MXPA01004394A - Omega amidas de n-arilsulfonilaminoacido - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I (ver fórmula) y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula son adecuados para la producción de agentes farmacéuticos para la terapia y profilaxis de trastornos en cuyo curso están involucradas metaloproteinasas de degradación de matriz.

Description

OMEGA AMIDAS DE N-ARILSULFONILAMINOACIDO La invención se refiere a omega amidas de N-arilsulfonilaminoácido, procesos para su preparación, y uso de las mismas como agentes farmacéuticos. Las solicitudes EP 0 606 046, WO 95/35276 y WO 96/27583 describen ácidos arilsulfonaminohidroxámicos y su acción como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. Ácidos arilsulfonamidocarboxilicos específicos se emplean como productos intermedios para la preparación de inhibidores de trombina (EP 0 468 231) e inhibidores de aldosa reductasa (EP 0 305 947) . La solicitud EP 0 757 037 describe también la acción de derivados de sulfonilaminoácidos como inhibidores de metaloproteinasa. En el esfuerzo para encontrar compuestos eficaces para el tratamiento de trastornos de tejidos conectivos, se ha encontrado ahora que los ácidos sulfonilaminocarboxilicos de conformidad con la presente invención son inhibidores fuertes de metaloproteinasas de matriz. Se estima particularmente aqui la inhibición de la estromelisina (MMP-3) y neutrofilo colagenasa (MMP-8), puesto que ambas enzimas están involucradas de manera decisiva en la degradación de los proteoglicanos, como constituyentes importantes del tejido cartilaginoso (A.J. Fosang et al. J. Clin. Invest. (1996) 2292-2299) . Estas enzimas involucradas en la degradación constitutiva y síntesis de constituyentes de matriz pertenecen también a la familia de proteina de las metaloproteinasas de matriz. Por ejemplo, la MMP-1 (colagenasa-1) tiene una función vital importante puesto que está involucrada en la degradación de colágena natural, particularmente cuando ocurren cambios morfogenéticos . Se prefieren por consiguiente compuestos farmacéuticos activos que, aun cuando pueden inhibir MMP-3 y MMP-8, dejan al mismo tiempo MMP-1 en gran medida sin afectación. Dicho compuesto activo puede ser especialmente preferido con relación a la curación del cuerpo de un ser humano o de un animal que, solamente con una inhibición moderada de MMP-3 y MMP-8 no muestra ningún efecto sobre MMP-1 o bien presenta solamente un efecto más débil sobre MMP-1. La invención se refiere por consiguiente el compuesto de la fórmula I y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en donde R-1 es 1. fenilo, nilo, mono o disustituido por 2.1. alquilo (d-C6) , lineal, cíclico o ramificado, 2.2. hidroxilo, 2.3. alquilo (C?-C6) -C (0) -0-, 2.4. alquilo (C?-C6)-0-, 2.5. alquilo (C?-C6) -0-alquilo (C:-C.)-0-, 2.6. halógeno, 2.7. -CF3, 2.8. -CN, 2.9. -NO;, 2.10. HO-C(O)-, 2.11. alquilo (Ci-C6) -0-C (0) -, 2.12. metilendioxo, 2.13. R4- (R5)N-C(0)-, 2.14. R-(R5)N-, o bien 2.15. un heterociclo seleccionado dentro del siguiente grupo: isoxazolidina, morfelina, isotiazolidina, tiemerfolina, pirazoliáina, imidazolidina, piperazina, azetidina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, azepina, piperidina, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, diazepina, tioporfclina, pirimidina y pirazina, ir.sustituido o sustituido de conformidad con lo descrito en 2.1 a 2.14, o bien roaromático seleccionado dentro del siguiente grupo 3 . 1 a 3. 15. , insustituido o sustituido de conformidad con lo descrito en 2.1 a 2 . 14 , 3.1. pirrol, 3.2. pirazol, 3.3. imidazol, 3.4. triazol, 3.5. tiofeno, 3.6. tiazol, 3.7. oxazol, 3.8. isoxazol, 3.9. piridina, 3.10. pirimidina, 3.11. indol, 3.12. benzotiofeno, 3.13. benzimidazol, 3.14. benzoxazol o bien 3.15. benzotiazol, R~, R4 y R" son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. alquilo (C?-C3)-, 3. HO-C (O) -alquilo (C?-C6)-, 4. fenil- (CH_) r-, en donde fenilo es insustituido o bien monosustituido o bien disustituido de conformidad con lo descrito en 2.1 a 2.14 y n es el número entero cero, l o bien 2, o bien picolilo o bien R* y R", juntos con el grupo aminc de anille, forman un anillo de 4 a 7 miembros en donde, er. caso apropiado, uno de los átomos de carbono es rerr.plazaao por -0-, -S- o bien -NH-, 1. alquilo (C-_-C4) -C (0) -N (R';) -R~, er. ¿e de R: y R juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman un radical de la subfórmula lia, llb o lie en donde en las subfórmulas lia, llb e He q es el número entero cero, 1 o bien 2 y r es el número entero cero o bien 1, Z es un átomo de carbono, nitrógeno, oxigene o azufre o un enlace covalente, y R" es un átomo de hidrógeno o bien tiene el significado descrito para Rl arriba bajo 2.1 a 2.14, -alquilo (C-C ) -C(O) -Y, en donde Y es un radical de la fórmula He y lid en donde en las subfórmuias He y lid R" es un átomo de hidrógeno o tiene el significado descrito para R~ arriba bajo 2.1 a 2.14 y R" es 2.1 un átomo de hidrógeno 2.2 -alquilo (C^-C )-, 2.3 HO-C (O) -alquilo (C:-C, , 2.4 fenil- (CH:) --, en donde fenilo es insustituido o monosustituido o disustituido de conformidad cen lo descrito para Rl en 2.1 a 2. 14 y n es el r.úmero entero cero, 1 o bien 2, o bien 2.5 picolilo, o bien -alquile (C-.-C -C (O) -N (R"') - (CH:) ;-N (R4) donde R? tiene el significado antes mencionado, o es el número entero 2, 3, 4 o 5 y R4 y R= tienen el significado antes mencionado, A es a) un enlace covalente, b) -o-, c) -CH=CH- o bien d) -C=C-, B es a) -(CH2)m- en donde m es el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 o bien 6, b) -0-(CH2)p, en donde p es un número entero de 1 a 5, o bien c) -CH=CH- y X es -CH=CH-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre. Un compuesto de la fórmula I se prefiere en donde R es 1. fenilo o bien 2. fenilo, monosustituido por 2.1. alquilo (C1-C3) , en donde el alquilo es lineal, cíclico o ramificado, 2.2. -OH, 2.3. alquilo (C?-C6) -C (0) -0-, 2.4. alquilo (C?-C6)-0-, 2.5. alquilo (d-C6) -0-alquilo (C_-C4)-0-, 2.6. halógeno, 2.7. -CF; o bien 2.8. R-(R5)N-, R", R4 y RD son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. alquilo (C-C6) - o bien 3. R4 y R~ juntos con el grupo amino de anillo, forman un anillo de 4 a 7 miembros en donde, en caso apropiado, uno de los átomos de carbono es remplazado por -0-, -S- o bien -NH-, R3 es 1. alquilo (Ci-C.) -C (0) -N (R6) -R~, en donde R6 y R" juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman un radical de la subfórmula Ha, en donde en la subfórmula Ha q es el número entero cero o bien 1, Z es un átomo de carbono, nitrógeno, oxigeno o azufre, y R" es un átomo de hidrógeno o bien tiene el significado descrito para R1 arriba en 2.1 a 2.8, 2. -alquilo (C:-C4) -C (0) -Y, en donde Y es un radical de la subfórmula He o Hd en donde en las subfórmulas 11c y " R" es un átomo de hidrógeno e bien tiene el significado descrito para R" arriba en 2.1 a 2.8 y R"J es un átomo de hidrógeno, o bien 3. -alquilo (C?-C4)-C(0)-N(R9)- (CH2) C-N(R )-R-, en donde R' es un átomo de hidrógeno, o es el número entero 2 o 3 y R* y R~ son idénticos o diferentes y ser. 1. un átomo de hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6)- o bien 3. R4 y R"' juntos con el grupo amino de anillo forman un anillo de 4 a 7 miembros, en donde, en caso apropiado, uno de los átomos de carbono es remplazado por -0-, -S- o bien -NH-, A es un enlace covalente o bien -0-, B es a) -(CH;)m- en donde m es el número entero cero, 1 o bien 2, o bien b) -0-(CH2)p, en donde p es un número entero de 1 o bien 2 y X es -CH=CH-. Se prefiere además un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es 1. fenilo o bien 2. fenilo, monosustituido por 2.1. cloro, 2.2. bromo, 2.3. flúor, 2.4. pirrolidina o bien 2.5. morfolina, R" es un átomo de hidrógeno, R3 es 1. alquilo (C:-C ) -C (0) -N (Rs) -R7, en donde R6 y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman un radical de la subfórmula Ha, en donde en la subfórmula Ha q es el número entero cero o bien 1, Z es un átomo de carbono, y R^ es un átomo de hidrógeno, cloro, bromo o flúor, 2. -alquilo (C;-C_) -C (O) -Y, en donde Y es un radical de la subfórmula 11c o Hd en donde en las subfórmulas He y Hd R8 y R' son cada uno un átomo de hidrógeno, o bien 3. -alquilo (Ci-C.) -C (0) -N (R?) - (CH:) :-N (R4) -R?, en donde R" es un átomo de hidrógeno, o es el número entero 2 o 3 y R4 y RD son idénticos o diferentes e independientemente entre ellos son 1. un átomo de hidrógeno, 2. fenilo o 3. morfolina, A es un enlace covalente o -0-, B es un enlace covalente y X es -CH=CH-. Los compuestos ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -4- (naftalen-1-ilcarbamoil) butírico, ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -4- (naftalen-2-il-carbamoil) butírico, ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -4- (2-fenilamino-etilcarbamoil) butírico, ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-4-sulfonilamino) -4- (3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil) butírico, trifluoroacetato de 4- (3- (4- (bifenil-4-sulfonilamino) -4-carboxibutirilamino) propil)morfolin-4-io, ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxo-2- (4 ' -pirrolidin-1-il-bifenil-4-sulfonilamino) pentanoico, ácido 2- ( '-clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 2- (4 '-bromobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico, ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 2- (4 '-bromobifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxo-2- (4 ' -pirrolidin-1-ilbifenil-4-sulfonilamino) pentanoico o bien ácido 5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -2- (4 ' -morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonilamino) -5-oxopentanoico se prefieren especialmente. La expresión "R4 y R5 conjuntamente con el grupo amino de anillo forman un anillo de 4 a 7 miembros y/o uno de los átomos de carbono es remplazado por -O-, -S- o bien -NH-" se entiende significando radicales derivados, por ejemplo, de isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina, tiomorfolina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, azetidina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, azepina, piperidina, pirazol o diazepina. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se entiende significando radicales hidrocarburo cuya cadena de carbono es lineal o ramificada. Las sustancias iniciales de las reacciones químicas se conocen o pueden fácilmente prepararse per r.étcdos conocidos a partir de la literatura . La invención se refiere además a n proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I y/ o de una forma estereoisomérica del compuesto de la fórr la I y/o de una sal f isiológicamer.te tolerable del compuesto ae la fórmula I , que comprende (de conformidad con lo descrito en el método A, véase ejemplos ) a) la reacción de ur. ácido ammocarboxii ee de la fórmula II , en donde R~~ es ur. átomo de hidrogene e ~r. grupo protector éster que es habitual en la química de les péptidos, s es el número entero cero, 1, 2 o bien 3, R~ es el racical -OR~~, er. donde R~ es un grupo protector éster, que puede estar disociado en presencia de R~~, o un átomo ce Hidrógeno o R' es un radical -N(R")-R , en donde R" y R ser. ae conformidad corlo definido en la fórmula I, con un derivado de ácido sulfónico de la fér ula III en donde R~, X, A y B sor. de conformidad con lo definido en la fórmula I e Y es un átomo de halógeno, imidazolilo o OR", en donde R' ~ es un átomo de hidrógeno, alquilo (C;-C.;) , fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido, en presencia de una base, en caso apropiado, de un agente deshidratante para proporcionar un compuesto de la fórmula IV en donde R~, A, X, B, R- , s , R~ y R: : tienen los signi fieades antes mencionados, - y después la remoción de un grupo protector R"~ posiblemente incluido en el radical R~ en presencia del grupo de protección R~ , y después introducir el radical -N (RC ) -R por activación apropiada, que se conoce a partir de la química de los péptidos , del grupo carboxilo , y la remoción del grupo protector incluido R~~ obteniéndose el compuesto de la fórmula I, o bien (de conformidad con lo descrito en los métodos B y C, véase ejemplos b) hacer reaccionar un anhídrido de aminoácido de la fórmula V en donde R~ es un átomo de hidrógeno y R" es ur. grupo de protección N conocido a partir de la química de les péptidos, como por ejemplo carbobenciloxi (Z) , o bien ?.~" y R~ son un grupo de protección N cíclico, por ejemplo, ftalimi o, y s es de conformidad con lo definido arriba, con un radical -N(R"V-R primario c secundario en el sentido de una abertura de anillo para proporcionar ur. producto intermedio de la fórmula VI en donde R13, R14, s, R6 y R tienen los significados antes mencionados, en donde la abertura de anillo, según el grupo protector y las condiciones de reacción (véase X. Huang, X. Luo, Y. Roupioz, J.W. Keillor, J. Org. Chem. 1997, 62, 8821-8825) proporciona de manera regioselectiva en términos generales el isómero presentado en la fórmula VI que, si ocurren mezclas regioisoméricas, puede ser enriquecido adicionalmente por cristalización o cromatografía, después disociando el grupo protector incluido R" y/o R" con liberación de la amina, y después efectuando, de conformidad con lo descrito en a) una sulfonación N con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula III que lleva a un producto de la fórmula I, o bien c) resolviendo un compuesto de la fórmula I preparado de conformidad con el proceso a) o b) , que tomando en cuenta su estructura química ocurre en formas enantioméricas, en los enantiómeros puros por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivación a través de compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta forma, y remoción de los grupos auxiliares quirales, o bien d) aislamiento del compuesto de la fórmula I preparado de conformidad con el proceso a) , b) o c) en forma libre o bien, si grupos ácidos o básicos están presentes, su conversión en sales fisiológicamente tolerables. Grupos de protección adecuados para esto son de preferencia los grupos de protección N habituales en la química de los péptidos, por ejemplo, grupos protectores del tipo uretano, benciloxicarbonilo (Z) , t-butiloxicarbonilo (3oc) , 9-fluoreniloxicarbonilo (Fmoc) , aliloxicarbonilo (Alloc) o bien del tipo de amida de ácido, particularmente formilo, acetilo o trifluoroacetilo, y del tipo de alquilo, por ejemplo bencilo. Los materiales iniciales empleados para la preparación de los derivados de ácido sulfónico de la fórmula III son de preferencia ácidos sulfónicos o sus sales de la fórmula VII, por ejemplo en donde R~" es un radical descrito para R" bajo 2.1 a 2.14.

Derivados de ácido sulfónico de la fórmula III, los cuales, como R"" contienen una enzima secundaria o cíclica del tipo -N(RJ)-R~, se preparan de preferencia en altos rendimientos por sustitución catalizada por Pd de un haluro de bisarilo, de preferencia de un bromuro, por una amina secundaria siguiendo procedimientos conocidos en la literatura !véase A. S. Guram, R.A. Rennels, S.l. Buch al?; Ar.gew. em. 1995, 107, 1456-1459) y sulfoclorinación subsecuente per medio de ácido clorosulfónico. La función sulfocloruro er. este caso es de preferencia guiada en la posición para deseada por el efecto de direccionamiento del grupo amina. El catalizador diclorobis (tritoliifosfina) paladio (II) empleado de preferencia puede prepararse de manera análoga a R.F. Heck en "Palladium Reagents in Crganic Syntheses", Academic Press, Londres (1985), página 18 empezando a partir de tri-o-tolilfosfina, cloruro de paladio (II) y LiCI en metanol . Para la preparación de los ácidos arilsulfónicos de las fórmulas VHa y VHb, el proceso de sulfonación con ácido sulfúrico' concentrado descrito en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" [Métodos de química orgánica] , volumen 9, página 540-546 se emplea de preferencia, en caso apropiado en presencia de un catalizador, trióxido de azufre, y sus compuestos de adición o ácidos halosulfónicos, tales como ácido clorosulfónico. Particularmente en el caso de los éteres de difenilo de la fórmula VHb, el uso de ácido sulfúrico concentrado y anhídrido acético como solvente (véase C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), o bien la reacción con un exceso de ácido clorosulfónico (J.P. Bassin, R. Cremlyn y F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur y Silicon 72 (1992) 157) ha comprobado ser adecuado. Ácidos sulfónicos de conformidad con las fórmulas VHc, VHd o VHe pueden prepararse de una manera conocida per se mediante la reacción del haluro de arilalquilo apropiado con sulfitos como por ejemplo sulfito de sodio o sulfito de amonio en solución acuosa o acuosa/alcohólica, siendo posible acelerar la reacción en presencia de sales de tetraorganoamonio tales como cloruro de tetrabutilamonio. Derivados de ácido sulfónico de conformidad con la fórmula III empleados son particularmente los cloruros de sulfcnilo.

Para su preparación, los ácidos sulfónicos correspondientes también en forma de sus sales tales como sales de sodio, amonio o piridinio, reaccionan de manera conocida con pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo, sin solvente o en presencia de un solvente como por ejemplo oxicloruro de fósforo o bien de un solvente inerte como por ejemplo cloruro de metileno, ciclohexano o cloroformo, en general a temperaturas de reacción de 20° C hasta el punto de ebullición del medio de reacción empleado. De manera provechosa, la sulfoclorinación directa del aromático apropiado puede también efectuarse empleando ácido clorosulfónico, cloruro de sulfurilo o bien cloruro de pirosulfurilo (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de química orgánica], volumen 9, (1995), páginas 572-579) . La reacción de los derivados de ácido sulfónico de la fórmula III con los aminoácidos de la fórmula II de conformidad con las variantes de proceso a) o b) se efectúa de manera provechosa en el estilo de la reacción de Schotten-Baumann. Bases adecuadas para este propósito son especialmente hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, pero también acetatos de metales alcalinos, hidrogencarbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y aminas. La reacción se efectúa en agua o bien en un solvente miscible en agua o no miscible en agua como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), acetona, dioxano, o acetonitrilo, la temperatura de la reacción generalmente se mantiene dentro de un rango de -10° C a 50° C. En el caso en el cual la reacción se efectúa en un medio anhidro, se emplea especialmente tetrahidrofurano o cloruro de metileno, acetonitrilo o dioxano en presencia de una base, como por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-etil- o diisopropiletilamina, opcionalmente en presencia de N,N-dimetilaminopiridina como catalizador. En otra variante, especialmente cuando se emplean materiales iniciales polares que están presentes en forma no protegida, los ácidos aminocarboxilicos de la fórmula II pueden ser convertidos primero en su forma sililada con la ayuda de un agente de sililación como por ejemplo trifluoroacetamida de bis-trimetilsililo (BSTFA) y después reaccionan con derivados de ácido sulfónico para proporcionar compuestos de la fórmula IV. Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I capaces de formación de sal incluyendo sus formas estereoisoméricas se preparan de manera conocida per se. Con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatos, alcóxidos y amoniaco o bien bases orgánicas, por ejemplo 2-amino-2-hidroximetil-l, 3-propandiol (trometamina) , trimetil- o trietilamina, etanolamina o trietanolamina o bien alternativamente aminoácidos básicos, por ejemplo Usina, ornitina o arginina, los ácidos carboxilicos forman metales alcalinos estables, metales alcalinos tórreos, o bien, en caso apropiado, sales de amonio sustituidas. Sales del compuesto de la fórmula I que se forman con las bases orgánicas mencionadas presentan una alta solubilidad en agua. Si los compuestos de la fórmula I tienen grupos básicos, sales de adición de ácido estables pueden también prepararse empleando ácidos fuertes. Para este propósito, se emplean tanto ácidos orgánicos como inorgánicos tales como ácido clorhídrico, y bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, 4-bromobencensulfónico, acético, oxálico, tartárico, trifluorometilsulfónico, ciclohexilamidosulfónico, succinico o trifluoroacético. La invención se refiere también a agentes farmacéuticos que contienen una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I y/o de una forma opcionalmente estereoisomérica del compuesto de la fórmula I, junto con un excipiente, aditivo y/u otros compuestos activos y auxiliares farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerables. Tomando en cuenta las propiedades farmacológicas, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para la profilaxis y la terapia de todos los trastornos en cuyo curso están involucradas metaloproteinasas que degradan la matriz. Estas incluyen trastornos degenerativos de las articulaciones como por ejemplo osteoartrosis, artritis reumatoide, espondilosis, condrolisis después de trauma de las articulaciones o bien inmovilización relativamente larga de la articulación, por ejemplo, después de una lesión de menisco o rótula o bien ruptura de ligamentos. Además, incluyen también trastornos del tejido conectivo, por ejemplo colagenosis, trastornos periodontales que pueden provocar la pérdida de los dientes, trastornos de la curación de las heridas asi como trastornos crónicos del aparato locomotor como por ejemplo artritis, artropatias, mialgias agudas y crónicas provocadas por inflamación, respuesta inmunológica o metabólica asi como trastornos del metabolismo de los huesos (como por ejemplo osteoporosis) . El uso médico de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención puede ser indicado en el caso de enfermedades vasculares, por ejemplo, oclusiones de los vasos sanguíneos, placas ateroscleróticas o bien aneorismas, particularmente en amenaza de ruptura, o bien en estenosis de cualquier patogénesis. Los compuestos de la fórmula I son además adecuados para el tratamiento de inflamaciones, incluyendo herida y úlceras, particularmente también trastornos de la piel, carcinomatosos, y especialmente también para el bloqueo o la revisión de la formación y diseminación de metástasis, y también en carcinoma de mama. El tratamiento de la caquexia, anorexia, choque séptico, periodontosis y perdiodontitis son áreas adicionales de la medicina para la aplicación de los compuestos de conformidad con la invención. En general, los agentes farmacéuticos de conformidad con la presente invención se administran de manera oral o parenteral. La administración rectal o transdérmica es también posible. La invención se refiere también a un proceso para la producción de un agente farmacéutico, que comprende formular por lo menos un compuesto de la fórmula I en una forma de administración adecuada empleando un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y, en caso apropiado, compuestos, aditivos o auxiliares activos adecuados adicionales. Las formas de preparación sólidas o farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, granulos, polvos, tabletas revestidas, tabletas (micro) cápsulas, supositorios, jarabes, jugos, suspensiones, emulsiones, gotas asi como soluciones inyectables y preparaciones con liberación prolongada del compuesto activo en donde se emplean auxiliares habituales de preparación tales como excipientes, desintegrantes, aglomerantes, agentes de revestimiento, agentes de hinchado, lubricantes, saborizantes, endulzantes y solubilizantes . Auxiliares frecuentemente empleados que pueden ser mencionados son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol, y otros azúcares, talco, lactoproteina, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuate o de ajonjolí, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes monohidricos o polihidricos tales como glicerol. Las preparaciones farmacéuticas se preparan de preferencia y se administran en dosis unitarias, cada unidad conteniendo como constituyente activo una dosis especifica del compuesto de la fórmula I de conformidad con la invención. En el caso de unidades de dosis sólidas tales como tabletas, cápsulas, tabletas revestidas o supositorios, esta dosis puede ser de hasta aproximadamente 1000 mg, pero de preferencia de aproximadamente 50 a 300 mg y, en el caso de soluciones de inyección en forma de ampolleta, hasta aproximadamente 300 mg, pero de preferencia aproximadamente de 10 a 100 mg. Para el tratamiento de un paciente adulto que pesa aproximadamente 70 kg, según la eficacia de los compuestos de conformidad con la fórmula I, dosis diarias de aproximadamente 20 mg a 1000 mg de compuesto activo, de preferencia de aproximadamente 100 mg a 500 mg, son indicadas. En ciertas circunstancias, sin embargo, dosis diarias todavía más altas o menores pueden ser apropiadas. La dosis diaria puede ser administrada tanto por administración simple en forma de una unidad de dosis individual o bien de varias unidades de dosis más pequeñas y por administración múltiple de dosis subdivididas a intervalos. Los compuestos en los cuales se basa la invención fueron identificados por resonancia magnética nuclear y espectroscopia de masa, donde en el caso de la presencia .de formas regio- o diastereoisoméricas, se emplearon también además métodos ±H y iJC y NMR multidimensionales para una prueba clara de la estructura. Los espectros ~H NMR han sido registrados en un aparato de 400 MHz de Bruker, empleando en general tetrametilsilano (TMS) como estándar interno y a temperatura ambiente (RT) . En general, los productos finales son determinados por métodos de espectroscopia de masa (FAB-, ESI-MS con ionización positiva o negativa) . Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius, RT significa temperatura ambiente (de 22° C a 26° C) . Las abreviaturas empleadas o bien se explican o bien corresponden a las convenciones habituales . Ejemplos de preparación Método A) Ejemplo 5: trifluoroacetato de 4- (3- (4- (bifenil-4-sulfonilamino) -4-carboxibutirilamino) -propil)morfolin-4-io Etapa 1: sulfonación de éster tert-butilico de glutamilo Se disolvieron 3 g (0.0148 mol) de L-Glu-OtBu en 29.5 mi de NaOH 0.5 N y 250 ml de tetrahidrofurano (THF) y se enfrió a una temperatura de 0o C en un baño de hielo, y se agregó gota a gota lentamente durante aproximadamente 30 minutos (min) (manteniendo el pH constante a pH 8.5), una solución de 4.476 g (0.0177 mol) de cloruro de bifenilsulfonilo en 35 ml de THF y 29.52 ml de NaOH acuoso 0.5N. Después de la remoción del baño de hielo, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas (h) y la culminación de la reacción fue monitoreada por cromatografía de capa delgada (TLC) . Se removió THF bajo presión reducida, el residuo fue extraído una vez con éter dietilico, el extracto fue acidificado a un pH de 1.5 empleando HCl 1 N, el producto fue extraído varias veces con acetato de etilo, el extracto fue secado y el solvente fue removido bajo presión reducida. Permanecieron 2.89 g de producto que pudo reaccionar adicionalmente sin purificación adicional. Etapa 2: conversión en la amida 0.25 g (0.596 mmol) del producto de la etapa 1 fue disuelto en 50 ml de THF absoluto, se agregaron 0.119 g (0.63 mmol) de EDC (hidrocloruro de ( 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) y 0.0845 g (0.55 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol, la mezcla fue agitada durante 30 minutos, y después se agregó 0.268 ml (1.79 mmol) de N-(3-a inopropil) morfolina cuidadosamente, y la mezcla fue agitada durante aproximadamente 8 h. Fue absorbida en agua, acidificada empleando HCl 1 N hasta pH 2, extraída varias veces con acetato de etilo, lavada con NaCl diluido, secada y concentrada. Rendimiento: 250 mg. Una purificación adicional pudo ser efectuada por cromatografía en gel de silice a través de diclorometano/metanol 9:1. Etapa 3: remoción del grupo protector 0.11 g del producto de la etapa 2 fue disuelto en 5 ml de ácido trifluoroacético y 5 ml de dicloror.etano y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h bajo gas protector hasta la culminación de la reacción (revisión por TLC) . Después de la concentración, la mezcla fue arrastrada varias veces con diclorometanc y el residuo fue secado bajo presión reducida. 0,11 g del compuesto del ejemplo 5 permaneció en forma de trifluoroaeetato . Método B) Ejemplo 6: ácido 2- (bifenil-4-sulfoniiamino) -5- (2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxo-pentancarboxilico Etapa 1: Reacción de anhídrido de ftalcil-L-glutamilo con dihidroindol Se disolvieron 1.5 g (0.0058 mol) de anhídrido de ftaloil-L-glutamilo en 15 ml de dioxano absoluto, y se agregó gota a gota una solución de 0.813 ml (0.0073 mol) de cihidroindol en 15 ml de dioxano en el transcurso de 10 minutos. La mezcla fue calentada hasta la culminación de la reacción (aproximadamente 5 horas, revisión por TLC a una temperatura de 40° C, concentrada y la mezcla fue arrastrada varias veces bajo presión reducida empleando diclorometano. Rendimiento: 2.7 g (el producto contenia aproximadamente 15% molar de dioxano) . Etapa 2: remoción del grupo protector 2.43 g del producto de la etapa 1 fueron disueltos en 30 ml de etanol y 0.39 ml (0.0080 mol) de hidrato de hidracina se agregaron. La mezcla fue agitada a una temperatura de 80° C durante 3 horas, concentrada hasta sequedad bajo presión reducida, el residuo fue absorbido empleando 50 ml de ácido acético acuoso al 25% y la mezcla fue calentada a una temperatura de 80° C durante aproximadamente 10 minutos. Se enfrió después en un baño de hielo y el precipitado resultante fue removido por filtración con succión. El precipitado fue absorbido otra vez empleando ácido acético y este procedimiento fue repetido. El residuo de ftalilhidrazida que permanecía fue desechado. Se concentraron los filtrados combinados, y se obtuvo 0.7 g de producto. Etapa 3: introducción de radical N-arilsulfonilo Se disolvió 0.5 g (0.002 mol) del producto de la etapa 2 en 50 ml de THF/agua (1:1) con 0.45 g (0.0033 mol) de carbonato de potasio, y una solución de 0.61 g (0.0024 mol) de cloruro de bifenilsulfonilo, disuelto en 50 ml de THF, fue agregada gota a gota en el transcurso de 20 minutos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que la reacción fuese completa (aproximadamente 6 a 8 horas, revisión por TLC) , extraída una vez con éter dietilico y acidificada a un pH de 1.5 empleando HCl ÍN, y el producto fue extraído varias veces con acetato de etilo, secado y concentrado bajo presión reducida. Después del secado, permaneció 0.42 g del producto del ejemplo 6. Método C) Ejemplo 8: ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico Etapa 1: Reacción de anhídrido de Cbz-Glu con 2, 3-dihidro-lH-indol Se disolvieron 5 g (0.019 mol) de anhídrido de L-Cbz-glutamilo en 100 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto junto con 2.56 ml (esto corresponde a 0.023 mol) de 2, 3-dihidro-lH-indol y la solución fue agitada a temperatura ambiente (RT) durante 30 minutos y a 40° C durante 30 minutos adicionales hasta que la reacción fuese completa (revisión por TLC) . La mezcla fue agregada al agua, extraída con acetato de etilo varias veces, y la fase orgánica fue lavada con HCl ÍN y con una solución saturada de NaCl, secada y concentrada. Rendimiento: 7.0 g. Etapa 2: remoción del grupo protector Cbz 6.8 g (0.018 mol) del producto de la etapa 1 fueron disueltos en 60 ml de una solución de HBr/ácido acético glacial al 33% en el transcurso de 30 minutos y la solución fue agitada a temperatura ambiente hasta la culminación de la reacción (aproximadamente 15 horas, revisión por TLC) . El producto crudo obtenido después de la concentración bajo presión reducida fue arrastrado varias veces con diclorometano y absorbido empleando metanol/agua (10:1), y el producto fue removido por filtración, secado y extraído otra vez con agitación en THF. Después de la remoción por filtración con succión y después del secado bajo presión reducida, permanecieron 2.13 g del hidrobromuro cristalino con una pureza de 98% (de conformidad con HPLC) . La remoción reductora del grupo protector de manera análoga al ejemplo 12, paso 4, proporcionó el hidrocloruro de ácido 2-amino-5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico en un rendimiento del 85%. Etapa 3: ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico Se disolvió 0.33 g (1 mmol) del producto de la etapa 2 en 60 ml de THF/agua (1:1) y el pH de 12. C fue establecido empleando un titroprocesador y NaOH 0.5N. Bajo pH constante, se agregó una solución de 0.345 g (1.2 mmoi) de cloruro de 4 ' -clorobifenil-4-sulfonilo, disuelto en 30 ml de THF, gota a gota en el transcurso de aproximadamente 45 minutos. La mezcla fue agitada durante 2 horas adicionales a un pH de 12 (revisión por TLC), tratada con HCl 0.1 N a un pH de 2, extraída varias veces con acetato de etilo, lavada con agua, secada y concentrada.

Rendimiento: 0.395 g de punto de fusión 182° C y una pureza mayor que 92%. El ácido 4-clorobifenilsulfónico detectable como una ligera impureza pudo ser removido por cromatografía o reprecipitación. Ejemplo 12: ácido 5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxo-2-(4 ' -pirrolidin-1-i1-bifenil-4-sulfonilamino) pentanoico Etapa 1: bifenil-4-ilpirrolidina Se suspendieron 10.0 g (0.043 mol) de 4-bromobifenilo en 600 ml de tolueno junto con 3.7 g (0.052 mol) de pirrolidina y 6.2 g (0.0642 mol) de butóxido de sodio terciario y se agregaron 900 mg del catalizador diclorobis (tritolilfosfin) paladio (II). La mezcla fue calentada a reflujo durante 8 horas, enfriada, tratada con agua/acetato de etilo, y la fase orgánica fue lavada con agua, secada en sulfato de sodio y concentrada. El residuo fue disuelto en aproximadamente 300 ml de éter metílico de butilo terciario y el hidrocloruro del producto fue precipitado mediante la adición de 50 ml de HCl etéreo ÍN. Rendimiento: 6.0 g de punto de ebullición mayor que 125° C (descomposición) Etapa 2: cloruro de 4 ' -pirrolidin-l-ilbifenil-4-sulfonilo 6 g (0.023 mol) del producto de la etapa 1 fueron introducidos en 11 ml de ácido clorosulfónico en porciones con enfriamiento y bajo un gas protector y la mezcla fue calentada a una temperatura de 60° C durante 3.5 horas. La solución fue agregada al hielo, la suspensión fue llevada a pH 8 por adición de bicarbonato de sodio sólido, y el producto precipitado fue removido por filtración con succión y secado bajo presión reducida. Rendimiento: 7 g de punto de fusión mayor que 282° C (descomposición) . Etapa 3: Reacción de anhídrido de Z-Glu con 5-fluoro-2, 3-dihidro-lH-indol Se disolvieron 8.8 g (0.0334 mol) de anhídrido de L-Z-glutamilo en 150 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto junto con 5.5 g (0.04 mol) de 5-fluoro-2, 3-dihidro-lH-indol y la solución fue agitada a temperatura ambiente hasta terminar la reacción (aproximadamente 3 horas, revisión por TLC) . La mezcla fue agregada al agua, extraída varias veces con acetato de etilo, y la fase orgánica fue lavada con HCl 1N y saturada con NaCl, secada y concentrada. Rendimiento: 13.2 g. Etapa 4: remoción del grupo protector Z 13 g (0.0325 mol) del producto de la etapa 3 fueron disueltos en 450 ml de metanol y 33 ml de HCl ÍN, se agregó una punta de espátula de paladio en carbón, y la mezcla fue hidrogenada a una presión de 40 bar y una temperatura de 60° C hasta que la reacción fuese completa (revisión por TLC) . El producto crudo obtenido después de filtración y concentración fue absorbido en THF en reflujo, y el hidrocloruro sólido que permanecía después del enfriamiento fue removido por filtración y secado bajo presión reducida. Rendimiento: 7.1 g de punto de fusión mayor que 212° C Etapa 5: ácido 5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxo-2-(4 ' -pirrolidin-1-ilbifenil-4-sulfonilamino) pentanoico 0.303 g (1 mmol) del producto de la etapa 4 fue disuelto en 60 ml de THF/agua (1:1) y se estableció un pH de 12.0 empleando un titroprocesador (modelo 686, Metrohm) por medio de NaOH 0.5 N. Mientras se mantuvo un pH constante, se agregó gota a gota una solución de 0.39 g (1.2 mmol) del producto de la etapa 2, disuelto en 40 ml de THF, gota a gota en el transcurso de aproximadamente 45 minutos. La mezcla fue agitada durante 2 horas adicionales a un pH de 12 (revisión por TLC), tratada con HCl 0.1 N hasta obtener un pH de 2, y extraído varias veces con acetato de etilo, y el extracto fue lavado con agua, secado y concentrado. El producto fue purificado por cromatografía en gel de silice (diclorometano/metanol 95:5). Rendimiento: 0.393 g de punto de fusión 216° C Método D) Ejemplo 15: sal de trometamina de ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-il ) -5-oxopentanoico 104.5 g (0.21 mol) del compuesto de conformidad con el ejemplo 8 fueron suspendidos en 1000 ml de etanol y calentados a una temperatura de 50° C. 25.4 g de trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l, 3-propandiol, TRIS) disueltos en 100 ml de agua fueron después agregados. La mezcla fue brevemente calentada a reflujo y filtrada en estado caliente. El filtrado claro fue enfriado a temperatura ambiente, después de lo cual se precipitó la sal. Se removió por filtración con succión y se lavó dos veces con 150 ml de etanol/agua en una proporción de 9 a 1 cada vez y se secó en un agente desecante. Rendimiento: 93.9 g (72%) de sal de trometamina Ejemplo 16: 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoato de tris- (2-hidroxietil) amonio Se disolvió 0.05 g del producto del ejemplo 8 en 3.18 g de acetona, se agregó 0.01 g de trietanolamina, y la solución fue filtrada y colocada en un recipiente Erlenmeyer abierto en una cámara de TLC cuyo fondo fue cubierto hasta aproximadamente 1 cm con tert-butilmetiléter . La formación de cristales empezó después de aproximadamente 10 horas y terminó después de 4 a 5 dias. El solvente sobrenadante fue removido por decantación y el producto obtenido fue secado bajo presión reducida. Rendimiento: 0.06 g de punto de fusión 120° C. Los ejemplos 1 a 5 de la tabla 1 fueron preparados de conformidad con el método A) , los ejemplos 6 y 7 de conformidad con el método B) y los ejemplos 8 a 14 de conformidad con el método C) . El material inicial requerido para la introducción de la cadena lateral de arilsulfonilo del ejemplo 13 de ' -moríolin-4-ilbifer.ii-4-sulfonilo) fue preparado de manera análoga al método C) , etapa 1. •abla 1 Ej. estructura comentario peso molecular S-isómero 488.56 quirai -?somero 488.56 S-isómero 481.57 1N C S-iscmero 524.01 S-is mero S-isómero 464.54 quiral S-isómero 533.65 quiral S-isómero 498.98 suiral Cl S-isómero 543.44 quiral S-isómero 516.97 quiral 11 S-isómero 561.43 quiral S-isómero 551.64 auira.. Br I S-isómero 56".64 suiral R- i somero ,95.98 Ej . punto de fusión (°C) MS (M-H) 1 203 489.3 (M+H) 2 249.5 487.3 3 120 482.2 (M+l) 4 170 524.4/526.4 (descomposición) 5 102 490.3 (M+l) 6 183 462.9 7 130 532.3 (descomposición) 8 182 497.0 9 187 541.0/543.0 10 190 515.0 (descomposición) 11 194 559.0/561.0 12 216 550.0 13 215 566. C (descomposición) 14 182 497.0 Ejemplos farmacológicos Preparación y determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la estromelisina y de la neutrofilcolagenasa humanas. Las dos enzimas - estromelisina (MMP-3) y neutrofilcolagenasa (MMP-8) - fueron preparadas de conformidad con Ye et al.

(Biochemistry; 31 (1992) páginas 11231-11235) o Weithmann et al. (Inflamm Res 46(1997) 246-252). Para la medición de la acción inhibitoria de la actividad enzimática, 70 µl de una solución amortiguadora y 10 µl de una solución enzimática fueron incubadas durante 15 minutos con 10 µl de una solución acuosa al 10% (v/v) de sulfóxido de dimetilo que contenia opcionalmente el inhibidor de enzima. Después de la adición de 10 µl de una solución acuosa al 10% (volumen/volumen) de sulfóxido de dimetilo que contenia 1 mmol/1 del sustrato, la reacción enzimática fue monitoreada por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (ex) /393 nm (em) ) . La actividad enzimática fue mostrada como el incremento de extinción/minuto. Los valores de IC5- listados en la tabla 2 fueron determinados como las concentraciones de inhibidor que, en cada caso, provocaron una inhibición del 50% de la enzima. La solución de amortiguador contenia 0.05% de Brig (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0.1 mol/1 de piperazina- N,N'-bis [ácido 2-etansulfónico]/NaOH, 0.1 mol/1 de NaCl, 0.01 mol/1 de CaCl; y 0.1 mol/1 de piperazina-N,N'-bis [ácido 2-etansulfónico] (pH =6.5). La solución enzimática contenia 5 µg/ml de uno de los dominios de enzima preparados de conformidad con Ye et al. La solución de sustrato contenia 1 mmol/1 de sustrato fluorogénico (7-metoxicoumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ' , 4 ' -dinitrofenil) -L-2, 3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH; (Bachem, Heidelberg, Alemania) .

Tabla 2: Ejemplo MMP-3 IC5 MMP-8 IC? [µmol/1] [umo1/1 ] 1 0.1 0.01 2 0.2 0.02 3 0.2 0.02 4 0.1 0.02 5 0.1 0.006 6 0.5 0.02 7 7 0 0..0044 0.004 8 0.1 0.01 9 0.1 0.02 10 0.1 0.02 11 0.1 0.02 1 122 0 0..0033 0.002 13 0.1 0.01 14 0.05 0.01 Determinación de la solubilidad en agua del ácido libre de ácido 2- (4 '-cloro-bifenil-4-sulfoniIamino) -5- (5-flucre-2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxo-pentanoico de conformidad con el ejemplo 8 y su sal de trometamina de conformidad eon el ejemplo 15. 1. materiales empleados 1.1 sustancias de prueba a) Compuesto de conformidad con el ejemplo 8; ácido 2— •' ' — clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico b) Compuesto de conformidad con el ejemplo 15; sal de trometamina de ácido 2- (4 '-clorobifenil-4-sulfonilamino) -5-(5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico 1.2 Reactivos - agua: desionizada, - dietilamina: para síntesis (Merck), - acetonitrilo: LiChrosolv (Merck) - ácido acético: concentrado y ÍN (Merck) 2. Procedimiento del experimento 2.1 ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fIuoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico Aproximadamente 50 mg de la sustancia de prueba de conformidad con 1.1a) fueron inicialmente introducidos en un frasco Erlenmeyer de 100 ml . Después de la adición de 10 ml de agua, la mezcla fue agitada a una temperatura de 25° C.

Después de 2 horas (h) y después de 3 horas, se tomaron alícuotas y se centrifugaron. Se diluyó 1 ml de cada sobrenadante a 10 ml con fase móvil. La concentración del componente activo fue determinada por medio de HPLC contra un estándar externo. Repetición del experimento. 2.2 Sal de trometamina de ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico Aproximadamente 800 mg de la sal de trometamina de conformidad con 1.1b) fueron inicialmente introducidos en un frasco Erlenmeyer de 100 ml . Después de la adición de 10 ml de agua, la mezcla fue agitada a una temperatura de 25° C. Después de 2 horas y después de 3 horas, se tomaron alícuotas que fueron centrifugadas. Se diluyó 1 ml de cada sobrenadante a 100 ml con fase móvil. La concentración del componente activo fue determinada por medio de HFLC eentra un estándar externo. Repetición del experimento. 3. análisis Instrumento: unidad HPLC Gynkotek Columna: fase estacionaria: ChiraDex ? µm, Merck Dimensiones: 250 mm x 4.0 m Fase móvil acetonitrilo 440 ml; agua 561- ml; dietilamina: 1 ml; ajustada a pH 6.4 empleando ácido acético volumen de 10 µl inyección: flujo: 0.8 ml/min temperatura 40° C de columna: detección: UV a 261 nm 5. Resultados solubilidad en agua a 25° C (mg/ml) después después resul- de 2 h* e 3 h* tado ácido 2- (4'-clorobifenil-4-sulfonil- 0.2 0.1 0.1 amino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico sal de trometamina de ácido 2- (4'- 58 58 58 cloro-bifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxo-pentanoico * valor medio de dos determinaciones La diferencia dependiente del tiempo en cuanto a los valores de solubilidad de ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico pueden atribuirse a fenómenos de sobresaturación/saturación. Como resultado, se emplea el valor obtenido después de 3 horas. La solubilidad en agua de la sal de trometamina de ácido 2- (4 ' -clorobifeni1-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico es mayor aproximadamente por un factor de 600 que la solubilidad en agua del ácido libre de ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico .

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Un comouesto de la fórmula 1 y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en donde R" es 1. fenilo, 2. fenilo, mono o disustituido por 2.1. alquilo (C:-CÓ) , lineal, cíclico o ramificado,
2. 2.2. hidroxilo, 2.
3. 3. alquilo (C:-C.?) -C (0) -O-, 2.
4. 4. alquilo (C-_-C¿) -0-, 2.
5. 5. alquilo (C:-C,-) -0-alquile ;C:-C.)-0-, 2.
6. 6. halógeno, 2.
7. 7. -CF;, 2.
8. 8. -CN, 2.
9. 9. -NO., 2.
10. 10. HO-C(O)-, 2.
11. 11. alquilo (C:-C5) -0-C (O) -, 2.
12. 12. metilendioxo, 2.
13. 13. R4-(R')N-C(0)-, 2.
14. 14. R4- (R5)N-, o bien 2.
15. 15. el radical de un heterociclo seleccionado dentro del siguiente grupo: isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina, tiomorfolina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, azetidina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, azepina, piperidina, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, diazepina, tiomorfolina, pirimidina y pirazina, insustituido o sustituido de conformidad con lo descrito para R1 en 2.1 a 2.14, o bien un heteroaromático seleccionado dentro del siguiente grupo 3.1 a 3.15., insustituido o sustituido de conformidad con lo descrito para Rx en 2.1 a 2.14, 3.1. pirrol, 3.2. pirazol, 3.3. imidazol, 3.4. triazol, 3.5. tiofeno, 3.6. tiazol, 3.7. oxazol, 3.8. isoxazol, 3.9. piridina, 3.10. pirimidina, 3.11. indol, 3.12. benzetiofeno, 3.13. benzimidazol, 3.14. benzoxazol o bien 3.15. benzotiazol, R", R4 y R: son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. alquilo (C:-C?)-, 3. HO-C(O) -alquilo (C-_-C¿)-, 4. fenil- (CH_) --, en donde fenilo es i sustituide o "cien monosustituido o bien disustituido de conformidad con lo descrito para R~ en 2.1 a 2.14 y n es el número entero cero, 1 o bien 2, o bien 5. picolilo o bien 6. R4 y R"', juntos con el grupo amino de anille, forman un anillo de 4 a 7 miembros en donde, en easo apropiado, uno de los átomos de earbonc es remplazado por -O-, -S- o bien -NH-, R- es 1. alquilo (C;-Cj) -C (O) -N (R") -R~ , en donde R" y R~ juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman un radical de la subfórmula Ha, Hb o He en donde en las subfórmulas Ha, Hb e He q es el número entero cero, 1 o bien 2 y r es el número entero cero o bien 1, Z es un átomo de carbono, nitrógeno, oxigeno o azufre o un enlace covalente, y Rt es un átomo de hidrógeno e bien tiene el significado descrito para Rl arriba bajo 2.1 a 2.14, -alquilo (C;-C4)-C(0)-Y, en donde Y es un radical de la fórmula He y Hd en donde en las subfórmulas He y Hd Rr es un átomo de hidrógeno o tiene el significado descrito para R' arriba bajo 2.1 a 2.14 y R" es 2.1 un átomo de hidrógeno 2.2 -alquilo (C:-C3)-, 2.3 HO-C (O) -alquilo (C:~C0) , 2.4 fenil- (CH;) :-, en donde fenilo es insustituido o monosustituido o disustituido de conformidad con lo descrito para Rl en 2.1 a 2. 14 y n es el número entero cero, 1 o bien 2, o bien 2.5 picolilo, o bien 3. -alquilo (C?-C )-C(0)-N(R5)-(CH;) -N(R4)-R5, donde R' tiene el significado antes mencionado, o es el número entero 2, 3, 4 o 5 y R4 y R" tienen el significado antes mencionado, A es a) un enlace covalente, b) -0-, c) -CH=CH- o bien d) -C=C-, B es a) -(CH;)n,- en donde m es el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 o bien 6, b) -0-(CH;)p, en donde p es un número entero de 1 a 5, o bien c) -CH=CH- y X es -CH=CH-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es 1. fenilo o bien 2. fenilo, monosustituido por 2.1. alquilo (C;-C6) , en donde el alquilo es lineal, cíclico o ramificado, 2.2. -OH, 2.3. alquilo (C?-C6) -C (0) -0-, 2.4. alquilo (C;-C6)-0-, 2.5. alquilo (C:-C6) -0-alquilo (C:-C4)-0-, 2.6. halógeno, 2.7. -CF; o bien 2.8. R-(R3)N-, R2, R4 y R° son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. alquilo (C?-C6) - o bien 3. R4 y RD juntos con el grupo amino de anillo, forman un anillo de 4 a 7 miembros en donde, en caso apropiado, uno de los átomos de carbono es remplazado por -0-, - S- o bien -NH-, R3 es 1. alquilo (C:-C4) -C (0) -N (R6) -R~, en donde R6 y R~ juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman un radical de la subfórmula Ha, en donde en la subfórmula Ha q es el número entero cero o bien 1, Z es un átomo de carbono, nitrógeno, oxigeno o azufre, y R: es un átomo de hidrógeno o bien tiene el significado descrito para R~ arriba en 2.1 a 2.8, 2. -alquilo (C:-C4) -C (0) -Y, en donde Y es un radical de la subfórmula 11c o Hd en donde en las subfórmulas He y Hd R3 es un átomo de hidrógeno o bien tiene el significado descrito para R arriba en 2.1 a 2.8 y R' es un átomo de hidrógeno, o bien 3. -alquilo (C;-C ) -C (0) -N (R?) - (CH;) :-N (R4) -R3, en donde R9 es un átomo de hidrógeno, o es el número entero 2 o 3 y R4 y RD son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. alquilo (C?-C6) - o bien 3. R4 y R" juntos con el grupo amino de anillo forman un anillo de 4 a 7 miembros, en donde, en caso apropiado, uno de los átomos de carbono es remplazado por -0-, -S- o bien -NH-, A es un enlace covalente o bien -0-, B es a) -(CH;) - en donde m es el número entero cero, 1 o bien 2, o bien b) -0-(CH2)p, en donde p es un número entero de 1 c bien 2 y X es -CH=CH-. . Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es 1. fenilo o bien 2. fenilo, monosustituido por 2.1. cloro, 2.2. bromo, 2.3. flúor, 2.4. pirrolidina o bien 2.5. morfolina, R" es un átomo de hidrógeno, R3 es 1. alquilo (C:-C4) -C (0) -N (R6) -R-, en donde R's y R_ conjuntamente con el átomo de nitrógeno sobre el cual estén unidos forman un radical de la subfórinula Ha, en donde en la subfórmula Ha q es el número entero cero o bien 1, Z es un átomo de carbono, y R es un átomo de hidrógeno, cloro, bromo o flúor, 2. -alquilo (C?-C4 ) -C (0) -Y, en donde Y es un radical de la subfórmula He o Hd en donde en las subfórmulas He y Hd R: y R""" son cada uno un átomo de hidrógeno, o bien 3. -alquilo (d-C4) -C (0) -N (R?) - (CH2) C-N (R ) -R5, en donde RJ' es un átomo de hidrógeno, o es el número entero 2 o 3 y R~~ y R° son idénticos o diferentes e independientemente entre ellos son 1. un átomo de hidrógeno, 2. fenilo o 3. morfolina, A es un enlace covalente o bien -0-, B es un enlace covalente y X es -CH=CH-. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, que es un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -4- (naf alen-1-ilcarbamoil) butírico, ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -4- (naftalen-2-il-carbamoil) butírico, ácido 2- (bifenil-4-sulfonilamino) -4- (2-fenilamino-etilcarbamoil) butírico, ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-4-sulfonilamino) -4- (3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil) butírico, trifluoroacetato de 4- (3- (4-(bifenil-4-sulfonilamino) -4-carboxibutirilamino) propil) morfolin-4-io, ácido 2-(bifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxo-2-(4 ' -pirrolidin-1-il-bifenil-4-sulfonilamino) pentanoico, ácido 2- (4 ' -clorobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico, ácido 2-(4'-bromobifenil-4-sulfonilamino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-l-il) -5-oxopentanoico, ácido 2- (4 ' -bromobifeni1-4-sulfonilamino) -5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxopentanoico, ácido 5- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-1-il) -5-oxo-2- (4 ' -pirrolidin-I-ilbifenil-4-sulfonilamino) pentanoico o bien acide ?- (5-fluoro-2, 3-dihidroindol-1-il) -2- (4 ' -morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonilamino) -5-oxopentanoico . Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, que es una sal de 2-amino-2-hidroximetil-l, 3-propandiol, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de etanoiamina o sal de trietanolamina. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en una o varias ce las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la reacción de un ácido aminocarboxilico de la fórmula II en donde R~~ es un átomo de hidrógeno o un grupo protector éster que es habitual en la química de los péptidos, s es el número entero cero, 1, 2 o bien 3, R-- es el radical -OR'", en donde RL~ es un grupo protector éster, que puede estar disociado en presencia de R-~ , o un átomo de hidrógeno o R" es un radical -N R^ -R , en donde R" y R son de conformidad con lo def inido en la fórmula I , con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula I I I en donde R", X, A y B son de conformidad con lo definido en la fórmula I, y Y es un átomo de halógeno, imidazclilo o OR"', en donde R" es un átomo de hidrógeno, alquilo (C-_-C.;) , fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido, en presencia de una base, en caso apropiado, de un agente deshidratante para proporcionar un compuesto de la fórmula IV en donde R", A, X, B, R-, s, R" y R" tienen los significados antes mencionados, y después la remoción de 5~ un grupc protector R"" posiblemente incluido en el radical R" en presencia del grupo de protección R", y después la introducción del radical -N(R')-R por activación apropiada, que se conoce a partir de la química de los péptidos, del grupo carboxilo, y la remoción del grupo protector incluido R~~ obteniéndose el compuesto de la fórmula I, o bien la reacción de un anhídrido de aminoácido de la fórmula V en donde R~J es un átomo de hidrógeno y R~4 es un grupc de protección N conocido a partir de la química de los péptidos, o bien R" y R"4 son un grupo de protección N cíclico, por ejemplo, ftalimido, y s es de conformidad con lo definido arriba en el proceso a) , con un radical -N(R°)-R primario o secundario en el sentido de una abertura de anillo para proporcionar un producto intermedio de la fórmula VI en donde R-", R"4, s, R': y R tienen los significados antes mencionados, en donde esta abertura de anillo, según el grupo protector y las condiciones de reacción proporciona de manera regioselectiva en termines generales el isómero presentado en la fórmula VI que, si ocurren mezclas regioisoméricas, puede ser enriquecido adicionalmente por cristalización o cromatografía, después disociando el grupo protector incluido R"~ y/o R-* con liberación de la amina, y después efectuando, de conformidad con lo descrito en a) una sulfonación N con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula III que lleva a un producto de la fórmula I, o bien separación de un compuesto de la fórmula I preparadc de conformidad con el proceso a) e b) , que tomando en cuenta su estructura química ocurre en formas enantioméricas, en los enantiómeros puros por "formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivación a través de compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta forma, y remoción de los grupos auxiliares quirales, o bien aislamiento del compuesto de la fórmula I preparado de conformidad con el proceso a) , b) c c) en forma libre o bien, si grupos ácidos o básicos están presentes, su conversión en sales fisiológicamente tolerables. Un agente farmacéutico que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un excipiente, aditivo y/u otros compuestos activos y auxiliares farmacéutieamente adecuados y fisiológicamente tolerables. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento profiláctico y terapéutico de trastornos en cuyo curso están involucradas metaleproteinasas que degradan la matriz. El uso de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento profiláctico y terapéutico de trastornos degenerativos de las articulaciones como por ejemplo osteoartrosis, artritis reumatoide, espondilosis, condrelisis después de trauma de las articulaciones o bien inmovilización relativamente larga de la articulación, después de lesiones de menisco o rótula o bien ruptura de ligamentos o trastornos del tejido conectivo como por ejemplo colagenosis, trastornos periodontales, trastornos de la curación de las heridas asi como trastornos crónicos del aparato locomotor tales como artritis, artropatias, mialgias, y trastornos del metabolismo de los huesos tales como osteoporosis causados por inflamación, factores inmunológicos o metabólicos, o bien enfermedades vasculares, por ejemplo, oclusiones de vasos sanguíneos, placas ateroscleróticas o aneurismos, particularmente en peligro de ruptura, o bien en estenosis de cualquier patogénesis o bien para el tratamiento de inflamaciones, incluyendo heridas y úlceras, particularmente también de la piel, trastornos carcinomatosos, para bloquear o impedir la formación y difusión de metástasis, en carcinoma de mama o en caquexia, anorexia, choque séptico, periodontosis o periodontitis . Un proceso para la producción de un agente farmacéutico, que comprende el hecho de conformar por lo menos un compuesto de la fórmula I según lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 en una forma de administración adecuada empleando un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y, en caso apropiado, compuestos activos, aditivos o auxiliares adecuados adicionales.