PL207126B1 - Zastosowanie enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylopropionowych i enancjomery (R) kwasów 2-arylopropionowych - Google Patents

Zastosowanie enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylopropionowych i enancjomery (R) kwasów 2-arylopropionowych

Info

Publication number
PL207126B1
PL207126B1 PL362506A PL36250601A PL207126B1 PL 207126 B1 PL207126 B1 PL 207126B1 PL 362506 A PL362506 A PL 362506A PL 36250601 A PL36250601 A PL 36250601A PL 207126 B1 PL207126 B1 PL 207126B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
formula
acid
isobutyl
propionamide
Prior art date
Application number
PL362506A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362506A1 (pl
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Bizzarri Cinzia
Vilma Sabbatini
Gianfranco Caselli
Maria Candida Cesta
Carmelo Gandolfi
Francesco Colotta
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of PL362506A1 publication Critical patent/PL362506A1/pl
Publication of PL207126B1 publication Critical patent/PL207126B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
DZIEDZINA WYNALAZKU
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylo-propionowych do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia chorób, w których występuje chemotaksja neutrofilów wywołana przez IL-8. Wynalazek dotyczy również nowych enancjomerów (R) kwasów 2-arylopropionowych.
PODSTAWA WYNALAZKU
Chemokiny stanowią rodzinę cytokin o niskim ciężarze cząsteczkowym, bezpośrednio zaangażowanych w odpowiedź zapalną, przemieszczanie się komórek układu odpornościowego i ukierunkowaną migrację elementów komórkowych. Określenie „chemokiny, które jest skrótem terminu „chemotaktyczne cytokiny, uwydatnia typową biologiczną funkcję tych mediatorów komórkowych.
Chemokiny dzielą się na dwie podgrupy, różniące się sekwencjami aminokwasów CC i CXC zawierającymi dwie reszty cysteiny, które niezmiennie są obecne w N-końcowej części białka. W jednym przypadku, na przykład w przypadku chemotaktycznego białka-1 przyciągającego monocyty (MCP-1), dwie reszty cysteinowe są ciągłe, natomiast w innym przypadku, na przykład interleukiny-8 (IL-8) i niektórych białek najbliżej z nią spokrewnionych (GRO-α,β,γ, ENA-78, NAP-2, GCP-2), drugi aminokwas znajduje się pomiędzy dwoma cysteinami.
Z funkcjonalnego punktu widzenia, chemokiny różnią się od innych cytokin z uwagi na komórkową swoistość działania: każda z nich reguluje w specyficzny sposób migrację i funkcje danego rodzaju komórek. A zatem, jeśli MCP-1 wpływa i kieruje ruchami monocytów, IL-8 spełnia zasadniczą funkcję czynnika chemotaktycznego przyciągającego neutrofile. Fakt ten potwierdza obecność wysokich stężeń IL-8 w miejscach zapalnych i otaczających je płynach, stwierdzonych w czasie przebiegu wielu ostrych chorób, w których pośredniczą neutrofile, jak również zapobieżenie poważnym uszkodzeniom tkanki i zmniejszona infiltracja neutrofilów, które obserwowano po podaniu przeciwciał przeciwko IL-8 w czasie badań prowadzonych na zwierzęcych modelach chorób zależnych od neutrofilów. Typowymi sytuacjami klinicznymi są uszkodzenie spowodowane przez reperfuzję mózgu i uszkodzenie spowodowane przez niedokrwienie i reperfuzję mięśnia sercowego.
Obserwacje te potwierdzają hipotezę, że IL-8 stanowi główny czynnik pośredniczący w uszkodzeniu tkanki wywołanym przez neutrofile, w stopniu tak wysokim, że proponowano ją jako optymalny cel interwencji terapeutycznych skierowanych na opanowanie ostrych stanów zapalnych, w których pośredniczą neutrofile (N. Mukaida i in., Inflammation Research 47 (suppl. 3) str. 151, 1998). Do tego celu, jako alternatywa do stosowania przeciwciał przeciwko IL-8, interesujące i użyteczne klinicznie mogłyby być substancje o niskim ciężarze cząsteczkowym, które same wprowadzają się w międzykomórkowe i wewnątrzkomórkowe obwody przekazywania sygnałów, a zatem mogą być zdolne w sposób wysoce swoisty do hamowania migracji ludzkich neutrofilów stymulowanej przez IL-8 i pokrewne substancje.
W opisie patentowym PCT/EP99/07740 ujawniono ostatnio N-acylosulfonamidy kwasów (R)-2-arylopropionowych o aktywności hamującej chemotaksję neutrofilów stymulowaną przez IL-8 niezależnie od procesów zapalnych związanych z zahamowaniem cyklooksygenazy (COX-1 i/lub COX-2).
Z drugiej strony, wydaje się, że zahamowanie syntezy prostaglandyn (PG), właściwe dla enancjomerów (S) kwasów 2-arylopropionowych i ich niektórych pochodnych, ma negatywny wpływ na dynamikę zależnego od neutrofilów procesu zapalnego stymulowanego przez IL-8, a zatem zaostrza samą chorobę. W tych okolicznościach, przy zahamowaniu syntezy PG, brak jest czynnika endogennego, PGE2, który kontroluje syntezę czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α). W konsekwencji, w konkurencji z samą IL-8, TNF-α, wraz z innymi cytokinami, IL-6 i IL-1, oraz cząsteczkami adhezyjnymi (selektyną E, ICAM-1 i reaktywnym białkiem C), może przyczyniać się do zaostrzenia stopnia i zaawansowania uszkodzenia tkanki w przebiegu ostrego zawału mięśnia sercowego (R. Pudil i in.. Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).
Dowiedziono również, że znany (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionamid (PCT/EP99/07740) jest aktywny w zapobieganiu i hamowaniu chemotaksji ludzkich leukocytów wywołanej przez IL-8, która to własność w zasadzie nie występuje zupełnie w przypadku enancjomeru (S) (Tablica 1).
PL 207 126 B1
T a b l i c a 1
Związek % hamowania chemotaksji ludzkich PMN stymulowanej przez IL-8 (10 ng/ml)
(R)-2-(4-izobutylo-fenylo)propionamid* 57 ± 12
(S)-2-(4-izobutylo-fenylo)propionamid* -2 ± 8
* stężenie 10-8 M
Ponadto, ten sam związek i odpowiadający mu (R)-N-metylo-2-(4-izobutylo-fenylo)propionamid, aczkolwiek są mniej skuteczne [25 ± 9% hamowania przy stężeniu 10-8 M] jako inhibitory chemotaksji leukocytów wywołanej przez IL-8 (10 ng/ml), charakteryzują się tym, że regulują ujemnie produkcję
TNF -α (stymulowaną w mysich makrofagach przez H2O2 i liposacharydy), jak również nie hamują syntezy PGE2 w makrofagach po stymulacji lipopolisacharydami (LPS) przy stężeniu 1 μg/ml. Przeciwnie, w tych samych warunkach eksperymentalnych, S-ketoprofen (przyjęty jako typowy przykład enancjomeru (S) kwasów 2-arylo-propionowych, inhibitorów COX) stymuluje w makrofagach zwiększenie syntezy TNF-α wywołanej przez LPC z procentowym odchyleniem 300% dla syntezy i uwalniania TNF -α; faktycznie w obecności kontrolnych wartości samej cytokiny obecnej w ośrodku inkubacyjnym, wartości były niższe od wykrywalnego minimum (20 pg/ml), w obecności LPS wartości te wynosiły 10 ± 5 ng/ml, podczas gdy w obecności LPS i 10-5 M S-ketoprofenu wynosiły 39 ± 5 ng/ml (Ghezzi i in., J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969-974, 1998). Całkiem niedawno wykazano, że ten wyraźny wzrost uwalniania TNF-α jest bezpośrednią konsekwencją stymulacji mRNA TNF-α przez S-ketoprofen (P. Mascagni i in., Eur. Cytokine Netw. 11:195-1992, 2000).
W publikacjach ES 500990 i ES 2007236 opisano amidy kwasów 2-arylopropionowych i aminoalkohole do wytwarzania N-(a-hydroksyetylo)-d,1-2-(4-izobutylo)propionamidów. Również znane są amidy ibuprofenu i L- i D,L-aminokwasów (W. Kwapiszewski i in., Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985), a bardziej ogólnie, amidy racematów i enancjomerów S kwasów 2-arylopropionowych z glicyną (P. Singh i in., Indian J. Chem., sect. B, 29B, 551, 1990) oraz z następującymi aminokwasami: lizyna, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy [A. Reiner, patent USA nr 4,341,798].
Związki te częściej badano jako mieszaniny diastereoizomerów, bez możliwości oceny działania poszczególnych diastereoizomerów.
Amidy enancjomerów kwasów 2-arylopropionowych z tauryną, glutaminą, ornityną, argininą, kwasem glutaminowym, kwasem asparaginowym, seryną i alaniną znane są jako moczowe metabolity tych kwasów w różnych modelach zwierzęcych (R.I. Jeffrey i in., Xenobiotica, 4, 253, 1978 oraz cytowane tam publikacje).
S. Biniecki i in., patent PL 114050, H.A. Kguen i in., Arzneim-Forsh, 46, 891, 1986 i G.L. Levitt i in., Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998 opisali inne amidy, badane jako proleki kwasów 2-arylopropionowych. Amidom tym przypisywano całkiem dobrą aktywność przeciwzapalną w połączeniu ze zmniejszonym skutkami ubocznymi i dobrą tolerancją na poziomie żołądkowo-jelitowym, co rekompensowało ubytek mocy obserwowany w porównaniu z innymi prekursorami.
W przypadku (±)-ibuprofenu i innych niesteroidowych środków przeciwzapalnych, takich jak indometacyna, kwas flufenamowy i kwas mefenamowy po konwersji do odpowiednich amidów 2-aminometylo-pirydyny (G. Orzalesi i in., Progress in Fibrynolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978) obserwowano utratę wszelkiej resztkowej aktywności fibrynolitycznej.
W badaniu porównawczym oceniano własności przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, wpływ na zachowanie i ostrą toksyczność serii amidów ibuprofenu, ketoprofenu (obydwa w postaci racematów) oraz kwasu 3-benzoilofenylo-octowego (R.C.W. Spickett i in., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11, 7, 1976). Porównanie to dotyczy prostych amidów (-CONH2) i ich N-etylo- i N-dimetylo-pochodnych, odpowiednich ureidów i tioureidów, jak również anilidów i niektórych heterocyklicznych amidów, takich jak amidy 2-aminotiazolidyny, 2-aminotiazolu, 2-amino-4-metylo-pirydyny i 1-fenylo-2,3-dimetylo-4-amino-pirazolu. Badania farmakologiczne doprowadziły do wyboru i opracowania (R,S)-2-[3-benzoilofenylopropionamido]-4-metylo-pirydyny, znanej również pod nazwą pirketoprofen [A. Gallardo, publikacja GB 1436502].
Ponadto, ujawniono ostatnio (patenty USA nr nr 5,955,504 i 5,981,592) zastosowanie kwasów R-2-arylopropionowych jako leków do leczenia nowotworów okrężnicy i odbytu oraz zwłóknienia pęcherza.
PL 207 126 B1
OPIS WYNALAZKU
Stwierdzono obecnie, że amidy spokrewnione strukturalnie z (R)-2-(4-izobutylo-fenylo)propionamidem, które charakteryzują się odpowiednimi podstawnikami, wykazują nieoczekiwane właściwości hamowania chemotaksji wywołanej przez IL-8.
Przykładami takich podstawników są reszty aminokwasów wybranych z grupy obejmującej glicynę, L-alaninę, D-alaninę i L-serynę, grupy o wzorze -CH2-CH2-OH, CH2-CH2O-CH2-CH2OH lub rodniki aromatyczne albo heteroaromatyczne, takie jak fenyl i pirydyl.
Związki wytworzono przez reakcję (w obecności odpowiedniej zasady) chlorku kwasu (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego z odpowiednią aminą i z estrami metylowymi wymienionych uprzednio α-aminokwasów.
W tym ostatnim przypadku, zmydlenie estrów karboksylowych, w warunkach nieracemizujących, prowadzi do uzyskania wolnych kwasów poszczególnych amidów. Amidy według wynalazku, jako takie lub po zmydleniu, mają dobre charakterystyki rozpuszczalności.
Nieoczekiwanie okazało się, że właściwości hamowania chemotaksji wywołanej przez IL-8 są zależne od stereochemii oraz od sferycznego, elektronowego i polarnego charakteru podstawników przy amidowym atomie azotu. Zaobserwowano faktycznie, że przykładowo amidy aminokwasów serii L są bardziej aktywne niż amidy aminokwasów serii D. W przypadku amidów aromatycznych lub heteroaromatycznych na aktywność silny wpływ ma obecność podstawników w pierścieniu aromatycznym. Dla aktywności farmakologicznej czasami krytyczne okazały się również interakcje polarne typu wewnątrzcząsteczkowego, na przykład wewnątrzcząsteczkowe wiązania wodorowe.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
W związku z powyższym zakresem wynalazku objęte jest zastosowanie enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (I)
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w którym to wzorze:
Aryl oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej: 4-izobutylofenyl, 3-benzoilofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-acetylofenyl, 3-(a-hydroksybenzylo)fenyl lub 3-(a-metylobenzyl)fenyl;
R oznacza H;
R' oznacza karboksymetyl, (2-metylo)karboksymetyl, (2-hydroksymetylo)karboksymetyl, hydroksyetoksyetyl, 2-pirydyl lub 4-pirydyl, do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których występuje chemotaksja neutrofilów wywołana przez interleukinę-8.
W korzystnym zastosowaniu związek jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
(1) (R)(-)-2-(4'-izobutylo-fenylo)-N-metylopropionamid;
(2) (R)(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid;
(3) (R) (-)-2-[(4' -izobutylo)fenylo]-N-(2'-metylo)karboksymetylopropionamid, (4) (R)(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2'-hydroksymetylo)karboksymetylopropionamid, (5) (R)(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-hydroksyetoksyetylo)propionamid, (6) (R)(-)-2-(4'-izobutylo-fenylo)-N-(2-pirydylo)propionamid.
(7) (R)(-)-2-(4'-izobutylo-fenylo)-N-(4-pirydylo)propionamid, (8) (R)(-)-2-[(3'-benzoilo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid.
(9) (R)(-)-2-[3'-(a-hydroksybenzylo)fenylo]-N-karboksy-metylopropionamid, (10) (R)(-)-2-[(3' -a-metylobenzylo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid, (11) (R) (-)-2-[(3'-izopropylo)fenylo]-N-karboksyetylopropionamid, (12) (R)(-)-2-(3'-acetylofenylo)propionamid.
W szczególności, zgodnie z wynalazkiem, związek o wzorze (I), jak określony powyżej, stosuje się do wytwarzania leków do leczenia łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zapalenia kłębuszków nerkowych, ostrej niewydolności oddechowej, włóknienia idiopatycznego i reumatoidalnego
PL 207 126 B1 zapalenia stawów albo do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję .
W zakres wynalazku wchodzą także nowe enancjomery (R) kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (Va)
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
Aryl jest wybrany z grupy obejmującej 3-izopropylofenyl, 3-acetylofenyl, 3-(a-hydroksybenzylo)fenyl lub 3-(a-metylobenzylo)fenyl.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli lub kompleksów określonych poniżej związków o wzorze I, które zachowują żądaną aktywność biologiczną. Przykłady takich soli obejmują, ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi (np. z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, itp.) i sole utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas garbnikowy, kwas pamoesowy, kwas alginowy, kwas poliglutaminowy, kwas naftlenosulfonowy, kwas naftalenodisulfonowy i kwas poligalakturonowy. Związki te można również podawać jako farmaceutycznie dopuszczalne sole czwartorzędowe, znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykłady soli obejmują również sole addycyjne utworzone z nieorganicznymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu, oraz z organicznymi zasadami, takimi jak trometamina, L-lizyna, L-arginina, itp.
Amidy o wzorze (I) stosowane zgodnie z wynalazkiem wytwarza się znanymi sposobami, które obejmują reakcję odpowiednio aktywowanej postaci kwasu R-2-arylopropionowego o wzorze (V) z aminą o wzorze (VI) w nieracemizujących warunkach reakcji, w obecności, jeśli jest taka potrzeba, molowego nadmiaru zasady:
przy czym w związkach o wzorze (V) AT oznacza resztę aktywującą grupę karboksylową.
Przykładami aktywowanych form kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (V), w którym AT = H, są odpowiednie chlorki (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), estry z fenolami, takimi jak p-nitrofenol (AT = pNO2-C6H4O) lub aktywowane formy otrzymane przez reakcję w obecności 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT) lub karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid.
Aminy o wzorze (VI) są aminami, w których R oznacza H, a R'a oznacza:
- resztę estru L-a-aminokwasu wybranego z grupy obejmującej alaninę i serynę
- resztę estru glicyny,
- hydroksyetoksyetyl,
- heteroaryl wybrany spośród 2-pirydylu i 4-pirydylu.
Wytwarzanie amidów o wzorze (I) przez reakcję aktywowanej postaci kwasu o wzorze (V) z aminą o wzorze (VI) prowadzi się na ogół w temperaturze pokojowej, stosując konwencjonalne protonowe lub aprotonowe rozpuszczalniki, korzystnie odwodnione na sitach molekularnych, lub ich mieszaniny. Rozpuszczalniki takie obejmują estry, takie jak octan etylu, octan metylu i mrówczan etylu, nitryle, takie jak acetonitryl, proste lub cykliczne etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, oraz sulfolan, amidy, takie jak dimetyloformamid i formamid, halogenowane rozpuszczalniki, takie jak dichlorometan, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen i chlorobenzen, albo węglowodory heteroaromatyczne, takie jak pirydyna i pikolina.
PL 207 126 B1
Reakcje można prowadzić w obecności zasady; korzystnymi nieorganicznymi zasadami są węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak subtelnie rozdrobniony węglan potasu, wodorowęglan potasu i węglan magnezu lub węglan wapnia.
Otrzymany w ten sposób produkt o wzorze (la):
w którym aryl, R i R'a mają uprzednio podane znaczenia, jak każdy ze związków o wzorze (I), jeśli jest taka potrzeba, można przeprowadzić w inny produkt o wzorze (I) przez uwolnienie ewentualnych grup ochronnych, które mogą być obecne w związkach o wzorze (la), i/lub przez selektywną hydrolizę grup estrowych. Oprócz powszechnie stosowanych grup estrów metylowych i etylowych, szczególnie korzystną grupą estrową jest grupa estru allilowego, która jest usuwalna w wysoce selektywnych i nieracemizujących warunkach, na przykład przez przeniesienie grupy allilowej do morfoliny, która w obecności Pd(O) jako katalizatora działa jako przenośnik wodoru i jako akceptor nukleofilowy, zgodnie ze sposobem opisanym w J. Org. Chem., 54, 751 (1989).
W końcu, jak wyjaśniono powyżej, związek o wzorze (la) można przeprowadzić w pokrewny produkt o wzorze (I), przeprowadzając w sól pierwszorzędowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe grupy zasadowe obecne w związkach o wzorze (la), stosując do tego celu odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, lub przeprowadzając w sól z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami ewentualne reszty karboksylowe lub sulfonowe, które mogą być obecne w związkach o wzorze (la).
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów są monozasadowe i polizasadowe kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy; albo monozasadowe i polizasadowe kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas migdałowy, kwas szczawiowy i kwas malonowy.
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole z kationami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a korzystnie sodu i magnezu, oraz sole z organicznymi zasadami, takimi jak trometamina, D-glukozamina, lizyna, arginina, tetraetyloamonium.
Enancjomery R kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (Va)
są znanymi związkami, które w porównaniu z ich enancjomerami S charakteryzują się tym, że są w pewnym stopniu nieskuteczne jako inhibitory enzymatycznych cyklooksygenaz, albo wytwarza się je sposobami opisanymi szczegółowo w poniższych przykładach. Korzystnymi kwasami R-2-arylopropionowymi o wzorze (V) są podstawione kwasy R-2-arylopropionowe, które jako podstawnik w pierścieniu fenylowym zawierają grupę, taką jak 3-izopropyl, 3-acetyl, 3-(a-hydroksybenzyl) lub 3-(α-metylobenzyl). Te kwasy o wzorze (Va) są nowe i są również, jak wskazano powyżej, częścią niniejszego wynalazku.
Znane kwasy R-2-arylo-propionowe można otrzymać jako enancjomery przez optyczne rozdzielenie odpowiednich racemicznych kwasów 2-arylopropionowych (lub kwasów (R,S)-2-arylopropionowych). Sposoby całkowitej i stereospecyficznej syntezy poszczególnych kwasów 2-arylopropionowych opisano szeroko. Podobnie opisano konwersję kwasów (R,S)-2-arylopropionowych w jeden z enancjomerów poprzez przejściowe 2-arylo-2-propylo-keteny.
Enancjoselektywne syntezy kwasów 2-arylo-propionowych dotyczą głównie enancjomerów S, ale syntezę taką można zmodyfikować przez dobór odpowiednich chiralnych substancji pomocniPL 207 126 B1 czych, uzyskując enancjomery R. Zastosowanie ketonów arylowo-alkilowych jako substratów do syntezy kwasów α-aryloalkanowych opisali, na przykład, B.M. Trost i J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978 ; α-arylowanie kwasów Meldruma opisali J.T. Piney i B.A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; zastosowanie kwasu winowego jako chiralnej substancji pomocniczej opisali G. Castaldi i in., J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; a zastosowanie alfa-hydroksyestrów jako chiralnych reagentów opisali R.D. Larsen i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 oraz ujawniono w patencie USA 4,940,813 i cytowanych tam publikacjach.
W patencie włoskim nr 1 283 649 opisano pewien sposób wytwarzania kwasów 2-arylopropionowych, w których aryl stanowi 5-benzoilo-2-OH-fenyl, oraz ich estrów.
Skuteczny sposób wytwarzania enancjomeru R tego kwasu obejmuje konwersję chlorku kwasu (R,S)-2-(5-benzoilo-2-acetoksy)propionowego w 2-(5-benzoilo-2-acetoksy)prop-1-keten, przez działanie trzeciorzędową aminą, taką jak dimetyloetyloamina, a następnie przez reakcję z (R)(-)-pantolaktonem, z wytworzeniem propionianu (R)(-)dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetylo-2(3H)-furanono-2-acetoksy-5-benzoilo-fenylu jako jedynego diastereoizomeru (Myers i in., J. Am. Chem. Soc. 119, 6496, 1997 i R.D. Larsen i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989). Po zmydleniu przy użyciu LiOH w skuteczny sposób uzyskuje się kwas R-2-(5-benzoilo-2-hydroksy-fenylo)propionowy, z uniknięciem uciążliwej procedury rozdzielania optycznego, na przykład przez frakcjonowaną krystalizację soli dekstroi/lub levodropropizyny.
W ogólnym sposobie wytwarzania kwasów (R)-2-arylopropionowych o wzorze (Vb), mono- lub polipodstawione hydroksyaryloketony (Vc) poddaje się reakcji z fluorkiem perfluorobutanosulfonylu, z wytworzeniem perfluorobutanosulfonianu jako estru (Vd), w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 9.
.0 (Vd)
Związki (Vd) poddaje się przegrupowaniu Willgerodta i po estryfikacji i α-metylowaniu uzyskuje się pochodne arylopropionowe (Ve), w których n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 9, a R3 oznacza C1-C4 alkil lub C2-C4 alkenyl.
Związki o wzorze Ve poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem tributylocyna-R4, w którym R4 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl lub alkinyl, niepodstawiony lub podstawiony grupą arylową, z wytworzeniem odpowiedniego (R,S)-2-arylopropionianu o wzorze (Vf).
Grupy alkenylowe lub akinylowe można poddać uwodornieniu w warunkach katalitycznych, z wytworzeniem odpowiednich nasyconych grup alkilowych. Związki o wzorze (Vf) poddaje się de8
PL 207 126 B1 racemizacji, jak opisano powyżej, przez konwersję odpowiedniego chlorku kwasowego w keteny, a następnie po reakcji z R(-)pantolaktonem i po hydrolizie uzyskuje się czysty enancjomer R.
Aminy o wzorze (VI) są znanymi produktami, w większości dostępnymi na rynku, lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Estry allilowe α-aminokwasów lub ω-aminokwasów są produktami znanymi, dostępnymi na rynku lub można je wytworzyć znanymi sposobami; patrz H. Waldmann i H. Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1712 (1983) lub J. Org. Chem., 1989, cytowana powyżej.
Do oceny związków według wynalazku in vitro stosowano polimorfojądrzaste leukocyty (określane uprzednio jako PMN) wyizolowane z heparynizowanej krwi ludzkiej pobranej od zdrowych dorosłych ochotników, przez sedymentację na dekstranie; komórki jednojądrzaste usunięto stosując Ficoll/Hypaque, a krwinki czerwone krwi wyeliminowano przez działanie hipotonicznymi roztworami. Żywotność komórek PNM obliczono przez ekskluzję błękitem trypanowym, a procent PMN na cytowirówce oszacowano po wybarwieniu przy użyciu Diff Quinck, zgodnie ze sposobem opisanym przez W.J. Ming i in., J. Immunol., 138, 1469, 1987. W każdym z opisanych szczegółowo poniżej badań preinkubacje badanych związków prowadzono w temperaturze 37°C, a czas inkubacji wynosił 10 minut.
W badaniach chemotaksji oraz w badaniach, w których celem był pomiar poziomów jonów Ca++ w cytosolu, stosowano rekombinacyjną ludzką interleukinę-8 (rhIL-8, Prepro Tech); liofilizowane białko rozpuszczono w HBSS (zrównoważony solami roztwór Hanka) przy stężeniu 100 mcg/ml, a następnie w badaniach chemotaksji rozcieńczono do stężenia 10 ng/ml, w badaniach wewnątrzkomórkowych zmian Ca2+ (tj. [Ca2+]i) do stężenia 25-50 ng/ml, a w badaniu aktywacji kinazy tyrozynowej do stężenia 400 ng/ml.
W badaniu chemotaksji (zgodnie ze sposobem W. Falketa i in., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) stosowano filtry wolne od PVP o porowatości 5 mcm i mikrokomory z pleksiglasu odpowiednie do prowadzenia replikacji. Mikrokomora złożona z bloku z pleksiglasu zawierającego 48 studzienek o pojemności 25 gl, wyposażona była w wieko z 48 otworkami, usytuowane w taki sposób, że u góry mikrokomory utworzyły się przedziały, o pojemności 50 gl, gdy wieko zostało otwarte i dokręcone z powrotem do części spodniej.
Do studzienek na górnym poziomie, które zawierały zawiesinę PMN, dodano badane związki w jednym i tym samym stężeniu, a do studzienek na dolnym poziomie, które zawierały nośnik, dodano IL-8 (lub, w razie potrzeby, inny środek stymulujący).
W poniższej Tablicy 2 przedstawiono wyniki badania in vitro niektórych reprezentatywnych związków o wzorze (I), w których Aryl = 4-izobutylofenyl, (w stężeniu 10-8 M) jako inhibitorów chemotaksji wywołanej przez IL-8, w porównaniu z (R)-2-{4-izobutylo-fenylo)propionamidem (związek 1) i innymi związkami o wzorze (I), w którym Aryl = 4-izobutylofenyl, a R' ma inne znaczenia niż wskazane poniżej (związki 3, 6, 9 i 11).
T a b l i c a 2
Związek R' % zahamowania chemotaksji ludzkich PMN stymulowanej przez IL-8 (10 ng/ml)
1 H 57 ± 12
2 CH3 25 ± 9
3 -CH2-CH2-OH 20 ± 11
4 -CH2-CO2H* 45 ± 8
5 L-CH(CH3)-CO2H** 65 ± 9
6 D-CH(CH3)-CO2H** + -17 ± 6
7 L-CH(CH2OH)-CO2H*** 12 ± 4
8 (CH2-CH2O)2H 40 ± 4
9 fenyl 9 ± 10
10 2-pirydyl 36 ± 6
11 3-pirydyl 11 ± 10
12 4-pirydyl 61 ± 8
* R-ibuprofenoilo-glicyna; ** R-ibuprofenoilo-L-alanina; **+ R-ibuprofenoilo-D-alanina; *** R-ibuprofenoilo-seryna
PL 207 126 B1
Wyniki wskazują na nieoczekiwaną zależność aktywności od wielu czynników, które są niezależne od siebie. W oczywisty sposób istotne są uwarunkowania sferyczne, które są wynikiem stereochemii aminokwasu acylowanego przez kwas R-2-arylopropionowy (w przypadku R-ibuprofenu): po acylowaniu D-alaniną (6) obserwuje się wyraźny paradoksalny „prokinetyczny efekt, który całkowicie różni się od hamującego działania właściwego dla amidów glicyny (4) i L-alaniny (5).
Na aktywność w znaczny sposób wpływa również działanie elektronów wywierane na karbonyl grupy amidowej przez podstawniki typu aromatycznego lub heteroaromatycznego: w przeciwieństwie do dobrej aktywności 2-pirydylo-amidu i 4-pirydylo-amidu (10, 12), obserwuje się słabą aktywność anilidu (9) i 3-pirydylo-amidu (11).
Obserwacja, że nawet jeśli inne podstawniki są takie same, to obecność w reszcie alkilowej R' amidu (3, 7) pierwszorzędowej grupy alkoholowej w pozycji γ w stosunku do karbonylu grupy amidowej, związana jest ze zmniejszeniem aktywności biologicznej, która zostaje przywrócona po eteryfikacji resztą -CH2-CH2-OH (8), wskazuje na zależność siły działania biologicznego od zaangażowania lub innego udziału karbonylu grupy amidowej w wiązaniach wewnątrzcząsteczkowych Van der Waalsa.
Wykazano ponadto silną zależność działania biologicznego od absolutnej konfiguracji dowolnego z podstawników R', które mogą być obecne w związkach o wzorze (I), przez porównanie aktywności poszczególnych diasteroizomerów otrzymanych przez reakcję enancjomerów chlorku kwasu 2-(4-izobutylo-fenylo)propionowego (ibuprofen) z enancjomerami alaniny. Przedstawione w Tablicy 3 wyniki wskazują, że każdy z czterech diasteroizomerów zachowuje się w całkowicie różny sposób, co przypuszczalnie jest konsekwencją niepoznanych do tej pory interakcji z typem receptora, które stanowią podstawę mechanizmu działania tych związków.
T a b l i c a 3
Stereochemia R-ibuprofenoilo-alaniny % zahamowania chemotaksji leukocytów
R, L 65 ± 9
S, L 4 ± 13
S, D 4 ± 19
R, D -17 ± 6
Na podstawie oceny farmakologicznej enancjomerów amidów ibuprofenu i ketoprofenu z 4-metylo-2-amino-pirydyną (Tablica 4) można zauważyć osobliwe przerwanie aktywności biologicznej w związku z obecnością podstawników w pierścieniu pirydynowym i w konsekwencji oddziaływaniami elektronowymi lub sferycznymi na karbonyl grupy amidowej.
T a b l i c a 4
Związek % zahamowania chemotaksji ludzkich PMN stymulowanej przez IL-8 (10 ng/ml)
R-2-(3-benzoilofenylo)propionamido-4-metylopirydyna -15 ± 25
S-2-(3-benzoilofenylo)propionamido-4-metylopirydyna -1 + 10
R-2-(4-izobutylofenylo)propionamido-4-metylopirydyna -12 ± 2
S-2-(4-izobutylofenylo)propionamido-4-metylopirydyna -3 ± 5
Przykładowo, (R,S')-2-(4-izobutylofenylo)-(N-karboksyetylo)propionamid w sposób zależny od dawki hamuje chemotaksję wywołaną przez IL-8 (10 ng/ml) w stężeniach w zakresie od 10-8 M do 10-10 M.
Związki według wynalazku są ponadto zdolne do hamowania wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca++ indukowanego przez IL-8, a badanie prowadzono zgodnie z modelem eksperymentalnym opisanym przez C. Bizzari i in., Blood, 86, 2388, 1995. Ponadto, związki według wynalazku znacząco zmniejszają aktywację kinazy tyrozynowej wywołaną przez IL-8.
Jak omówiono uprzednio, w badaniach ex vivo zgodnie z procedurą opisaną przez J. Patrignani i in., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, nie stwierdzono, że związki według wynalazku hamują enzymy COX. Ponadto, w większości przypadków, związki o wzorze (I) według wynalazku nie zakłócają wytwarzania PGE2 wywołanego w makrofagach mysich przez stymulację lipopolisacharydami (1 mcg/ml) w stężeniu w zakresie 10-5 do 10-8. Zahamowanie produkcji PGE2, które można zare10
PL 207 126 B1 jestrować, w większości przypadków jest na granicy istotności statystycznej, a często jest poniżej 15-20% wartości podstawowej.
To nieznaczne hamowanie syntezy PGE2 umożliwia wyraźne odróżnienie związków o wzorze (I) według wynalazku od enancjomerów S kwasów 2-arylopropionowych i ich amidów, które, przeciwnie, z uwagi na wyraźne hamowanie syntezy PGE2, stanowią, dla samych mysich makrofagów, bodziec w kierunku zwiększenia syntezy TNF-α. Co ważne, zwiększenie syntezy TNF-α przyczynia się do zwiększenia aktywacji neutrofilów i sprzyja ich chemotaksji, jak również stanowi bodziec do syntezy IL-8. Dla niektórych związków o wzorze (I) według wynalazku odnotowano ponadto działanie hamujące syntezę TNF-α, która normalnie jest stymulowana w makrofagach przez LPS, i takie hamujące działanie stwierdzono również wobec syntezy samej cytokiny po stymulacji H2O2.
Z uwagi na powyższy eksperymentalny dowód i udział IL-8 i pokrewnych jej substancji jako najważniejszych mediatorów i promotorów infiltracji neutrofilów w chorobach, takich jak łuszczyca (R.J. Nicholoff i in., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), reumatoidalne zapalenie stawów (M. Selz i in., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Y.R. Mahla i in., Clin. Sci., 82, 273, 1992), ostra niewydolność oddechowa i zwłóknienie idiopatyczne (E.J. Miller, cytowany powyżej i P.C. Carre i in., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), kłębuszkowe zapalenie nerek (T. Wada i in., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), związki o wzorze (I) według wynalazku są stosowane do leczenia wymienionych chorób i do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję (N. Sekido i in., Nature, 365, 654, 1993).
Związki według wynalazku, w połączeniu z konwencjonalnie stosowanym adiuwantem, nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub substancją pomocniczą, można stosować w postaci kompozycji farmaceutycznych i ich jednostkach dawkowania i w takiej formie można je stosować w postaci stałej, takiej jak tabletki lub napełnione kapsułki, lub w postaci ciekłej, takiej jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, lub napełnione nimi kapsułki, z których wszystkie stosuje się doustnie, albo w postaci sterylnych roztworów nadających się do wstrzyknięć do stosowania pozajelitowego (łącznie z podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i jednostki dawkowania mogą zawierać składniki w konwencjonalnych stosunkach, z lub bez dodatkowych związków lub czynników aktywnych, a jednostki dawkowania mogą zawierać każdą odpowiednią skuteczną ilość składnika aktywnego zgodnie z zakresem dawek przeznaczonych do dziennego przyjmowania.
Gdy są stosowane jako środki farmaceutyczne, amidy według wynalazku zwykle podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje takie wytwarza się sposobem dobrze znanym w technice farmacji i zawierają one co najmniej jeden związek aktywny. Związki według wynalazku podaje się na ogół w farmaceutycznie skutecznej ilości. Konkretną ilość podawanego związku określa na ogół lekarz prowadzący, biorąc pod uwagę istniejące okoliczności, obejmujące leczoną chorobę, wybraną drogę podawania, konkretny podawany związek, wiek, ciężar ciała i reakcję danego pacjenta, zawansowanie objawów choroby u pacjenta, itp.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać różnymi drogami obejmującymi podawanie doustne, doodbytnicze, przezskórne, podskórne, dożylne, domięśniowe i donosowe. W zależności od zamierzonej drogi podawania, związki korzystnie formułuje się w postaci kompozycji do wstrzykiwania lub doustnych. Kompozycje do podawania doustnego mają postać ciekłych roztworów lub zawiesin albo proszków. Jednakże częściej w celu ułatwienia dokładnego dawkowania kompozycje są w postaci dawek jednostkowych. Określenie „postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako pojedyncze dawki dla ludzi i innych ssaków, z których każda zawiera wstępnie ustaloną ilość substancji aktywnej obliczoną tak, aby uzyskać żądany skutek terapeutyczny, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą. Typowe dawki jednostkowe obejmują napełnione odmierzoną ilością ciekłej kompozycji ampułki lub strzykawki albo, w przypadku kompozycji stałych, pigułki, tabletki, kapsułki itp. W kompozycjach takich związek amidowy zwykle stanowi mniejszy ilościowo składnik (od około 0,1 do około 50% wagowych, a korzystnie od około 1 do około 40% wagowych), zaś pozostałą ilość stanowią różne rozcieńczalniki lub nośniki oraz środki do przetwarzania pomocne przy wytwarzaniu żądanej jednostki dawkowania.
Ciekłe jednostki dawkowania do podawania doustnego obejmują odpowiednie wodne lub niewodne nośniki z buforami, czynnikami dyspergującymi, barwnikami, substancjami smakowo-zapachowymi, itp. Ciekłe postaci, łącznie z kompozycjami do wstrzykiwania opisanymi poniżej, przechowuje się zawsze w nieobecności światła, tak aby uniknąć jego katalitycznego działania, takiego jak wytworzenie się nadtlenku wodoru lub nadtlenku. Stałe postaci mogą zawierać, na przykład, dowolny z następujących składników lub związków o podobnym charakterze: substancję wiążącą, taką jak
PL 207 126 B1 mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna; substancję pomocniczą, taką jak skrobia lub laktoza, czynnik ułatwiający rozpadanie, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; substancję smarującą, taką jak stearynian magnezu; środek poślizgowy, taki jak koloidalny ditlenek krzemu; substancję słodzącą, taką jak sacharoza lub sacharyna; albo substancję smakowo-zapachową, taką jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy.
Kompozycje do wstrzykiwania zwykle są oparte na sterylnych nadających się do wstrzyknięć roztworach soli fizjologicznej lub buforowanych fosforanem roztworach soli fizjologicznej lub innych odpowiednich do wstrzykiwania nośnikach, znanych w technice. Jak wspomniano powyżej, pochodna amidu o wzorze I w takiej kompozycji zwykle jest składnikiem mniejszym, często w zakresie 0,05 do 10% wagowych, zaś pozostałą część stanowi nośnik do wstrzykiwania, itp. Średnia dawka dzienna jest zależna od różnych czynników, takich jak zaawansowanie choroby i stan pacjenta (wiek, płeć i ciężar ciała). Na ogół dawka mieści się w zakresie od 1 mg lub kilku mg do 1500 mg związku o wzorze (I) dziennie i ewentualnie jest podzielona na kilka dawek. Z uwagi na niską toksyczność związków według wynalazku można również podawać wyższe dawki w ciągu dłuższego czasu.
Opisane powyżej składniki kompozycji do podawania doustnego lub do wstrzykiwania są jedynie przykładowe. Inne substancje, jak również sposoby wytwarzania, itp. opisano w Części 8 publikacji „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, wydanie 18, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Związki według wynalazku można również podawać w postaciach o przedłużonym uwalnianiu lub z układów do dostarczania leków o przedłużonym uwalnianiu. Opis typowych substancji do przedłużonego uwalniania można znaleźć również w cytowanym podręczniku „Remington's Handbook.
Wynalazek zostanie zilustrowany w poniższych przykładach wykonania.
W opisie związków o wzorze (I) według wynalazku przyjęto konwencję oznaczania absolutnej konfiguracji każdego z podstawników chiralnych, które mogą być obecne w podstawniku R', przez stosowanie znaków „prim (np. R', S', S, itd.).
W przykładach stosuje się następujące skróty: THF oznacza tetrahydrofuran, DMF oznacza dimetyloformamid, HOBT oznacza 1-hydroksybenzotiazol, DCC oznacza dicykloheksylokarbodiimid.
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1 (R,S')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-karboksyetylo)propionamid
Do roztworu R(-)-ibuprofenu (5 g; 24,4 mmola) w DMF (20 ml), oziębionego do temperatury 0°C, podczas mieszania dodano 3 g HOBT (22,2 mmola). Po 15 minutach dodano mieszaniny chlorowodorku estru metylowego L-alaniny (3,2 g, 22,2 mmola) i trietyloaminy (3 ml) w DMF (5 ml); a na końcu w porcjach dodano łącznie 5 g DCC (24,24 mmola). Mieszaninę utrzymywano podczas mieszania przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Osad dicykloheksylomocznika usunięto przez odsączenie i przesącz rozcieńczono octanem etylu (50 ml). Fazę organiczną przemyto roztworem 10% kwasu solnego (2 x 20 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 20 ml) i nasyconym roztworem NaCl (20 ml). Po wysuszeniu nad Na2SO4 przez odparowanie rozpuszczalników pod niskim ciśnieniem, otrzymano pozostałość (3,86 g), którą zawieszono w heksanie (60 ml) i mieszano przez noc, w wyniku czego wytrącił się biały krystaliczny osad (R,S')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-metoksykarbonyloetylo)propionamid (4,9 g, 16,84 mmola).
Do roztworu 2 g (6,87 mmola) otrzymanego związku w dioksanie (9 ml) dodano równą objętość 1N roztworu NaOH (9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po rozcieńczeniu wodą i lodem (130 ml) mieszaninę zakwaszono stężonym H2SO4 do wyraźnie kwaśnego pH. Po intensywnym ekstrahowaniu fazy wodnej CH2CI2 (4 x 20 ml) ekstrakty organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod niskim ciśnieniem, uzyskując pozostałość, z której po krystalizacji z eteru etylowego (30 ml) otrzymano (R, S')-2-[(4'-(izobutylo)fenylo]-N-(2-karboksyetylo)propionamid (1,81 g, 6,52 mmola), temp. topn. 125-128°C, [a]D =46 (c = 1%; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,25-7,1 (m, 4H), 5,85 (szer. s, CONH), 4,52 (m, 1H), 3,62 (q, 1H, J1 = 14 Hz, J2 = 7 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Alternatywnie, w razie potrzeby, hydrolizę estru metylowego można również prowadzić stosując jodek trimetylosililu, na przykład w chloroformie.
Do roztworu 1,71 mmola otrzymanego estru dodano 2,56 mmola jodku trimetylosililu i całość ogrzewano przez kilka godzin do temperatury 50°C, a następnie reakcję przerwano przez oziębienie
PL 207 126 B1 do temperatury pokojowej (tak, aby zmniejszyć możliwość wytworzenia się produktów ubocznych). Po odparowaniu rozpuszczalników surowy produkt reakcji wprowadzono do eteru etylowego, fazę organiczną ekstrahowano 1N roztworem NaOH (2 x 15 ml); zasadowe ekstrakty wodne połączono, zakwaszono i odbarwiono działając tiosiarczanem sodu. Fazę wodną ekstrahowano następnie CH2CI2 (2 x 15 ml) i po normalnej obróbce (przemywanie nasyconym roztworem NaCl, suszenie nad Na2SO4) ekstrakty organiczne połączono i otrzymano żądany (R,S')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-karboksyetylo)propionamid.
P r z y k ł a d 2
Sposobem według przykładu 1, ale zastępując L-alaninę estrem metylowym D-alaniny i estrem metylowym glicyny, wytworzono następujące związki:
(R,R')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-karboksyetylo)propionamid, w postaci bladożółtego oleju; [a]D = +5 (c = 0,5%; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,20-7,07 (m, 4H) , 5,97 (szer. s, CONH); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m, 3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J= 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid, temp. topn. 87-90°C.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,23-7,07 (m, 4H); 5,93 (szer. s, CONH); 4,13-3,93 (m, 2H), 3,63 (q, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 15 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 3
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-hydroksyetoksyetylo)propionamid
Roztwór R(-)-ibuprofenu (2 g, 9,68 mmola) w chlorku tionylu (4 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod niskim ciśnieniem, pozostałość wprowadzono po kolei dwukrotnie do dioksanu i w celu usunięcia śladowych ilości chlorku tionylu rozpuszczalniki odparowywano w warunkach wysokiej próżni. Tak otrzymaną żółtą oleistą pozostałość (2,16 g; 9,6 mmola) chlorku R(-)-ibuprofenoilu rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (15 ml). W temperaturze pokojowej roztwór ten wkroplono do roztworu 2-(2-aminoetoksy)etanolu (0,97 ml, 9,7 mmola) i trietyloaminy (1,35 ml, 9,7 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono CH2CI2 (30 ml), fazę organiczną przemyto 1N HCl (2 x 10 ml) i nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu rozpuszczalnika pod niskim ciśnieniem otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent CH2CI2/CH3OH, 98:2) i otrzymano 1,87 g R(-)-2-[(4'-izobutylo)-fenylo]-N-(2-hydroksyetoksyetylo)propionamidu w postaci przezroczystego oleju; [a]D = 3,2 (c = 3%, EtOH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 7, 23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,77 (szer. s, CONH); 3, 75- 3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (szer. s, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7Hz).
P r z y k ł a d 4
Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując heterocykliczną aminę wybraną z grupy obejmującej 2-aminopirydynę, 3-aminopirydynę i 4-aminopirydynę, odpowiednio otrzymano następujące związki:
R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylo-N-(2'-pirydylo)propionamid, w postaci przezroczystego oleju; [a]D = -56 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,25 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (szer.s, CONH); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(3-pirydylo)propionamid, w postaci woskowatej substancji stałej; [a]D = -96 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8,7 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,03 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]]-N-(4'-pirydylo)propionamid.
W razie potrzeby, sposobami dobrze znanymi w technice każdy z tych amidów można następnie przeprowadzić w odpowiednie sole, uzyskując, na przykład:
chlorowodorek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(4-pirydylo)propionamidu, temp. topn. 95-100°C; [a]D = -54 (c = 0,2% CH3OH);
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 10,91 (s, 1H); 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
PL 207 126 B1
W podobny sposób przez acylowanie R-ketoprofenu otrzymano następujący związek: chlorowodorek R(-)-2-[(5'-benzoilo)fenylo]-N-(2'-pirydylo)propionamidu w postaci białego proszku; [α]ο = -6 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 12,65 (szer.s, NH+); 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7,93-7,33 (m, 11H); 4,20 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J= 7 Hz).
P r z y k ł a d 5
R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylo-N-metylopropionamid
R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylo-N-metylopropionamid w postaci bladożółtego oleju otrzymano przez reakcję roztworu chlorku R-ibuprofenoilu w dioksanie z wodnym roztworem N-metyloaminy w warunkach Schottena-Baumanna; [α]ο = -21 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (COCI3) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,30 (szer.s, CONH); 3,53 (m, 1H); 2,73 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 6
Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując (R)-ketoprofen, otrzymano następujący związek:
(R)(-)-2-[(5'-benzoilo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid w postaci pienistej białej substancji stałej; [α]ο = -9 (c = 1% CH3OH);
1H-NMR (COCI3) : δ 7, 81-7, 30 (m, 9H); 6,17 (szer.s, CONH); 4,1-3,35 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 7 - Wytwarzanie związków wymienionych w Tablicach
A) Wytwarzanie związków wymienionych w Tablicy 4
Sposobem według przykładu 1, przez reakcję poszczególnych enancjomerów S-ibuprofenu, R-ibuprofenu, S-ketoprofenu i R-ketoprofenu z 4-metylo-2-aminopirydyną, otrzymano następujące związki:
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(4-metylo-2-pirydylo)propionamid, w postaci przezroczystego oleju; [α]ο = -93 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (COCI3) : δ 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,95 (szer.s, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,71 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
S(+)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(4-metylo-2-pirydylo)propionamid, w postaci przezroczystego oleju; [α]ο = +98 (c = 1,2% CH3CH2OH);
1H-NMR (COCI3) : δ 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,93 (szer.s, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,75 (m, 1H); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(5'-benzoilo)fenylo]-N-(4-metylo-2-pirydylo)propionamid, w postaci białej pienistej substancji stałej; [α]ο = -83,4 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (COCI3) : δ 8,55 (szer.s, CONH); 8,15 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,87-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J= 7 Hz); 3,85 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J= 7 Hz);
S(+)-2-[(5'-benzoilo)fenylo]-N-(4-metylo-2-pirydylo)propionamid, w postaci klarownej żółtej substancji stałej; [α]ο = +87 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (COCI3) : δ 8,88 (szer.s, CONH); 8,2 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,85-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,90 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz).
B) Wytwarzanie związków wymienionych w Tablicy 3 (S,R')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-karboksyetylo)propionamid; temp. topn. 118-121 °C; [α]ο = +39 (c = 0,2% CH3OH);
1H-NMR (^Ch) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (szer.s, CONH); 4,55 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(S,S')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-karboksyetylo)propionamid; temp. topn. 85-87°C; [α]ο = -2,8 (c = 0,5% CH3OH)' 1H-NMR (^Ch) : δ 7,22-7,10 (m, 4H); 6,85 (szer.s, CONH); 4,53 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Przez reakcję poszczególnych izomerów chlorku ibuprofenoilu z aniliną otrzymano następujące związki:
S(+)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-fenylopropionamid; temp. topn. 117-120°C; [α]ο = +93 (c = 1%
CH3CH2OH);
PL 207 126 B1 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,45-6,97 (m, 10H); 3,70 (q, 1H, J1 = 15 Hz, J2 = 7 Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylo-N-fenylopropionamid; temp. topn. 118-120°C; [a]D = -86 (c = 1% CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
C) R(-) -2-(4'-izobutylo)fenylo-N-(2'-hydroksyetylo)propionamid (Tablica 2)
Do roztworu R-ibuprofenu (0,25 g, 1,21 mmola) w bezwodnym octanie etylu w temperaturze pokojowej podczas mieszania dodano 0,11 równoważnika N,N'-karbonylodiimidazolu. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej, bez wyodrębniania przejściowego imidazolidu R-ibuprofenoilu, dodano 0,11 równoważnika 2-amino-etanolu w bezwodnym AcOEt. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie fazę organiczną oddzielono stosując 2N wodny roztwór H2SO4. Fazy organiczne przemyto do zobojętnienia nasyconym roztworem NaCl i odwodniono na Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano R(-)-2-(4'-izobutylo)fenylo-N-(2'-hydroksyetylo)propionamid w postaci bladożółtego oleju;
1H-NMR (CDCI3) : δ 7, 22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (szer.s, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (szer.s, OH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
D) Stosując sposób z powyższego punktu C) oraz L- i D-alaninol jako aminy, otrzymano następujące związki:
(R,R')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(3-hydroksyprop-2-ylo)propionamid; temp. topn. 71-74°C; [a]D = +9,2 (c = 0,5% CH3OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (szer.s, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6-3,55 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(R,S')-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(3-hydroksyprop-2-ylo)propionamid; temp. topn. 75°C; [a]D = -12 (c = 0,5% CH3OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 7, 22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (szer.s, CONH); 4,01 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 8 - Ogólny sposób syntezy kwasów 2-arylopropionowych i odnośnych enancjomerów R
8a - Sposób deracemizacji kwasów 2-arylopropionowych o wzorze Va
Kwas (R)-2-(2-hydroksy-5-benzoilo)fenylo-propionowy i kwas (R)-2-(2-acetoksy-5-benzoilo)fenylopropionowy.
Zawiesinę subtelnie rozdrobnionego K2CO3 (2,48 g, 18 mmoli) w roztworze kwasu (R,S)-2-(2-hydroksy-5-benzoilofenylo)propionowego (2 g, 7,4 mmola) w bezwodnym acetonie (35 ml) podczas mieszania utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie wkroplono bezwodnik octowy (2,78 ml, 29,5 mmola). Po zakończeniu wkraplania całość mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Produkt odsączono od substancji na dnie i otrzymany roztwór odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem.
Roztwór pozostałości w CH2CI2 przemywano kilkakrotnie wodą, aż do zaniknięcia pozostałości bezwodnika octowego. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości. Roztwór pozostałości w układzie THF:H2O, 1:1 (30 ml) mieszano przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalników pod niskim ciśnieniem otrzymano kwas 2-(2-acetoksy-5-benzoilofenylo)propionowy w postaci bladożółtego oleju (1,85 g, 5,92 mmola);
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,80 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,0 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
Roztwór 1,5 g (4,8 mmola) wytworzonego kwasu w bezwodnym toluenie (10 ml), do którego dodano 2,1 ml chlorku oksalilu (24 mmole), ogrzewano do temperatury 60°C aż do zaniknięcia wyjściowego kwasu (1,5 godziny). Po oziębieniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano najpierw pod strumieniem azotu, a następnie w warunkach wysokiej próżni i otrzymano oleistą żółtą pozostałość (1,5 g) chlorku kwasu, który stosowano w uzyskanej postaci. Do roztworu tego związku w bezwodnym toluenie (15 ml) oziębionego do temperatury 0°C podczas mieszania w ciągu 3 godzin wkroplono roztwór dimetyloetyloaminy (1,56 ml, 14,4 mmola) w kilku mililitrach toluenu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -70°C i do mieszaniny wkroplono roztwór R(-)PL 207 126 B1
-pantolaktonu (0,656 g, 5,04 mmola) w bezwodnym toluenie. Następnie mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury -20°C i w tej temperaturze mieszano łącznie przez 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod niskim ciśnieniem otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej i jako jedyny diastereoizomer uzyskano 1,42 g (3,36 mmola) R(-)-2-acetoksy-5-benzoilofenylopropionianu dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetylo-2(3H)-furanonu;
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,2 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,01 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
Do roztworu 1,4 g (3,3 mmola) otrzymanego estru w absolutnym alkoholu etylowym (10 ml), oziębionego do temperatury 0°C, dodano 0,37N wodnego roztworu wodorotlenku litu (31,2 ml, 11,55 mmola). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie zakwaszono do pH 5,5-6 przez wkroplenie 5% wodnego roztworu kwasu cytrynowego, po czym ekstrahowano octanem etylu (3 x 15 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto wodą (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod niskim ciśnieniem. Resztkowy surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH, 95:100) i otrzymano kwas R(-)-2-(2-hydroksy-5-benzoilofenylo)propionowy w postaci białej substancji stałej (0,365 g, 1,35 mmola); temp. topn. 170-172°C; [a]D = -62 (c = 1% CH3OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 9,5 (szer.s, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H) ; 7,67 (m, 1H);
7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, 1H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz). Kwas ten estryfikowano stosując bezwodnik octowy (0,2 g, 0,74 mmola) w bezwodnym acetonie (5 ml) w obecności subtelnie rozdrobnionego K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmola) jako osadu na dnie i otrzymano kwas R(-)-2-(2-acetoksy-5-benzoilofenylo)propionowy w postaci bezbarwnego oleju (0,17 g, 0,545 mmola); [a]D = -53 (c = 1%, CH3OH);
1H-NMR (CDCI3) : δ 9,5 (szer.s, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H);
7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,5 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
8b - Ogólny sposób syntezy kwasów 2-arylopropionowych i odnośnych enancjomerów R o wzorze Vf (R3 = H)
Do roztworu 3-hydroksyacetofenonu (80 mmoli) (lub alternatywnie 2- albo 4-hydroksyacetofenonu) w acetonie (80 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej dodano suchego K2CO3 (12,0 g, 86,2 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór fluorku perfluorobutanosulfonylu (15,5 ml, 86,1 mmola) w acetonie i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej wytworzoną substancję stałą odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Otrzymaną surową pozostałość rozcieńczono EtOAc (100 ml). Roztwór organiczny mieszano i przemyto nasyconym roztworem K2CO3 (20 ml), a następnie nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując z wydajnością ilościową ester perfluorobutanosulfonylowy w postaci oleju o czystości wystarczającej do stosowania w następnym etapie.
Mieszaninę estru perfluorobutanosulfonylowego acetofenonu (80 mmola), wolnej siarki (2,95 g, 92 mmole) i morfoliny (8,0 ml, 92 mmole) ogrzewano przez 6 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę podczas mieszania ostrożnie dodano do mieszaniny lód/6N HCl (40 ml). Po rozcieńczeniu CH2CI2 (50 ml) dwie fazy mieszano i rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano ponownie CH2CI2 (2 x 50 ml). Zebrane ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Wytworzoną surową żółtą oleistą pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (n-heksan/EtOAc 9:1) i otrzymano morfolinotioamid w postaci bezbarwnego oleju (wydajność 73-80%).
Do roztworu morfolinotioamidu (58 mmoli) i lodowatego kwasu octowego (25 ml), ostrożnie dodano 37% roztworu HCl (40 ml) i roztwór podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej wytworzoną substancję stałą odsączono i po odparowaniu przesącz rozcieńczono wodą (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml), ekstrakty organiczne zebrano i przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując surową pozostałość, z której po krystalizacji z n-heksanu otrzymano kwas (o,m,p)-perfluorobutanosulfoniano-2-fenylooctowy w postaci substancji stałej (wydajność 90-93%). Po obróbce stężonym H2SO4 w absolutnym EtOH w temperaturze 50°C otrzymano odpowiedni ester etylowy z wydajnością ilościową.
Do oziębionego lodem roztworu (o,m,p)-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylooctanu etylu (25 mmoli) w THF (50 ml) podczas mieszania dodano w małych porcjach zawiesinę 60% NaH w oleju mineralnym (1,6 g; 66,7 mmola). Po 15 minutach do roztworu wkroplono jodek metylu (1,88 ml, 30,2
PL 207 126 B1 mmola) i wytworzony ciemny roztwór mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu nasyconego roztworu NH4CI (45 ml) rozpuszczalnik organiczny odparowano pod próżnią i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml); zebrane ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując surową pozostałość, z której po chromatografii otrzymano odpowiedni kwas 3-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylopropionowy w postaci bladożółtego oleju (wydajność 70%).
Wychodząc z (2- lub 3- lub 4-)-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylopropionianu etylu, zsyntetyzowano mieszaniny racemiczne kwasów 2-arylopropionowych o ogólnym wzorze Aryl-C(CH3)H-COOH (Va) przez reakcję powyższych perfluoroalkanosulfonianów z kilkoma związkami tributyloalkilo-, alkenylo-lub alkinylo-cyny, jak opisali T.N. Mitchell, Synthesis i K. Ritter, Synthesis, 735, 1993.
Powyższym sposobem wytworzono następujące związki:
8b1. Kwas 2-[3'-izopropenylofenylo]propionowy
3'-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylopropionian etylu (7,63 mmola) rozpuszczono w N-metylopirolidonie (30 ml) i potraktowano suchym LiCl (0,94 g, 22,9 mmola), trifenyloarsyną (90 mg, 0,3 mmola) i tribenzylidenoacetonodipalladem (0,193 g, 0,15 mmola Pd). Po 5 minutach w temperaturze pokojowej dodano tributyloizopropenylocyny (2,83 g, 8,55 g) i roztwór mieszano w temperaturze 90°C przez 5 godzin. Po oziębieniu mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem KF i n-heksanem, przesączono i fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4, a następnie odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu surowej pozostałości metodą szybkiej chromatografii otrzymano 2-[3'-izopropenylofenylo]propionian etylu (1,24 g, 5,3 mmola). Wydajność 70%.
Do roztworu estru w dioksanie (5 ml) dodano 1N roztworu NaOH (5 ml) i wytworzony roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego mieszaninę wodną zakwaszono do pH = 2, stosując 2N HCl. Po przesączeniu wyodrębniono produkt w postaci białej substancji stałej (1,03 g, 5 mmola).
1H NMR (CDCI3) : δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (s, 3H).
8b2. Kwas 3-[3'-(1-styrenylo)fenylo]propionowy
Kwas ten zsyntetyzowano stosując jako reagent tributylo-(α-metylo-styrenylo)propenylocynę wytworzoną opisanym powyżej sposobem.
1H-NMR (CDCI3) : δ 11,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
Powyższe kwasy 8b1 i 8b2 stosowano również jako związki pośrednie w syntezie kwasów 8b3 i 8b4.
8b3. Kwas 2-[3'-(izopropylo)fenylo]propionowy
Mieszaninę 2-[ 3'-(izopropenylo)fenylo]propionianu etylu (1 g, 4,6 mmola), wytworzonego opisanym powyżej sposobem, 95% EtOH i 10% Pd/C (100 mg) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym aż do zaniknięcia substancji wyjściowej (2 godziny). Katalizator odsączono na wkładce Celite i po odparowaniu pod próżnią otrzymany przezroczysty olej (0,99 g, 4,5 mmola) hydrolizowano stosując 1N roztwór KOH w EtOH (10 ml) w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i surową pozostałość rozcieńczono EtOAc (20 ml). Fazę organiczną ekstrahowano wodą (3 x 10 ml); fazy wodne zebrano i zakwaszono do pH = 2 2N HCl i ponownie ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Zebrane ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując żądany kwas (0,75 g, 3,6 mmola).
1H-NMR (CDCI3) : δ 10,5 (szer.s, 1H, COOH); 7,15-7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H);
1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 7 Hz).
Tym samym sposobem, wychodząc z kwasu 3-[3'-(1-styrenylo)fenylo]propionowego, wytworzono następujący związek:
8b4. Kwas (R,S)-2-[3' -(o-metylobenzylolfenylojpropionowy 1H-NMR (CDCI3) : δ 11,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Każdą z mieszanin racemicznych kwasów o ogólnym wzorze (Vf) przeprowadzono w enancjomer R na drodze stereospecyficznej syntezy odpowiednich estrów R-pantolaktonu (poprzez przejściowy keten) sposobem opisanym przez A.G. Myear i in., J. Am. Chem. Soc, 119, 6496, 1997 i R.D. Larsen i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989, jak opisano w przykładzie 8a. Sposobem tym wytworzono następujące kwasy:
PL 207 126 B1
8b5. Kwas (R)-2-[(3'-izopropylo)fenylo]propionowy
[a]D = -23 (c = 0,5; CH2CI2) 1H NMR (CDCI3) : δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH), 7,15-7,10 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H);
1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 6H, J = 7 Hz).
8b6. Kwas (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]propionowy
[a]D = -49 (c = 0,5; CH2CI2) 1H NMR (CDCI3) : δ 11,0 (szer.s, 1H, COOH), 7,38-7,13 (m, 9H), 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
8b7. Kwas (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroksybenzylo)fenylo]propionowy
Do roztworu R(-)-ketoprofenu (0,254 g, 1 mmol) w alkoholu etylowym (5 ml) dodano trietyloaminy (0,12 g, 1 mmol) i 5% Pd/C (0,025 g). Następnie mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 godziny.
Po odsączeniu katalizatora na wkładce Celite przesącz odparowano, surową pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano produkt w postaci białego proszku (wydajność 85%).
[a]D = -45,7 (c = 1; CHCI3) 1H NMR (CDCI3) : δ 7,41-7,3 (m, 3H), 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (szer.s, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
8b8. Kwas (R)-2-[3' -a-hydroksyizopropylo)fenylo]propionowy
Związek tytułowy w postaci białego proszku (wydajność 70%) wytworzono tym samym sposobem, wychodząc z kwasu (R)-2-[(3'-acetylo)fenylo]propionowego, otrzymanego z mieszaniny racemicznej przez optyczne rozdzielenie.
1H NMR (CDCI3) : 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (szer.s, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 9 - Ogólny sposób wytwarzania chlorków acylowych kwasów 2-arylopropionowych
Roztwór kwasu R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]propionowego (72,8 mmola) w chlorku tionylu (37,5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a po oziębieniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Surową oleistą pozostałość stosowano w tej postaci w następnym etapie.
IR (warstwa) cm-1: 1800 (ClC=0)
P r z y k ł a d 10
10a. (R)-2-[(3'-izopropylo)fenylo]-N-(karboksymetylo)propionamid
Do oziębionego (temperatura 0-5°C) roztworu kwasu (R)-2-[(3'-izopropylo)fenylo]propionowego (4,75 g, 24,24 mmola) w DMF (20 ml) podczas mieszania dodano hydroksybenzotriazolu (HOBT) (22,2 mmola). Po 15 minutach dodano mieszaninę chlorowodorku estru metylowego glicyny (2,89 g, 2,22 mmola) i trietyloaminy (3 ml) w DMF (5 ml), a na końcu porcjami dodano N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (24,24 mmola). Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C, po czym przez noc w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu wytworzonego osadu przesącz rozcieńczono EtOAc (50 ml), fazę organiczną przemyto 10% kwasem cytrynowym (2 x 20 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 20 ml), nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując surową pozostałość. Po przemyciu n-heksanem otrzymano czysty ester w postaci białej substancji stałej (5,2 g, 19,4 mmola).
Do roztworu otrzymanego estru (5,2 g, 19,4 mmola) w dioksanie (25 ml) dodano 1N roztworu NaOH (25 ml) i wytworzony roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego mieszaninę wodną zakwaszono do pH = 2 stosując 2N HCl i po przesączeniu wyodrębniono produkt w postaci białej substancji stałej (4,8 g, 19 mmoli).
[a]D = -53 (c = 1; CHCI3) 1H-NMR (CDCI3) : δ 10,00 (szer.s, 1H, COOH), 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (szer.s, 1H, CONH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (d, 6H, J = 8 Hz).
Tym samym sposobem zsyntetyzowano następujące związki:
10b. (R)(R',S')-2-[2' -(a-metylobenzylo)fenylo]-N-(karboksyletylo)propionamid
[a]D = -35 (c = 1; CHCI3) 1H-NMR (CDCI3) : δ 10,5 (szer.s, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 5,85 (szer.s, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
PL 207 126 B1
10c. (R), (R', S') -2-[3'-(a-hydroksybenzylo)fenylo]-N-(metylo)propionamid
[a]D = -39,1 (c = 1; CHCI3) 1H-NMR (COCI3) : δ 10,5 (szer.s, 1H, COOH); 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,92 (szer.s, 1H, CONH); 5,75 (s, 1H); 4,45 (szer.s, 1H, OH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,68 (q, J= 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 11
R(-)-2-[(3'-acetylo)fenylo]-N-(4-pirymidylo)propionamid
Do roztworu 4-aminopirymidyny (1 g, 10 mmoli) w suchym CH2CI2 (10 ml) wkroplono roztwór chlorku R(-)-2-[(3'-acetylo)fenylo]propionylu (0,96 g, 4,27 mmola) w suchym CH2CI2 (10 ml). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytworzony osad odsączono i przesącz przemyto wodą (2 x 10 ml), nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Otrzymaną surową pozostałość oczyszczono przez krystalizację z n-heksanu. Czysty produkt otrzymano w postaci białej substancji stałej (0,62 g, 2,3 mmola).
[a]O = -139 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz); 8,00-7,95 (m, 2H); 7,81 (szer.s, 1H, CONH); 7,63 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,42 (t, 1H, J = 7 Hz); 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz).

Claims (5)

    Zastrzeżenia patentowe
  1. (1) (R)(-)-2-(4'-izobutylo-fenylo)-N-metylopropionamid;
    1. Zastosowanie enancjomerów R amidów kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w którym to wzorze:
    Aryl oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej: 4-izobutylofenyl, 3-benzoilofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-acetylofenyl, 3-(a-hydroksybenzylo)fenyl lub 3-(a-metylobenzyl)fenyl;
    R oznacza H;
    R' oznacza karboksymetyl, (2-metylo)karboksymetyl, (2-hydroksymetylo)karboksymetyl, hydroksyetoksyetyl, 2-pirydyl lub 4-pirydyl, do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których występuje chemotaksja neutrofilów wywołana przez interleukinę-8.
  2. (2) (R) (-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid;
    2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest wybrany z grupy obejmującej:
  3. 3. Zastosowanie związku o wzorze (I), jak określony w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leków do leczenia łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zapalenia kłębuszków nerkowych, ostrej niewydolności oddechowej, włóknienia idiopatycznego i reumatoidalnego zapalenia stawów.
    (3) (R)(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2'-metylo)karboksymetylopropionamid, (4) (R)(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2'-hydroksymetylo)karboksymetylopropionamid, (5) (R)(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-(2-hydroksyetoksyetylo)propionamid, (6) (R)(-)-2-(4'-izobutylo-fenylo)-N-(2-pirydylo)propionamid, (7) (R)(-)-2-(4'-izobutylo-fenylo)-N-(4-pirydylo)propionamid, (8) (R)(-)-2-[(3'-benzoilo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid.
    (9) (R)(-)-2-[3'-(a-hydroksybenzylo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid, (10) (R)(-)-2-[(3' -a-metylobenzylo)fenylo]-N-karboksymetylopropionamid, (11) (R)(-)-2-[(3'-izopropylo)fenylo]-N-karboksyetylopropionamid, (12) (R)(-)-2-(3'-aetylofenylo)propionamid.
  4. 4. Zastosowanie związku o wzorze (I), jak określony w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leków do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
    PL 207 126 B1
  5. 5. Enancjomery R kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (Va) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:
    Aryl jest wybrany z grupy obejmującej 3-izopropylofenyl, 3-acetylofenyl, 3-(a-hydroksybenzylo)fenyl lub 3-(a-metylobenzylo)fenyl.
PL362506A 2000-02-11 2001-02-06 Zastosowanie enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylopropionowych i enancjomery (R) kwasów 2-arylopropionowych PL207126B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000227A IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2000-02-11 Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
PCT/EP2001/001285 WO2001058852A2 (en) 2000-02-11 2001-02-06 (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362506A1 PL362506A1 (pl) 2004-11-02
PL207126B1 true PL207126B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=11443980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362506A PL207126B1 (pl) 2000-02-11 2001-02-06 Zastosowanie enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylopropionowych i enancjomery (R) kwasów 2-arylopropionowych

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7705050B2 (pl)
EP (1) EP1255726B1 (pl)
JP (1) JP4937479B2 (pl)
KR (1) KR100884417B1 (pl)
CN (1) CN100513386C (pl)
AT (1) ATE448195T1 (pl)
AU (2) AU4412501A (pl)
BR (2) BR0108152A (pl)
CA (1) CA2396937C (pl)
CY (1) CY1109780T1 (pl)
CZ (1) CZ302945B6 (pl)
DE (1) DE60140429D1 (pl)
DK (1) DK1255726T3 (pl)
EE (1) EE05284B1 (pl)
ES (1) ES2336301T3 (pl)
HK (1) HK1062675A1 (pl)
HU (1) HU229447B1 (pl)
IL (1) IL150523A0 (pl)
IT (1) IT1317826B1 (pl)
MX (1) MXPA02007714A (pl)
NO (1) NO331460B1 (pl)
NZ (1) NZ519925A (pl)
PL (1) PL207126B1 (pl)
PT (1) PT1255726E (pl)
RU (1) RU2273630C2 (pl)
SI (1) SI1255726T1 (pl)
SK (1) SK287224B6 (pl)
WO (1) WO2001058852A2 (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
PT1581474E (pt) 2002-12-10 2008-12-09 Dompe Spa Arilcetonas quirais no tratamento de doenças inflamatórias dependentes de neutrófilos
HUE026285T2 (en) 2003-02-06 2016-05-30 Dompe Farm Spa 2-arylacetic acid compounds and their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2539842C (en) * 2003-09-25 2013-02-12 Dompe S.P.A. Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN1934077B (zh) * 2004-03-23 2010-09-29 冬姆佩制药股份公司 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物
ATE423760T1 (de) * 2004-12-15 2009-03-15 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
AU2006208729A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2007253424B2 (en) * 2006-05-18 2013-03-07 Dompe' Farmaceutici S.P.A. (2R)-2-[(4-sulfonyl)aminophenyl]propanamides and pharmaceutical compositions containing them
JP5232144B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-10 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
EP2041072B1 (en) 2006-06-28 2013-09-11 Sanofi Cxcr2 antagonists
KR20090023645A (ko) 2006-06-28 2009-03-05 사노피-아벤티스 신규한 ｃｘｃｒ2 억제제
JP5352455B2 (ja) * 2006-06-30 2013-11-27 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
PT2049482E (pt) * 2006-08-08 2016-02-24 Techfields Biochem Co Ltd Profármacos solúveis em água carregados positivamente de ácidos aril- e heteroarilacéticos com velocidade de penetração na pele muito rápida
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
JP5424880B2 (ja) * 2006-08-15 2014-02-26 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
CN105820107B (zh) 2007-06-04 2022-09-09 泰飞尔公司 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
CN101820879B (zh) * 2007-10-08 2013-01-02 疟疾药物投资公司 具有柔性侧链的抗疟用化合物
RU2527177C2 (ru) 2007-12-20 2014-08-27 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Четырехзамещенные бензолы
EP2166006A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20200022525A (ko) 2008-12-04 2020-03-03 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
EP2635278B1 (en) * 2010-11-03 2019-12-11 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11850220B2 (en) * 2020-05-19 2023-12-26 Augusta University Research Institute, Inc. Synthesis of ibuprofen hybrid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents
KR20230093944A (ko) 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 우아한형제들 자율이동장치의 최적 주행 경로를 결정하기 위한 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54141754A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Takayuki Shioiri Manufacture of 22*33benzoylphenyl*propionic acid
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
GB8719886D0 (en) 1987-08-22 1987-09-30 British Petroleum Co Plc Carboxylic acid esters/acids
JPH0791216B2 (ja) * 1988-10-10 1995-10-04 日本石油化学株式会社 α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸
WO1994003209A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
JPH07149646A (ja) * 1993-11-29 1995-06-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ケミカルメディエーター遊離抑制剤
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200441A (et) 2003-12-15
WO2001058852A3 (en) 2002-03-14
SI1255726T1 (sl) 2010-03-31
NO20023817D0 (no) 2002-08-12
DE60140429D1 (de) 2009-12-24
HK1062675A1 (en) 2004-11-19
ES2336301T3 (es) 2010-04-12
IT1317826B1 (it) 2003-07-15
CN1479715A (zh) 2004-03-03
CZ302945B6 (cs) 2012-01-25
PT1255726E (pt) 2010-02-11
BRPI0108152B1 (pt) 2017-09-26
HUP0301576A2 (hu) 2003-11-28
CZ20022728A3 (cs) 2003-01-15
CA2396937C (en) 2011-09-13
US20040181073A1 (en) 2004-09-16
CA2396937A1 (en) 2001-08-16
MXPA02007714A (es) 2002-10-23
RU2273630C2 (ru) 2006-04-10
EP1255726B1 (en) 2009-11-11
JP2003522750A (ja) 2003-07-29
DK1255726T3 (da) 2010-03-22
BR0108152A (pt) 2003-03-25
AU4412501A (en) 2001-08-20
IL150523A0 (en) 2003-02-12
SK11412002A3 (sk) 2003-01-09
RU2002124136A (ru) 2004-01-10
ATE448195T1 (de) 2009-11-15
EP1255726A2 (en) 2002-11-13
PL362506A1 (pl) 2004-11-02
NO20023817L (no) 2002-08-12
HUP0301576A3 (en) 2004-10-28
AU2001244125B2 (en) 2006-11-09
KR20020073194A (ko) 2002-09-19
HU229447B1 (en) 2013-12-30
ITMI20000227A1 (it) 2001-08-11
CY1109780T1 (el) 2014-09-10
ITMI20000227A0 (it) 2000-02-11
KR100884417B1 (ko) 2009-02-19
NZ519925A (en) 2004-12-24
WO2001058852A2 (en) 2001-08-16
SK287224B6 (sk) 2010-03-08
JP4937479B2 (ja) 2012-05-23
US7705050B2 (en) 2010-04-27
CN100513386C (zh) 2009-07-15
EE05284B1 (et) 2010-04-15
NO331460B1 (no) 2012-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207126B1 (pl) Zastosowanie enancjomerów (R) amidów kwasów 2-arylopropionowych i enancjomery (R) kwasów 2-arylopropionowych
RU2272024C2 (ru) Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP4194761B2 (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
KR101291483B1 (ko) 2-아릴프로피온산 유도체 및 이들을 함유하는 제약학적조성물
FR2701480A1 (fr) Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08508027A (ja) 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体
JP2003522750A5 (pl)
US8440711B2 (en) 2-aryl-2-fluoropropanoic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP5208411B2 (ja) ２−アリール−酢酸、その誘導体、及びそれらを含有する医薬組成物
RU2268263C2 (ru) Амиды r-2-(аминоарил) пропионовых кислот для применения при предотвращении активации лейкоцитов
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物
AU2001246539A1 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation