KR100670974B1 - 티아졸 유도체의 조합화학적 방법에 의한 분자다양성구축기술 - Google Patents

티아졸 유도체의 조합화학적 방법에 의한 분자다양성구축기술 Download PDF

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김언겸
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Abstract

본 발명은 화학식 1과 같은 티아졸(thiazole) 유도체의 합성을 용액상(solution phase) 반응을 이용한 조합화학적 방법으로 분자다양성을 구축하는 기술로서 고전적인 합성법보다 더 용이하고 빠르게 순수한 목적 화합물을 고순도로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006097407164-pat00331
(상기식에서 Ra, Rb, Rc 및 X는 명세서에 정의한 바와 같다)
조합화학, 분자 다양성, 티아졸유도체, 신약개발

Description

티아졸 유도체의 조합화학적 방법에 의한 분자다양성 구축기술{Molecular diversity technology of thiazole library based on combinatorial chemistry}
도 1 - 고온의 반응이 가능한 반응기
도 2 - 멀티플 층 분리가 가능한 층 분리 장치
도 3 - 멀티플 정제가 가능한 정제용 장치
본 발명은 티아졸(thiazloe) 유도체의 합성을 용액상(solution phase) 반응을 이용한 조합화학적 방법으로 분자다양성을 구축하는 기술로서 고전적인 합성법보다 더 용이하고 빠르게 순수한 목적 화합물을 고순도로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다. 그림 1은 조합화학적 방법으로서 보다 쉽고 용이하게 분자다양성을 가져다줄 수 있는 간단한 도식을 나타낸 것이다. 그림에서처럼 고전적인 합성법이 한 번의 반응으로 한가지의 물질을 합성하는 반면 조합화학적 합성법은 한 번의 반응으로 여러 가지 물질을 동시에 합성할 수 있다.
조합화학은 간단히 표현하여 최소한의 단계를 거쳐 가장 빠른 시간 안에 관련 화합물들을 다양하게 제조해 내는 방법을 말한다. 기본 개념은 화학구조가 다른 약물후보를 여러 가지 만든 후 약물표적에 대한 각각의 효과를 관찰하고 그 중에서 가장 큰 효능을 보이는 구조를 택하여 그와 같은 구조로 된 다양한 종류의 유사체를 생산하는 것이다. 이 과정을 여러 번 되풀이하면 신약개발 과정에 투입할 수 있
Figure 112006067230413-pat00002
그림 1.
는 가장 좋은 약물 후보를 쉽게 발견할 수 있다. 일반적으로 신약개발에 있어서 고전적인 방법으로 합성된 하나의 화합물에 투자된 비용은 수천 달러인 반면 조합화학적 방법으로 합성된 비용은 수십 달러로 보고되어있다. 이와 같이 조합화학은 최근의 신약개발에 있어서는 필수 불가결의 기술로 인식되고 있으며 분자다양성을 극대화할 수 있는 가장 뛰어난 기술로 인식되며 많이 사용되고 있는 실정이다.
티아졸 유도체들은 지금까지 신약개발 분야에서 많이 연구되고 연구자들로부터 매우 많은 관심을 갖는 분자구조로서 여러가지 방법에 의하여 제조되어 왔다 (Kearney, P. C. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200; Zaragoza, F. Tetrahrdron Letters. 1996, 37, 6213-6216; Kevin J. Hodgetts et al., Organic Letters. 2002, 4, 1363-1365; Steven J. Coats et al., Organic Letters. 2003, 5, 721-724; Jacqueline E. van Muijlwijk-Koezen et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 749-762; Nicholas D. P. Cosford et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 204-206; Seiji Miwatashi et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 5966-5979.).
Figure 112006067230413-pat00003
1)Br2/CHCl3 2)thiourea 3)t-BuONO, CuBr/CH3CN 4)Zn, CaCl2/EtOH 5)acid chloride/CH3Cl 6)CuI, N,N-diethylsalicylamide, K3PO4, amine/DMF
상기 반응식 1은 지금까지 연구되어온 티아졸의 일반적인 합성 방법이다. 즉, 벤조펜온을 브롬화반응하여 얻은 알파 브롬화키톤에 티오우레아를 반응시킨 후 생성된 티아졸에 브롬화 반응을 시키고, 이어서 니트로페닐 고리화합물을 아연으로 환원반응시켜 일차아민을 만들고 산염화물과 반응하여 다양한 아미드를 만들고, 방향족화합물의 아민화 반응을 통하여 원하는 목적화합물인 티아졸 화합물을 합성할 수 있다. 이러한 방법으로 합성을 진행할 시에는 합성속도가 늦고 연구자 한사람이 일 년간 만들 수 있는 최대한의 숫자가 100 - 200개 정도에 불과하다. 더군다나 합성을 위해서는 많은 양의 시약뿐만 아니라 용매 등도 상대적으로 많이 필요하기 때문에 경제적으로 큰 손실을 초래할 수 있다.
Figure 112006097407164-pat00332
1)benzoyl isothiocyanate / acetone, 2)K2CO3 / MeOH, 3)NH3 in MeOH 4) Ra-Cl / MeCN
Figure 112006097407164-pat00333
5)1,1'-carbonyldiimidazole / CH2Cl2, 6)Meldrum's acid, DMAP / CH2Cl2, 7)MeOH, 8)SO2Cl2 / dichloroethane
Figure 112006097407164-pat00334
Figure 112006097407164-pat00335
9)EtOH, 10)LiOH.H2O / THF-H2O, 11)1,1'-carbonyldiimidazole, R1-NH2 / CH2Cl2, 12)m-CPBA / CH2Cl2
상기 반응식 2, 3, 4, 5는 고전적인 방법으로부터 탈피하여 본 발명이 추구한 조합화학적 방법의 반응식을 나타낸 합성방법이다. 이러한 조합화학적인 방법을 적용할 때에는 쉽게 티아졸 유도체들을 확보할 수 있기에 시간과 비용측면에 있어서 고전적인 방법으로 합성을 실시할 경우와는 비교가 되지 않을 만큼의 절대적으로 우수한 결과를 가져다줄 수 있다.
이에 본 발명자들은 종래의 방법에서 탈피한 새롭고도 쉬운 방법으로 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1과 같은 티아졸(thiazole) 유도체의 합성을 용액상(solution phase) 반응을 이용하여 조합화학적 방법으로 분자다양성을 구축하는 기술로서 고전적인 합성법보다 더 용이하고 빠르게 순수한 목적 화합물을 고순도로 제조할 수 있음으로서 유도체들을 보다 경제적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112006097407164-pat00336

상기 화학식 1에서, Ra는 반응식 5의 R1의 작용기를 포함하며 알킬 또는 시클로알킬, 헤테로시클릭, 할로겐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고 단 헤테로고리는 치환되지 않거나 C1-C10의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하며,
Rb는 Cl, 알콕시로 치환된 또는 치환되지 않는 C5-C10의 지방족 및 방향족탄화수소 유도체 화합물로서 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄알킬, 펜옥시메틸, 치환된 펜옥시메틸, 아닐린, C6H4NHCOR2(아닐라이드) 피리딘 등을 특징으로 하며,
Rc는 수소(H)원자, CN, Cl, COOH, 메톡시 또는 에톡시, CONHR3N(아미드) 등을 특징으로 하며,
X는 황(S)원자, SO2, NH, 피페라진, 단결합 몰포린 등을 특징으로 한다.
본 명세서에서 상기 화학식 1의 화합물의 치환기를 정의하는데 사용된 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 옥틸을 포함하는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클로헥실을 포함하는 탄소수 3 내지 8의 사이클 알킬을 의미한다.
용어 "아닐라이드"은 일반식 C6H4NHCOR2를 의미하며, 여기서 R2는 알킬, 알콕시로 치환된 페닐 또는 페닐메틸이다.
용어 "아미드"는 일반식 CONHR3N을 의미하며, R3는 치환되거나 또는 치환되지 않은 C5-C10의 지방족 또는 방향족탄화수소이다.
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본 발명에서는 Ra, Rb, Rc 및 X를 치환하여 조합화학적 방법을 적용함으로서 쉽게 화학식 1에서 Ra, Rb, Rc 및 X의 분자다양성을 구축할 수 있다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
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상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 발명을 완결하기 위하여 도 1, 도 2 그리고 도 3과 같은 장치를 개발하여 사용하였다. 본 장치를 사용함으로 한 번에 수 십 에서 수 백 개의 반응을 실시할 수 있다. 반응식 2에서 보여준 것처럼 먼저 출발물질로서 Ra의 치환기를 갖는 일차아민을 반응기에 0.5 mmol 수준으로 아세톤에 녹여 도 1과 같은 장치에 분주하였다. 각 반응기에 분주된 일차아민에 1.1-1.5 당량의 벤조일이소티오시안네이트들 첨가 한 후 1.1-1.5 당량의 탄산칼륨을 넣고 뚜껑을 닫고 환류하여 반응을 실시하였다. 2시간 후 도 2와 같은 장치를 사용하여 간단하게 층분리를 실시한 후 유기용매를 농축하고, 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로써 화합물 A를 쉽게 정제가 가능하였다. 앞서 언급한 방법과 같이 카본디술파이드를 반응기에 0.5 mmol 수준으로 도 1과 같은 장치에 분주하고, 각 분주된 카본디술파이드에 2-2.5 당량의 이소프로필알콜에 녹아있는 암모니아 용액을 넣고 2시간 반응한 후, 다시 Ra의 치환기를 갖는 알킬할라이드를 1.1 당량씩 다양하게 준비한 후 반응기에 적가한 후 CH3CN 용매를 사용하여 환류반응을 실시한 후 종결하였다. 반응 종결 후 도 2와 같은 장치를 사용하여 다시 한번 층을 분리하고 농축한 후 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로써 화합물 B를 쉽게 정제가 가능하였다. 이 경우에는 Ra에 다양성을 가져다줄 수 있었고, 또한 Rb의 다양성을 주기 위하여서는 다음과 같은 방법으로 가능하다. Rb가 치환된 카복실산에 1.1-1.2 당량의 1,1'-카보닐디이미다졸, 1.1-1.2 당량의 Meldrum 산과 촉매로 DMAP를 넣고, CH2Cl2 용매 하에서 반응을 진행시키면 베타케토에스테르가 생성된다. 도 2를 사용하여 층분리를 실시하고 농축한 후 생성된 베타케토에스테르를 디클로로에탄에 녹이고, 1.2 당량의 SO2Cl2 넣은 후 환류하여 할로겐화 반응을 실시한 후, 농축하여 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로써 화합물 C를 쉽게 정제가 가능하였다. 위에서 만들어진 화합물 C를 반응기에 0.5 mmol 수준으로 에탄올에 녹여 도 1과 같은 장치에 분주하고, Ra가 치환된 티오우레아인 1.1-1.2 당량의 화합물 A를 넣고 뚜껑을 닫고 환류하여 반응을 실시하였다. 2시간 후 도 2와 같은 장치를 사용하여 간단하게 층분리를 실시한 후 유기용매를 농축한 후, 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로써 쉽게 정제가 가능하였다. R1의 다양성을 주기 위하여서는 다음과 같은 방법으로 가능하다. 생성된 에스테르 화합물을 각각의 반응기에 THF-H2O 용매에 녹여 분주하고, 3-3.5 당량의 리튬히드록사이드를 넣고 반응을 실시한 후, 도 2와 도 3의 장치를 이용하여 각각의 카복실산을 얻었다. 다시 얻어진 카복실산을 각각의 도 1의 반응기에 분주하고, 1.1-1.2 당량의 1,1'-카보닐디이미다졸과 1.5-2 당량의 각각의 R1이 치환된 아민을 넣고 CH2Cl2 용매를 이용하여 상온에서 반응한 후, 도 2와 같은 장치를 사용하여 간단하게 층분리를 실시한 후 유기용매를 농축한 후, 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로써 화합물 D의 정제가 쉽게 가능하였다. 화합물 D를 만들기 위하여 같은 방법으로 위에서 만들어진 화합물 C를 반응기에 0.5 mmol 수준으로 에탄올에 녹여 도 1과 같은 장치에 분주하고, Ra가 치환된 티오우레아인 1.1-1.2 당량의 화합물 B를 넣고 뚜껑을 닫고 환류하여 반응을 실시하였다. 2시간 후 도 2와 같은 장치를 사용하여 간단하게 층분리를 실시한 후 유기용매를 농축한 후, 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로써 쉽게 정제가 가능하였다. 얻어진 술파이드화합물을 CH2Cl2 용매에 녹여 각각의 반응기에 분주하고, 산화제 2.5-3 당량의 m-CPBA를 넣고 술폰화반응을 실시한 후, 도 2와 도 3의 장치를 이용하여 각각의 술폰화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 각각의 반응기에 THF-H2O 용매에 녹여 분주하고, 3-3.5 당량의 리튬히드록사이드를 넣고 반응을 실시한 후, 도 2와 도 3의 장치를 이용하여 각각의 카복실산을 얻었다. 다시 얻어진 카복실산을 각각의 도 1의 반응기에 분주하고, 1.1-1.2 당량의 1,1'-카보닐디이미다졸과 1.5-2 당량의 각각의 R1이 치환된 아민을 넣고 CH2Cl2 용매를 이용하여 상온에서 반응한 후, 도 2와 같은 장치를 사용하여 간단하게 층분리를 실시한 후 유기용매를 농축한 후, 짧은 실리카젤이 packing된 장치인 도 3을 통과시킴으로서 화합물 E의 정제가 쉽게 가능하여 원하는 Ra, Rb, 및 Rc의 유도체들을 만들 수 있다. 도 2를 이용하여 층분리를 실시하고 농축 후 도 3의 정제장치를 통과시키면 간단하게 원하는 종류의 수만큼의 티아졸의 분자다양성을 확보할 수 있었다. 화학식 1과 같이 최종적으로 생성된 티아졸 유도체들은 NFAT 및 Anti-TNF-α인 p38 MAP kinase inhibitor를 타겟으로 하는 관절염 치료제 개발을 위하여 생물학적 assay를 실시하였다.
본 발명에서는 R1, Ra, Rb, Rc 그리고 X를 변화시켜서, 궁극적으로 Ra, Rb, Rc 및 X에 변화를 주어 총 130개의 분자다양성을 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명에서 제조된 대표적인 티아졸 유도체들은 하기와 같은 화합물들이 있다.
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화합물 번호 Ra Rb Rc
1
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2
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 phenyl
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3
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 methyl
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4
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 ethyl
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5
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6
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 phenyl
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7
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Figure 112006097407164-pat00025
 H
8
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 methyl
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9
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 ethyl
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10
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 isopropyl
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11
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 isopropyl
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12
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13
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 CF3
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14
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 CF3
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15
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 isopropyl
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16
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 isopropyl
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17
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18
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19
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20
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21
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 H
31
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 Cl
33
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 isopropyl
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34
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 isopropyl
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35
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 CF3
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36
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37 Br
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38
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39
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40
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 Cl
41
Figure 112006097407164-pat00098
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 Cl
42
Figure 112006097407164-pat00100
 ethyl CN
43
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44
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 ethyl CN
45
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46
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47
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 ethyl CN
48
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 ethyl
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49
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 H
50
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 H
51
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52
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53
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 ethyl CN
54
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56
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 CN
57
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58
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 CN
59
Figure 112006097407164-pat00138
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60
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 CN
61
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 CN
70
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 Cl
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71 Br
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80
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 methyl
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82 Br
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 methyl
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 propyl
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 methyl
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87
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 phenyl
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 CN
89
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 CN
90
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 phenyl
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93
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 H
95
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Figure 112006097407164-pat00233
 H
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 H
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 H
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 H
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 H
100
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 H
101
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 H
102
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 H
103 Cl
Figure 112006097407164-pat00248
 H
104
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105 Br methyl
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106
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 methyl
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본 발명에서 합성한 총 130개의 경우의 수는 상기 표 1에 나타내었다.
이하 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하였다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예는 모두 용액상을 이용한 방법이며 상기 반응식 2의 전과정으로 진행시켰다.
실시예 1: 화합물 2
2- Methylsulfanyl -4- phenyl - thiazole -5- carboxylic acid ethyl ester
화합물 2는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 7.22-7.48(m, 5H), 4.29(q, 2H, J = 7.7 Hz), 2.49(s, 3H), 1.30(t, 3H, J = 7.7 Hz)
MS: 279 (M+H+)
실시예 2: 화합물 5
2- Methanesulfonyl -4- methoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid methyl ester
화합물 5는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 4.63(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.24(s, 3H)
MS: 265 (M+H+)
실시예 3: 화합물 8
2- Cyclopropylamino -4- methyl - thiazole -5- carboxylic acid
화합물 8은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 3.99(s, 1H), 2.47(s, 3H), 1.35(m, 1H), 0.41(m, 4H)
MS: 198 (M+H+)
실시예 4: 화합물 13
2-[4-(4- Methoxy - phenyl )- piperazin -1- yl ]-4- trifluoromethyl - thiazole -5-carboxylic acid ethyl ester
화합물 13은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.59(d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.48(d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.29(q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.73(s, 3H), 3.58(m, 4H), 3.29(m, 4H), 1.30(t, 3H, J = 7.3 Hz)
MS: 415 (M+H+)
실시예 5: 화합물 14
2-(4- Phenyl - piperazin -1- yl )-4- trifluoromethyl - thiazole -5- carboxylic acid ethy l ester
화합물 14는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.08(m, 2H), 6.52-6.62(m, 3H), 4.32(q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.62-3.56(m, 4H), 3.32-3.28(m, 4H), 1.32(t, 3H, J = 7.5 Hz)
MS: 385 (M+H+)
실시예 6: 화합물 17
5- Cyano -4-(4- methoxy - phenoxymethyl )- thiazol -2- yl - cyanamide
화합물 17은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.80-6.60(m, 4H), 5.20(s, 2H), 3.98(br, 1H), 3.75(s, 3H)
MS: 286 (M+H+)
실시예 7: 화합물 23
2- Cyclopropylamino -4-(4- methoxy - phenoxymethyl )- thiazole -5- carboxylic acid( cya no - furan -2- yl - methyl )- amide
화합물 23은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07(br, 1H), 7.28(s, 1H), 6.82-6.65(m, 4H), 6.24-6.11(m, 3H), 5.20(s, 2H), 3.98(s, 1H), 3.78(s, 3H), 1.35(m, 1H), 0.51-0.43 (m, 4H)
MS: 424 (M+H+)
실시예 8: 화합물 25
2- Cyclohexylamino -4-(4- methoxy - phenoxymethyl )- thiazole -5- carbonitrile
화합물 25는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.82-6.65(m, 4H), 5.23(s, 2H), 4.01(br, 1H), 3.75(s, 3H), 2.57(m, 1H), 1.63-1.42(m, 10H)
MS: 343 (M+H+)
실시예 9: 화합물 28
2- Cyclopropylamino -4-(4- methoxy - phenoxymethyl )- thiazole -5- carbonitrile
화합물 28은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.82-6.65(m, 4H), 5.24(s, 2H), 3.99(br, 1H), 3.75(s, 3H), 1.37(m, 1H), 0.52-0.45 (m, 4H)
MS: 301 (M+H+)
실시예 10: 화합물 31
Methyl -(4- pyridin -2- yl - thiazol -2- yl )- amine
화합물 31은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.65(m, 1H), 7.81-7.62(m, 2H), 7.34(m, 1H), 6.61(s, 1H), 3.95(br, 1H), 2.47(s, 3H)
MS: 191 (M+H+)
실시예 11: 화합물 39
2- Cyclopropylamino -4- methoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid( cyano - thiophen -2- yl - methyl )- amide
화합물 39는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(br, 1H), 6.91-6.60(m, 3H), 5.88(s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.02(br, 1H), 3.25(s, 3H), 1.36(m, 1H), 0.62-0.45(m, 4H)
MS: 349 (M+H+)
실시예 12: 화합물 40
1-[5- Chloro -4-(2,4- dichloro - phenyl )- thiazol -2- yl ]-4-(4- methoxy - phenyl )-pipera zine
화합물 40은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.36-7.21(m, 2H), 7.34(s, 1H), 6.59(d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.48(d, 2H, J = 2.3 Hz), 3.75(s, 3H), 3.58(m, 4H), 3.29(m, 4H)
MS: 455 (M+H+)
실시예 13: 화합물 45
2- Methylsulfanyl -4- phenoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid phenylamide
화합물 45은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, MeOD): δ 8.05(br, 1H), 7.68(m, 2H), 7.25-6.77(m, 8H), 5.24(s, 2H), 2.47(s, 3H)
MS: 356 (M+H+)
실시예 14: 화합물 46
2- Ethylamino -4- methoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid prop -2- ynylamide
화합물 46은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, Acetone): δ 8.05(br, 1H), 4.63(s, 2H), 4.03(br, 1H), 3.70(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.25(m, 1H), 0.98(m, 3H)
MS: 253 (M+H+)
실시예 15: 화합물 49
(2,4- Dichloro - phenyl )-(4- pyridin -2- yl - thiazol -2- yl )- amine
화합물 49은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, MeOD): δ 8.65(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.34(s, 1H), 3.981(br, 1H)
MS: 322 (M+H+)
실시예 16: 화합물 51
2- Cyclohexylamino -4- phenoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid phenylamide
화합물 51은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(br, 1H), 7.64(m, 2H), 7.24-7.00(m, 3H), 7.15-6.77(m, 5H), 5.22(s, 2H), 3.95(br, 1H), 2.57(m, 1H), 1.63(m, 4H), 1.45(m, 6H)
MS: 408 (M+H+)
실시예 17: 화합물 55
2- Cyclopentylamino -4- phenoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid phenylamide
화합물 55는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(br, 1H), 7.64(m, 2H), 7.24-7.02(m, 3H), 7.15-6.77(m, 5H), 5.23(s, 2H), 3.98(br, 1H), 2.65(m, 1H), 1.71-1.52(m, 8H)
MS: 394 (M+H+)
실시예 18: 화합물 57
4- Methoxymethyl -2-(4- phenyl - piperidin -1- yl )- thiazole -5- carboxylic acid allyla mide
화합물 57은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(br, 1H), 7.18-7.05(m, 5H), 5.83(m, 1H), 5.17-5.14(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.63(m, 2H), 2.78-2.70(m, 5H), 1.79(m, 4H)
MS: 372 (M+H+)
실시예 19: 화합물 65
4- Methoxymethyl -2- thiomorpholin -4- yl - thiazole -5- carboxylic acid allylamide
화합물 65는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 8.03(br, 1H), 5.84(m, 1H), 5.18-5.14(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.43-3.40(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.67-2.60(m, 4H)
MS: 313 (M+H+)
실시예 20: 화합물 66
2- Butylamino -4- phenoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid phenylamide
화합물 66은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, MeOD): δ 8.03(br, 1H), 7.64(m, 2H), 7.24-6.67(m, 8H), 5.21(s, 2H), 3.97(br, 1H), 3.06(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.96(t, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: 382 (M+H+)
실시예 21: 화합물 71
2- Bromo -4- methoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid cyclopropylamide
화합물 71은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, MeOD): δ 8.06(br, 1H), 4.63(s, 2H), 3.30(s, 3H), 2.32(m, 1H), 0.62-0.44(m, 4H)
MS: 291 (M+H+)
실시예 22: 화합물 73
4- Methoxymethyl -2- thiomorpholin -4- yl - thiazole -5- carboxylic acid (2- methoxy -et hyl )- amide
화합물 73은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.02(br, 1H), 4.62(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.51-3.43(m, 4H), 3.32(m, 6H), 3.15(m, 2H), 2.67(m, 4H)
MS: 332 (M+H+)
실시예 23: 화합물 75
2- Ethylamino -4- methoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid ( cyano - thiophen -2- yl - methyl )- amide
화합물 75는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(br, 1H), 6.91(s, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 5.88(m, 1H), 4.65(s, 2H), 3.98(br, 1H), 3.30(s, 3H), 3.20(m, 2H), 0.98(t, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: 336 (M+H+)
실시예 24: 화합물 79
4- Methoxymethyl -2- thiomorpholin -4- yl - thiazole -5- carboxylic acid cyclopropyl amide
화합물 79는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.02(br, 1H), 4.62(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.51-3.43(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.67(m, 4H) 2.32(m, 1H), 0.64-.045(m, 4H)
MS: 313 (M+H+)
실시예 25: 화합물 83
4- Methoxymethyl -2-(4- methyl - piperazin -1- yl )- thiazole -5- carboxylic acid cyclo propylamide
화합물 83은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(br, 1H), 4.64(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.21-3.16(m, 4H), 2.62-2.57(m, 4H), 2.32-2.27(m, 4H), 0.64-0.45(m, 4H)
MS: 310 (M+H+)
실시예 26: 화합물 86
2-[4-(2- Ethoxy - phenyl )- piperazin -1- yl ]-4- methyl - thiazole -5- carboxylic acid (2
,6- dichloro - phenyl )- amide
화합물 86은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(br, 1H), 7.13(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.59-6.48(m, 4H), 3.98 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.61-3.48(m, 4H), 3.29-3.18(m, 4H), 2.47(s, 3H), 1.33(t, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: 491 (M+H+)
실시예 27: 화합물 94
N-2-[2-(3,4- Dichloro - phenylamino )- thiazol -4- yl ]- phenyl -4- fluoro - benzamide
화합물 94는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 8.0.5(br, 1H), 7.93(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.15-6.96(m, 5H), 6.62(s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.98(br, 1H)
MS: 458 (M+H+)
실시예 28: 화합물 106
2- Cyclopentylamino -4-(2,4- dichloro - phenoxymethyl )- thiazole -5- carboxylic acid methyl ester
화합물 106은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.17(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.65(m, 1H), 5.20(s, 2H), 3.98(br, 1H), 3.97(s, 3H), 2.65(m, 1H), 1.75-1.68(m, 4H), 1.55-1.47(m, 4H)
MS: 401 (M+H+)
실시예 29: 화합물 117
4-(4- Methoxy - phenoxymethyl )-2-(2- methyl - cyclohexylamino )- thiazole -5- carboxylic acid ( furan -2- ylmethyl )- amide
화합물 117은 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04(br, 1H), 7.28(m, 1H), 6.68-6.62(m, 4H), 6.24(m, 1H), 6.06(m, 1H),　5.23(s, 2H), 4.07-3.97(m, 3H), 3.75(s, 3H), 2.56(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.65-1.42(m, 8H), 1.06(m, 3H)
MS: 456 (M+H+)
실시예 30: 화합물 122
2- Methanesulfonyl -4- phenoxymethyl - thiazole -5- carboxylic acid ( benzo [1,3] diox ol -5- ylmethyl )- amide
화합물 122는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.06(br, 1H), 7.15(m, 2H), 6.85-6.75(m, 3H), 6.60-6.45(m, 3H), 5.90(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.23(m, 2H), 3.51(s, 3H)
MS: 447 (M+H+)
실시예 31: 화합물 129
2- Chloro -5-[4-(4- fluoro - phenyl )-2- methanesulfonyl - thiazol -5- yl ]- pyridine
화합물 129는 상기의 반응식 5와 같은 방법으로 완성하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.01(m, 1H), 8.26(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.06-7.02(m, 2H), 3.52(s, 3H)
MS: 369 (M+H+)
이상에서 살펴본 바와 같이 티아졸(thiazole) 유도체의 합성을 용액상(solution phase) 반응을 이용하여 조합화학적 방법으로 분자다양성을 쉽게 구축할 수 있었다. 이러한 발명의 효과는 연구자들에게 쉽게 목적하는 질병타겟에 대하여 빠른 생물학적 활성을 용이하게 테스트할 수 있게 해줄 뿐만 아니라 신약개발을 위하여서는 평균 15년의 기간과 평균 8억 달러 이상의 비용을 필요로 하는데 본 발명의 효과는 이러한 시간과 비용을 감소시킬 수 있는 방법을 제공해 준다. 특히 신약개발의 초기단계인 유효물질(hit) 발굴이나 선도물질(lead) 발굴 단계에 있어서는 엄청난 시간단축을 가져다주고 있음으로 매우 경제적이고 효과적이다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 C 화합물에 화학식 A 또는 화학식 B 화합물을 조합화학적으로 반응시켜 화학식 1의 화합물로 표현되는 티아졸 유도체의 제조방법
    [화학식 1]
    Figure 112006097407164-pat00338
    [화학식 A]
    Figure 112006097407164-pat00339
    [화학식 B]
    Figure 112006097407164-pat00340
    [화학식 C]
    Figure 112006097407164-pat00341
    상기 화학식 1에서, Ra는 알킬 또는 시클로알킬, 헤테로시클릭, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고 단 헤테로고리는 치환되지 않거나 C1-C10의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하며, Rb는 Cl, 알콕시로 치환된 또는 치환되지 않는 C5-C10의 지방족 및 방향족탄화수소 유도체 화합물로서 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄알킬, 펜옥시메틸, 치환된 펜옥시메틸, 아닐린, C6H4NHCOR2(아닐라이드), 피리딘을 특징으로 하며, Rc는 수소(H)원자, CN, Cl, COOH, 메톡시 또는 에톡시, CONHR3N(아미드)를 특징으로 하며, X는 황(S)원자, SO2, NH, 피페라진, 단결합 몰포린을 특징으로 한다(단 여기서 R2는 알킬, 알콕시로 치환된 페닐 또는 페닐메틸이고, R3는 치환되거나 또는 치환되지 않은 C5-C10의 지방족 또는 방향족탄화수소이다).
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020010A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing aminothiazole derivatives for the treatment of colonic motor dysfunctions
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KR20060097242A (ko) * 2005-03-04 2006-09-14 한국화학연구원 4-(3,4-디알콕시페닐)-2-아미노티아졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식, 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환 및 알쯔하이머를 포함한 중추신경계통의 질환의 치료제 조성물

Patent Citations (3)

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