HUE031466T2 - (R)-arilalkilamino származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

(R)-arilalkilamino származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUE031466T2
HUE031466T2 HUE06819736A HUE06819736A HUE031466T2 HU E031466 T2 HUE031466 T2 HU E031466T2 HU E06819736 A HUE06819736 A HU E06819736A HU E06819736 A HUE06819736 A HU E06819736A HU E031466 T2 HUE031466 T2 HU E031466T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
mmol
solution
added
reduced pressure
Prior art date
Application number
HUE06819736A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Alessio Moriconi
Andrea Aramini
Maria Candida Cesta
Andrea Beccari
Riccardo Bertini
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of HUE031466T2 publication Critical patent/HUE031466T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

(E)-afiMkitemo származékök és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények (000!j A talalminy tárgyát ró vegfoileíek képezik, Mielydfc jól használhatók a komplement C5a frakciója által indukált kemotaktikus aktiválás gátlásában Λ szóban forgó vegyületek jói használhatók a komplement CSa frakciója által indákéit. neuirofilek és niönocilák kemotakhkus aktiválásától ftiggö kórképek kezelésében, Pontosabban, a találmány szerinti vegyüljetek jól használhatók szepszk, pszoriá-z.ín, reumás arthritis, fekélyes kolitisz, font légzési d-stressz szindróma,, idiopátiás borozó·, glomeruloneíWuaz kezeimében, valamint az Iszkénba és ngserféziő által okozott sérülés megelőzésében. Az inupunolögiai és fertőzési eseményekté adod válaszban a komplement rendszer aktiválása befolyásolja a gyulladásos válasz ampütikálásák mind közvetlen membrán akción kés észtül, mind egy sor anafiioíoxin néven ismert centidfragmens kibocsátásán keresztül, amelyek a C3, C4 és C5 komplement frakciók enzimes hasításával keletkeznek. Ezek közé a peptkiek közé tartozik a C3a éa a €4a, mindegyik 77 antinösavbóí ált, viszont a C5 konvertáz a €5 komplement frakciót hasiba, ez eredményezi a 74 ammos&vhól álló C5a ghkoproteint.
[#ÖÖ2] A komplement CSs pepüdfragmenst úgy definiálták, mint & >sfoljő$” pro-gynliadást okozó közvetítőt, a kemotakdkus és gyulladást okozó aktivitása miatt. Tény, hogy más gyulladási okozó közvetítők, mint például a kiválasztok eiiokinek (IL-8, MCP-1 és RANTES, például) nagyon szeiektivek az önvonzó sejtek felé, míg mások, mint például a hiszísmin és a bradikirdn csak gven-ge kemotaktikns szerek, flHfoS) Meggyőző bizonyitékok támasztják alá a C5a bevonását, in vivő, számos kóros álla potban, beleértve az iszkémiátfreperllziót az autoimmun dermatitiszt, a membtán-pro) Iforaiiv idiopátíás giomefoioneMtiszL a légúti érzékenységet és a komikus gyulladásos betegségeket, AE:DS-t és CODP-i, az Alzheimer kört, a fiatalkori reumás arthritist (NJ\ Gerard, Atm. Rev, Immunoi, 12, 775,1794), [00041 A mind a lokális komplement termelés mind az amiloid aktiválás által generált CSa/Cda-desArg neum-gyulladásos potenciálja, amely kapcsolódik az asztrocita és mi Anglia ke-motaklsboz és a CSa által közvetlenül mdukált aktiváláshoz, fényében a komplement Inhibitorokat javasolták a neurológi ai betegségek, azaz például az Alzheimer kór kezelésére (McGeer & MeQeer P.L„ Drugs, 55, 739, 1998), I'ÖÖÖS] Továbbá, a komplement frakciók szintézisének a szabályozását ígéretes terápiás cél pontnak tartják a sokk kezelésében, valamint a kilökődés megakadályemásában szervátültetés során (többszervi elégtelenség és hiperakut graft kilökődés) tlssekutz A.C. et al, Int, 1. inenuremhamsUcoL 12, 1> 1290; magi R, el at, Immunoi. Lelt, 27, 49: \99l). Ü]abban a komplement Rakclők gátlásáról írták le, bogy szerepe! játszanak a tenrieszetes és átül teteti vese sérüléseinek megelőzésében, figyelembe véve a komplement bevonását mind a krónikus iníerróeíáks mind az akut glomeruláris vese sérülések parógetmzisébe. (Sheerin N.S. ró Sacks SJC, Cure Opinion NephroL liypert., ?, 305, 1998), jöööő): Jellegzetes neutrofil akkumuláció rórdol elő az akut és krónikus kóros állapotokban, például a pszoríattkns sérülések erősen gyulladt és terápiásán makacs területem. Λ neutrofiiekel ke-motakiikusan vonzza és aktiválja a koTUókróok, a stimulált keratinociták által kibocsátóit 11,0 és a (iro-a, s danám az alternatív komplement bioszintézis út aktiválásával eidállitott CSaCSa-desArg szlnergisztücua akeíófa ( Γ. 'Fenn et ak, Bxp. Donnátok, 9, 1, 2000). Újabba» leírtuk az ,,R-2-aő!pro·· pipusavak onega-amtnöύlklláπüdiaF, egy uj osztályáé mint a pobmor&nukleáris és monomikleáris sejtek kemoiaxisáliak mhibiíerab (WO 02/ÖP8377). és az N-(2'-arü-pröpioniI)szuliőuatrnaokat, amelyek jől használhatók a polmuróónukiearb n eu troli; ek túlzott összegyűjtése következtében a gyulladásos helyeken beálló szövetkárosodás megelőzésében és kezelésében ; Wf>00/247 Kp; az ezekben a dokumentumokban ismertetett vegyüleíeket egy karboné-csoport jelenléte jellemzi az ArCBl. és az NH-eseport között, főbb?] Az új osztályba tartoznak a szelektív CSa Inhibitoroktól a duális OSadL-8 inni- bitorókig terjedő vegyöieték. Továbbá, az R-2-ariiptopionsavak omega-anúuoalküamrójairói leírták, bogy szelektív rólúbitoraj a €5a által indukált neurroiuekoek és a monoéba kemotaxisnak (WO 03/0299187), jöbbb] Meglepő módon új (ll}--arüalkilarnmo származékokat találtunk, amelyek erős és sze lektív gátló hatást mutatnak a CSa. áltat indukált humán PMN kernntaxison. A találmány tárgyát u ti) általános képietü (R)-arilalkilamino származékok képezik;
(I) amelyekben R jelentése - 2-ttazobl, helyettesiteílen, vagy nsetücsoporuai vagy bitlnormettl-esopertal helyettesítve - CORa. SO:-Ra amelyben Ra-t a kővetkezők közül választjuk ki: - I -5 szénatomos alkbesöpört, 3-5 szémóomos eikioalkil-esopötí; - lend-, 2-pindd-, 2-hzdk, 2-óoteml-csopork - ea>· ill s álíaíát5£>s képlete csoport,
aaa elvben X jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatöntos fekaén-osoporg R:j se Rt., a hozzájuk kapcsolódd nitrogénaíoTumal együtt égy (Hí) általános képiéiig 4--ó-tagávaiax>-' génnartalntű bőseméi kiás gyűrűt képen
till) amelyben Y jelentése Clfe-esopoíA p jelentése 0 és 2 közötti egész szám; Rí jelentése méta csoport;
Ara a kővetkezők közül választjuk kk 3'-henzoiiíbnik 3!R4-XlörYcuzoil)-iemk 3a(4-inetü~benzoil)~^ 4 ’ triíl aouaetánszul foail os.1 - feni 1, 4' -b enzolszn libái 1 oxi - fejti 1, 35 ~(ferán-2 - karhopl 1)~ lőni 1. £0ÖÖ9| A különöse)? előnyben résxesiiett vegytileték példái az alábbiak' 4-l(lR)-l-l(tenilszulíÖ5uliarná5o]süi}tenii tdílttonaetánszalíbnát (! } N - [(1R) -1 -i3 "beazoil festi l)eíil 1 henzolszn 1 fonásai d (2) 4-felRj-l-[(piridíne-3"ilszuife5til)a5airaaeti!}feitll íriíioortnetánsztj^ (3)
Nfe( ÍR)-1 fe3'benzoíiíeail)éiil} sitetáítszalfbnamid: (4) N · K1R}·· 1 -í3-(2-feroii)fouiijetii}tiofén-2-szülfonarmd N- feXRH -[3-(2~feróíl)ieniijetillraetánszulíunamid (C>) 4- {(1 R)~l ~((tienfe-ilszullbnij)aminojOiiijRnil uiRuonizetánsznlibnii (71 N~f (íli}·' 1 43-beazoilferaijctiljtioiettfe-szalibnarnM (§) N-{( ill)-1 -(3 -betizoilfentljctilj~3~pirrobília'' 1 -dipropán-1 -szulfonantiú (9) rneai 54fe(lR)443-beazoiifeail)etil]aatfeo)szt!Ífi5ail)-'2-feröát (iö) 5fe([(llfe"fe(3-beítzoilfePi!)etillataino)szu!lbrűl)~2-· íayán~karbcmsa.v (11) 4- {(IRlfe-tnetib1 -[(taétaszulmnlljaa^ipolpröpil) feni! tóiuoanetánsztbfenát (12)
Nfe(XR)-l -{4-1;Γ·ηιο0ΐ)-ο4^ηίΙοζο1&5ΐ1Ι)ο111]&55ΐ1}οΰ1)ριο1ΜδζΡΐΙθΒΗ5'πΜ (13) 4-[(l R)~l~(izob5itíríi.a50Íno}etlijíeal1 trifiaor;t5etdaszulíbnáf (14) 4- ([(1 Rfel-(pindinfeblkarbonílmnunojetiiOfeni! ínfiuontíetáuszulfonat (IS) Ν-f (1 R>-1 (lé) N ~|(1 R:)R -(3 4^en:xoi!ibtó1)eu!]-2-Ru'&míd (17) IX“|(1 Rr 1 -(3-'b€;nzoRtenií}eiX]eikloXuténkarboxarrsid (IP) N - | (I RÍ-1 - (44.fi fi aomr érán szül (bal fos i)feni lati I ] - 4~pr pórid la -1-I (hu tanami d (19) 4"{(1 Rj-> 1 [{4-pirro!idin-1 - iibutafioiilarriinoietilj} f^nil tfiílitonnetáríszibfonát (20) (3-iíiE)--i -{(4-4ridaorameiiR!3~ (febllmoianon (21 ) 10010) A (I) általános képiéül vegyidet előállítására isméit módszereket a|lfemazm.nk: a megfestik (IV) általános képletü (R)-aríta!kifominokat
(IV) ahol Ar és Rí jelentése az, amit az előzőkben definiáltunk, a következő lépeseket tartalmazó ehá~ fással állítjuk elő: a megfelelő arifekö-karbonsavakat savuzidda alákfotdi át, ezt követi a szóban forgo aziőok átrendeződése a megfelelő izoeianátokká a Curtius reakcióval (March) s Advanced1 Organic Cherfostry, 5th- Ed., 2001, Wlley Intersclenee, 1412-1413: és a benne levő hivatkozások), maid az izoelanáíokat savas hidrolízissel annnolcká alaMtiuk át. A kiindulási reagensekként hasznait karbonsavak kereskedelmi torgalomban boszerezoetők, vagy a szakirodalomban ismertetett módon efoálMtltaiők (Aurélt L. és mtsai; j. Med. Cherm, 2005, 48:. 2469), Áz and:sok és a kereskedelmi forgalomban levő alku- vagy ariisztüfomkkfondofc vagy acilkloridok közötti makóiét jól ismert eljárásokkal hajtjuk végre. (0911) A találmány szerinti (I) általános képiéin vegyüfoiekei in vmv értékel fok ki, hogy mennyim képesek gátolni polknorfonnkleáris leukoeiiák (a továbbiakban PMN-ek) és monoeíták kmvofaxisát, amit a C$a és CSa-oesArg komplement frakciók indukálnak. Erre a célra, az egészséges felnőtt önkéntesektől levett beparmizált emberi vérből a PMN-ek izolálására a mononakleáfisokat dextránon való ülepltéssel eltávolítjuk a W, Jing és munkatársai által ismertetett é'ljátásssl -{W, J, M)ng és mtsai; 1, Immnnol, 138,1469, 1987), valamint a vörös verseiteket lupéié-más oldatta! távoklfok el. A sejt életképességét Trypan bitté kizárással állapítjuk meg, míg a keringő pollmorfonukloárísok arányát a cltoeemrlfogán becsültük rrseg, Diff Quiek-keí való festés után, [08121 CSa és CSa-desArg barnán rekombmáns Aakelőkat (Sigma) nasznaltnok stimuláló szerekként a kemofozis kísérlet ékbe:·, és gyakorlat-fog azonos eredményeket adtak, [081.31 A Ifofílezett CSa-f egy térfogat IIBSS-ben oldötfok, amely (),27) borjérnagzat szé--mvmi (BSA) tartalmazott, hogy kapjunk, egy törzsoldatoi, amelynek a koncentrációja ICfo, amelyet HBSS-ben life M-re hígítónk, akemotazis vizsgál átokhoz. ÍÖ014J A kemotaxls kísérletekben a FMTCeket a. találmány szerűül, (I) általános képfeiü vegyülettel fekabakuk 15 percig, 37 ’'C-on. 5% CöM tartalmazó atmoszférában, [ÖOISi A CSa kcmotaklikos akövuasai emberi keringő polhnorfé>nukfeárisokon fPM'Nl)· éné" keltük kp amelyeket HESS-ben me/us.:meuüálmnk 1,SX iö* FMh? per ml kormomráoióban. jOOlé]; A Fáikét és nnmkatársai szeműi keirioiaxis vizsgalat sorárt (W, Fáikét és rmsau J. inmnmok Metköds, 35, 239? 1980} 5 um-es porozitású PVP-mentes szőröket, és a replikáeiohoz alkakuas mi krok a mrakat ifésználmnk, |ÓÖ17| A találmány szerinti (I) általános képletü vegyíiieteket 10'; és 10'!v' M közötti kon centrációban ettek ekük ki; ette a célra ezeket ugyanabban a koncentrációban adtak a míkrokamrának mind az alsó, mind a felső pórusaihoz, Az also részben levő lukak tartalmazzák a C5a oldaton vagy az egyszerű hordozót, a felső kamrában levők tartalmazzák a PklK -ck szaszóén-zlöját,
PilÜ j A CSa által indukált keoioisktikus aktivitás gátlását a találmány szerinti, (1) általános képletü egyedi vegyöletekkel ágy értékeltük ki hogy a mikrokamrát a kemoíaxishoz 60 percig in-kubákuk 37 'M-on, 3% (Arin tartalmazó ainmszrérábae.
[CKiI9] A találmány szertan (1) általános képletei vegyüiefeknek azt a képességét, hogy meny nyire gátol}ák a humán monociták C5a által indukált kemotaxlsát a 'Van Damme A és munkatársai akié ismerieíed módszer szerint értékeltük ki (Van Damme I, és mtsai: Enr, j, Immtmol,, 19, 7367, 1989), A CSa által a múzsán moooekák íeié mdukált kemotakiikus áktivitásnak a találmány szerinti, (I) általános képletü egyedi vegyidetekke! történő gátlását 10"' és lö'^ M közötü koncentrációban értékeltük ki, a mikrokamrát a kemofexishoz 120 perelg iiiMibálva 37 sC-on, 5% CCb-t t&ítalmazö atmoszférában.
[0Θ10] Példaként a FMN kemotaxls gátlásának adatait adjuk meg az 1, táblázatban (kos* eeniriiOié-iartoroány 10' ' es IC)"' M között) néhány, a találmány szerinti reprezentatív vegyületre, 10021] A (I) általános képiem vegyüieteket ex vivo a vérben értékértük ki in mm, a
Pairignarű es munkatársai által ismertetett eljárás szerint (Patrignáni és mtsai: J> Fharmacok ilxper Ther., 271, 1705, 1994), Majdnem az összes esetben a (1) általános képletü vegyületek nem zaxsr-ják a rágcsáló makroíágokban bpopoiiszaeeltarid stlmnlálással indukált PGEá termelését (IPS I ttg/ml), 10" és 10"' M közötti koncentrációban, A FGIri tenneiésének gátlása nagyjából a statisztikai sziámiik emu a határán van, és általában a 15-20%-os alapérték alatt, Í0022] Ezért a találmány tárgyai to vábbá a találmány szén nő vegyületek alkalmazása gyógyszerkéuú 100231 A fentiekben tárgyalt kísérleti bizonyítékok, és a komplement kaszkád (nevezetesen annak CSa rinkem]») szerepének fenyőben, a folyamatokban, amelyek magukba foglalják a nemre- illek aktiválását; és beszórödésct, a találmány szerinti vegyül evek különöseit jél használ hatok a kővetkező betegségek kezelésében; pszoriázis (R, i. Nmkoloíí és mtsab Am, i. Pathol, 138, 129, 199.1), bullosas pemphigoid, szepszis, reumás arthritis (M Seiz es nusab .1. Cin;, bo est, 87, 463, 1981), a bél krónikus gyulladásos kórképen péMátu a íekélyes kolitisz (Y, R, Máiddá és smsai; Cím. bet,, 82. 273, 1992), az akut légzést distressz szindróma és az idiopátíás flhrözis (E. I, Miller, korábban idézve, és F, C. Carre és mtsak J. Clin, Invest., 88, 1882, 1991), a cisztás fibrózts, a km·· ntkas obsífuktív tüdőbetegség, a glornernloneiridsz (T, Wada és mtsal; J) Exp. kled,, 180, 11.35, 1994) és az iszkémia és a reperíuzio által okozott sérülés kezelése, [0024] Erre a célra a találmány szerinti, (!) általános Reptető t egyidetekei célszerűen gyógy ászati készurnényekben lóimul áz/uk, a szakirodalomban ismertetett hagyományos technikákat és segédanyagokat használva CRémingioms Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK. Fnbiishmg, New York, I8th ed.., 1990). |9025i A. találmány szerinti vegyükíeket beadhattuk intravénás isrjefccidban, botosként, dér- maiologmi készitményekhen (krémek, lemosok, pennetek és kenőcsök), inhalálással, valamint orálisan, kapszulák, tablettáié, szirupok, szabályozott íelszabaduíású kiszerelési formák és hasonlók formájában.
[0020) Az átlagos napi adag számos tényezőtől függ, ilyen például a betegség súlyossága, valamint a beteg kondíciója, életkora, neme és testsúlya. A dózis általában 13 500 mg (!) általános képiem vegyülni per uan között változik, adott esetben többszöri beadáshoz szétosztva, född?] Az alábbi példák illusztrálják a találmányt,
PÉLDÁK
[0028! A (I) általános képlete vegyöietek szintézisében, reagensként használt alkil- és aril szül főni k- és aeilkloridok Ismert termékek, általában a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy a szakirodalomban ismertetet· eljárásokkal előad irhatok. Általános eljárás az (IRHmmletánamm mtermedlerek eIöá!Mtá$ára, A. (2R)M-[14ttriPnormelánszthibnilnsl)Íenillpn>panpM szid [0029] 8 g (26.8 mmol) (2R)-2"p4-tríüuormefánszulíönr!oxi:)fenif]propánsavat! oldunk 80 mi tlottiikloridbau, majd a kapott oldatot refinxáltatjnk a kiindulási anyag teljes eltűnéséig (3 óra), amit FT-ÍR elemzéssel ellenőrzünk. Szobahőmérsékletre hűtés után az oldószert esökfceniett nyomáson lepároljuk, majd 15 ml tolunk adunk a. nyers anyaghoz, és kétszer leoárojiok, hogy a tionilklond nyomait is eltávoirtsük, A megmaradt sárga olaj 0-5 öC-ra. hűtött, 80 mi dlklérmetánbao oldott oldatához 40 mg (0,12 mmol) íetrabutil-ammémiurnbroopdoá valaoadti 2,7 g (41,53 mmol) mur-arn-azid 10 ml vízben készíteti oldatát adjoin maid a kapott keveseket éjszakán át szobahőmérsékleten kevertek ítk. A nátüonr-azld egy újabb alikvot részét (1.7 g. 25 ,8 nameI) adjuk hozzá, hogy a reákelő terjesen lejátszódjon. 2 óra elteltével a két fázist szétválasztjuk, ás a szerves fázist nátri-umszuitátoo szarniuk, szikjuk, és csökkentett nyomáson hepátoljuk, így kapunk egy olajos maradékot, B. 12Rh2- i(4--trd1n<nnnetánsruhönikrsluead|ctÍlaoün hklrokloiid ,{ÖÖ3Ö| A makciét egy jel ismert eljámssak áMlíjuk elő, A nyers acilaztdot 100 mi toleolhan oldjuk, maid a kapott oldatot addig reíluxákatjok, arnig több nitrogén már nem tej lödik. 0-5 Al-ra való hűtés után 12 ml 3?%-ds -sósavat adunk hozzá, majd a kapott oldatot éjszakán át retluxáltatjak. Szobahőmérsékletre büfés után 20 mi vizet adunk hozzá, és a két íazrst szétválasztjuk, A vizes fázist telített náHium-itidtogéukarbonát oldattal pH 8-9-ig íágoshjuk, máid 3R$0 ml d.iki6rmelánnal estraháhuk. Az dsszegyöjtöit szerves kivonatokhoz 1 M acetilklorid 30 mi Hanoiban készített oldatát adjuk hozzá csepegtetéssel, és a kapott oldatott 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószerek lepárlása után a. szilárd anyagot egy szárítószekrényben, csökkentett nyomáson, 3 óra hosszat szántjuk, így kapunk tiszta (2Rk2“t(4mifiuotirmtánszu|ibuiloki}bdhnetnamÍp hidroklo-tádok teltér por tonnájában, (b 59 g. 752« hozam), op. 21.0-213 Al; jajM^ (e:;;;0,5, CIAOH): --6.5A di-MMR (DMSO-dü ő 8.60 dm 3H, Mik-A. 7,75 (d, 2H: J - 7Hzg 7,54 (d, 211, J - 7Hz), 4.50 (m, ÜÜ. 1,54 (d, 3B, J- 7Mz). fldkllj Az előzőkben ismertetett eljárást követve, és a megfelelő karbonsavakból, kiindulva, az alábbi smínokat állítjuk elő: (ll.ll-l~|P~benzolI)fepíljetiÍarmn fefdroklorld; tortiehér por; op. 20Ö-203A:; talp"' (c:-ö,S, CHn)H}nf iOM AI-NMffi. (ΓΗΠα 8 9.15 (bs, 3H, NHg-):, 5.12 (rn, 21-1), 7.95-7.80 ím. 3H), ΊΜΙ.55 on, 4ίι κ 4.00 (m. 1Η ·, 1.55 (d, 311,1 ** 71-1¾}. (!RkI~!p-furoíl)lbulljetIIa»tin Mdrokferid; halváuyha.roa por, op. ilS-dd/Ak (aj©* (¢---().3, ClkOei: -HM Ai-MMR (CDCk) 6 8.90 tbs. 3fí, NHmM S,12 (s, i H), /.9() (d, 1H, J -7Hz), 7,80 (d, ük I - kHz), 7.70 (s, üt), 7,48 (t. Hl J ** "Hz), 7.35 (d, ük J - 7Hz), 6.60 (m, 1H), 4.55 (m, Ük, U0 (d,3H, J-7ÜZ), k Példa (1 R)"l"árlIetánsznIfohatúldOk szintézise (.0-8, vegyűlet) 4-'l(iP)-l~|(FeníIszatlfo.tdI)a,minp]et.ü}fenil trlllnor meiáuszuMosái (1), 10932) 0,2 g (0,65 mmol) ClRj--H|(4«tnt1«ortnetÚP§atItbm1űxi)fbmil€tilajum mdrokíorid 3 ml száraz dikiőnnetártban készített oldatához 0,15 g (1,44 mól) nátrium-kar bénától és 92 μ). (0.,72 mmol) benzolszulfonükiondot zdank. majd a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérséklete» kever- tétjük. A reakeiöt S mi Nal-lMCn p&amp;fferoMaf (pH:M,1-4,$} és 10 mi EtÖÁc hozzáadásával kioltjuk. A két tézist szétválasztok és a szerves fázist rmíriuniszidtaton szántjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljek, Így kopunk egy olajos maradékot, kei flash krtauatográfiávál (CHCiyCHsOH 9:1} végzett tisztítás után kapjuk Őszutó, üveges szilán! anyag tonnájában (0,18 g. 68% hozam), KP (c-3, ChbOH): -35"; 'K-NMR íODCe) 3 7.70 (d, 2H, J - 7 Hz), 7.62 frn, Hl. 7.3.5 (d, 2H.. j - 7Hz), 7.18 fd, 21, .1 - ?Hz), 7.05 id, 2H, 1 - Esz), 4.95 (bs. ÍH, NH), 4.58 (q, !H, 1 - 7Hz>, 1.40 (d, 3:1 J - 7Hz). (003.3) A fenti eljárást követve, és az ismertetett ill}-:-ardetátmmieekböi és a kívánt szulfottiMtloridókból kiindulva az alábbi 1 •nnletánszuiíbnamidokat állítottuk elő: N-((lRk!d3"BeBZofIféMÍ)edilbépzóHznifOBsavatnld (2); viaszos sziláid anyag; fail" (4*0,4, ClbOH): 48.51 1 H-NMR tCDCU; é 7.55 ina, 114), 7,78 ni, 311 3 - ?Hz), 7,65 (m, 211 e 7.50-7.40 (m, 4H), 7.35-7.25 fun 4H), 4.80 (%, !H. NE), 4.00 (q, 1Μ, 1 - 7Hz), 1.4? (d, 3H, i * ?Hz). friteormetánszölfonit (3); viaszos szilárd anyag; [ajn" (e«3, CFIOH): -271 Od-NMR (CDC1) b 9.28 (s, 1H1 8.05 (d, ill. J Un, 7.95 id. HL J - 7Hz), 7.40 (ne i H). 7.30 (d, 21, J -Hlzt. 7.10 (d, 2H, J - 7Hz), 6,30 (bs, 1H, ΝΉ), 4.72 (q, ! H, J * 7Hz), 1.53 (d, 3ΗΜ*7Ηζ), N-[(IR)“l“(3-BenzBllíeBÍI}eí!l]meiáBSZBÍÍ4B8Mid (4); sárga olaj; (ujl" (e-l, CHsOIs): -:-45,51 SH~NMR (CDCH) δ 7.92-7.80 On, 3H). 7.75 (m, 1H). 7.45-7 58 (;n, 21), 7.52-7.45 On, 3Hh 4.80 (q, 1H, J - 7Hz·. 4.05 (bs, 1H,NH), 2.80 (s, 331), 1.72 (d, 3H, J « 7Hz). N-f(lRkÉi3-(2-'FwrBf!)íeaf!|efI!}tlöéiA2-szolfóEantitl ($}; fehér por; op, 105-10611 íaJt/'5 CllOln *?2'1· 'H-NMR (CDCl,) o 7.85 (d, Hl I - 7Hz), 7.70 id, 214, .1 - 7Hz), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,20 (d5 ÍH, X - 3Hz), 6.95 id. Hl J - 3Hz), 6.65 On. 1 Hl 4.90 (bs, Ili, NH), 4.68 (q, 1H, J -7Hz>, 1.55 id. 3H, 1 - 7 Hz). N-((l R)-1~í3-(2-i;átruil)feniljedí}rBetáitszB:l!dnamid (6); sárga olaj; [a]o''S (e*:Q,3, CHjOH); -:-481 1 H-NMR iCDCbt 6 8.02-7 90 0u, 21% 7,75 (m, 1RL 7.60 (m, 1H), 7,42-7.35 (m, 1H), 718 (m, 1H), 6 65 Cm, 1H), 4.80 fq, 1H, J - 7 Hz), 4,65 (bs, 1H, NH), 2.75 (s, 3M), 1.65 (d, 3H. J « 7Hz). 4-4(íR)-1“[CTíea-2'-i!szu!f»BlI)amme|etii)femi triRnometástszBllhttát (7); színtelen óim; [a]M" (emlő, CHsÖl'í): -Bll 1 H-NMR (ClDGH) 5 7,55 id, Hi, I - 7Hz), 7,40 id. ül, J - "Hz;. 7.30 te, 2M, X - 7Hz), 110 (d, 2H, j * 7Hz), 6.95 Orr 1H), 4.95 (bs, Hl NH), 415 (q, 14, X - 7Hz), 1.45 (d, 311 J * 7Hz). N--((iRNÍ-(3-BeBZoöfeniijetlIfdofeB--2-'SznlfeBan«d (8); színtelen olaj; [a]!'" OmO.6, CHjOH); -:-671 04 NMR iCDCL: 8 7,80-7.70 (m, 2H), 7,68-7,55 ím, 3B), 7.30-7.42 (m, 51), 7.35 (t, 1H, J -7Hz), 6,90 ft, m, .! 7!:zk 5.15 (bs, 11 NH), 4.65 (q, 11. X - 7Hz), 1.50 (d, 3H, .1 * 7Hz). 2, Félda M-f(lR}~I~<3«EeBzolIfeBll|eti!}-3»pirroIldi»~l4IpropáH''l:-sx«!fí>^aiöM hMröklorfd (9). .4 .· N~{ü Rj-1R3-hemoiifimii/eulj eiiiénxmi/onamid efőalíkma IMMj 03 g (1,14 mmol) (IKJ- i^C^bs^oüjfeííljeíilamin Mdrokiorid. 10 bű számi: odaér· metánban készített oldatához 0.36 nű (2.51 mmol) trietilarnint és 0,14 ml (13? mmol) 2~kleretán-szulforai-kioridoi adunk, majd a kapod legyet szobaffomérsékieten 2 óra kosszal kövedet)ük. A reakciót 10 m! víz hozzáadásával -állítjuk le. A két fázis szétválaszt)ük, majd a szerves fázist 2 Ami IN MCI lel mossuk, náiriumszuliúon szárit jók. szűrjük, és csökkentett nyomáson tmpároljuk, Így kapjuk az Nd(lÍll-d á3Aeuzoü&amp;nll)et|l]eülénszulfonamid üítennediert, olajos maradék formájában (03 a. hozam 75%), amely elég tiszta a következő lépéshez, 'HAMR íCDCk) á 7.05-7 -75 (m, 3.H), 7.60 (d, 1H, j - /Hz). 7.55-7.40 lm. 511), 6.35 (m, 1H), 6,20 (d, 1H. J - 15Hz), 5,75 (d, HL J « mzl 4.65- (m, 1H * NH), 130 613H, I ** 7Hz).
3. A 55 vmn'ük·/ előáiiimM (0035) 0,28 g (03 i mmo!) N4(i Rid'doAenzoiifeniketiljótiléttszidlbnamid és 0,11 mi (0,81 mmol) trietilamta 10 mi acetonban készíteti oldatához 68 μ! (0,81 mmo!) pirrolidint adunk, csen-peek óm. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverietjük 1 óm hosszat, majd 3 óra hosszal reflu-váltatjuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot 5 ml IN H€l-lél hígítjuk, majd 2-3 ml dietüéterrei, majd 3 -3 ml. dik! óm· elánnal mossuk, A diklórmetánban összegyűjtött szerves ki vonatokat náiríumszuiíáton szárijuk, szűr!ük. cfokkemeü: nyomáson bepároijnk, így kapunk egy maradékot, amely flash, kromatográtláva! végzett tisztítás (CkíCkAlrpOH 95:5) mán adja a kívánt 9 lem mékeí, halványsárga olaj: formában (0.28 g, hozam 82%). (ajA5 (c·· 03, CHjOH): -A\y foh-NME. (DMSO-A,) 6 10.40 íbs. IB, NH3), 8,18 (bs, HL NH), 730-7,70 (m, 2H), 738-735 (m, 3Mk 730-7.42 (m, 4H), 4.65 (% HL 1 ** 7Hz), 330-3.40 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 1.97-1,.78 (m, 4B), 645 (d, 3H, J - 7Hz). 3.. Példa
Metii 5~(i](l.Ml~I-(3-l>enzoÓ:fenll)efil]3mino}szulfoB!l)-2-íuroát (10), ,-i d-/va:/;:o:7áorőavi0/;-n'on -2-zm//foak nátríuímó előáliirása I0.O36J 1,5 g (11,5 mmol) 2-foroii-kiorid 20 mi metanolban készített oldalát 24 óta hosszat szobahőmérsékleten keverieíjük. Az oldószer esőkkerrtett nyomáson történő lepárlása mán a nyers mamflekot 15 ml kloroformmal hígítják, mossuk 2A0 mi telített nátrrum-hidrogénkarbonát oldattal, majd 10 ml vízzel, majd nátriumszuiíaion szárítjuk, csökkentett nyomástm bepároljuk., így kapunk 1,4 g metihz-niroáiot (hozam 9755) sárga olaj formájában. Az észtert 0,2 ml füstölgő kénsavban oldjak, .majd éjszakán át szobahőoforsékleíen fcevertetjiik, Óvatosan hozzáadunk zúzod jeget, és 5 nd hideg vizet, majd 1,13 g (5,75 mmol) BsCCb-at adunk hozzá. A kapott szuszpenziói refiuxálásig mekghjnk, amíg a só majdnem teljesen feloldódik" (3 óra). Szobahőmérsékletre hűtés ólán a barmmszultatoi kiszűrjük és a szünetei csökkenteti nyomáson 'bepároljuk, így kapnak egy nyers anyagot, amit 3i> ml 96%-os etanoiial rágnunk és 2 óta hosszat refl imái tatjuk. A csapadékot még forrón kiszúr; ük, maid nátti unó karbonát oldatisl későijük (a pH-ι 'A5-83hrs állítjuk); a kapóit csapadékot (bánatossuliit) kkmürlök, és as anyalügoi csikkemen nyomáson bepárolva kapjuk as intermediert ( edumtcmlkarbomi ιηηηη· 2· ssalíbnát nátriumáét ,1,325 g, hozam 50%). 14--NMR (í>20)é 7.05 (d, lék J - 7 Hz). 6.80 (d, Ili J s* 7Hzb 3.82 (s. 3H).
As 5'<motosikaihűniI:)&amp;rán%'4suittmái náiriumsöt 10,50 g, 2,18 mnudi (0,91 g, 4,38 romol} PO% öen okijuk, majö as olegyet 3 óra hosszai szobahőmérsékleten hagyjuk állni, amíg a kiindulási anyag eltűnik (GO-MS eiemsés), Szobátmmémékletm hűtés után zúzott jegei és hideg vizet adunk nozzá, majd a sizes fázist 2vl0 ml kioroiormm&amp;l exfraháljuk; az összegyűjtött szerves kivonatokat námucmzuliaíoo szárítjuk, szűriüL majd csekkénCeft nyomáson hepárolva kapjuk a szuiiimilklorid intefmedíeri (0,21 g. 0,95 romol), amelyet további űsztiias nélkül használunk a következő lépésben. J. Á M vagyait e/öbm/dso !88871 0,22 g (0,85 cmuol) G R)· I · R 3-benzol!)tenU]etüannn iudroklond es 0.24 ml (1,8 un col) trimüamm 2 mi száraz düdönnetánban készített oldatához a szulíönih-klorid (0,21 g, 0,95 mmol) 2 ml száraz diklönuetáuban készített oldatát adjuk, eseppenkenl. A kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverteuük Az oldószer bepárlása után. a nyers olaj maradékot dash k romáin-jut rafiával ti színjük (CHClymhezáa/ürROÍá 80:20; ij, maid a tiszta. Ml vegyüleiet teher por formájában izoláljuk (0,14 g, hozam 40%) [o]%s (c===0.2, ClhChk -5G 0i-NMR iCDCR) ö 7,75 (d, 2H, J :::: 7!!/.?. 7.60 (ο, 3H, 3 -- ?Hz), 7.50-7,35 (m, 3R), 7,30 (m, Iff), 6.95 (d, ÍR, J :::: 7Hz), 6,80 (d, IM, J - 7Hz), 5,20 íbs, 1K, AB), 4,70 tg, IH, J - 7)-%), 3.85 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, ,1 ^ 7Hzy 4, Példa S"(ÍhÍ^}''k42í^iManzfdíier.di)eflllammo|sztriítzmrn2-fnr.ánka.rhonsav Π.1) |0Ö38j 0,1 g (0.24 mmol) meiil 5-((((1 R)-h'(3''benzoilmn:il)otii]amlco}sznlíén0)-2-mroát 10 ml jégecetben készült oldatához néhány csepp 37%;-os BCht admik, majd a kapott oldatot 12 óm hosszat refiesáltatjuk. Szobahőmérsékletre hűtés után az oldószereket csökkentett nyomáson bepá-Háljuk, a maradékot 10 mi teli tett nátnum-hidrogénkafhouát oldattal hígítjuk, mossuk 2-5 ml kioro-íormmak pH-iaí 37%-os sósavam! 1-re savanymok, maid ismét exiraháljuk 2':<5 túl kloroformmal. Az összegyűlá>u szerves kivonatokat nátriemszullaioo szárítjuk, szűrjük, majd csökkentéit nyomáson bep áronok, így kanjuk a tiszta 11 cegyülotet, viaszos szilárd anyag tonnájában (0,075 g, hozam. 78%), íalD25 (em>,5, CrkCb): - 12°; SH-:NMR (CDCb) δ 7,75 id, 2H, i - 7Hzl, 7,60 (d, 3B. J -- 7Hz), 7,50-7.35 inn 3H), 7.30 (m, !H), 7.05 ín, IH, J ~ 7Hz), 6.85 (d, IB. J «« 7Hz), 5.75 (bs, HA NBr 4.78 (¾ IB, J - 7Hz), 4,50 (bs, IH. COOH), 1.57 (d, 311, J - 7Hzy 5. Példa tóRoormeiánszsdfoEát (Ο) jfo)39) A (2R}-3-inciu-'/--f4--!';nf!Honn<^i!s::i^onuGxi^ns{/h>,itansa^ éiőMIkása. 1 g (4,/ mmol) kereke-holmi forgalomban levő 2d4-kl6rfonii)-3-meti!vajsav 10 ml metanolban készitetí oldatához néhány osepp ec, kensovat adunk, majd a kapok elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertegíik. An oldószer csökkentett nyomáson történő bepáriása mán 10 ml diklőrmetám és 10 ml vizet adunk bozzá; a kit fázist szétválasztjuk. majd a, szerves feist nálnumszuiiaion sxádtjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljok, így kapjuk a 2"(4-klórfenil)-3-metilbutgnoát Intermediert olajos maradék formájában (kvantitatív hozam). Est az intermediert alakítjuk át egy ismert eljárást alkalmaz-v;i a rokon metál 2-(4-mdroxifonil)-3mtetnlmtannáttát 1,08 g f4,l mmoi) merd 2-(4-iridroxi&amp;ml)-3-metdbutanoái, 0,56 g (14,01 mmoi) 60% nátnum-hidrid, és 85 ui (4,7 mmoi) via el egyél melegig ük 45 N'-ra. miközben 3 napig argon atmoszféra alatt tártjuk (Ή-NMR elemzés), Az oldószert hepá-toljuk, maid a maradékot etilacetáils.1 higüjak, majd 2---5 ml IN IlCi-id mossuk; az oldószert csökken tett nyomáson bepároljuk, maid a. nyers maradékot dash ktornsfogjáfíávái tisztítjuk (CHGls/CIAOH 85:15), Így kapjuk a tiszta intermediert olaj formában (0,75 g, hozam 7730), SH-NMR tCDCi o é 7,18 (d, 2H, J ~ 7Hz), c.82 (d, 2%, J - 71 fog 5.75 (bs, Ili OH), 3.70 m. 315), 3.15 (d, 11:1, 3 :::: 14Hz), 2,55 (m, ill), 1.10 (d. 3H, 1 - 7Hzg 0.72 (d, 314, J 7Hz). A. trillát csoport beszúrását, maid az ezt követő hiarohzisi a leírások szerint' haitink végre, és 3-metd-2d'4'-(trlSuermetilszuifoniioxilfoaitjbutátisavat kapunk színtelen olaj formában (0,91 g hozam 78%, a 4-fddroxiuneinészter származékból számítva). Az optikai rezol válást az ismerteteit mádon' hajtjuk végre, 0,3-2 g tbozam 3582) (kRi-é-metii-S-iA-fostfoermeíiiszolfoníioxijfomijburánsavat kapunk fehér szilárd anyag formámban. íojrfo (ml CH5ÖH): -50®; EHNMR. (Oi>€k) δ 7.55 id, 21:L i -?Hzk 7.25 (d, 2HS J - 7Hz), 3,IS (d, 1H, I - 14Hz), 2.55 (m, 04), Uö id, 3H, I - 7Hz), 0.72 (d. 311. i - 7Hz), A, A 12 vegyíilei szintézisét az előzőkben, az 1 vegyüietre ismertetett módón bájtjuk végre. 4-ΙΠ E)-2-Meiü-1 -[(meiuszu!fomi)amirm]propii}terhi báRuermetánszulfonátot kapunk halványsárga olaj formájában, fáin"5 ie 0.5, CH3OH)t -%5C; Ri-NMR (C12Ck) δ 7.55 (d, 2H, j - 7Hz), 7,25 (d, 2H, J - 7Hz). 4.80 (m, 1H), 4.60 ibs, iH, NE), 2.75 (s, 314), 2,55 (m, 1H), 1.10 (d, 314, J - 714z), 0.72 (d, 3H, J - 7Ez), 6. Példa N-((lE)-'!>-|4-41-nnetil"l-(4eEllszatltnnlI)etlI]ienil:jeill) .metánsznlío.uamid (13) A, A%'ffirk2:-/d-/7-nmbA7-()bnfc dó'áMHása foiMOJ 4-JódfornÍpropánnitriit szintetizálunk egy ismeri eljárás" a lkaim ázásával kereskedel mi forgalomban: levő 4-jődfenuaceíonnriböi kiindulva. 0,26 g (1 mmoi) 4-)ódfeniipropápnuri.I 10 mi teírahidrofuránban készifeti, -78 °C-ra hűtött oldatához 1 ml (2 romon izopropihmagnezmnGlofidot (2M oldat teimhidmkeÁnOan) és 147 μ,Ι (2 mmol) aoetoní aduok, majd a kapott elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre- melegeden és éjszakán át keverfetjük. A reakciót 10 ml fekteti ΚΒΑΊ oldat hozzáadáséval állítjuk le, majd a vizes fázist 3-'20 tol dieiüéterrel extraháiink: az Összegyűjtőd szerves kivonatokat nátríumszuifaion való szárítás után megszán tik, és csökkentett nyomáson bepá-toljuk, Így kapunk egy nyers maradékot, amely flash krornafográíMva! végzett tisztítás után (n-hexan/etUaeetat 9B) eredmenyezs a 2'U;lÁklodrox:"'loamtil.etll)fentl gyopáo.nitrü intermediert (0,11 g, hozam 60%) színtelen olaj tormában. (CDCB) ö 7.45 (d, 2H. J - ?Hz), 7,20 id. 2112 7Mz), 3,90 On, ill), 2.05 (hs, 111, OH), 1 '31 (d, 3H, 1 - 7Hz), 1 55 (s, AB). Az ezt követő savas hidmlizis (ecetsav/HCI/retluz/4 óra), és az optikai rezoivájil után kanjuk a (21,2-2-[44Ι ΙΙΰκίχηΟ-meüietlijfenirjpmpápkarböósavat, lekér szilárd anyag tormájában. ;α;·;25 (e-1, CHsOH): -I2A 01-NMR (CDCk) b 7.45 (d, 2111 - 7Hzt, 7,20 (d, 21L J - 7Bz), 3.45 (nu 1H),: 2,05 (bs, 111OH), 1.55 Oá PH), L50 (d, 311, J ::: 7llz). A rokon mehlésztor (0,22 g, 1 mmolj 2 ml dlklormetánhan készített oldatát azután 0,12 ml (1,2 ásol) űolkaoilal teagádapuk, egy ismertetett eljárás szerint, Így kanjuk, flash kromafegniüava! végzett tisztítás és rnctüészter hidrolízis mán a {211-2- (4-1 < -mcohd-iicntl'· tfe)ettl]fko.tÍ}propánkarbonsavaű halványsárga olaj ibrmában 10,12 g, hozam 6055).. Bl-NMB (OliGBi 0 7,4$ (d, :2B, 2 :::: Biz)., 7.25 (<1 21 i. J 7Hz), 7.20·7.05 (rn, 5.H), 5 45 (ni, IBI, 1.50 (d, all, J/Hz), ] .25 (s, PH). A szoliM szuhonná való oxtdáddját egy publikált eljárás szerint· hajtjuk végre. A sav (0,15 g, 0,5 mufel) 5 ml metanolban készített, 0-5 °C-ra hűtött oldatához 0,5 g ti mmoi) magnézium bisz(monopemxiítalát hcxahidrátot (MMP) adunk, majd a kapott elegyet 4 óra hosszat kevertetjök. Az oldószer csökkentett nyomáson történő bepárlása után a nyers maradékot hash kromafográfíával tisztítjuk (mhexámeiilacetái 8:2), így kanjuk az 70-(( Bi)-014 3 Bmedl-I ·· (térid szel tend jetii] lém) j propansa vat színtelen olaj formában (0,18 g. hozam 5.5%). jajp^ (c:· I, Oi dilik --52°; "ll-NMR (CDG?i 4 7.45 (d, 211,1 - 7Hz).. 7.30-?. 15. (m, 711), 3,45 (m, !H), 1.75 (s, 6HK 050(0, 311. i - 7Bz), B, A 13 vegyiket szintézisét az az előzékben, az 1 vegyül ötre ismertetett módon hajtjuk végre jOMIj M-01R)· 1 - Ι4-Γ1 --matti-k-Ciémlszui^ metánszuifenamidot kapunk színtelen olaj formában, jujfo" ón 0.5, Cl idill): χ$°; :H-NMR (CDCh; Ó 7.45 (d, 2B, i 7Hz), 7.3(47.15 (m, 7H)} 4.65 (m, iH), 4,40 (bs, 1H, Nil), 2.62 (s, 3H), 1.75 (s, öli), 1.48 (n, 3H, I -7 Hz). 7, Példa (iR)-l - a riletda ml dnk előállítása (.14-1 fk vegyület) 4-j(lE)--l-(tzobutiriLamlna)étllj.{enll trílliHUinetánsznlfonát (14) |Ö042J 0,2 g (0.65 mmol) (lR).'l^(4-tó£^omrníáo.sMfcmiloxi)föi«lletilsmi^ Mdroklofid 5 mi pindmben készíted oldatához 75 μ! .(0,72 mmol) ixobuííni-kiesidot adunk. majd. a kapod eiegyet 1 Óra hosszát rebuxáltatjuk. Szobaiba társéi: kire iáik ük. majd az oldószert esökkented nyomáson bepótoljuk és a nyers maradékot 5 mi etbaceisbal hígítjuk, majd 2·· 10 mi IN sósavval mossuk, A szerves Maist nitnmuszalfston szántjuk, szűrjük, unod csökkented nyomáson bepán>iu:k így kapunk egy almos maradékot. 14-et flash ktötnamgráhával (klomíormAueianoi 95:5} végzett tisztítás után kapjuk meg tisztára szitumon olaj (ormában (0,165 g. hozam 75%). tajjoT (e:%),5, Clböíl): •r lók kl-N'MR. (CDCb) δ 7,45 id, 211 1 - 7Hz), 7.30 <oi, 2H, J ::: 7Hz), 5.70 tbs, 1 ki, NH), 5,15 (q, Ili 7 - 7Hz), 2.35 lm. 1H), 1.52 (d, 5H, J - ?Hzj, Li5 id, OH, I - 7Hz). {{)043.} Az előzőkben isűterteieb eljárást követve, és a lein (lR)''Í--anÍotánamraokböh vaia- mint a kívánt savkloridokbprkjipdülvn az alábbi {í R%-arOeíüanndokat állítjuk elő: 4^|{'(IR)--Í-(Hrádiít*34lkai'böity)aiiilii»)«till}í^«il triöuur tsetánszirlfesát (IS); fehér por: olvadáspont. 120-122%;: [n]D25 (c%. CH%)H): -1.5% SH-NMR (CDCb) ö 9,05 (a, Ni), 5.73 (d, 1H, j ::: 7Hz), 8.15 id, 1H, J - ?Hz), 7.50 id, 21 i, .1 71-%), 7.35 (ns, ;%·, 7.27 id, 2Η, I«* 7Hzi, 0.50 ihs. 1%: NH). 5.35 fq, Hi, J - 7Hz), 1.65 (d, 3H, 1' - 7Hz),
At-j(111)-1 -(3-IIeuzoilfeBJ!}etlijbatizapaid (16); színtelen olaj; iotlA" ic:::0,5. CINOH): -1(37. 5H-NMR (CDC1 a) 5 7.90 irn, ΠΜ 7.50-7,70 (m. 4H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 5H), 6.40 (bs, ill. NH), 5.55 (¾ 1H, J - 7Hz), 1.65 id. 3H: J - 7Hz), N-{(ÍR3-l-(3~®eöZol!Mutl)etí!)-2-fbrarnld (17); uabMnysárga olaj; [«%" (e:;;:l ,7, CIAOH): -50.5°; SH-NMR (CDCH) 67.90 is, IH), 7.75 (4,114,1 - 7Hz), 7,70-7.55 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J - 311/), 6.58 lbs, Hi. NH). 6,50 (d, ill I - 3Hz), 5,35 (q, 1H. i - 7Hz), 1.68 (d, 3H, J -7Hz). N'-|(l.R)'-I-(3>'BeuzollfeuIl)et{Ijelklobo:táuSkarböxarnld (18); fehér szilárd anyag: olvadáspont 90-93%); Ια]Γ% (m (:.5, CHbaH); %>%; Ml-HMR (CDCH) 6 7.80-7.70 (m, 4Hj, 7.65 im, IH), 7.60-7.50 (rn, 411), 5.5-5 (bs, IH, NH), 5.20 (tg Ili, J - 7 Hz), 3.00 (na IH), 2,35-2,10 (m, 4H), 2.05-1.80 (rn, 2H), 1,45 (d, 5H,i 7Hz). 9, Példa (19-20, vagy illet) A. Nátrium 4-piperidm»lAlbutanoát előállitáia (0044) 0,5 g (5,32 mmol) ehi-4-klérbnnrát 2 ml tbrnednbrmmmdban készíted, oldatához 0,95 ml (9,96 mmol) piperiditb, 1,4 ml (9,96 mmol) triefílarrmu és katalíhkus mennyiségű Ikl-t adunk, tnaad. a kapott oldatot erszakan at reflii&amp;áitatjwk. SmámhörnéTsékietre hűtés után az oldatén 10 ab leiben, námorrahídrogénkadmuát oldattal hígítjuk, majd 3*10 nd dieülérenel extrabáljuk, Az összegyűjtött szerves kivonatokat náuiumszulfámn szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson be pároljuk, így ..kapjuk a. 4-p.penem· 1 ulbuumoáiol olajos maradok termájában (0,ó g, 3 mmol), amely ológ tiszta althoz, hogy a kővetkező lépesben iblhasznáhnk, Az észtet: 5 ml dioxánban készített oldatához néhány csepp 3"okos sósav oldatot adunk., és az oldatot éjszakán át reíhmahahak. Sxobahő-mérsékletté Mijük* maid az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk* és a maradékot éjszakon át egy szárítószekrényben 60 Alkon szénijük, csökkentett nyomáson. A nyers 4-pipeddiml-dbutánbaibonsavaí 4 ml metanolban oldjuk, majd 0,5 g tó mmol) nátrium.''hldiögénkarbonátot adunk hozzá, 2 éra hosszat kevebetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és az anyajugokat koneeutráb va kapjuk a 4-pipeddin-1 ulbuianoát irnermedier: (0,55 g, 2,84 mmol), színtelen olaj formában, ΊΟΝ MR (DMSO-dü) δ 335 (m, 211;, 2,80 (m, 2th, 2,70 (m, 2B), 2,15 (t, 2H, J - 3Hz), 1.95 (m, 211), 1,75 (m, 6H ;. A, ,1 /5 vegyüief előéüiíásá |0Ö4oj 0,41 g (2.15 romol; eátrium 4-piperidnn 1 uibníanoát 10 ml száraz diklőromtánban készített oldatához 0,43 g (2,13 mmol) Ijinkarbothldiimidazolt adunk, majd a kapóit oldatot 1 éra hosszat szobahőmérsékleten kerepeljük. 0,59 ml (4,25 mmol) tdetllamint és 0.65 g (2,13 mmol) (iEbb-jlé-hiSuotmeíánszuiMniloxilféniijeiilamm hidroModdoi adunk hozzá., majd a kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 10 ml telített náidtuTr.-lhdrogéiikatb0nát oldatot adunk hozzá, majd a két tézist szétválasztjuk. A szerves fázist mossuk az extmkmmokkai 2*5 ml telkeit rétdunr-hsdrogénkarbouát oidaítai, nátrium szid taton szádé nk, szán tik, majd csekkemen nyomáson bepárolva kapunk egy olajos maradékot. A nyerstennékel bash kromaiogránáva; fkloro-tormmietanoi/Ciklohezán/NfidáH 60:14:24:2) tisztítjuk, majd az elualt szabad bázisbél fölöslegben levő etapolas acetiikloríddal (1,4 M) való kezelés után kapjuk az N--[( ÍR)-1 --(4-háfíuopnetánszulto-· niloxi}f^ruletb]-4^íperídírr.b4Íbutátmmidnt 15 hidroklodd ionná) aha n (0,734 g. hozam 75%), hal-tznysarga olaj Ibrrnájában, mgr: (cM;.3. ChbüB): ~5I.SN \H NME (DMbO-ds) 6 9.95 (hs. Ibi, NH m, 8,55 (bs, 1 Η, NH), 7.45 (n, 411, J - 7Bz), 4.90 íq, 1H, J - 7Hz), 3.35 (m. 2H), 2.92 lm, 2H), 2,80 lm, 2M), 2,25 (t, 211, J - 3Hz), 1.95 (m, 211), 1.75 (m, 6H), 4~((1 E)>-1 ~ ({4-plrrubdm4 -ilbnfanotl)&amp;mím jetiljjfenll trffltmraihtásszglfonáf (2Ö) 10ll46j A 20 vegyidet szintézisét az előzőkben a 19 vegyűlelre ismerteteti módon hajijuk végre, 4.-1(lll)--l~i(4.-pHTobdm--l -ilbtitanoil)am.ino]eh!]lfétul ínfluonnelánszidfbnáloi kanunk színtelen olaj formában,. íoja: ; (o-O.L CbhOH): -MOH Ίΐ-NMR (CDCh) 3 7.6íHbs, IH, NH), 7,40 (d, 2H. J - 7Bz), 7.25 (d, >11, .1 - 7Hz), 5.15 (q, 111 J ==> 7Bz), 2.55 (m, 6H), 2,35 (l, 2H, ,RBHz), 1.85-1.70 (m, ÓH), 1,45 (d, 31 h ) - Him, ML Példa |6Ö47| 0,52 g (2 mao:} (1R:):4-{(3~feönxoiI)foni!]eul&amp;JKlB hidtoklofld I S ml: mloolban készi- lett oldatához 3 mmol cc. kénsavn? ás 0,78 g (A2 mmol) nádiumAíodanáteí adunk, majd &amp; kapott keveréket 30 perem szobalmmérsékíema kevertcijük. Fehér csapadék képződését jlgyetjnk meg; ezután a keveréket 4 óta hosszat rdlasatkájuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertepük. A szerves fázist 3X ml vízzel mossuk, nátnumszoifáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva kaitjuk az N-dj(lR}d d3menzodfenl:l)etil]tiokarbamldot sötét olaj tormában (0,53 a), amely elég tiszta ahhoz (GC-Ms elemzés), hogy további tisztítás nélkül felhasználhassuk. |!Ki48] A iiokabamld 10,2. g, 0,7 süniol) száraz tetra.hidrofntGtban készített oldatához 0,27 g (7,4 mmo!) 3Arőm'ü,lJ,'-tntlnoracetont adunk, majd a kapott oldatot éjszakán át 40 °C-on kever-tétjük, Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatot csökkenteti nyomáson hepároljnk, majd a nyersteAnéket 20 mi otílacvtáttal és 15 mi telített nátnum-Mdrogénkarhönát oldattal hígítjuk, A két fázist szétválasztjuk, majd a szerves fázist telített raunum-klond oldattal mossuk, nátrmmsztdíáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva egy nyersterméket kapunk, amely flash kmrnatográfiával végzett tisztítás (eluens keverék ü-hexán/etílaeetát 7:11 m-edmenyezl a 31 vegyüle-· let (0,185 g, hozam 7037) színtelen olaj mrmáhan. fulrFs (e~0,I, CHsÖH); 1-44*; TI-KMR (CDCL) δ 7.80-7.70 (m, 4H), 7,65 tán. 3111. 7.ŐÖ--7.5Ö (na 3H;. 6.90 (s, 1H), SAS (hs, Hl. NHk 4J0 % !H, J ~~ Híz). ; 05 íd, 311, .1 ~ 7Hz). fOGGj 1- Aurélt L, és misai: J, kled Chem,, 2005, 48, 2464. 2- Bantlmrpe D,V, in Patai The Chenüsb'y of the Azido Group ; Wüey : NY, 1971,097. 3- Widdou son K.L. és mfsai; US 6,008,077 (19/08/2003). 4- · Akgon, H. és mtsak Aizntímittelmrschnng, 199ő, 46. 891, 5- Kai tenorom; JA. 3, Med Chem,, 1973, 16,490, 6- Gauthier J.Y, és mtsau Tetrahedron Lett., 1986, 27, 15.
7- (a) Arjona 0. és mtsai: i. Örg, Churn,, 2001, 66, 2400, (b) Arjtma O, et ah. Tetrahedron, 2001, 57.67$L 1, Táblázat A PMN-ek C5a által indukált kemotaxisáfean aktív vegyi;letek

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) áitaláöos képiem i Rpankukllammo származékok: amelyekben
    E j derítése - 2-tiazolik belyeitesitetlen, vagy .meiilcseporttai vagy ttifmotmetil-csoportal helyettesített; ·· CORs, SCbRá nmelylaen Ra-t a következők kőéül válasekiik ki' - 1 -S szenatomos alkílesopork 3 - 5 szénatörnos etkioalkh-csoport; - fenik, 2-pnadü·. 2-foriK 2-íioíeml-esoport;
    - egy (II) általános képiem csoport amelyben X jelentése lineáris vagy elágazd széniének l-ö szénatomos alkilén-csaport Ey és Es, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egyög egy (Ili) általános képiem, 4-ő-tagá, niüm gén-táfialzaú hcterocikius gyűrűi képez
    amelyben V jelentése v'lk-esuport, p jelentése 0 és 2 közötti egész szám; El jelentésemeincsoport; Ann a következők közül választjuk ki: 3'-he· tzol i fenik 3:í 44-kl ér~b enzei 1) -fenik 3* · (4-metll - benzol 1.)-fend „ 4ünnduot-im(ánszi;Ídsnikmi-fénil. 4r-benzolszidlöni!ozi-íenik 3 vfinan-k-karbonilj-íeml
  2. 2. A következő csoportból választott vegyidet. 4'-{flR}''f-[(teniisztdE>thl)attdno]etíl}fénií tndnorntetánszuiE>.nát Χ>·[(ΙΕ)-Ε·(3-οοηζο0ί0ηιΙ)ο0]]όηηζοΙδζ·ιΙΕ>ηοιηί0 4-· {(1 R> 1 '4(pinüiae'-3'4.'5S2u]foaíÍ)sHn5n.Ojeíi1} férni triíloommtánszulfboát N - í (ÍR f*1 -(3 ->:fe enzo Merül )eti 11 m etánsza] ibnamid N- ((IRk1 4 >(24iasüi}fennjetil H4 {(I Ej- 143 -R 2 -túrói í) feni Γ | €; ii s} nmtánszuftonamid 4 A (I R>4 4Yuet;4i4;azn líbnil) amino 1 éti i j feni 1 tri fíuorm e tznszel rónái N-H1 K) - 1 43 · benzol! feni i.)etil jii oíenfo-szo If onami ti M~|(l R)~ 1 '4.3-4oneoii&amp;nii)etii 1'3«pnTOlidiá-· ] 4.1 propán- 1 mzuitonamid amid 54{[(iRH434>eBZödÍeni!)etlljamlM 5 4 4 (1R) *· 14 3 -- b enzol liénükíi I ] umlnö} szu 1 iont 1} -2 - furán karbon s uv 4-{{: 1 Rjfomredl-4“[.(nietils?;uifonl|)am.hto]px>pilf télül niR'UonneiávrseulibtRt N-4(1R.}-] - s 44I "Trmtílj-1 4femlsznifonÜ)eiiijfe siiljmetánszulibnarrn^ 4 4izobaliri 1 ammo jetii Herb; tri ti aorm elánszni ionét 4- 4(01)" 1 -4pimdin~3~iIkas4pönil>Símiiiójéii II} ten.il nifrnornmiánszuliboát N4X1 R)-4 43'bujuoüíbmljeiiilbeooamiü R 4 (1E j -4 43 4ronzoiIfenii jeíí 1 H2*feramm N-[{1 Rj~ 1 '43'menzoilibuil}ob!leiMobiuánkarboxan:bb N-p iEjRváuriifootmoianszulfonikofofemJcidfoHpmeridimbfobmanamid
  3. 3. Az !. vagy 3. igénypcmtszerinli vogyélet, gyógyszerként történő alkalmazás céljára,
  4. 4. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyidet, a CSa által indukált Human PMN: kemota-xisi magukban foglaló betegségek kezelésében gyógy szerként történő alkalmazás ebi iára.
    4- RÍ R)Ή -4 (4'pitToli4ib · 1 4 tbalsnoi1jamino]etil])feni! iri jluormetánszssIfbüát (M(l R.)~I -[HAxiiíuorameiiM v34i.tmyb241)8atim>]eti1 j } fersil) (íéniiimeianotL
  5. 5. A vegyüfotek 4, igénypont szermii alkalmazása, amelyben a szóban forgó betegségek a következek: szepszis, pszoriázis, bulfosuá pmophigold, reumás arthritis, íekéiyes kebusz. akut légzési distressz szfodunna, ídtopáiiás tibrózis, etsztas íibrbzis, krónikus ohstruktlv tüdőbetegség, glooiérülooenilisz és az iszkemm és a seper fúzió által okozott sérülés megelőzése valamint kezelése.
  6. 6. Eljárás á (.!) általános képiéül vegyidet
    elbálbtésára, amelyben k jelentése flORa vagy SCHEa, és lla jelentése az, amit az 1. igénypontban detjntáituük, azzal jellemezve, bogy a4I V) általános képleté (Rkanlalkuarmnokai
    amelyekben Ar és Rt jelentése a?, amit az L iaenypomban cldunáiiunR reagáliaijnk a niagieleie aod- vagy szulmnüAionddaL
  7. 7, Cíyogyászati készítmények., amelyek az I. vagy 7. igénypont szerinti vágyukká tartalmazzák,, annak egy megfelelő hordozójával kevertem
HUE06819736A 2005-11-24 2006-11-24 (R)-arilalkilamino származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények HUE031466T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111257 2005-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE031466T2 true HUE031466T2 (hu) 2017-07-28

Family

ID=37865701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE06819736A HUE031466T2 (hu) 2005-11-24 2006-11-24 (R)-arilalkilamino származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8026367B2 (hu)
EP (1) EP1951663B1 (hu)
JP (2) JP5374157B2 (hu)
CN (1) CN101360706B (hu)
AU (1) AU2006316452B2 (hu)
CA (1) CA2629935C (hu)
CY (1) CY1118109T1 (hu)
DK (1) DK1951663T3 (hu)
ES (1) ES2597843T3 (hu)
HK (1) HK1127592A1 (hu)
HR (1) HRP20161260T1 (hu)
HU (1) HUE031466T2 (hu)
LT (1) LT1951663T (hu)
PL (1) PL1951663T3 (hu)
PT (1) PT1951663T (hu)
RS (1) RS55192B1 (hu)
RU (1) RU2458051C2 (hu)
SI (1) SI1951663T1 (hu)
WO (1) WO2007060215A2 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090028317A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 The Directv Group, Inc. Method and system for providing callbacks from a user device using an ip network
US8793748B2 (en) * 2007-07-26 2014-07-29 The Directv Group, Inc. Method and system for controlling communication between a user device and a content delivery network
PT2201006E (pt) * 2007-10-18 2011-05-05 Domp S P A Derivados de (r)-4-(heteroaril)-feniletilo e composi??es farmac?uticas que os cont?m
PT3078658T (pt) 2008-12-22 2019-07-16 Chemocentryx Inc Antagonistas do c5ar
ES2632975T3 (es) 2010-06-24 2017-09-18 Chemocentryx, Inc. Antagonistas de C5aR
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
PL3200791T3 (pl) 2014-09-29 2020-08-10 Chemocentryx, Inc. Sposoby i produkty pośrednie w otrzymywaniu antagonistów C5AR
CN104623687B (zh) * 2015-03-11 2017-09-05 中国科学院上海高等研究院 利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用
CN108601790A (zh) 2016-01-14 2018-09-28 凯莫森特里克斯股份有限公司 C3肾小球病的治疗方法
EP3498269A1 (en) 2017-12-12 2019-06-19 Dompé farmaceutici S.p.A. C5ar inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced iatrogenic pain
WO2019204505A2 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Theras, Inc. K-ras modulators with a vinyl sulfonamide moiety
EP4059497A1 (en) 2021-03-17 2022-09-21 Dompé farmaceutici S.p.a. C5ar1 inhibitors for treating hypersensitivity reactions to taxanes
CA3212816A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Dompe' Farmaceutici Spa C5ar1 inhibitors for treating hypersensitivity reactions to taxanes

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62252755A (ja) * 1986-04-11 1987-11-04 Daikin Ind Ltd 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体およびこれを有効成分として含有する除草剤
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
JPH09301933A (ja) * 1996-05-14 1997-11-25 Sumika Fine Chem Kk アミン類の製造方法
US6020335A (en) 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
BR9814820A (pt) * 1997-10-14 2000-10-03 Welfide Corp Compostos de piperazina e seu uso médico
NZ504084A (en) * 1997-10-27 2003-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Processes for producing 7-isoindolinequinolonecarboxylic derivatives and its intermediates, as well as salts of 7-isoindolinequinolonecarboxylic acid derivatives, its hydrates and composition comprising the same as active ingredient
AU1631799A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Fungicidal amides
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
ATE253915T1 (de) * 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
CA2425097A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
DK1381590T3 (da) * 2001-04-16 2007-10-22 Schering Corp 3,4-disubstituerede cyclobuten-1,2-dioner som CXC-kemokinreceptorligander
CA2462862A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US20050222408A1 (en) * 2003-07-14 2005-10-06 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
CN103275058B (zh) 2003-08-06 2016-02-24 西诺米克斯公司 调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途
CN1918156B (zh) * 2003-12-22 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的异噻唑二氧化物
GT200500013A (es) * 2004-01-23 2005-08-10 Amidas herbicidas
RS51109B (sr) 2004-03-23 2010-10-31 Dompe S.P.A. Derivati 2-fenilpropionske kiseline i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118109T1 (el) 2017-06-28
LT1951663T (lt) 2016-11-10
CA2629935C (en) 2016-01-19
AU2006316452A1 (en) 2007-05-31
ES2597843T3 (es) 2017-01-23
EP1951663A2 (en) 2008-08-06
JP5374157B2 (ja) 2013-12-25
EP1951663B1 (en) 2016-07-20
JP5730343B2 (ja) 2015-06-10
PT1951663T (pt) 2016-10-03
CN101360706A (zh) 2009-02-04
PL1951663T3 (pl) 2017-01-31
RU2458051C2 (ru) 2012-08-10
JP2009517368A (ja) 2009-04-30
US20090124664A1 (en) 2009-05-14
US8026367B2 (en) 2011-09-27
WO2007060215A3 (en) 2007-10-04
CA2629935A1 (en) 2007-05-31
WO2007060215A2 (en) 2007-05-31
SI1951663T1 (sl) 2016-10-28
DK1951663T3 (en) 2016-10-10
HRP20161260T1 (hr) 2016-11-18
RU2008125433A (ru) 2009-12-27
RS55192B1 (sr) 2017-01-31
AU2006316452B2 (en) 2013-01-10
HK1127592A1 (en) 2009-10-02
CN101360706B (zh) 2013-10-02
JP2013173743A (ja) 2013-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE031466T2 (hu) (R)-arilalkilamino származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
Brown et al. The structure–activity relationship of urea derivatives as anti-tuberculosis agents
CA2552565C (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1879856B1 (fr) Derives d&#39;alkyl-, alkenyl- et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720872B1 (fr) Derives d&#39;aryl- et d&#39;heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
US9162991B2 (en) Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0557171A1 (fr) Azaindoles, procédés de préparation et médicaments les contenant
JP2014500321A (ja) 骨関節炎の治療に有用な新規イミダゾール−２−ベンズアミド化合物
WO2004020430A2 (fr) Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1590321A2 (fr) DERIVES D&amp;rsquo; ARYLALKYLCARBAMATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JPH07508534A (ja) ベンゼン縮合ヒドロキシ置換シクロアルキルおよびヘテロ環式化合物のスルホンアミド誘導体
CA2539849A1 (fr) Derives d&#39;arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0447292A1 (fr) Dérivés de 4-(aminométhyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0205362A1 (fr) Dérivés quinolylglycinamides, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que psychotropes
CN108409608B (zh) 芳香氮芥类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN108218800B (zh) 1，2，3-三氮唑类氨肽酶n抑制剂及其制备方法和应用
EP3542796B1 (en) Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof
EP0528661A2 (en) HIV protease inhibitors with N-terminal polyether substituents
KR20010023025A (ko) 3-아릴-숙신아미도-하이드록사믹산, 그 제조 방법 및, 그 물질을 함유하는 약제
EP0842148A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
EP3543228B1 (en) Compound having anticancer activity, and preparation method and application thereof
SA04250224B1 (ar) مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني
JPH0629264B2 (ja) ２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐ピリミドン