedeutet,

sowie deren Salze, können dadurch hergestellt werden, dass man eine in Form des L-Antipoden vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

H₂-OH-R₃ (III)

^Rl

worin R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben und R" die Pormylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe bedeutet,
mit einer Persäure oxydiert.

Als Persäuren können hierbei organische Persäuren, inisbesondere Peralkancarbomjüuren, wie i'eresjjigs-iure, lerameisensäure, TrifluorperessigsMure und dergleichen verwendet werden, wobei man die Reaktion vorzugsweise in niederen aLkaricarbonsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure durchführt. Als Persäure können ferner aromatische Percarbonsäuren, wie die m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden, wobei man zwec'AtaU.-n'iQ in organischen Lösungsmitteln, wie Ii"1,li;lenchlorid odor Chloroform arbeitet. Die Oxydation mit Per■;"-')γ·-γ. wfolgt zw

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BAD OR(GiNAt

bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 50 0.

Die bei der Oxydation erhaltenen Verbindungen der Formel Ha können anochlie8send durch milde alkalische Hydrolyse in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, worin R' die Hydroxygruppe bedeutet. Diese Hydrolyse kann beispielweise mit wässriger Natronlauge oder Kalilauge bei Raumtemperatur erfolgen. Wenn hierbei ein Ueberschun« an Lauge verwendet wird, so kann eine Alkoxycarbonylgruppe R, gleichzeitig zur Carboxylgruppe hydrolysiert werden.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel Ha unter üeberführung einer Formylgruppe Ri in eine Hydroxygruppe kann auch durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise mit wässriger Salzsäure bei Raumtemperatur oder durch Kieselgelchromatographie erfolgen.

In analoger Weise (Persäureoxydation und allfällige nachfolgende milde Hydrolyae) können auch die bekannten Verbindungen der Formel II erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel III ihrerseits können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

Verbindungen der Formel III, worin R" die Formylgruppe darstellt, erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden in 3-Stellung unsubßtituierten Verbindungen mit Formylierungsreagentien in Gegenwart von Lewis-Säuren. i\.Lv, Formylierungsreagentien können hierbei z.B. die folgenden Substanzen verwendet werden: Ameisensäureester, Orthoameisen- säureester, Formylchlorid , Dihalogenmeth.vi-ni.ederMLk."l-^::.thnr, insbesondere Dichlormethyl-niederalkyläther, beispielsweise tier Dichlormethyl-^methy läther, Blausäure, Dimethylformamid oder andere Amide der Ameisensäure.

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BAD ORlGlNM.

Als Lewis-Säuren können zweckmässig verwendet werden: Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid, Aluminiumhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Titanhalogenide, wie Titantetrachlorid, Eisentrihalogenide, wie Bisentrichlorid, und Zinnhalogenide, wie Zinntetrachlorid.

Die Formylierungsreaktion kann in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn das Formyllerungsreagens im Ueberschuss verwendet wird. Andererseits kann die Formylierungsreaktion aber auch in Gegenwart eines inerten Lösungemittels durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Nitrobenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur kann Innerhalb eines sehr breiten Bereiches sohwunken. Insbesondere kommen ala Reaktionstemperaturen solche Temperaturen in Präge, welche zwischen etwa - 50 und der RUckfluBBtemperatur dea ReaktionogemiHcheH liegen.

Verbindungen der Formel III, worin R" eine Niederalkanoylgruppe, beispielsweise die Acetylgruppe, bedeutet, kann man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden in 3-Stellung unsubstituierten Verbindungen mit einem funktioneilen Derivat einer niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise der Essigsäure, in Gegenwart einea Friedel-Orafts-Katalysator erhalten. Als Friedel-0raftβ-Katalysator kann hierbei insbesondere eine starke Lewis-Säure verwendet werden, beispielsweise Bortrifluorid, ein Aluminiumtrihalogenid, z.B. Aluminiumtrichlorid, z.B. Titantetrachlorid oder ein Bisentrihalogenid, z.B. Bisentrichlorid.

Als funktionellea Säurederivat kommt insbesondere ein Säurehalogenid, z.B. Acetylchlorid, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Nitrobenzol, durchgeführt, und zwar bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 200 0.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Präparat mit Antiparkinaonwirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparates·

Das erfindungsgemüsse pharmazeutische Präparat ist dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der fbnnel I oder ein pharmazeutisch vertr/ip.liches Salz hiervon enthält.

Bei Verabreichung eines solchen Präparates an Parkinsonpatienten , insbesondere an Patienten mit idiopathischem Parkinson, können die typischen Symptome wie Rigor, Akineaie und Treeor bedeutend verbessert bzw. aufgehoben werden, ohne dass hierbei periphere adrenerglsche Bffekte und andere unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

Dem als Antiparkinsonmittel bekannten Ir-Dopa gegenüber besitzen die erfindungsgemäesen Wirkstoffe (Verbindungen der Formel I bzw. Salze hiervon) und die erfindungsgemässen Präparate eine Depotwirkung (Halbwertszeit 4-5 Stunden). Dia PL« an der Maus beträgt im 24-Stunden-versuch mehr als 5.OCX) «g/kg p.o. Bei der Verabreichung der erfindungsgemUssen Präparate treten die unerwünschten Nebenwirkungen, die sich üblicherweise bei der Verabreichung von X-Dopa zeigen, nämlich gastrointeatinale Beschwerden , unwillkürliche Bewegungen und Kreislaufbeachwerden nicht oder nur in sehr geringem Hasse auf.

Das erfindungsgemässe Präparat kann in faster odey flüssiger Form vorliegen und neben dem Wirkatoff geeignete pharmazeutische organische oder anorganische Trägermaterial!en» wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Ha^nesiumatearat, TnIM oder dergleichen enthalten. Das Präparat kann in fenter Form, s.B. ala Tabletten, Dragdes, Kapseln, oder in flüouiijör Ponn» >..H. ala Lösung, Suspension oder Emuleion vorliegen. Bevorauflij uJtid Tabletten«

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ORJQJNAL INSPECTED

Eine DoeierungBeinheit des Präparates kann zweckmässig etwa 50 rag bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 500 rag bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.

Daß Präparat kann ferner einen oder mehrere periphere Decarboxylasehemmer enthalten, wodurch eine Herabsetzung der EU verabreichenden Wirketoffmenge ermöglicht wird. Als solcne Decarboxylasehemmer können alle pharmazeutisch verträglichen Substanzen verwendet werden, welche die Decarboxylase in den extracerebralen Organen inhibieren und dadurch die Decarboxylierung des Wirkstoffes in diesen Organen hemmen.

Zu diesem Zwecke kann als Decarboxylasehemmer eine Verbindung der allgemeinen Formel

It-IIH-IIH-CH₂

(OH)_n

oder ein pharmaseutiech verträgliches Salz davon verwendet werden,

worin R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Hydroxy-autmtituierte Ainino-niederalkarioylgruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten.

Zum Beispiel kann als Decarboxylasehemmer

N-D,L-3eryl-N ~{2 »3 »4₁-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N"^L-L-Seryl-H²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N -GIycyl-N -(2,3»4-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N -D,L-Tyrosyl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder N -L-Tyrosyl-N -(2,3.4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verträgliches SaIz einer dieser Verbindungen verwendet werden*

Weitere geeignete Decarboxylasehemmer sind beispielsweise

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BAD ORIGINAL

Benzylidenacetophenon, L-3-(3 ·4-Dihydroxyphenyl) —?-raethyl-filanin und Verbindungen der allgemeinen Formel

NHNH₂

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe bedeutet,
sowie 3»4-Dihyäroxy-benzyloxyamin und Salze hiervon.

In den Fällen, wo das erfindungsgemässe Präparat einen Decarboxylaaeheeeer enthält, beträgt das öewichtsverhältnie von Wirkstoff TM Deearboxylaseheaeer zweckaässig etwa 5 ϊ 1 bis IDiI.

Die erfindung.^rjße^iS3en Präparate können dadurch hergestellt werden, dass »an eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, mit einem fur die medizinische Verabreichung geeigneten Trägermaterial vermischt. Als Trägerraaterialien können die in der Pharmazie üblichen Trägerraaterialien verwendet werden.

Vorzugsweise verwendet man pro Dosierungseinheit etwa 50 rag birr etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa ¹^OO mg bin etwa LOOO mg, V/irkctoff.

Falls das Präparat ^ur:,i;tzlioh einen LK3oarboxyl;i.:'.eh<iinmor enthalten soll, kann ein solcher dorn Wijk.-.toff und bzw. od-e'r den Tr?igermaterialien zuremir-.cht werdor. oder en kann ein derartiges Präparat dadurch hergeoteHt werben, dass man den α'Ιγκ-stoff in einen Kern unterbringt, diesen mit 'einem ma^eriofiftreaistenten Ueberzug versieht und darüber eine Munsere iichi<:!.L aufbringt, welche den Decarboxylaaehemmer enthält. Auf diese Weise wird erreicht, dass die Wirksul r.t irr. rr.it Verzö^frur:^

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BAD ORlOINAt

erst nach dem Decarboxylasehemmer und zwar vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten nachher, abgegeben wird, was sich als besonders zweckmässig erwiesen hat. Bei parenteraler Applikation wird zweckmässig zuerst der Decarboxylasehemmer und etwa 30 bin 60 Minuten später die Wirksubstanz, zweckmässig intravenös, verabreicht.

Beim erfindungsgemässen Verfahren zur Behandlung den Parkinsonismus kann die Wirksubatanz, gegebenenfalls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, entweder oral oder'parenteral, insbesondere intravenös verabreicht werden.

Die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge richtet sich •nach dem jeweiligen Fall.

Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 1,5 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa

3 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 50 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.

Die obigen Mengen beziehen sich auf den Wirkstoffgehalt, berechnet als 4-Methoxy-L-m-tyrosin.

Wie bereits festgestellt wurde, kann durch die kombinierte Verwendung der Wirksubstanz mit einem peripheren Decarboxylasehemmer die verabreichte Wirkstoffmenge gesenkt werden. Bei einer derartigen kombinierten Verwendung werden zweckmässig Wirkstoffmengen verwendet, welche im unteren Teil der oben genannten Bereiche liegen. Beispielsweise können 1 g Wirkstoff und 100 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 10 : 1) oder 500 mp, Wirkstoff und 100 mg Decarlioxylasehemmor (Verhältnis 5 : l) pro Tag oral verabreicht werden.

Die Applikation erfolgt zweoiriin'üuu'· ir, RinzeldoMon ü

den Tr<^ verteilt.

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BAD ORIGINAL Beispiel 1

Ein Gemisch von 5,3 g (19 _f9 mMol) N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin-methylester und von 100 ml 3n-Salzsäure wird zwei Stunden in einer Argonatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Beim Einengen der Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert das Hydrochlorid von 4-Methoxy-L-m-tyrosin aus. Ausbeute: 3,3 g; Schmelzpunkt 247-247,5° G; [a]_D25 = -12,75° (c = 4 # in H₂O).

Man löst 3,3 g (13,3 mMol) des obigen Hydrochlorids in 150 ml Aethanol und gibt zu der Lösung im Lauf von drei Stunden in mehreren Portionen 12,5 ml Propylenoxyd. Man lässt dann 20 Stunden bei 25° 0 stehen und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Durch eine Umkristallisation aus 40ml absolutem Aethanol, dem man einige Tropfen Wasser zusetzt, erhält man das reine 4-Methoxy-L-m-tyrosin. Ausbeute: 2,15 g; Schmelzpunkt 251-252° C; [a]_D ²⁵ = -34,2° (c « 1 £; in Wasser).

Der hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin-methylester kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 27,9 g (0,1 Mol) N-Acetyl-3-(3-formyl-4-rnethoxyphenyl)-L-alaninmethylester_f von 20 g 40prozentiger Peressigsäure in Eisessig und von 150 ml Bisessig lässt man 23 Stunden bei 25 stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Zum Rückstand gibt man 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert zweimal mit je 250 ml Essigester. Die Extrakte worden vereinigt, mit/ Natriumsulfat"'" getrocknet und eingedampft. Der Rückt:tfind besteht nur, einem Gemisch von N-Acetyl^-methoxy-L-m-tyronin-methylester und r]essen Formiat. Di-irch eine Chromatographie dienen Gemische:; auf einer 3äule mit 3000g Kieselgel (i.l ttion mit Hatsi^e

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BAD ORIGINAL

Toluol IiI) wird die Hydrolyse* des Formiats zum N-Acetyl-4-methoxy-L-B-tyrooinrvervollständigt und man erhält nach einer Umkristallisation aus Bssigeeter-Aether 16,8 g (63?£) der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt (c t= 2 %\ in 95prozentige» Aethanol).

gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt 97-98° C; W^ ~ + 31,5°

Der R -Acetyl-3-(3-foreyl-4-methoxyphenyl)-L-alaninniethylester kann seinerseits wie fol#t erhalten werden:

Zu einer Lotung von 95 g H-Aeetyl-3-(p-methoxy--phenyl)-L-alanin-adthylester in 15OQ ml Hitrobenzol gibt man unter Rühren in Verlauf von 5 Minuten 167 al Titantetrachlorid, wobei die temperatur a*f 38° C ateigt. Ma» kühlt auf + 23° C und gibt dann ix Verlauf von 3 Kinu*«* 69»4 ■! Dichloraethyl-methyläther zu und rührt 2 Stund·« bei Rauateaperatur. Nun kühlt man die ReaktlMUilösuBg «uf + 5° vmä gie*et sie unter Rühren in 380 eiskalt« 3n 3*l***ur·. Mm «ibt 4000 al Aethylacetat und 2000 B& Tetrahydrofuran sa, neutralisiert durch Βintragen von 12G0 g wasserfreien Kaliumcarbonat unter Rühren, und trocknet Bit Natriumsulfat. Nach Filtration dampft man ein (zuletzt im Hochvakuum bei 70° C). Der Rückstand wird, in 500 ml Methylenchlorid gelöst, auf eine Chromatographies ule mit 2000 g Kieael^el aufgetragen. EIution ait Aethylacetat-Methylenchlorid (l:lsv#r) liefert nach Ei*!a*pfen 72 g N -Acetyl-3-(3-formyl-4-methoii|^henyl>-IrHU*niiv-a«tfeTlester, der durch Umkristallisation aus Ae#iylacetat l>«aa weiter gereinigt werden kann.

^-C> xfaoxyphenyl)-L-alanin-aethyIester kann durch f»resterine nmr «n%8»recheni»eii freien Säure (z.B. in Analog!» zu den entaprechttHNn Angaben in Beispiel 2) erhalten werden.

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BAD ORIGINAL

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Beispiel 2

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man das 4-Methoxy-L-m-tyros-in und dessen Hydrochlarid aus dem ff-Acetyl-4-methoxy-L-m-t^a-sin-äthylester [Schmelzpunkt 119-120° Q'_t Ea]_D ²⁵' = + 25,4° (c=2- %■■ in 95prazentigem Aethanol)]«

Die letztgenannte Verbindung kann man in Analogie zu den entpsre chenden Angaben in Beispiel 1 (Reaktion mit Per essigsäure in Eisessig und Hydrolyse) aus N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alaninätfaylester [Schmelzpunkt 100-101°; 1&-L· = ■*■ 24,0° (c =l»Q?£in 95prozentigem Aethanol)] erhalten.

Die letztgenannte Verbindung erhält man in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1 durch Formylierung von N-Acetyl-3-Cp-methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester [Schmelzpunkt 93-94,5°; [a]_D ²⁵ =+23,3° (c = 1,0 % in 95prozentigem Aethanol)].

Diese Verbindung kann durch Veresterung der entsprechenden freien Säure wie folgt erhalten werden:

In eine Lösung von 160 g N-Acetyl-3-(p-methoxyphenyl)-L-alanin in 1600 ml absolutem Aethanol leitet man bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas ein, wobei man die Temperatur der Lösung durch Kühlung auf 20-22° C hält. (Dauer 2,5 Stunden). Man dampft dann unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft dann erneut unter vermindertem Druck ein. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gremicch von Essigester und Hexan umkri3talli3iert. 3o erhnlt man den reinen N-Acetyl-3-(p-methoxyphenyl)-L-alanin-äthyle:jt'ⁱr.·.

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BAD ORIGfNAL

Beispiel 3

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man das 4—Methoxy-Ii-m-tyrosin und dessen Hydrochlorid aus dem N-Acetyl-4-methoxy-X-m-tyrosin [Schmelzpunkt 134-135° C; [a] ^⁵ = + 55,7 (c = 2 # in. 95proζentigem Aethanol)].

Die letztgenannte Verbindung lcann wie folgt erhalten

Eine lösung von 30 g Ji/O-Diacetyl-^-metnoxy-L-m-tyrosin in 125 ml 5n Natronlauge lässt man 20 Minuten bei 25 stehen, säuert dann mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 2,0 an und extrahiert zweimal mit je 250 ml Essigester. Die Extrakte werden mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des kristallinen.Rückstands aus Essigester erhält man das reine N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrorjiri.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N,O-Diacetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin kann man wie folgt erhalten:

Zu einer Lösung von 80 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml Nitrobenzol gibt man 47.4 g N-Acetyl-3-(p-methoxyphenyl)-L-?ilanin. Die no erhaltene Lösung kühlt man auf + 14 C und gibt dann ohne weitere Kühlung 45 ml Acetylchlorid unter Rühren auf einmal zu. Die Temperatur steigt sofort auf 29° C. Nach 20 Minuten giesst man die Lösung auf ein Gemisch von 10 ml konzentrierter Salzsäure und 400 g Eis. Man extrahiert zweimal mit je 400 ml Essigester. Die Extrakte werden zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 600 ml eingeengt. Beim Abkühlen dieser Lö auf 0° G tritt Kristallisation ein.'Man filtriert, wäscht die Kristalle mit Essigester und trocknet unter vermindertem Druck.

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BAD ORIGINAL

So erhält man das reine N-Acetyl-3-(3-acetyl-4-niethoxyphenyl)-L-alanin. Ausbeute: 41 g, Schmelzpunkt 159-160 C; [a]_D = + 52,5° (c = 2 %i in 95prozentigem Aethanol)

Eine Lösung von 29,2 g N-Acetyl-3-(3-acetyl-4-metfcoxyphenyl)-L-alanin in 40 g 40prozentiger Peressigsäure in Eisessig hält man während 2,5 Stunden auf einer Temperatur von 30 C, indem man am Anfang kühlt, gegen Ende etwas erwärmt. Durch Eindampfen der Lösung im Vakuum erhält man N,O-Diacetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin. Ausbeute 30,9 g.

Das N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin kann aber auch wie folgt erhalten werden:

Zu einer Suspension von 2,37 g N-Acetyl-3-(p-methoxyphenyl)-L-alanin in 40 ml Nitrobenzol werden 4,38 ml Titantetrachlorid schnell zugetropft, wobei die Temperatur auf 40° steigt und eine dunkelbraune Lösung entsteht. Man kühlt auf 30 , tropft im Verlauf von 10 Hinuten 1,82 ml Dichlormethyl-methyläther zu und rührt 20 Minuten weiter. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 20 ml eiskalte 5prozentige Salzsäure und extrahiert dreimal mit je 150 ml Aethylacetat. Aus der Aethylacetatphase isoliert man das Produkt durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern des Extrakts mit konzentrierter Salzsäure und erneute Extraktion mit Aethylacetat. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man reines N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin. Ausbeute: 0,8 g. Schmelzpunkt 129-130° 0; W]^ = + 56,0° (c = 2,0 %\ in 95prozentigem Aethanol).

Man lässt eine Lösung von 26,5 £ (0,1 Mol) N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin, von 20 g 40prozentiger Peresiiigaäure in Ei -jnsig und von 150 ml Eisessig 23 Stunden

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bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch von N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyroBin und dessen Formlat. Er wird zur Vervollständigung der Hydrolyse des Pormiats zum N-Acetyl-4-metl: oxy-L-m-tyronin in 100 ml 3n-Natrönlauge gelöst. Die Lösung lässt man 10 Minuten bei 25° G stehen, säuert dann mit 6n-SchwefelsMure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Umkristallisation des Rückstandes aus Essigeater liefert N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin. Ausbeute: 18 g; Schmelzpunkt 134-155° C; [a]_D = + 55|7° (c = 2 %\ in 95prozentigem Aethanol).

Ferner kann das N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin wie folgt erhalten werden:

Man lässt eine Lösung von 8,43 g (3OmMoI) N-Acetyl-4- methoxy-L-m-tyroein-äthylester in 50 ml 3n-Natronlauge eine halbe Stunde bei 25 C stehen, säuert dann mit 6n-3chwefelsäure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Umkristallisation aus Essigester liefert das reine N-Acetyl-4-methoxy-L-mtyrosin.

Beispiel 4

In Analogie zu Beispiel 1 bzw. «^J erh.ült man 4-Mf.'t,hoxy-L-m-tyrosin, wobei man anstelle des N-Acetyl-4-methoxy-L-m-tyrosinmethylesters bzw. des N-Acetyl^-methoxy-L-m-tyrosin-äthylesters den N^-Diacetyl^-methoxy-L-m-tyrosin-äthylester verwendet.

Die letztgenannte Verbindung kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 32,2 g N-Acetyl-3-(3-'icetyl-4-methoxy-

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phenyl)-L-alanin-äthylester in 40 g 40prozentigerPeressigsäure in Eisessig hält man während 2,5 Stunden auf einer Temperatur von 30 C, indem man am Anfang kühlt, gegen Ende etwas erwärmt« Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man N,0-Diaeetyl-4-methoxy~L-m~tyrosin-äthylester.

Den N-Acetyl-3-(3-aeetyl-4-methaxyphenyl)-L-alaninäthylester seinerseits kann man wie folgt erhalten;

Eu einer Lösung von 10,7 g Aluminiumchlorid in SO ml Nitrobenzol gibt man 5_f3 g N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-

W alanin-äthylester. Die so erhaltene Lösung kühlt man auf +19 C und gibt dann ohne weitere Kühlung 3 ml Acetylchlorid unter Rühren auf einmal zu. Die Temperatur steigt sofort auf 26° C. Nach 15 Minuten giesst man die Lösung auf ein Gemisch von 10 ml konzentrierter Salzsäure und 50 g Eis. Man extrahiert zweimal mit je 150 ml Essigester. Die Extrakte werden einmal mit 50 ml Wasser, dann zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch eine Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus einem Gemisch von Essigester und Aether erhält man den reinen N-Acetyl-3-(3-acetyl-4-methoxyphenyl)

_ -L-alanin-äthylester. Ausbeute: 4,0 g; Schmelzpunkt 90-92° Cj [^α3β - + 22,9° (c = 2,0 %·, in 95prozentigem Aethanol).

Beispiel 5

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Hydrolyse von O-Acetyl-N-formyl-4-methoxy-L-m-tyrocin das 4-Methoxy-L-mtyrosin.

Anstelle von 0-Acet7^rl-N-formyl-4-methoxy-L-in-tyroi3in kann hierbei auch das N-Formyl-4-methoxy-L-m-tyrosin verwendet werden, welches seinerseits durch Hydrolyse der O-Acetyl-Ver-

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bindung gemäss den entsprechenden'Angaben in Beispiel 3 erhalten werden kann.

Das O-Acetyl-N-formyl-4-inethoxy-I-m-tyrosin seinerseits kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 3 durch Persäureoxydation von 3-(3~Acetyl-4-methoxyphenyl)-N-formyl-L-alanin, das seinerseits in Analogie zu den entsprechenden Angalien in Beispiel 3 aus H-iOrmyl-^-methoxy-Ii-phenylalanin zugänglich ist erhalten werden.

Beispiel 6

Bin Gemisch von 200 g N-Benzoyl-4-methoxy-L-m-tyrosin (HeIv. 35, 1776 (1952)) und 2000 ml 3N wässriger Salzsäure wird in einer Argonatmosphäre unter Rühren 15 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Dann wird zweimal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Auszüge werden bei 50 /12 Torr eingedampft.

Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 10 g Aktivkohle 10 Minuten auf 70° erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert, mit 100 ml Wasser nachgewaschen und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird unter Begasung mit Argon in wenig Wasser gelöst und dann durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH 4,5-5 gestellt und dann 12 Stunden auf 0° abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Wasser umkriatallisiert. Es werden 92 g farbloses 4-Methoxy-L-in-tyrosin vom Schmelzpunkt 251-252° C erhalten. [a]_D ²⁵ = -34,2° (c = 1 %, H₂O).

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Beispiel 7

In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man das 4-Methoxy-L-m-tyrosin auch aus dem N,O-Diacetyl-4-methoxy-L-m-tyrosin, dessen Herstellung in Beispiel 3 beschrieben ist.

Beispiel 8

In eine Suspension von 25 g 4-Methoxy-L-m-tyrosin in 300 ml absolutem Methanol wird während einer Stunde trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei ein Temperaturanstieg auf etwa 50°C eintritt, und das 4-Methoxy-L-m-tyrosin allmählich in Lösung geht. Die Lösung wird dann 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschliessend unter Zusatz von 100 ml absolutem Toluol bei 12 Torr eingedampft.

Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 100 ml Eiswasser gelöst, worauf der Lösung 30 ml einer gesättigten Kaliumkarbonatlösung zugesetzt werden. Hierauf wird zweimal mit je 200 ml Aethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden nach dem Trocknen über Natriumsulfat bei 12 Torr eingeengt. Der Rückstand wird aus Aethylacetat-Aether umkristallisiert, wobei man 22,6 g 4-Methoxy-L-m-tyrosinmethylester als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 81-83°C erhält .fc J²² - + 22,8 (c » \% in Methanol).

Beispiel 9

2,25 β des Methylesters von 4-Methoxy-D,L-ra-tyrosin (erhalten aus 4-Methoxy-D,L-m-tyrosin in Analogie zu Beispiel 8j Smp. 63-64°C) werden zusammen mit 3 g L-Weinsäure-2,4-dichloranilid in 15 ml Isopropanol am Dampfbad erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird abgekühlt, wobei sich ein öliger Niederschlag abscheidet. Die überstehende Lösung wird dekantiert, mit Acetonitril digeriert, ■—

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wobei Kristallisation eintritt, und zweimal aus Acetonitril-Methanol umkrietallieiert. Die erhaltenen Kristalle (Salz des 4-Methoxy-D.L-m-tyrosinmethylesters mit L-Weinsäure-2,4-dichloranilid) werden in 100 ml Aethylacetat suspendiert. Die Suspension wird mit 50 ml gesättigter wässriger Sodalösung geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit 50 ml Aethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und nach Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Essigester-Aether umkristallisiert, wobei man 4-Methoxy-L-m-tyrosin-methylester mit einem Schmelzpunkt von 79-81°C erhält, laJ^ « +19,4°
(c m Ift in Methanol).

Beispiel 10

Es werden in Üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

4-Methoxy-L-4n-tyrosin 500 mg

Cellulosepräparat ^MAVICEL" 1^7,3 mg

Maisstärke 4o mg

Methylcellulose 10 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Beispiel 11

Eine Hartgelatinekapsel, aus welcher der Wirkstoff mit Verzögerung nach einem Decarboxylasehemmer freigesetzt wird, kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Kern, bestehend aus 50 mg 4-Methoxy-L-m-tyrosin,
ö mg Maisstärke, 15 mg Milchzucker, l,ö mg Talk und 0,2 mg
Magnesiumstearat, wird mit einem Celluloseacetatphthalatlack überzogen, um ihn raageneaftresistent zu machen.

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Aus 5 »6 N -L-Serin-N -(2,3Λ-trihydroxybenzyl)-hydrazidhydroChlorid, 5»ö mg Mannit und 2,4 mg Polyvinylpyrrolidon wird In üblicher Welse ein Granulat hergestellt.

Der überzogene Kern und das Granulat werden in eine Hartgelatinelcapsel eingebracht.

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Claims (10)

1. Patentansprüche

   ,.Γ. [Verfahren zur Herstellung der L-Antipoden von Verbindungen (jer allgemeinen Formel

   CH-CH-COOR (I)

   worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

   bedeutet,

   und von Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Raeemat der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden spaltet und den L-Antipoden der Verbindung der Formel-I bzw. ein Salz davon isoliert oder dass man im L-Antipoden einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-CH-R (II)

   worin R eine in die freie Aminogruppe überführbare, geschützte Aminogruppe, Rp die Hydroxygruppe oder eine in die Hydroxygruppe überführbare Gruppe und R die Carboxylgruppe oder eine in die Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt,
   oder in einem Salz hiervon, in beliebiger Reihenfolge die

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   ge schute*· Aminogruppe H-, in die freie Aminogruppe und allfällig vorhandene in die Hydroxy- und/oder Carboxylgruppen überführbare Gruppen R« bzw. R, in die freie Hydroxygruppe bzw. in die freie Carboxylgruppe überführt, dass man eine so erhaltene freie Säure gegebenenfalls in einen niederen Alkylester überführt und dass man eine erhalten· Base gegebenenfalls in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Auegangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet wird, worin H, eine Niederalkanoylamidogruppe, insbesondere die Acetylamldogruppe, die Benzoylamidogruppe oder die Pormylanidogruppe bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Auegangsmaterial der Fore·! II ein« Verbindung verwendet wird, worin R. die Hydroxygrupp· oder eine nieder· Alkanoyloxygrupp·, insbesondere dl« Acetoxygruppe, bzw. die Formyloxygruppe bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass aan als Ausg*ngsaat*rial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R- di· Carboxylgruppe oder eine Nied eralkoxycarbonylgruppe, insbesondere die Methoxycarbonylgruppe oder die Aethoxycarbonylgruppe, bedeutet.

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5. 5. Verfahren zur Herateilung von pharmazeutischen Präparaten mit Antiparkinaonwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man den L-Antipoden einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-CH-COOR

   (D

   worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

   oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ,gegebenenfalls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, unter Verwendung von üblichen Trägerstoffen oder Bxcipientien in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form bringt.
6. 6 . Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I das 4-Methoxy-L-m-tyrosin verwend et.

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7. 7· Pharmazeutisches Präparat mit Antiparkinsonwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff den L-Antipoden einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₃O tf \ CH₂-GH-COOR (I)

   OH

   worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenen- W falls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
8. 8. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass " es als Wirkstoff das 4-Methoxy-L-m-tyrosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon enthält.

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   ORlOJNAL INSPECTED

   Formel
9. 9 . Die L-Antipoderi von Verbindungen der allgemeinen

   (I)

   worin H Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und Salze hiervon.
10. 10. 4-Methoxy-L-m-tyrosin und Salze hiervon.

    j 2 Ü 9 8 2 Ί / 1 ü 5 7

    INSPECTED