JP2008524157A - 2−アリールプロピオン酸誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、補体C5a成分によって誘発される走化性活性化の阻害に有用な新規化合物に関するものである。該化合物は、補体のC5a成分によって誘発される好中球及び単球の走化性活性化による病状の治療に有用である。具体的には、本発明の化合物は、敗血症、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸促迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に有用である。
免疫及び感染イベントに反応して、補体系の活性化が、直接的な膜の作用を介して、並びに一般にアナフィラトキシンとして知られる、C3、C4、及びC5補体成分の酵素的切断によって産生される一連のペプチド断片の放出を介して、炎症反応の増幅を介在する。これらのペプチドには、ともに77アミノ酸のC3a及びC4aが含まれる;次にC5変換酵素がC5補体成分を切断し、74アミノ酸の糖タンパク質C5aを生ずる。
本発明者らは、驚くべきことに、たとえω−アミノアルキル基を欠失していても、C5aによって誘発されるヒトPMN走化性に対し、強力且つ選択的な阻害効果を発揮する厳選されたクラスの2−R−アリールプロピオンアミド及び2−R−アリールプロピオニルスルホンアミドを発見した。
ファーマコフォアの作製
化学的特徴によって活性分子の共通立体配置を同定するためにデザインされたCatalystTMソフトウェア、バージョン4.7(Molecular Simulations社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いてファーマコフォアを作製した。1つの立体配置は3次元空間における一連の相対位置であり、それぞれが1つの特徴タイプと関連している。トレーニングセット中の全ての化合物を、3次元空間に関連した化学機能に関して記載した。更に、それぞれの化学部分は、発見された類似性に基づいて、1つより多い特徴としてソフトウェアで考慮することができる。例えば、芳香族環は、標的部位における疎水性相互作用及びπ−π相互作用を「規定する」ことができ、この異なる挙動は異なる特徴(疎水性、疎水性芳香族)に投射される。分子中の官能基は、その化学的及び物理的特徴に応じて1つより多い特徴に結び付けることができ、種々の官能基は、同一の特徴を同じようにマッピングしている標的との相互作用において挙動類似性を示すことができる。
水素結合受容体(HBA)(脂質)
水素結合受容体の脂質性は、表面近接性である以下のタイプの原子又は原子団に合致する:孤立電子対を有し、電荷がゼロ以下の窒素、酸素、又は硫黄(超原子価を除く)。
水素結合供与体は、表面近接性である以下のタイプの原子又は原子団に合致する:非酸性ヒドロキシル、チオール、アセチレン水素、及び窒素に結合した水素(テトラゾール及びトリフルオロメチルスルホンアミドの水素を除く)。
疎水性(脂肪族、芳香族)
疎水性は、原子が表面近接性を有するような配座異性体において、荷電原子又は電気陰性原子に隣接していない原子の連続したセットとして定義される。疎水性基には、フェニル、シクロアルキル、イソプロピル、及びメチルが含まれる。
前者には芳香族原子のみが含まれ、後者には脂肪族原子のみが含まれる。
図1におけるそれぞれの特徴の絶対球体重心座標を以下に列挙する。
共通する特徴
特徴1
疎水性芳香族のデカルト座標はそれぞれXYZ軸について+2.588、+0.613、−1.940である。
疎水性脂肪族のデカルト座標はそれぞれXYZ軸について+1.788、+2.693、+1.260である。
水素結合受容体の投影点1のデカルト座標はそれぞれXYZ軸について−2.713、+2.333、+2.840である。
特徴4
水素結合受容体の投影点2(任意)のデカルト座標はそれぞれXYZ軸について−5.013、−1.188、−0.400である。
特徴5
水素結合受容体の投影点3のデカルト座標はそれぞれXYZ軸について−2.093、+3.893、+3.452である。
特徴1、2、3、5(疎水性脂肪族、疎水性芳香族、水素結合受容体1、水素結合受容体3)のマッピングは、このクラスの生物学的C5a阻害活性に重要である。
化学特徴間の全ての距離に対する許容度は、+0.5Åに規定されており、幾何学的角度に対する許容度は±20°に規定されている。
Arは、3(メタ)位が:直鎖又は分岐鎖C1〜C8−アルカノイル、C1〜C6−シクロアルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、アリールアミノ、ベンゾイルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アリールオキシカルボニル、C1〜C8−アルカンスルホニル、アリールスルホニルから選択されるR1基で置換されているフェニル基であるか、又は
R1が上で定義したようなアミノ基である場合、R1は4位の更なる置換基とともに5〜7員環を形成し;
Rは以下から選択される:
− H、OH、C1〜C5−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C5−アルケニル、C1〜C5−アルコキシ;
− ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基;
− 更なるカルボキシ(COOH)基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−フェニルアルキルで構成されるα又はβカルボキシアルキル残基;
− 式SO2Rdの残基、ここで、RdはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、アリール、ヘテロアリールである。
Arは、3(メタ)位が:直鎖又は分岐鎖C1−C8−アルカノイル;2−フリル、2−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、3−ベンゾイソオキサゾリル、2−チアゾリル、2−ピリジル;フランカルボニル;ベンゾフランカルボニル;チオフェンカルボニル;ピリジンカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;C1〜C6−アシルアミノ;ベンゾイルアミノ;アリールオキシ;アリールアミノから選択されるR1基で置換されているフェニル基であるか、又は
R1は、3,4−ジヒドロ−1H−キノリル−2−オン、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンから選択される縮合2環系を形成し;
Rは:
− H、OH、C1〜C5−アルキル;
− 2−ピリジル、2−チアゾリル;
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C1〜C6−フェニルアルキル基で構成されるカルボキシルアルキル基;
− RdがC1〜C6−アルキルである式SO2Rdの残基、
から選択される、化合物である。
(R)−2−(3−イソブチリルフェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−(3−シクロペンタンカルボニルフェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(フラン−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(チアゾール−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
3−((R)−1−カルバモイルエチル)−N−(2,6−ジクロロフェニル)ベンズアミド;
3−((R)−1−カルバモイルエチル)−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド;
3−((R)−1−カルバモイルエチル)−N−(3−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−[3−(2−メトキシフェノキシ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(2−メトキシフェニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−(3−オキサゾール−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−(3−フラン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−(オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−(3−ベンゼンスルホニルフェニル)プロピオンアミド;
2−(3−アセチルアミノフェニル)プロピオンアミド;
2−(3−ベンゾイルアミノフェニル)プロピオンアミド;
N−[(R)−2−(3−シクロペンタンカルボニルフェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオニル}メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[3−(5−メチルフラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオニル}メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[(3−(チオフェン−2−カルボニル)フェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[(3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[(3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−ピリド−2−イルプロピオンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−(2H−チアゾール−2−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−(4−トリフルオロメチル−2H−チアゾール−2−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル]−N−(4−トリフルオロメチル−2H−チアゾール−2−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−(3−シクロペンタンカルボニルフェニル)−N−ピリド−3−イルプロピオンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−ヒドロキシプロピオンアミド;
(R)−2−[3−(チアゾール−2−カルボニル)フェニル]−N−ヒドロキシプロピオンアミド;
2−{(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−プロピオニルアミノ}プロピオン酸;
2−{(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−プロピオニルアミノ}酢酸、
である。
したがって、本発明の更なる目的は、C5aによって誘発されるヒトPMN走化性に関与する疾患を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物の使用である。
0.2%ウシ血清アルブミンBSAを含有する一定量のHBSSに凍結乾燥C5aを溶解させて濃度10−5Mの原液を得、これを走化性アッセイのためにHBSSで濃度10−9Mに希釈した。
式(I)の化合物を、Patrignaniら、J.Pharmacol.Exper.Ther.、271、1705、1994に開示の手順にしたがい、生体外で全血について評価した。ほとんど全ての場合において、式(I)の化合物は、マウスマクロファージにおいてリポ多糖(LPS、1μg/mL)刺激によって誘発されるPGE2産生を10−5〜10−7Mの濃度範囲で妨げない。PGE2産生の阻害は統計的有意性の限界であり、通常、基底値の15〜20%以下である。
好中球の活性化及び浸潤に関与するプロセスにおける、上で議論した実験的証拠や補体カスケード、即ちそのC5a成分によって実施される役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬(R.J.Nicholoffら、Am.J.Pathol.、138、129、1991)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ(M.Selzら、J.Clin.Invest.、87、463、1981)、潰瘍性大腸炎のような慢性腸炎症病状(Y.R.Mahidaら、Clin.Sci.、82、273、1992)、急性呼吸促迫症候群及び特発性線維症(E.J.Miller(先に引用)及びP.C.Carreら、J.Clin.Invest.、88、1882、1991)、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎(T.Wadaら、J.Exp.Med.、180、1135、1994)などの疾患の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に特に有用である。
敗血症の治療におけるin vivo活性は以下のように測定した。
盲腸結紮穿刺(CLP)
外科的に盲腸憩室を作製し、次いで穿刺して広汎性腹膜炎を引き起こしたことに基づく、複数菌による敗血症と組織障害のマウスモデルを用いた(P.Villaら、Journal of Endotoxin Research、1997、43(3)、197−204に開示の手順による)。
麻酔したマウスを1cm開腹し、盲腸を取り出した。盲腸を回盲弁の下で結紮し(腸閉塞を引き起こさずに)、18ゲージ針で腸間膜反対側を穿刺し、穏やかに圧迫して穴がアクセス可能であることを確認し、そして腹部に戻した。切開部を閉じ、1mLの生理食塩水を皮下投与してマウスを蘇生させた。
この目的のために、本発明の式(I)の化合物を、『レミントンの薬学便覧』MACK出版社、ニューヨーク、第18版、1990年に記載のような慣用の技術及び賦形剤を用いて都合良く医薬組成物に製剤化する。
材料及び方法
式(I)の化合物の合成に試薬として用いる式RNH2のアミンは公知製品であり、通常市販されているか又は文献に記載の方法にしたがって調製することができる。
略語リスト: THF:テトラヒドロフラン;EtOAc:酢酸エチル;MeOH:メタノール;EtOH:エタノール;DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCU:1,3−ジシクロヘキシルウレア;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン。
A. 2−[(3−クロロカルボニル)フェニル]プロピオニトリル
市販の2−[(3−カルボキシ)フェニル]プロピオニトリル(1.0g、5.70ミリモル)をSOCl2(5mL)に溶解し、得られた溶液を3時間撹拌しながら還流した。室温で冷却後、混合物を減圧下で蒸発させ、2−[(3−クロロカルボニル)フェニル]プロピオニトリルをほとんど定量的収率で黄色オイルとして得た。
2−[(3−クロロカルボニル)フェニル]プロピオニトリル(2.5g、14.25ミリモル)のCH2Cl2(15mL)溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(0.07ミリモル)を加え、混合物を0℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、アジ化ナトリウム(1.275g、19.5ミリモル)のH2O(5mL)溶液を加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除去し、対応のアジ化アシルを含有する有機相をH2O(3×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次の工程に用いた。有機溶液をトリフルオロ酢酸(21.38ミリモル)で処理し、48時間還流した。反応の終わりに、トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(2×25mL)とH2O(50mL)で連続的に洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、2−[(3−トリフルオロアセチルアミノ)フェニル]プロピオニトリルを得た。
C. 2−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオニトリル
2−(3−アミノフェニル)プロピオニトリル(1.0g、6.75ミリモル)を水(12mL)に懸濁させ、次に激しく撹拌しながらH2SO4(1.5ml、27ミリモル)を滴下した。20分間撹拌後、混合物を4℃まで冷却し、NaNO2(0.466g、6.75ミリモル)の水(5mL)溶液を滴下し、得られた溶液を撹拌しながら1時間還流した。室温で冷却後、酢酸エチル(10mL)を混合物に加え、粗生成物を抽出し、有機相を水(3×10mL)及びブライン(3×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、2−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオニトリルを黄色オイルとしてほぼ定量的収率で得た。
D. 2−(3−ヨードフェニル)プロピオニトリル
先に記載のようにして調製した2−(3−アミノフェニル)プロピオニトリル(1.0g、6.75ミリモル)を水(12mL)に懸濁させ、撹拌しながら37%HCl(1.6mL、20.2ミリモル)を滴下した。5分後、混合物を4℃まで冷却し、水(5mL)に溶解させたNaNO2(0.466g、6.75ミリモル)を滴下し、得られた溶液を20分間撹拌した。塩化ベンゼンジアゾニウム誘導体の溶液に、KI(1.13g、6.76ミリモル)の水溶液(5mL)を4℃で滴下し、得られた混合物を3時間撹拌した。EtOAc(15mL)を混合物に加え、粗生成物を抽出し、水(3×10mL)及びブライン(3×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、2−(3−ヨードフェニル)プロピオニトリルを黄色オイルとして得た(1.4g、5.4ミリモル)。収率80%。
(R)エナンチオマーへの光学分割の一般的手順
以下に記載の方法で得た全てのラセミ酸の光学分割は、Akgun,H.ら、Arzneim.−Forsch./Drug Res.1996、46(II)、891−894に記載の手順にしたがい、最も好適なキラルアミンを用いて行った。
Grey R.A.、J.Org.Chem.1984、49、2288−2289に記載の手順にしたがい、反応を行った。
ジオキサン10mL中の2−[3−(イソブチリル)フェニル]プロピオニトリル(0.93g、4.62ミリモル)溶液に、37% HCl(10mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及びEtOAc(15mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に37%HClを加え、酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な2−[3−(イソブチリル)フェニル]プロピオン酸を白色固体として得た(0.86g、3.95ミリモル)。収率85%。
同一実験手順にしたがい、関連する市販のグリニャール試薬を出発物質として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−43°;1H−NMR(CDCl3):δ7.86(m,1H);7.79(d,1H,J=7Hz);7.52(d,1H,J=7Hz);7.37(m,1H);3.82(q,1H,J=7Hz);3.71(m,1H);2.22(m,2H);2.01(m,3H);1.82(m,3H);1.58(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル]プロピオン酸(III)
市販の試薬2−(3−カルボキシ)フェニルプロピオニトリルから出発して、Harn N.K.ら、Tetrahedron Letters、1995、36(52)、9453−9456に記載の手順にしたがい、2−[3−(1,3−オキサゾール−2−イルカルボニル)フェニル]プロピオン酸を合成した。
ジオキサン10mL中の2−[3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル]プロピオニトリル(1g、4.43ミリモル)溶液に、37%HCl(10mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及びEtOAc(15mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に、37%HClを加えて所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な2−[3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル]プロピオン酸を白色固体として得た(0.87g、3.54ミリモル)。収率80%。
同一実験手順にしたがい、チアゾールを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−36°.1H−NMR(CDCl3):δ8.44(m,2H);8.10(d,1H,J=3Hz);7.73(d,1H,J=3Hz);7.63(d,1H,J=7Hz);7.51(t,1H,J=7Hz);3.90(q,1H,J=7Hz);1.60(d,3H,J=7Hz).
同一実験手順にしたがい、フランを出発試薬として用いて以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−41°.1H−NMR(CDCl3):δ7.86(m,1H);7.82(d,1H,J=7Hz);7.64(s,1H);7.49(m,1H);7.41(m,1H);7.16(d,1H,J=7Hz);6.53(m,1H);3.79(q,1H,J=7Hz);1.51(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオン酸(VI)
市販の試薬2−(3−カルボキシ)フェニルプロピオニトリルから出発して、Galli C.、Synthesis、1979、303−304に記載の手順にしたがい、2−[3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオン酸を合成した。
ジオキサン10mL中の2−[3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオニトリル(1g、3.63ミリモル)溶液に、37%HCl(10mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及びCHCl3(15mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に、37%HClをpH=2になるまで加え、酸性相をCHCl3(3×10mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な2−[3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオン酸を白色粉末として得た(1.06g、3.60ミリモル)。定量的収率。
同一実験手順にしたがい、2−メチルフランを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−72°.1H−NMR(CDCl3):δ7.94(m,1H);7.56(m,3H);7.10(d,1H,J=4Hz);6.25(d,1H,J=4Hz);3.85(q,1H,J=7Hz);2.52(s,3H);1.64(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[3−(2,6−ジクロロフェニルカルバモイル)フェニル]プロピオン酸(VIII)
無水CH2Cl210ml中の市販の2,6−ジクロロアニリン(1.4g、8.64ミリモル)及びピリジン(0.69mL、8.64ミリモル)の溶液に、室温にて、先に記載のようにして調製した2−[(3−クロロカルボニル)フェニル]プロピオニトリル(1.67g、8.64ミリモル)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、1N HCl溶液を加え、有機相を1N HCl(2×10mL)で洗浄した。有機相をNaHCO3飽和溶液(2×30mL)及びブライン(30mL)で連続的に洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な2−[3−(2,6−ジクロロフェニルカルバモイル)フェニル]プロピオニトリルを黄色オイルとして得た(1.929g、6.05ミリモル)。収率70%。
ジオキサン15mL中の2−[3−(2,6−ジクロロフェニルカルバモイル)フェニル]プロピオニトリル(1.929g、6.05ミリモル)溶液に、37%HCl(8mL)を加えた。混合物を40℃で一晩撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及びEtOAc(15mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に37%HClを加えて所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な2−[3−(2,6−ジクロロフェニルカルバモイル)フェニル]プロピオン酸を白色固体として得た(1.32g、3.93ミリモル)。収率40%。
同一実験手順にしたがい、関連する市販のアニリン誘導体を用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−32°.1H−NMR(DMSO−d6):δ9.75(bs,1H,CONH);8.00−7.90(m,2H);7.60−7.40(m,3H);7.10(s,2H);3.70(q,1H,J=7Hz);2.15(s,6H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[3−(3−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル]プロピオン酸(X)
[α]D 25(c=1,EtOH):−28°.1H−NMR(CDCl3):δ8.70(bs,1H,CONH);8.20(d,1H,J=9Hz);7.80−7.68(m,3H);7.40−7.18(m,3H);3.80(q,1H,J=7Hz);1.58(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−{3−[(2−メトキシ)フェノキシ]フェニル}プロピオン酸(XI)
Evans D.A.ら、Tetrahedron Letters、1998、39、2937−2940に記載の手順にしたがい、反応を行った。
ジオキサン5mL中の2−{3−[(2−メトキシ)フェノキシ]フェニル}プロピオニトリル(0.17g、0.68ミリモル)溶液に、37%HCl(5mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に37%HClを加えて所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な2−{3−[(2−メトキシ)フェノキシ]フェニル}プロピオン酸をろう状白色固体として得た(0.166g、0.61ミリモル)。収率90%。
(R)−2−[3−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオン酸(XII)
2−(3−アミノ)フェニルプロピオニトリルから出発して、(Wolfe J.P.ら、J.Am.Chem.Soc.、1996、118、7215−7216;Wolfe J.P.ら、Tet.Lett.、1997、38、6359−6362;Wolfe J.P.ら、J.Org.Chem.、2000、65、1144−1157;Ferreira I.C.F.R.ら、Tetrahedron、2003、59、975−981)に記載の手順にしたがい、2−[3−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオン酸を合成した。
ジオキサン(10mL)中の2−[3−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオニトリル(0.64g、2.5ミリモル)溶液に、37%HCl(2mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)を残渣に加えた。水相を2N NaOHで中和し、CHCl3(3×10mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な2−[3−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオン酸をわずかに白色の粉末として得た(0.67g、2.45ミリモル)。収率98%。
同一実験手順にしたがい、市販の2−ブロモアニソールを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−27°.1H−NMR(DMSO−d6):δ7.52(d,1H,J=7Hz);7.25(m,1H);7.08(m,1H);6.80(m,2H);6.62(m,2H);6.50(m,1H);4.15(bs,1H,NH);3.80(s,3H);3.72(q,1H,J=7Hz);1.52(d,3H,J=7Hz).
同一実験手順にしたがい、市販の2−ブロモピリジンを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−31°.1H−NMR(DMSO−d6):δ8.15(bs,1H,CONH);7.50(m,1H);7.15−6.98(m,3H);6.90(m,1H);6.82(m,2H);6.75(m,1H);3.55(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(3−オキサゾール−2−イルフェニル)プロピオン酸(XV)
反応は、Suzuki A.ら、Syn.Commun.1981、11、513−519に記載の手順にしたがい行った。
ジオキサン5mL中の2−(3−オキサゾール−2−イルフェニル)プロピオニトリル(0.360g、1.82ミリモル)溶液に、37%HCl(5mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及びEtOAc(10mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。混合物を2N HClでpH=1になるまで酸性にし、粗生成物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。回収した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な2−(3−オキサゾール−2−イルフェニル)プロピオン酸を無色オイルとして得た(0.360g、1.66ミリモル)。収率92%。
同一実験手順にしたがい、2−フランボロン酸を出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−32°.1H−NMR(CDCl3):δ7.68−7.58(m,2H);7.48(s,1H);7.35−7.25(m,2H);6.68(d,1H,J=4Hz);6.48(dd,1H,J1=4Hz,J2=2Hz);3.80(q,1H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)プロピオン酸(XVII)
先に記載したようにして調製した2−(3−アミノフェニル)プロピオニトリル(0.500g、3.38ミリモル)のCH2Cl2(8mL)溶液に、Et3N(0.515mL、3.72ミリモル)及び塩化3−クロロプロピオニル(0.355mL、3.72ミリモル)のCH2Cl2(4mL)溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら5時間還流した。室温で冷却後、混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、有機相をKH2PO4緩衝液(pH=5)(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な2−[3−(3−クロロプロピオニルアミノ)フェニル]プロピオニトリルを無色オイルとして得た(0.654g、2.77ミリモル)。収率82%。
2−[3−(3−クロロプロピオニルアミノ)フェニル]プロピオニトリル(0.654g、2.77ミリモル)のCH2Cl2(8mL)溶液に、0℃にてAlCl3(1.10g、8.31ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を5分間撹拌し、次に8時間還流した。0℃で冷却後、混合物を6N HCl溶液(3×10mL)、水(3×10mL)、及びブライン(2×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、粗製残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ(混合溶離液n−ヘキサン/EtOAc 85:15)後、2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)プロピオニトリルを黄色オイルとして得た(0.345g、1.72ミリモル)。収率62%。
ジオキサン5mL中の2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)プロピオニトリル(0.345g、1.72ミリモル)溶液に、37%HCl(5mL)を加えた。混合物を40℃で一晩撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及びEtOAc(15mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に37%HClを加え、所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)プロピオン酸を白色固体として得た(0.293g、1.34ミリモル)。収率78%。
(R)−2−[3−(ベンゼンスルホニル)フェニル]プロピオン酸(XVIII)
H.Suzukiら、Tetrahedron Letters、1995、36、6239−6242に記載の手順にしたがい、反応を行った。
ジオキサン5mL中の2−[3−(ベンゼンスルホニル)フェニル]プロピオニトリル(0.38g、1.40ミリモル)溶液に、37%HCl(5mL)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を残渣に加えた。2相を混合し、分離し、有機相を1N NaOH(2×5mL)で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に37%HClを加え、所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な2−[3−(ベンゼンスルホニル)フェニル]プロピオン酸を白色固体として得た(0.324g、1.12ミリモル)。収率80%。
式(I)のアミドの合成
(R)−2−(3−イソブチリルフェニル)プロピオン酸(I)(0.61g、2.78ミリモル)をSOCl2(5mL)に溶解し、得られた溶液を撹拌しながら3時間還流した。室温で冷却後、混合物を減圧下で蒸発させ、粗製塩化アシルを無水THF(5mL)で希釈し、0〜5℃で冷却した。過剰量の乾燥アンモニアガスを、激しく撹拌しながら混合物に通気させた。反応をTLCでモニターし、出発試薬が完全に消失した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をCHCl3(10mL)及び水(10mL)で希釈し、2相を混合し、分離し、有機相をNaHCO3飽和溶液(3×10mL)及び水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、純粋な(R)−2−(3−イソブチリルフェニル)プロピオンアミドを無色オイルとして得た(0.56g、2.58ミリモル)。収率93%。
同一実験手順にしたがい、対応する上記の2−アリールプロピオン酸を出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−28°.1H−NMR(CDCl3):δ7.86(s,1H);7.76(d,1H,J=7Hz);7.45−7.35(m,2H);5.60−5.50(bs,2H,CONH 2);3.75(q,1H,J=7Hz);3.70(m,1H);2.23(m,2H);2.05(m,3H);1.85(m,3H);1.45(d,3H,J=7Hz).
[a]D 25(c=1,MeOH):−41°.1H−NMR(CDCl3):δ8.10(d,1H,J=3Hz);7.86(m,1H);7.82(d,1H,J=7Hz);7.64(s,1H);7.49(m,2H);7.41(m,1H);5.80(bs,2H,CONH 2);3.79(q,1H,J=7Hz);1.41(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−48°.1H−NMR(CDCl3):δ8.30(s,1H);8.15(d,1H,J=8Hz);7.51(d,1H,J=8Hz);7.42(d,2H,J=8Hz);7.28(t,2H,J=8Hz);7.11(t,2H,J=8Hz);5.25(bs,2H,CONH 2);3.65(q,1H,J=7Hz);1.36(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,MeOH):−30°.1H−NMR(CDCl3):δ8.40(m,2H);8.08(d,1H,J=3Hz);7.75(d,1H,J=3Hz);7.63(d,1H,J=7Hz);7.51(t,1H,J=7Hz);5.55(bs,2H,CONH 2);3.88(q,1H,J=7Hz);1.63(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−39°.1H−NMR(CDCl3):δ8.45(m,2H);7.90(s,1H);7.68(d,1H,J=7Hz);7.50(t,1H,J=7Hz);7.38(s,1H);5.66(bs,2H,CONH 2);3.90(q,1H,J=7Hz);1.56(d,3H,J=7Hz).
[a]D 25(c=1,EtOH):−27°.1H−NMR(DMSO−d6):δ10.4(bs,1H,CONH);8.22−8.12(m,2H);7.75−7.60(m,5H);6.60(bs,2H,CONH2);3.95(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−34°.1H−NMR(DMSO−d6):δ9.75(bs,1H,CONH);8.00−7.90(m,2H);7.60−7.40(m,3H);7.10(s,2H);5.80(bs,2H,CONH 2);3.70(q,1H,J=7Hz);2.15(s,6H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
[a]D 25(c=1,EtOH):−30°.1H−NMR(CDCl3):δ8.70(bs,1H,CONH);8.20(d,1H,J=9Hz);7.80−7.68(m,3H);7.40−7.18(m,3H);6.12(bs,2H,CONH 2);3.80(q,1H,J=7Hz);1.58(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−38°.1H−NMR(CDCl3):δ7.22−7.12(m,2H);7.00−6.85(m,5H);6.72(d,1H,J=7Hz);5.50−5.20(bs,2H,CONH 2);3.75(s,3H);3.55(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,MeOH):−37°.1H−NMR(DMSO−d6):δ7.22(d,1H,J=3Hz);7.09(m,1H);7.05(m,1H);6.72(m,2H);6.64(m,2H);6.57(m,1H);5.60−5.35(bs,2H,CONH 2);4.15(bs,1H,NH);3.85(q,1H,J=7Hz);1.62(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,MeOH):−31°.1H−NMR(DMSO−d6):δ7.50(d,1H,J=7Hz);7.28(m,1H);7.10(m,1H);6.78(m,2H);6.60(m,2H);6.50(m,1H);5.58(bs,2H,CONH 2);4.15(bs,1H,NH);3.80(s,3H);3.70(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,MeOH):−36°.1H−NMR(DMSO−d6):δ8.15(bs,1H,CONH);7.50(m,1H);7.15−6.98(m,3H);6.88(m,1H);6.82(m,2H);6.75(m,1H);5.58−5.38(bs,2H,CONH 2);3.58(q,1H,J=7Hz);1.52(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−29°.1H−NMR(CDCl3):δ8.00(s,1H);7.95−7.92(m,1H);7.68(s,1H);7.42(m,2H);7.20(s,1H);5.20(bs,2H,CONH 2);3.60(q,1H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−36°.1H−NMR(CDCl3):δ7.68−7.58(m,2H);7.48(s,1H);7.35−7.25(m,2H);6.70(d,1H,J=4Hz);6.50(dd,1H,J1=4Hz,J2=2Hz);5.35(bs,2H,CONH 2);3.65(q,1H,J=7Hz);1.58(d,3H,J=7Hz).
[a]D 25(c=1,EtOH):−43°.1H−NMR(CDCl3):δ8.00(bs,1H,CONH);7.46(s,1H);7.18(d,1H,J=7Hz);7.05(d,1H,J=7Hz);5.70−5.58(bs,2H,CONH 2);3.90(q,1H,J=7Hz);2.90(m,2H);2.56(m,2H);1.58(d,3H,J=7Hz).
[a]D 25(c=1,EtOH):−36°.1H−NMR(CDCl3):δ7.96−7.75(m,4H);7.62−7.38(m,5H);5.65(bs,2H,CONH 2);3.50(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
無水CH2Cl210mL中の2−(3−アミノ)フェニルプロピオンアミド(0.2g、1.26ミリモル)(Erdelmeier I.ら、J.Org.Chem.、2000、65、8152−8157に記載のように2−(3−アミノ)フェニルプロピオニトリルから調製)溶液に、トリエチルアミン(0.19mL、1.39ミリモル)及び塩化アセチル(90μL、1.26ミリモル)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、H2O(3×15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィで精製して2−(3−アセチルアミノ)フェニルプロピオンアミドを透明なオイルとして得た(0.202g、1.01ミリモル)。収率80%。
同一実験手順にしたがい、塩化ベンゾイルを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ8.59(bs,1H,CONH);8.15(m,2H);7.62(m,1H);7.45(m,2H);7.40(m,2H);7.22(t,1H,J=8Hz);6.94(d,1H,J=8Hz);5.55(bs,2H,CONH 2);3.53(q,1H,J=7Hz);1.43(d,3H,J=7Hz).
反応は、Uehling D.E.ら、J.Med.Chem.、2002、45(3)、567−583に記載のように行った。
同一実験手順にしたがい、上記の関連するアリールプロピオン酸を用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−23.5°.1H−NMR(CDCl3):δ7.95(m,1H);7.85(s,1H);7.71(s,1H);7.50(m,2H);7.28(d,1H,J=2Hz);6.60(d,1H,J=2Hz);3.82(q,1H,J=7Hz);3.20(s,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−15°.1H−NMR(CDCl3):δ7.95(m,1H);7.84(m,2H);7.48(bs,1H+CONH);7.10(d,1H,J=2Hz);6.21(d,1H,J=2Hz);3.80(q,1H,J=7Hz);3.25(s,3H);2.42(s,3H);1.60(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−37°.1H−NMR(CDCl3):δ7.80(m,1H);7.71(m,2H);7.58(m,1H);7.40(m,2H);7.10(m,1H);3.75(q,1H,J=7Hz);3.18(s,3H);1.54(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−62.5°.1H−NMR(CDCl3):δ8.05(m,1H);7.95(s,1H);7.75(m,1H);7.69(m,1H);7.55(m,4H);7.30(m,1H);3.85(q,1H,J=7Hz);3.29(s,3H);1.65(d,3H,J=7Hz).
[α]D 25(c=1,EtOH):−83°.1H−NMR(CDCl3):δ8.48(m,1H);8.35(s,1H);8.05(bs,1H,CONH);7.95(s,1H);7.66(m,2H);7.40(s,1H);3.82(q,1H,J=7Hz);3.25(s,3H);1.60(d,3H,J=7Hz).
塩化チオニル(0.2mL、2.7ミリモル)を、(R)−2−[3−(2−フラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオン酸(V)(0.065g、0.27ミリモル)の無水CH2Cl2(5mL)溶液に加え、得られた溶液を2時間還流した。室温で冷却後、トルエン及び塩化チオニルを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(2mL)に溶解し、2−アミノピリジン(0.05g、0.54ミリモル)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶液を水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(混合溶離液n−ヘキサン/EtOAc 8:2)で精製して純粋な28を無色オイルとして得た(0.07g、0.22ミリモル)。収率80%。
同一実験手順にしたがい、対応する2−アリールプロピオン酸及びアミンを用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=0.5,MeOH):−7°.1H−NMR(CDCl3):δ8.05(s,1H);7.90(m,1H);7.75(s,1H);7.60(m,1H);7.52(m,2H);7.22(d,1H,J=2Hz);7.02(d,1H,J=2Hz);6.68(d,1H,J=2Hz);3.95(q,1H,J=7Hz);1.70(d,3H,J=7Hz).
試薬アミンの2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾールは、Moazzam M.ら、Indian J.Chem.、1988、27B(11)、1051−1053に記載のようにして調製した。
同一実験手順にしたがい、アリールプロピオン酸VI及びアミンの2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾールを用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−55°.1H−NMR(CDCl3):δ8.85(bs,1H,CONH);8.15(m,1H);8.05(s,1H);7.78(d,1H,J=7Hz);7.65−7.58(m,5H);7.40(s,1H);7.35(t,1H,J=7Hz);4.05(q,1H,J=7Hz);1.80(d,3H,J=7Hz).
同一実験手順にしたがい、アリールプロピオン酸II及びアミンの2−アミノピリジンを用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,EtOH):−55°.1H−NMR(CDCl3):δ8.70(bs,1H,CONH);8.10(s,1H);7.98(d,1H,J=3Hz);7.84(m,1H);7.80(d,1H,J=7Hz);7.45(d,1H,J=7Hz);7.37(m,1H);7.10(d,1H,J=3Hz);6.95(m,1H);3.75(q,1H,J=7Hz);3.70(m,1H);2.20(s,2H);2.0(m,3H);1.80(m,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
塩化チオニル(1.6mL、27ミリモル)を、(R)−2−[3−(2−フラノイル)フェニル]プロピオン酸(V)(0.53g、2.15ミリモル)の無水トルエン(10mL)溶液に加え、得られた溶液を3時間還流した。室温で冷却後、トルエン及び塩化チオニルを真空下で除去し、残渣を無水CH2Cl2(30mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.179g、2.57ミリモル)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.14ミリモル)の無水CH2Cl2(10mL)溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶液を1N HCl(20mL)で希釈し、相分離後、有機相を水(2×20mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィ(混合溶離液CHCl3/CH3OH 95:5)で精製して、純粋な33を黄白色オイルとして得た(0.65g、2.53ミリモル)。収率85%。
同一実験手順にしたがい、アリールプロピオン酸IVを用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−28°.1H−NMR(CDCl3):δ8.44(m,2H);8.12(d,1H,J=3Hz);7.73(d,1H,J=2Hz);7.65(d,1H,J=7Hz);7.50(t,1H,J=7Hz);3.87(q,1H,J=7Hz);1.90(bs,1H,NHOH);1.70(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[3−(2−フラノイル)フェニル]プロピオン酸(V)(2g、8.2ミリモル)のジオキサン(5mL)溶液に、塩化チオニル(0.92mL、12.3ミリモル)を加え、得られた溶液を加熱して3時間還流した。室温で冷却後、溶媒を蒸発させ、粗塩化アシルを0℃にてDMF(5mL)に溶解し、DCC(1.69g、8.2ミリモル)及びHOBT(1.01g、7.5ミリモル)を撹拌下で加えた。30分後、D,L−アラニンメチルエステル塩酸塩(1.08g、7.5ミリモル)及びトリエチルアミン(1.01mL)のDMF(2mL)溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。沈殿したDCUをろ過して除去し、ろ液をEtOAc(15mL)で希釈し、有機相を10%クエン酸緩衝液(2×10mL)、NaHCO3飽和溶液(2×10mL)、そしてブライン(10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをn−ヘキサン(20mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。2−[(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオニルアミノ]プロピオン酸メチルエステルを、ろ過により白色粉末として単離した(1.66g、5.7ミリモル)。収率69%。メチルエステルのジオキサン(3mL)溶液に、1N NaOH(5.7mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷/水混合物(40mL)を加え、得られた混合物を濃H2SO4でpH=2まで酸性にした。水相をCH2Cl2(4×15mL)で抽出し、回収した有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、油性残渣を得た。37を、エチルエーテル(10mL)からの結晶化により白色固体として単離した(0.72g、2.28ミリモル)。収率40%。
同一実験手順にしたがい、グリシンメチルエステル塩酸塩を用いて、以下の化合物を合成した。
[α]D 25(c=1,MeOH):−13.5°.1H−NMR(CDCl3)δ7.80(m,1H),7.82(d,1H,J=7Hz),7.64(s,1H);7.47(m,1H);7.33(m,1H);7.15(d,1H,J=7Hz);6.51(m,1H);5.90(bs,1H,CONH);4.05(s,2H);3.61(q,1H,J=7Hz);1.53(d,3H,J=7Hz).
Claims (8)
- 式(I)の(R)−2−アリール−プロピオンアミド:
Arは、3(メタ)位が:直鎖又は分岐鎖C1〜C8−アルカノイル、C1〜C6−シクロアルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、アリールアミノ、ベンゾイルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アリールオキシカルボニル、C1〜C8−アルカンスルホニル、アリールスルホニルから選択されるR1基で置換されているフェニル基であるか、又は
R1が上で定義したようなアミノ基である場合、R1は4位の更なる置換基とともに5〜7員環を形成し;
Rは以下から選択される:
− H、OH、C1〜C5−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C5−アルケニル、C1〜C5−アルコキシ;
− ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基;
− 更なるカルボキシ(COOH)基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−フェニルアルキルで構成されるα又はβカルボキシアルキル残基;
− 式SO2Rdの残基、ここで、RdはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、アリール、ヘテロアリールである。 - Arは、3(メタ)位が:直鎖又は分岐鎖C1〜C8−アルカノイル、C1〜C6−シクロアルカノイル;2−フリル、2−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、3−ベンゾイソオキサゾリル、2−チアゾリル、2−ピリジル;フランカルボニル;ベンゾフランカルボニル;チオフェンカルボニル;ピリジンカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;C1〜C6−アシルアミノ;ベンゾイルアミノ;アリールオキシ;アリールアミノから選択されるR1基で置換されているフェニル基であるか、又は
R1が、3,4−ジヒドロ−1H−キノリル−2−オン、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンから選択される縮合2環系を形成し;
Rは:
− H、OH、C1〜C5−アルキル;
− 2−ピリジル、2−チアゾリル;
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C1〜C6−フェニルアルキル基で構成されるカルボキシルアルキル基;
− RdがC1〜C6−アルキルである式SO2Rdの残基、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (R)−2−(3−イソブチリルフェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−(3−シクロペンタンカルボニルフェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(フラン−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(チアゾール−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
(R)−2−[(3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル)プロピオンアミド;
3−((R)−1−カルバモイルエチル)−N−(2,6−ジクロロフェニル)ベンズアミド;
3−((R)−1−カルバモイルエチル)−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド;
3−((R)−1−カルバモイルエチル)−N−(3−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(R)−2−[3−(2−メトキシフェノキシ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(2−メトキシフェニルアミノ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−(3−オキサゾール−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−(3−フラン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
(R)−2−(オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−(3−ベンゼンスルホニルフェニル)プロピオンアミド;
2−(3−アセチルアミノフェニル)プロピオンアミド;
2−(3−ベンゾイルアミノフェニル)プロピオンアミド;
N−[(R)−2−(3−シクロペンタンカルボニルフェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオニル}メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[3−(5−メチルフラン−2−カルボニル)フェニル]プロピオニル}メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[(3−(チオフェン−2−カルボニル)フェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[(3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
N−{(R)−2−[(3−(オキサゾール−2−カルボニル)フェニル)プロピオニル]メタンスルホンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−ピリド−2−イルプロピオンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−(2H−チアゾール−2−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−(4−トリフルオロメチル−2H−チアゾール−2−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−[3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)フェニル]−N−(4−トリフルオロメチル−2H−チアゾール−2−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−(3−シクロペンタンカルボニルフェニル)−N−ピリド−3−イルプロピオンアミド;
(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−N−ヒドロキシプロピオンアミド;
(R)−2−[3−(チアゾール−2−カルボニル)フェニル]−N−ヒドロキシプロピオンアミド;
2−{(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−プロピオニルアミノ}プロピオン酸;
2−{(R)−2−[3−(フラン−2−カルボニル)フェニル]−プロピオニルアミノ}酢酸、
から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)の化合物
- 医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- C5aによって誘発されるヒトPMN走化性を伴う疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 敗血症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 乾癬、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸促迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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