CN101360706B - (r)-芳基烷基氨基衍生物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选择的(R)-芳基烷基氨基衍生物。这些化合物对C5a诱导的人PMN趋化性显示出惊人的抑制效果。本发明的化合物完全没有CXCL8抑制活性。所述的化合物用于治疗与由补体C5a组分诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化性激活作用相关的病状。具体地说，本发明的化合物用于治疗以下疾病：脓毒病、牛皮癣、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、先天性纤维化、肾小球性肾炎以及用于预防和治疗由缺血和再灌注引致的损伤。

Description

(R)-芳基烷基氨基衍生物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及一些新颖的化合物，其用于抑制由补体的片段C5a诱导的趋化性激活作用。所述的化合物用于治疗与由补体的C5a组分诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化性激活作用相关的病状。具体地说，本发明的化合物用于治疗以下疾病：脓毒病、牛皮癣、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、先天性纤维化、肾小球性肾炎以及用于预防因缺血和再灌注引起的损伤。
背景技术
为应答免疫和传染性的情况，补体系统的激活作用通过直接的膜作用以及通过一些列的肽片段的释放传递扩增炎性应答，这一般称作过敏毒素，其由C3、C4和C5补体片段酶裂解产生。这些肽包括C3a和C4a，77个氨基酸中的两个；而C5转化酶裂解C5补体片段，以得到74个氨基酸的糖蛋白C5a。
由于补体的C5a肽片段的趋化和炎性活性，它业已被定义为“完全的”促炎介导剂。事实上，诸如选择的细胞活素(如IL-8、MCP-1和RANTES)的其它炎症介导剂都对自吸细胞有较高的选择性，而诸如组胺和缓激肽等其他物质都仅仅是弱趋化剂。
有可信的证据支持在体内，C5a包含在多种病理条件下，所述的病理条件包括：缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增生性的先天肾小球性肾炎、气道无应答和慢性炎症疾病、ARDS和CODP、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、幼年型类风湿性关节炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。
由于潜在由局部的补体产生的C5a/C5a-desArg的神经性炎症和与星形胶质细胞和小神经胶质细胞趋化性结合的淀粉状蛋白的激活作用以及由C5a直接诱激活作用，业已有人提出补体抑制剂能治疗神经系统疾病，如阿尔茨海默氏病(McGeer & McGeer P.L.，Drugs，55，738，1998)。
此外，在治疗休克和在预防器官移植(多器官功能衰竭和超急性移植排斥)的排斥中，补体片段合成的控制有望成为期望的治疗标靶(Issekutz A.C.等人Int.J.Immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R.等人Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近，有报道称补体片段在对预防先天性以及移植的肾损伤有抑制作用，但考虑到慢性间质性和急性肾小球性肾损伤病理中牵涉补体(Sheerin N.S.& Sacks S.H.，Curr.Opinion Nephrol.Hypert.，7，395，1998)。
在急性和慢性病理条件下会有特征性的嗜中性粒细胞浸润，例如在银屑病皮损的重炎症和具治疗性的拮抗区域。在趋化因子、IL-8和刺激角化细胞释放的Gro-α以及在其它的补体通道激活产生的C5a/C5a-desArg片段的协同作用下，嗜中性粒细胞被趋化地吸引和激活(T.Terui等人Exp.Dermatol.，9，1，2000)。我们近期在WO 02/068377中公开了一类新颖的R-2-芳基-丙酸的ω-氨基烷基-酰胺，作为多形核和单核细胞趋化性的抑制剂。该新类包括了从选择性的C5a抑制剂到双C5a/IL-8抑制剂的范围内的化合物。
此外，WO03/029187揭示了R-2-芳基-丙酸的ω-氨基烷基-酰胺的季铵盐，其作为C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞趋化性的选择性的抑制剂。
发明内容
现在，我们惊奇地发现了新颖的(R)-芳基烷基氨基衍生物，其对C5a诱导的人PMN趋化性呈现出有效并具有选择性的抑制效应。
本发明涉及如通式(I)所示的(R)-芳基烷基氨基衍生物：
Figure S2006800515567D00021
式中
R选自：
-未取代的或由选自甲基、叔丁基或三氟甲基取代的2-噻唑基或2-恶唑基；
-C(Ra)＝N-W，其中W是直链或支链C1-C4烷基；
-CORa、SORa、SO2Ra、PORd、PO2Ra，
其中
Ra选自
-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C5-链烯基、未取代的或由选自以下基团取代的苯基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素-C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；
-杂芳基，所述杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、恶唑，所述的杂芳基未被取代或由取代基所取代，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素-C1-C4-烷氧基、羟基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；
-α或β羧基烷基残基，其由直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6苯基烷基组成，任选地由另一羧基(COOH)取代；
-如通式II所示的ω-氨基烷基氨基：
Figure S2006800515567D00031
式中
X代表：
-直链或支链C1-C6亚烷基、C4-C6亚链烯基、C4-C6亚炔基，任选地由CO2R4基团或CONHR5基团所取代，其中R4代表氢或者直链或支链C1-C6烷基或者直链或支链C2-C6链烯基，R5代表氢、直链或支链C2-C6烷基或者OR4基团，其中R4如上所限定；
-(CH2)m-B-(CH2)n基团，任选地由CO2R4基团或CONHR5基团所取代，CO2R4基团或CONHR5基团如上所限定，其中，B是任选地由C1-C4烷基取代的氧或硫原子或氮原子，m是0或2-3的整数，n是2-3的整数，或者B是CO、SO或CONH基团，m是1-3的整数，n是2-3的整数；
-或者X与它结合的氮原子及与R2一起形成含氮的3-7元杂环、单环或稠环；R3代表氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基、未取代的或由取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基；
R2和R3独立地是：
氢、直链或支链C1-C6烷基，其任选地由氧或硫原子间断、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、芳基-C1-C3-烷基、羟基-C2-C3-烷基；
或者R2和R3与它们结合的氮原子一起形成如通式(III)所示的3-7元氮杂环；
Figure S2006800515567D00041
式中
Y代表：
-单键、CH2、O、S或N-R6基团，其中，R6代表氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基、未被取代的或由取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基，p代表0-3的整数；
-如通式SO2R7的残基，其中，R7是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、芳基和杂芳基；
R1是直链或支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基；
Ar是未被取代的或用一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤素-C1-C3-烷基、卤素-C1-C3-烷氧基、苯甲酰基、杂芳基羰基、杂芳基、直链或支链C1-C8烷基磺酸酯、直链或支链C1-C8-烷基磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；
或者Ar是选自吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚的杂芳环。
根据本发明，优选的是以下的化合物，其中：
R是
-未取代的或由选自甲基或三氟甲基取代的2-噻唑基；
-CORa、SO2Ra、SORa；
其中
Ra选自：
-C1-C5-烷基、C3-C5-环烷基；
-苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-噻吩基、2-吲哚基；
-由直链或支链C1-C6烷基、C1-C6苯基烷基组成的羧基烷基；
-如通式II所示的ω-烷基氨基，
Figure S2006800515567D00051
式中
X代表：
直链或支链C1-C6亚烷基、C4-C6亚链烯基、C4-C6亚炔基；
或者X和它结合的氮原子与基团R2一起形成含氮的3-7元的杂单环，R3代表氢或C1-C4烷基；
R2和R3独立地是氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基；
或者R2和R3与它们结合的N原子一起形成如通式(III)所示的含4-6元氮的杂环，
其中Y代表CH2、O、S、或N-R7基团，其中，R7代表氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基，p代表0-2的整数；
R1是甲基；
Ar选自：
3’-苯甲酰基苯基、3’-(4-氯-苯甲酰基)-苯基、3’-(4-甲基-苯甲酰基)-苯基、3’-乙酰基-苯基、3’-丙酰基-苯基、3’-异丁酰基-苯基、4’-异丁基-苯基、4’-三氟甲烷磺酰氧基-苯基、4’-苯磺酰氧基-苯基、4’-三氟甲烷磺酰基氨基-苯基、4’-苯磺酰基氨基-苯基、4’-苯磺酰甲基-苯基、4’-乙酰氧基苯基、4’-丙酰基氧基-苯基、4’-苯甲酰氧基-苯基、4’-乙酰基氨基-苯基、4’-丙酰基氨基-苯基、4’-苯甲酰基氨基-苯基；
3’-(呋喃-2-羰基)-苯基；3’-(苯并呋喃-2-羰基)-苯基；3’-(噻吩-2-羰基)-苯基、3’-(吡啶-2-羰基)-苯基、3’-(噻唑-2-羰基)-苯基、3’-(恶唑-2-羰基)-苯基；3’-(2-呋喃基)-苯基、3’-(2-恶唑基)-苯基、3’-(3-异恶唑基)-苯基、3’-(2-苯并恶唑基)-苯基、3’-(3-苯并异恶唑基)-苯基、3’-(2-噻唑基)-苯基、3’-(2-吡啶基)-苯基、3’-(2-苯硫基)-苯基；
特别优选的通式(I)的化合物是：
4-{(1R)-1-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(1)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯磺酰胺(2)
4-{(1R)-1-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(3)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺(4)
N-[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺(5)
N-[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}甲烷磺酰胺(6)
4-{(1R)-1-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(7)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺(8)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基]乙基}-3-吡咯烷-1-基丙烷-1-磺酰胺(9)
5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸甲酯(10)
5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸(11)
4-{(1R)-2-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(12)
N-((1R)-1-{4-[1-甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}乙基)甲烷磺酰胺(13)
4-[(1R)-1-(异丁酰氨基)乙基]苯基三氟甲烷磺酸盐(14)
4-{[(1R)-1-(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸盐(15)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯甲酰胺(16)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-2-糠酰胺(17)
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(18)
N-[(1R)-1-(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基]-4-哌啶-1-基丁酰胺(19)
4-{(1R)-1-[(4-吡咯烷-1-基丁酰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸盐(20)
(3-{(1R)-1-[(4-三氟甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基]}苯基)(苯基)甲酮(21)
通式(I)的化合物是采用公知的方法制备的，使用的是相应的如通式(IV)所示的化合物：(R)-芳基烷基胺
式中：Ar和R1如前上所限定，它们经以下的步骤制备：使相应的芳基烷基羧酸转换成酰基叠氮，接着在相应的异氰酸酯中通过Curtius反应重新排列所述的叠氮化物(March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，2001，WileyInterscience，1412-1413以及其中的参考文献)，最后将异氰酸酯进行酸水解后转化成胺。
作为起始试剂的羧酸可经商业途径得到，或用记述的方法制备(Aureli L.等人J.Med.Chem.，2005，48，2469)。胺和商业途径得到的烷基或芳基磺酰氯或酰氯的反应是根据公知的方法进行的。
在体外评价了本发明的通式(I)的化合物在抑制多形核白细胞(以下称PMNs)以及由补体C5a和C5a-desArg片段诱导的单核细胞的趋化性的能力。为此，从健康成年自愿者中抽取的肝素化血液中分离PMNs，通过在葡聚糖作用下的沉降法除去单核(根据W.J.Ming等人，J.Immunol.，138，1469，1987公开的方法)，并用低渗溶液除去红细胞。细胞的活力通过台盼蓝拒染法计算，循环的多形核的比例在DiffQuick染色后在细胞离心分离物上估算。
人重组片段C5a和C5a-desArg(σ)在趋化性实验中用作刺激剂，得到实际上相同的效果。
将冻干C5a溶于含有0.2％的牛血清白蛋白BSA的HBSS中，以制得浓度为10-5M的母液，再用HBSS稀释到浓度为10-9M，用作趋化性检测。
在趋化性实验中，在37℃时，在含有5％的CO2的空气中用本发明的通式(I)的化合物对PMNs培养15分钟。
评价C5a对人循环多形核(PMNs)的趋化活性，所述的PMNs重悬在浓度为1.5×106PMNs/mL的HBSS中。
在趋化性的检测中(根据W.Falket等人J.Immunol.Methods，33，239，1980)，使用的是孔隙度为5μm的无PVP的过滤器和能重复使用的微孔小室。
本发明的通式(I)的化合物是在浓度范围在10-7M和10-10M之间进行评价的；为此，将相同浓度的本发明的化合物加入到微孔小室的下孔和上孔。下部的孔中含有C5a的溶液或单一载体，而上部的孔中则含有PMNs的悬液。
本发明的通式(I)的单个化合物对C5a诱导的趋化活性的抑制作用是通过培养趋化性微孔小室进行评价的，培养的条件是在37℃下、在含有5％的CO2的大气中培养60分钟。
根据Van Damme J.等人(Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)公开的方法，对本发明通式(I)的化合物对抑制C5a-诱导的人单核细胞的趋化性的能力进行评价。在浓度范围为10-7和10-10M之间，在37℃时，在含有5％的CO2的空气中通过培养趋化性的微孔小室120分钟，实现对本发明的通式(I)的单个化合物对C5a-诱导的人单核细胞的趋化活性的抑制性评价。
表1中以举例的方式列出了本发明的一些代表性的化合物的PMN(浓度范围在10-7和10-8M之间)的趋化作用的抑制数据。
根据Patrignani等人在J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994中公开的方法，整体地评价取自生物体的血中的如通式(I)的化合物。几乎在所有的情况下，通式(I)的化合物不会干扰PGE2的产生，所述的PGE2是在浓度范围在10-5和10-7M之间的脂多糖刺激液(LPS，1μg/mL)中由鼠科动物的巨噬细胞诱导产生的。抑制PGE2产生主要限于统计学意义，通常要低于基础值的15-20％。
因此，本发明的另一目的是本发明的化合物作为药物的用途。
鉴于上述讨论的实验证据以及补体级联的作用，即它的片段C5a在嗜中性粒细胞活化和浸润过程中所起的作用，本发明的化合物特别地用于治疗诸如以下的疾病：牛皮癣(R.J.Nicholoff等人Am.J.Pathol.，138，129，1991)、大疱性类天疱疮、脓毒病、风湿性关节炎(M.Selz等人J.Clin.Invest.，87，463，1981)、慢性炎性肠病，如溃疡性结肠炎(Y.R.Mahida等人Clin.Sci.，82，273，1992)、急性呼吸窘迫综合征和先天性纤维化(E.J.Miller，前面有引证以及P.C.Carré等人J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、脓肿性纤维化、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎(T.Wada等人J.Exp.Med.，180，1135，1994)，以及用于预防和治疗因缺血和再灌注引起的损伤。
为此，本发明的通式(I)的化合物可用传统技术方便地制成药物组合物以及赋形剂，如在″Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook″(纽约MACK出版社，第18版，1990)中所描述的那些。
本发明的化合物能通过静脉注射的方式如推注，以皮肤病制剂(乳膏、洗液、喷剂和软膏)、通过吸入以及口服的方式给药，口服的剂型可以是胶囊、片剂、糖浆、受控的释放制剂等等。
平均每日给药的剂量取决于多种因素，如疾病的严重程度、病人的病情、年纪、性别和体重。通常，每日的剂量可在1-1500mg的通式(I)的化合物之间变化，选择性地分成多次给药。
以下的实施例将对本发明进行举例说明。
具体实施方式
实施例
使用的烷基和芳基磺酰基以及酰氯是在合成通式(I)的化合物中所公知的试剂，通常可通过商业途径获得，或者是根据文献记述的方法制备。
制备(1R)-1-芳基乙胺中间体的一般方法
A.(2R)-2-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]丙酰基叠氮化物
将(2R)-2-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]丙酸1(8g，26.8mmol)溶解于氯化亚砜(80mL)中，回流得到的溶液，直到经FT-IR分析检测到起始材料完全消失(3小时)。在室温冷却之后，真空下蒸发溶剂，再加入甲苯(15ml)，蒸发2次以除去所有的氯化亚砜残余物。在冷却(0°-5℃)了的在CH2Cl2(80mL)中的残余的黄色油溶液中加入溴化四丁铵(40mg，0.12mmol)和在水(10mL)中的叠氮化钠(2.7g，41.53mmol)溶液，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入另外等分的叠氮化钠(1.7g，26.8mmol)以完成反应。2小时后，分离两相，有机相用Na2SO4干燥，过滤后进行真空蒸发，以得到油状的残余物。
B.(1R)-1-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺盐酸盐
根据公知的方法2进行反应。将粗酰基叠氮化物溶于甲苯(100mL)中，回流得到的溶液，直到不再放出氮。在0°-5℃冷却之后，加入37％的HCl(12mL)，回流加热得到的溶液过夜。在室温冷却之后，加入水(20mL)，分离两相。水相用饱和NaHCO3溶液碱化到pH值为8-9，再用CH2Cl2(3×50mL)萃取。在收集到的有机萃取液中滴入在乙醇(30mL)中的乙酰氯(1M)，将得到的溶液在室温下搅拌1小时。溶剂蒸发后，将得到的固体用烤箱在40℃真空干燥3小时，得到的是纯(1R)-1-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺盐酸盐(6.69g，得率为75％)，呈白色粉末。m.p.210-213℃；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：+6.5°；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(bs，3H，NH3 +)，7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.54(d，2H，J＝7Hz)，4.50(m，1H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)。
根据前述的方法，由适量的羧酸制备如下的胺：
(1R)-1-[(3-苯甲酰基)苯基]乙胺盐酸盐；呈米白色粉末；m.p.200-203℃；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：+10°；1H-NMR(CDCl3)δ9.15(bs，3H，NH3 +)，8.12(m，2H)，7.95-7.80(m，3H)，7.70-7.55(m，4H)，4.60(m，1H)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
(1R)-1-[(3-呋喃甲酰基)苯基]乙胺盐酸盐；呈浅褐色粉末；m.p.115-117℃；[α]D 25(c＝0.3，CH3OH)：+7°；1H-NMR(CDCl3)δ8.90(bs，3H，NH3 +)，8.12(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7Hz)，7.80(d，1H，J＝7Hz)，7.70(s，1H)，7.48(t，1H，J＝7Hz)，7.35(d，1H，J＝7Hz)，6.60(m，1H)，4.55(m，1H)，1.80(d，3H，J＝7Hz)。
实施例1
(1R)-1-芳基乙烷磺酰胺(化合物1-8)的合成
4-{(1R)-1-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(1)
将Na2CO3(0.15g，1.44mmol)和苯磺酰氯(92μL，0.72mmol)加入到(1R)-1-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺盐酸盐(0.2g，0.65mmol)在干CH2Cl2(3mL)中的溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入NaH2PO4缓冲液(pH4.1-4.5)(5mL)和乙酸乙酯(10mL)淬灭反应。分离两相，有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空蒸发，以得到油状的残余物。经快速色谱法(CHCl3/CH3OH 9∶1)提纯之后得到纯的化合物1(0.18g，收率为68％)，呈玻璃状固体。[α]D 25(c＝3，CH3OH)：+35°；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝7Hz)，7.62(m，1H)，7.35(d，2H，J＝7Hz)，7.18(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，4.95(bs，1H，NH)，4.58(q，1H，J＝7Hz)，1.40(d，3H，J＝7Hz)。
根据前述的方法并以所述的(1R)-1-芳基乙胺和所要求的磺酰氯制备如下的1-芳基乙烷磺酰胺：
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯磺酰胺(2)；呈蜡状固体；[α]D 25(c＝0.4，CH3OH)：+48.5°；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.78(d，3H，J＝7Hz)，7.65(m，2H)，7.50-7.40(m，4H)，7.35-7.25(m，4H)，4.80(bs，1H，NH)，4.60(q，1H，J＝7Hz)，1.47(d，3H，J＝7Hz)。
4-{(1R)-1-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(3)；呈蜡状固体；[α]D 25(c＝3，CH3OH)：+27°；1H-NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.65(d，1H，J＝7Hz)，7.95(d，1H，J＝7Hz)，7.40(m，1H)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.10(d，2H，J＝7Hz)，6.30(bs，1H，NH)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，1.53(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺(4)；呈黄色的油；[α]D 25(c＝1，CH3OH)：+45.5°；1H-NMR(CDCl3)δ7.92-7.80(m，3H)，7.75(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，4.80(q，1H，J＝7Hz)，4.65(bs，1H，NH)，2.80(s，3H)，1.72(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺(5)；呈白色粉末；m.p.105-106℃；[α]D 25(c＝1，CH3OH)：+72°；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝7Hz)，7.70(d，2H，J＝7Hz)，7.50-7.38(m，3H)，7.20(d，1H，J＝3Hz)，6.95(d，1H，J＝3Hz)，6.65(m，1H)，4.90(bs，1H，NH)，4.68(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}甲烷磺酰胺(6)；呈黄色的油；[α]D 25(c＝0.3，CH3OH)：+48°；1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.90(m，2H)，7,75(m，1H)，7.60(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，6.65(m，1H)，4.80(q，1H，J＝7Hz)，4.65(bs，1H，NH)，2.75(s，3H)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
4-{(1R)-1-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(7)；呈无色的油；[α]D 25(c＝0.6，CH3OH)：+31°；1H-NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H，J＝7Hz)，7.40(d，1H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.10(d，2H，J＝7Hz)，6.95(m，1H)，4.95(bs，1H，NH)，4.65(q，1H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺(8)；呈无色的油；[α]D 25(c＝0.6，CH3OH)：+67°；1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.70(m，2H)，7.68-7.55(m，3H)，7.50-7.42(m，5H)，7.35(t，1H，J＝7Hz)，6.90(t，1H，J＝7Hz)，5.15(bs，1H，NH)，4.65(q，1H，J＝7Hz)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例2
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基]乙基}-3-吡咯烷-1-基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(9)A.N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]乙烯磺酰胺的制备
将三乙胺(0.36mL，2.51mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(0.14mL，1.37mmol)加入到(1R)-1-[(3-苯甲酰基)苯基]乙胺盐酸盐(0.3g，1.14mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中，再将得到的混合物在室温搅拌2小时。加水(10mL)淬灭反应。分离两相，有机相用1N HCl(2×5mL)清洗，再用Na2SO4干燥，过滤后真空蒸发，以得到中间体：N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]乙烯磺酰胺(0.3g，得率为75％)，呈油状残余物，其纯度足以进行下一步骤。1H-NMR(CDCl3)δ7.95-7-75(m，3H)，7.60(d，1H，J＝7Hz)，7.55-7.40(m，5H)，6.35(m，1H)，6.20(d，1H，J＝15Hz)，5.75(d，1H，J＝8Hz)，4.65(m，1H+NH)，1.60(d，3H，J＝7Hz)。
B.化合物9的制备
将吡咯烷(68μL，0.81mmol)滴入N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]乙烯磺酰胺(0.28g，0.81mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌1小时，再回流3小时。溶剂蒸发后，残余物用1N HCl(5mL)稀释并用乙醚(2×5mL)清洗，接着再用CHCl3(3×5mL)清洗。用Na2SO4干燥在CHCl3中所收集到的有机萃取物，再过滤后真空蒸发，以得到残余物，用快速色谱法(CHCl3/CH3OH 95∶5)提纯之后，得到纯的化合物9(0.28g，收率为82％)，呈浅黄色的油。[α]D 25(c＝0.3，CH3OH)：+21°；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(bs，1H，NH+)，8.18(bs，1H，NH)，7.80-7.70(m，2H)，7.68-7.55(m，3H)，7.50-7.42(m，4H)，4.65(q，1H，J＝7Hz)，3.60-3.40(m，6H)，2.95(m，2H)，1.97-1.78(m，4H)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
实施例3
5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基)磺酰基)-2-糠酸甲酯(10)
A.5-(甲氧基羰基)呋喃-2-磺酸钠的制备
把在CH3OH(20mL)中的2-呋喃甲酰氯(1.5g，11.5mmol)的溶液在室温搅拌24小时。溶剂真空蒸发后，用CHCl3(15mL)稀释粗残余物，再用饱和的NaHCO3(2×10mL)溶液和水(10mL)清洗，用Na2SO4干燥后，真空蒸发以得到2-糠酸甲酯(1.4g，得率为97％)，呈黄色的油。将所述的酯溶于发烟H2SO4(0.2mL)中，并在室温搅拌过夜。小心地加入碎冰和冻水(5mL)，再加入BaCO3(1.13g，5.75mmol)。所得到的悬液加热至回流，直到溶解几乎全部的盐(3小时)。在室温冷却后，滤出硫酸钡，减压蒸发滤液以得到沉淀物，其用96％乙醇(30mL)稀释，再回流2小时。趁热滤出沉淀物，并用Na2CO3溶液处理到pH值为7.5-8.0；滤出形成的沉淀(硫酸钡)，母液真空蒸发后得到中间体：5-(甲氧基羰基)呋喃-2-磺酸钠(1.325g，得率为50％)。1H-NMR(D2O)δ7.05(d，1H，J＝7Hz)，6.80(d，1H，J＝7Hz)，3.82(s，3H)。
将5-(甲氧基羰基)呋喃-2-磺酸钠(0.50g，2.19mmol)溶于PCl5(0.91g，4.38mmol)中，接着将混合物在150℃保持3小时，直到起始材料消失(GC-Ms分析)。在室温冷却之后，加入碎冰和冻水，水相用CHCl3(2×10mL)萃取；用Na2SO4干燥收集到的有机萃取物，过滤后真空蒸发，以得到中间体：磺酰氯(0.21g，0.95mmol)，无需进一步提纯即可用于下一步骤。
B.化合物10的制备
将在干CH2Cl2(2mL)中的磺酰氯(0.21g，0.95mmol)的溶液滴入(1R)-1-[(3-苯甲酰基)苯基]乙胺盐酸盐(0.22g，0.85mmol)和三乙胺(0.24mL，1.8mmol)在干CH2Cl2(2mL)中的溶液中。室温下搅拌得到的溶液过夜。溶剂蒸发后，用快速色谱法(CHCl3/正己烷/CH3OH 80∶20∶1)提纯粗的油状残余物，分离得到纯的化合物10(0.14g，收率为40％)，呈白色粉末。[α]D 25(c＝0.2，CH2Cl2)：-5°；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.60(d，3H，J＝7Hz)，7.50-7.35(m，3H)，7.30(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，6.80(d，1H，J＝7Hz)，5.20(bs，1H，NH)，4.70(q，1H，J＝7Hz)，3.85(s，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例4
5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸(11)
在5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸甲酯(0.1g，0.24mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液中滴入几滴37％的HCl，将得到的溶液回流12小时。室温下冷却后，真空蒸发溶剂，用饱和的NaHCO3(10mL)溶液稀释残余物，再用CHCl3(2×5mL)清洗，接着用37％的HCl酸化到PH为1，再用CHCl3(2×5mL)萃取。用Na2SO4干燥收集到的有机萃取物，过滤后，真空蒸发以得到纯的化合物11(0.075g，得率为78％)，呈蜡状固体。[α]D 25(c＝0.5，CH2Cl2)：-12°；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.60(d，3H，J＝7Hz)，7.50-7.35(m，3H)，7.30(m，1H)，7.05(d，1H，J＝7Hz)，6.85(d，1H，J＝7Hz)，5.75(bs，1H，NH)，4.78(q，1H，J＝7Hz)，4.50(bs，1H，COOH)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。
实施例5
4-{(1R)-2-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基三氟甲烷磺酸盐(12)
A.(2R)-3-甲基-2-[4(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丁酸的制备
将几滴浓H2SO4加入到市售2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(1g，4.7mmol)在CH3OH(10mL)中的溶液中，将得到的混合物在室温搅拌过夜。溶剂真空蒸发后，加入CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)；分离两相，有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空蒸发，得到中间体：2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸甲酯，呈油状的残余物(定量地得到)。根据公知的方法3，将所述的中间体转化成相关的2-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸甲酯，该方法为：将2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸甲酯(1.06g，4.7mmol)的混合物、60％的氢化钠(0.56g，14.1mmol)和水(85μL，4.7mmol)的混合物加热到45℃，再在氩气中保持3天(1H-NMR分析)。溶剂蒸发后，再用乙酸乙酯稀释残余物并用1N HCl(2×5mL)清洗；真空蒸发溶剂，用快速色谱法(CHCl3/CH3OH 85∶15)提纯粗残余物，得到纯的中间体(0.75g，收率为77％)，呈白色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝7Hz)，6.82(d，2H，J＝7Hz)，5.75(bs，1H，OH)，3.70(s，3H)，3.15(d，1H，J＝14Hz)，2.55(m，1H)，1.10(d，3H，J＝7Hz)，0.72(d，3H，J＝7Hz)。根据叙述1来完成三氟甲基磺酸盐基团的插入步骤和随后的水解步骤，得到的是3-甲基-2-[4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丁酸(0.91g，得率为78％，以4-羟基甲酯衍生物计算)，呈无色的油。根据叙述.4进行光学分析，得到(2R)-3-甲基-2-[4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]丁酸(0.32g，得率为35％)，呈白色固体。[α]D 25(c＝1，CH3OH)：-50°；1H-NMR(CDCl3)δ7.55(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，3.15(d，1H，J＝14Hz)，2.55(m，1H)，1.10(d，3H，J＝7Hz)，0.72(d，3H，J＝7Hz)。
B.根据上述的化合物1的制备方法合成化合物12，得到4-{(1R)-2-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基三氟甲烷磺酸盐，呈浅黄色的油。[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：+15°；1H-NMR(CDCl3)δ7.55(d，2H，J＝7Hz)，7,25(d，2H，J＝7Hz)，4.80(m，1H)，4.60(bs，1H，NH)，2.75(s，3H)，2.55(m，1H)，1.10(d，3H，J＝7Hz)，0.72(d，3H，J＝7Hz)。
实施例6
N-((1R)-1-{4-[1-甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}乙基)甲烷磺酰胺(13)
A.N-((1R)-1-{4-[1-甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}丙酸的制备
以市售的4-碘苯基乙腈为起始物料，使用公知的方法5合成4-碘苯基丙腈。将异丙基氯化镁(2M，在THF中的溶液)(1mL，2mmol)和丙酮(147μL，2mmol)加入到冷却的(-78℃)4-碘苯基丙腈(0.26g，1mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，把得到的混合物的温度升至室温并搅拌过夜。加入饱和的NH4Cl(10mL)溶液淬灭反应，用乙醚(3×20mL)萃取水相；用Na2SO4干燥后，过滤收集到的有机萃取物，真空蒸发以得到粗残余物，用快速色谱法(正己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯之后，得到中间体：2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙腈(0.11g，收率为60％)，呈无色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝7Hz)，7,20(d，2H，J＝7Hz)，3.90(m，1H)，2.05(bs，1H，OH)，1.70(d，3H，J＝7Hz)，1.55(s，6H)。接着进行酸水解(乙酸/HCl/回流/4小时)和外消旋酒石酸光学分辨4，得到(2R)-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酸，呈白色固体。[α]D 25(c＝1，CH3OH)：-12°；1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，3.45(m，1H)，2.05(bs，1H，OH)，1.55(s，6H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。接着根据记述的方法6使在CH2Cl2(2mL)中相关的甲酯(0.22g，1mmol)的溶液与苯硫酚(0.12mL，1.2mmol)反应，经快速色谱法提纯和甲酯水解之后，得到(2R)-2-{4-[1-甲基-1-(苯硫基)乙基]苯基}丙酸(0.18g，收率为60％)，呈浅黄色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.20-7.05(m，5H)，3.45(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.25(s，6H)。根据已公开的方法7将硫化物氧化成砜。将双(六水合单过氧化邻苯二甲酸镁)(MMPP)(0.5g，1mmol)加入到酸(0.15g，0.5mmol)在CH3OH(5mL)中的(0-5℃)溶液中，并将得到的混合物搅拌4小时。溶剂真空蒸发后，用快速色谱法(正己烷/乙酸乙酯8∶2)提纯粗残余物，得到N-((1R)-1-{4-[1-甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}丙酸(0.18g，收率为55％)，呈无色的油。[α]D 25(c＝1，CH3OH)：-32°；1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30-7.15(m，7H)，3.45(m，1H)，1.75(s，6H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
B.根据上述的合成化合物1的方法合成化合物13。得到的是N-((1R)-1-{4-[1-甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}乙基)甲烷磺酰胺，呈无色的油。[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：+5°；1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30-7.15(m，7H)，4.65(m，1H)，4.40(bs，1H，NH)，2.62(s，3H)，1.75(s，6H)，1.48(d，3H，J＝7Hz)。
实施例7
(1R)-1-芳基乙基酰氨(化合物14-20)的制备
4-[(1R)-1-(异丁酰氨基)乙基]苯基三氟甲烷磺酸盐(14)
将异丁酰氯(75μL，0.72mmol)加入到(1R)-1-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺盐酸盐(0.2g，0.65mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中，并将得到的混合物回流1小时。室温下冷却之后，真空蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(5mL)稀释粗残余物，再用1N HCl(2×10mL)清洗。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空蒸发后得到油状残余物。经快速色谱法(CHCl3/CH3OH 95∶5)提纯之后，得到纯的化合物14(0.165g，收率为75％)，呈无色的油。[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：+10°；1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，5.70(bs，1H，NH)，5.15(q，1H，J＝7Hz)，2.35(m，1H)，1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.15(d，6H，J＝7Hz)。
根据上述的方法，并以所述的(1R)-1-芳基乙胺和所要求的酰氯为起始物料制备以下的1-芳基乙胺：
4-{[(1R)-1-(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸盐(15)；呈白色粉末；m.p.120-122℃；[α]D 25(c＝1，CH3OH)：-1.5°；1H-NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.78(d，1H，J＝7Hz)，8.15(d，1H，J＝7Hz)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.35(m，1H)，7.27(d，2H，J＝7Hz)，6.50(bs，1H，NH)，5.35(q，1H，J＝7Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯甲酰胺(16)；呈无色油；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：+18°；1H-NMR(CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.65-7.52(m，4H)，7.45-7.30(m，5H)，6.40(bs，1H，NH)，5.35(q，1H，J＝7Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-2-糠酰胺(17)；呈浅黄色油；[α]D 25(c＝1.7，CH3OH)：-50.5°；1H-NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.78(d，2H，J＝7Hz)，7.70-7.55(m，3H)，7.45(m，4H)，7.14(d，1H，J＝3Hz)，6.58(bs，1H，NH)，6.50(d，1H，J＝3Hz)，5.35(q，1H，J＝7Hz)，1.68(d，3H，J＝7Hz)。
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(18)；呈白色固体；m.p.90-93℃；[α]D 25(c＝0.3，CH3OH)：+91°；1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.70(m，4H)，7.65(m，1H)，7.60-7.50(m，4H)，5.55(bs，1H，NH)，5.20(q，1H，J＝7Hz)，3.00(m，1H)，2.35-2.10(m，4H)，2.05-1.80(m，2H)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
实施例9(化合物19-20)
N-[(1R)-1-(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基]-4-哌啶-1-基丁酰胺(19)
A.4-哌啶-1-基丁酸钠的制备
将哌啶(0.98mL，9.96mmol)、三乙胺(1.4mL，9.96mmol)和催化量的KI加入到4-氯丁酸乙酯(0.5g，3.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，将得到的溶液回流过夜。在室温下冷却之后，用饱和的NaHCO3(10mL)溶液稀释所得到的溶液，接着用乙醚(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥收集到的有机萃取物，过滤并真空蒸发，得到4-哌啶-1-基丁酸乙酯(0.6g，3mmol)，呈油状残余物，其纯度足以进行下一步骤。在二恶烷(5mL)中的酯溶液中加入几滴37％的HCl，回流得到的溶液过夜。室温下冷却之后，真空蒸发溶剂，并在60℃的烤箱中真空干燥残余物过夜。将粗4-哌啶-1-基丁酸溶于CH3OH(4mL)中，再加入NaHCO3(0.5g，6mmol)。搅拌2小时之后，滤出沉淀物，浓缩母液后得到中间体：4-哌啶-1-基丁酸钠(0.55g，2.84mmol)，呈无色的油。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.35(m，2H)，2.80(m，2H)，2.70(m，2H)，2.15(t，2H，J＝3Hz)，1.95(m，2H)，1.75(m，6H)。
B.化合物15的制备
将1，1’-羰基二咪唑(0.34g，2.13mmol)加入到4-哌啶-1-基丁酸钠(0.41g，2.13mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中，室温下搅拌得到的混合物1小时。再加入三乙胺(0.59mL，4.25mmol)和(1R)-1-[(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙胺盐酸盐(0.65g，2.13mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3(10mL)溶液，分离两相。用饱和的NaHCO3(2×5mL)溶液的萃取物清洗有机相，再用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到油状残余物。用快速色谱法(CHCl3/CH3OH/环己烷/NH4OH 60∶14∶24∶2)和洗脱游离碱提纯粗残余物，再用过量的乙酰氯在乙醇(1.4M)中的溶液处理，得到盐酸盐形式的N-[(1R)-1-(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基]-4-哌啶-1-基丁酰胺15(0.734g，收率为75％)，呈浅黄色的油。[α]D 25(c＝0.3，CH3OH)：+51.5°；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.95(bs，1H，NH+)，8.55(bs，1H，NH)，7.45(q，4H，J＝7Hz)，4.90(q，1H，J＝7Hz)，3.35(m，2H)，2.92(m，2H)，2.80(m，2H)，2.25(t，2H，J＝3Hz)，1.95(m，2H)，1.75(m，6H)。
4-{(1R)-1-[(4-吡咯烷-1-基丁酰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸盐(20)
根据上述的化合物19的合成方法合成化合物20。得到的是4-{(1R)-1-[(4-吡咯烷-1-基丁酰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸盐，呈无色的油。[α]D 25(c＝0.1，CH3OH)：+40°；1H-NMR(CDCl3)δ7.60(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，5.15(q，1H，J＝7Hz)，2.55(m，6H)，2.35(t，2H，J＝3Hz)，1.85-1.70(m，6H)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
实施例10
(3-{(1R)-1-[(4-三氟甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基]}苯基)(苯基)甲酮(21)
将浓H2SO4(3mmol)和硫氰酸钠(0.18g，2.2mmol)加入到(1R)-1-[(3-苯甲酰基)苯基]乙胺盐酸盐(0.52g，2mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中，室温下搅拌得到的混合物30分钟。观察到有白色沉淀析出，接着将混合物回流4小时并在室温搅拌过夜。用水(3×mL)清洗有机相，用Na2SO4干燥后过滤，并真空蒸发溶剂，得到N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]硫脲(0.53g)，呈暗红色的油，其纯度(GC-Ms分析)足够用于下一步骤，无需进一步提纯。
将3-溴-1，1，1-三氟丙酮(0.27g，1.4mmol)加入硫脲(0.2g，0.7mmol)在干THF(10mL)中的溶液中，将得到的溶液在40℃下搅拌过夜。在室温下冷却后，真空蒸发溶剂，粗物质用乙酸乙酯(20mL)和饱和的NaHCO3(15mL)溶液稀释；分离两相，有机相用饱和的NaCl溶液清洗，并用Na2SO4干燥，过滤后真空蒸发，得到粗化合物，经快速色谱法(洗脱混合液正己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯之后，得到化合物21(0.185g，收率为70％)，呈无色的油。[α]D 25(c＝0.1，CH3OH)：+44°；1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.70(m，4H)，7.65(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，6.90(s，1H)，5.75(bs，1H，NH)，4.80(q，1H，J＝7Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
参考资料
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7-(a)Arjona O.等人J.Org.Chem.，2001，66，2400；(b)Arjona O.等人
Tetrahedron，2001，57，6751。
表1：对C5a诱导的PMNs的趋化性有活性的化合物
Figure S2006800515567D00211
Figure S2006800515567D00221

Claims (7)

1.如通式(I)所示的化合物：
Figure FDA00003149252300011
式中
R选自：
-被三氟甲基取代的2-噻唑基；
-CORa、SO2Ra，
其中
Ra选自：
-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、苯基；
-一选自以下基团的杂芳基：吡啶、吡咯、噻吩、呋喃，所述的杂芳基是未取代的或被选自C1-C4-酰氧基的基团取代；
-由通式II所示的基团：
Figure FDA00003149252300012
式中：
X代表：
-直链或支链C1-C6亚烷基；
R2和R3与它们结合的氮原子一起形成一如通式(III)所示的3-7元氮杂环；
Figure FDA00003149252300013
式中：
Y代表：
-单键、CH2，p代表0-3的整数；
R1是直链或支链C1-C5烷基；
Ar是未被取代的或由一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：苯甲酰基、3’-呋喃-2-羰基、4’-三氟甲烷磺酰氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R是
-由三氟甲基取代的2-噻唑基；
-CORa、SO2Ra；
其中
Ra选自：
-C1-C5-烷基、C3-C5-环烷基；
-苯基、2-吡啶基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-噻吩基；
-如通式II所示的基团，
Figure FDA00003149252300021
其中
X代表：
直链或支链C1-C6亚烷基；
R2和R3与它们结合的N原子一起形成如通式(III)所示的含4-6元氮的杂环；
Figure FDA00003149252300022
式中Y代表CH2，p代表0-2的整数；
R1是甲基；
Ar选自：
3’-苯甲酰基苯基、4’-三氟甲烷磺酰氧基-苯基、3’-(呋喃-2-羰基)-苯基。
3.一种化合物，其特征在于，它选自：
4-{(1R)-1-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸酯
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯磺酰胺
4-{(1R)-1-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸酯
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺
N-{[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺
N-{[(1R)-1-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]乙基}甲烷磺酰胺
4-{(1R)-1-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]乙基}苯基三氟甲烷磺酸酯
N-{[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基]乙基}噻吩-2-磺酰胺
N-{[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基]乙基}-3-吡咯烷-1-基丙烷-1-磺酰胺
5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸甲酯
5-({[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-糠酸
4-{(1R)-2-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基三氟甲烷磺酸酯
N-((1R)-1-{4-[1-甲基-1-(苯基磺酰基)乙基]苯基}乙基)甲烷磺酰胺
4-[(1R)-1-异丁酰氨基)乙基]苯基三氟甲烷磺酸酯
4-{[(1R)-1-(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸酯
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]苯甲酰胺
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-2-糠酰胺
N-[(1R)-1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺
N-[(1R)-1-(4-三氟甲烷磺酰氧基)苯基乙基]-4-哌啶-1-基丁酰胺
4-{(1R)-1-[(4-吡咯烷-1-基丁酰基)氨基]乙基]}苯基三氟甲烷磺酸酯
(3-{(1R)-1-[(4-三氟甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]乙基]}苯基)(苯基)甲酮
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备治疗包含C5a诱导的人PMNs趋药性疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：脓毒病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、先天性纤维化、脓肿性纤维化、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎，以及在制备治疗和预防因缺血和再灌注导致的损伤的药物中的用途。
6.如通式(I)所示的化合物的制备方法：
Figure FDA00003149252300041
式中，R是CORa、SORa或SO2Ra，Ra如权利要求1所限定，该方法包括以下步骤：使如通式(IV)所示的(R)-芳基烷基胺与相应的酰基、亚硫酰基或磺酰氯反应，
Figure FDA00003149252300042
式(IV)中，Ar和R1如权利要求1所限定。
7.药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括根据权利要求1-3中任一项所述的化合物及其合适的载体的混合物。
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