BRPI0711310A2 - inibidores de p38 map cinase - Google Patents

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BRPI0711310A2
BRPI0711310A2 BRPI0711310-2A BRPI0711310A BRPI0711310A2 BR PI0711310 A2 BRPI0711310 A2 BR PI0711310A2 BR PI0711310 A BRPI0711310 A BR PI0711310A BR PI0711310 A2 BRPI0711310 A2 BR PI0711310A2
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BR
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amino
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cyclopentyl
phenyl
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BRPI0711310-2A
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Inventor
David Festus Charles Moffat
Stephane Pintat
Stephen John Davies
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Chroma Therapeutics Ltd
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Abstract

INIBIDORES DE P38 MAP CINASE. Os compostos de Fórmula (I) são inibidores de p38 MAP cinase, e são, portanto, de utilidade no tratamento de, entre outros, condições inflamatórias incluindo artrite reumatóide e COPD: em que: G é -N= ou -CH=; D é um radical arila ou heteroarila opcionalmente substituida mono- ou bi-cíclica tendo 5 a 13 membros; R~ 6~ é hidrogênio ou opcionalmente substituida C1-C3 alquila; P representa hidrogênio e U representa um radical de Fórmula (IA); ou U representa hidrogênio e P representa um radical de Fórmula A-(CH~ 2~)~ Z~-X^ 1^-L^ 1^-Y-NH-CHR~ 1~R~ 2~ em que A representa um radical mono ou bicíclico carbocíclico ou heterocíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros; z, Y, L^ 1^, e X^ 1^ são como definidos na especificação; R~ 1~ é um grupo ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo éster que é hidrolisável por um ou mais enzimas esterase intracelulares a um grupo ácido carboxílico; e R~ 2~ é uma cadeia lateral de um aminoácido alfa natural ou não natural.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE P38 MAP CINASE".
Esta invenção refere-se a uma série de compostos de éster de aminoácido e aminoácido, às composições contendo-os, aos processos para sua preparação e ao seu uso em medicina como inibidores de p38 MAP ci- nase para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, esclero- se múltipla, diabetes, dermatite atópica, doença do enxerto versus hospedei- ro, lúpus eritematoso sistêmico e outras.
Antecedentes da Invenção
A ativação inadequada de leucócitos incluindo monócitos, ma- crófagos e neutrófilos induzindo à produção de citocinas em níveis elevados tais como TNF-α, IL1 -β e IL-8, é uma característica da patogênese de diver- sas doenças inflamatórias incluindo artrite reumatóide, colite ulcerativa, do- ença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma e psoría- se. A produção de citocinas por células inflamatórias é um resultado da res- posta a uma variedade de estímulos externos, induzindo à ativação de diver- sos mecanismos de sinalização intracelular. Proeminente entre eles é a su- perfamília de proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK) consistindo em cinases de sinalização altamente conservadas que regulam as respostas de estresse, diferenciação e crescimento celular. Células mamíferas contêm pelo menos três famílias de MAPKs: a cinase regulada por sinal extracelular p42/44 (ERK) MAPKs, cinases de terminal c-Jun NH2 (JNKs) e p38 MAPK (também denominada p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP1/2). p38 MAPK foi primeiro clonada seguindo sua identificação como uma cinase que é tirosina fosforilada após estimulação de monócitos por lipopolissacarídeos (LPS) [Han e outro, Science 1994, 265, 808]. Homólogos adicionais de p38 mamí- fera foram descritos e incluem ρ38β [Jiang e outro, J.Biol.Chem, 1996, 271, 17920], p38DDLi e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228, 334] e ρ38.δϋJiang e outro, J.Biol.Chem. 1997, 272, 30122]. Enquanto p38a e ρ38β são ubiqüamente expressas, p38D é primariamente restrita ao músculo esqueletal e ρ38δ é predominantemente expressa no pulmão e rim.
A liberação de citocinas por células de defesa hospedeiras e a resposta de leucócitos às citocinas e outros estresses pró-inflamatórios são em extensão variável regulada por p38 MAPK [Cuenda e outro, FEBS Lett, 1995, 364, 229-233]. Em outros tipos celulares, p38 MAPK controla as res- postas de estresse tais como a produção de IL-8 por células epiteliais bron- quiais estimuladas por TNF-α e a super-regulação da molécula de adesão celular ICAM-1 em células endoteliais estimuladas por LPS. Sob ativação, por meio de fosforilação dual de um motivo TGY pela especificidade dual cinases MKK3 e MKK6, p38 MAPK exercem seus efeitos através de fosfori- lação de fatores de transcrição e outras cinases. Proteína cinase 2 ativada por MAP cinase (MAPKAPK-2) foi identificada como um alvo para fosforila- ção de p38. Foi demonstrado que os camundongos [Kotlyarov e outro, Nat. Cell Biol. 1999, 1, 94-97] sem MAPKAP-K2 liberaram níveis reduzidos de TNF-a, IL-Ιβ, IL-6, IL-10 e IFN-D em resposta ao choque endotóxico media- do por LPS/galactosamina. A regulação dos níveis destas citocinas bem co- mo COX-2 está no nível de mRNA. Os níveis de TNF-α são regulados atra- vés do controle translacional por meio de elementos ricos em AU do 3'-UTR de TNF-α mRNA, com a sinalização de MAPKAP-K2 aumentando a transla- ção de TNF-α mRNA. A sinalização de MAPKAP-K2 induz à estabilidade de mRNA aumentada para COX-2, IL-6 e proteína inflamatória de macrófago. MAPKAP K2 determina a localização celular de p38 MAPK bem como a transdução de p38 MAPK sinalização de, possuindo um sinal de localização celular em seu terminal carboxila e um sinal de exportação nuclear como parte de seu domínio auto-inibidor [Engel e outro, EMBO J. 1998, 17, 3363- 3371]. Em células estressadas, MAPKAP-K2 e p38 MAPK migram ao cito- plasma do núcleo, esta migração ocorre apenas quando p38 MAPK está ca- taliticamente ativa. Acredita-se que este evento é acionado pela exposição do sinal de exportação nuclear de MAPKAP-K2, como um resultado de fosfo- rilação por p38 MAPK [Meng e outro, J. Biol. Chem. 2002, 277, 37401- 37405]. Adicionalmente p38 MAPK direta ou indiretamente induz à fosforila- ção de diversos fatores de transcrição acreditados a mediar inflamação, in- cluindo ATF1/2 (ativando fatores de transcrição 1/2), CHOP-IO/GADD-153 (interrompe o crescimento e gene 153 induzível por dano de DNA 153), SAP-1 (proteína acessória de fator de resposta de soro -1) e MEF2C (fator realçador de miócito 2) [Foster e outro, Drug News Perspect. 2000, 13, 488- 497],
Foi demonstrado que a inibição de atividade de p38 MAPK por pequenas moléculas, é útil para o tratamento de diversos estados de doença mediados por produção de citocina inadequada incluindo artrite reumatóide, COPD1 asma e isquemia cerebral. Esta modalidade foi o objeto de diversas revisões [Salituro e outro, Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 807-823 e Kumar e outro, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726].
Inibidores de p38 MAPK foram demonstrados serem eficazes em modelos animais de artrite reumatóide, tal como artrite induzida por colágeno em rato [Revesz e outro, Biorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1261-1364] e artrite induzida por adjuvante em rato [Wadsworth e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 291, 1685-1691]. Em modelos de murino de dano pulmo- nar induzido por pancreatite, o pré-tratamento com um inibidor de p38 MAPK reduziu a liberação de TNF-α nas vias aéreas e edema pulmonar [Denham e outro, Crit. Care Med., 2000, 29, 628 e Yang e outro, Surgery, 1999, 126, 216]. A inibição de p38 MAPK antes do desafio com ovalbumina (OVA) em camundongos sensibilizados à OVA diminuiu o acúmulo de citocina e células inflamatórias nas vias aéreas e em um modelo de via aérea de inflamação, [Underwood e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther, 2000, 293, 281]. A atividade elevada de p38 MAP cinase foi observada em pacientes sofrendo de doença do intestino inflamatória [Waetzig e outro, J. Immunol, 2002,168, 5432-5351]. Os inibidores de p38 MAPK têm mostrado serem eficazes em modelos de rato de hipertrofia cardíaca [Behr e outro, Circulation, 2001, 104, 1292-1298] e isquemia cerebral focai [Barone e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther, 2001, 296,312-321].
Descobrimos atualmente um grupo de compostos que são inibi- dores potentes e seletivos de p38 MAPK (ρ38α,β,α e ôe as isoformas e va- riantes de união destas especialmente ρ38α, ρ38β e ρ38β2. Os compostos são, desse modo de uso em medicamento, por exemplo, no tratamento e profilaxia de distúrbios imunes e inflamatórios descritos aqui. Os compostos são caracterizados pela presença na molécula de um motivo de aminoácido ou motivo de éster de aminoácido que é hidrolisável por um carboxilesterase intracelular. Os compostos da invenção tendo o motivo de éster de aminoá- cido atravessam a membrana, e são hidrolisados para o ácido pelas carboxi- Iesterases intracelulares. O produto de hidrólise polar acumula-se na célula visto que ele não atravessa facilmente a membrana celular. Portanto, a ativi- dade de p38 MAP do composto é prolongada e realçada dentro da célula. Os compostos da invenção são relacionados aos inibidores de p38 MAP a- brangidos pelas descrições no Pedido de Patente Internacional WO03076405, porém diferem deles no fato de que os presentes compostos têm o motivo de éster de amino ácido acima referido.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a invenção é fornecido aqui um composto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
G é -N= ou -CH=
D é um radical arila ou heteroarila mono ou bicíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros;
R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída;
P representa hidrogênio e U representa um radical de Fórmula (IA); ou U representa hidrogênio e P representa um radical de Fórmula (IA); -A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (IA)
em que
A representa um radical mono ou bicíclico carbocíclico ou hete- rocíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros; Z é O ou 1;
Y é uma ligação, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)NR3-, -C(=S)-NR3, - C(=NH)NR3 ou
-S(=0)2NR3- em que R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituída C1-C6 alquila;
L1 é um radical divalente de Fórmula -(Alq1)m(Q)n(Alq2)p- em que m, η e ρ são independentemente O ou 1,
Q é (i) um radical mono ou bicíclico carbocíclico ou heterocíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros, ou (ii), no caso onde tanto m quanto ρ são 0, um radical divalente de Fórmula -X2-Q1- ou - I Q1-X2- em que X2 é -O-, S- ou NRa- em que Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída, e Q1 é um radical mono ou bicíclico carbocíclico ou heterocíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros, Alq1 e Alq2 independentemente representam radicais divalentes opcional- mente substituídos C3-C7 cicloalquila, ou radicais C1-C6 alquileno, C2-C6 al- quenileno, ou C2-C6 alquileno lineares ou ramificados opcionalmente substi- tuídos que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligação de éter (-0-), tioéter (-S-) ou amino (-NRa-) em que Ra é hidrogênio ou C1-C3 alqui- la opcionalmente substituída; e X1 representa uma ligação; -C(=0); ou -S(=0)2-; -NR4C(=0)-, -C(=0)NR4-,- NR4C(=0)NR5-, -NR4S(=0)2-, ou -S(=0)2NR4- em que R4 e R5 são indepen- dentemente hidrogênio ou opcionalmente substituída C1-C6 alquila. R1 é um grupo ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo éster, Ou mais enzimas esterases intracelulares a um grupo ácido carboxílico; e R2 é uma cadeia lateral de a natural ou aminoácido alfa não natural.
Os compostos de Fórmula (I) acima podem ser preparados na forma de sais, especialmente solvatos, hidratos, N-óxidos, e sais farmaceuti- camente aceitáveis destes. Qualquer reivindicação a um composto aqui, ou referência aqui aos "compostos da invenção", "compostos em que a inven- ção está envolvida", "os compostos de Fórmula (I)" e os semelhantes, inclu- em sais, N-óxidos, hidratos, e solvatos de tais compostos.
Embora a definição acima potencialmente inclua moléculas de peso molecular elevado, ela é preferível, em linhas com princípios gerais de prática química médica, que os compostos com os quais a invenção está envolvida devem ter pesos moleculares de não mais do que 600.
Em outro amplo aspecto a invenção fornece o uso de um com- posto de Fórmula (I) como acima definido, ou um N-óxido, sal, hidrato ou solvato deste na preparação de uma composição para a inibição da ativida- de de enzima de p38 MAP cinase.
Os compostos em que a invenção está envolvida podem ser uti- lizados para a inibição de atividade de enzima de p38 MAP cinase /'n vitro ou in vivo.
Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção podem ser utilizados na preparação de uma composição para o tratamento de do- ença autoimune ou inflamatória, particularmente aqueles mencionados aci- ma em que a atividade de p38 MAP cinase desempenha um papel.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o trata- mento dos tipos de doença anteriores, que compreende administrar a um indivíduo que está sofrendo de tal doença uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) como acima definido.
Terminologia
O termo "éster" ou "grupo carboxila esterificado" significa um grupo RxO(C=O)- em que Rx é o grupo caracterizando o éster, notavelmente derivado do álcool RxOH.
Como utilizado aqui, o termo "(Ca-Cb)alquila" em que a e b são números inteiros refere-se a um radical alquila de cadeia linear ou ramificada tendo átomos de carbonos a a b. desse modo, quando a for 1 e b for 6, por exemplo, o termo incluirá metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Como utilizado aqui o termo "radical (Ca-Cb)alquileno divalente " em que a e b são números inteiros refere-se a uma cadeia de hidrocarbone- to saturada tendo de a a b átomos de carbono e duas valências insastifeitas.
Como utilizado aqui o termo "(Ca-Cb)alquenila" em que a e b são números inteiros refere-se a uma porção alquenila linear ou ramificada tendo de a to b átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla de este- reoquímica E ou Z onde aplicável. O termo includes, por exemplo, vinila, ali- la, 1- e 2-butenila e 2-metil-2-propenila.
Como utilizado aqui o termo "radical (Ca-Cb)alquenileno divalen- te" significa uma cadeia hidrocarboneto tendo de a a b átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e duas valências insastifeitas.
Como utilizado aqui o termo "Ca-Cb alquinila" em que a e b são números inteiros refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ca- deia ramificada tendo de a a b átomos de carbono e tendo além de uma Ii- gação tripla. Este termo pode incluir, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1- e 2- butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 2-hexinila, 3- hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
Como utilizado aqui o termo "radical (Ca-Cb)alquinileno divalente" em que a e b são números inteiros refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente tendo de a a b átomos de carbono, e pelo menos uma ligação tri- pla.
Como utilizado aqui o termo "carbocíclico" refere-se a um radical mono-, bi- ou tricíclico tendo até 16 átomos de anel, todos dos quais são carbono, e incluem arila e cicloalquila.
Como utilizado aqui o termo "cicloalquila" refere-se a um radical carbocíclico saturado monocíclico tendo de 3-8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, cicloeptila e ciclo- octila.
Como utilizado aqui o termo não qualificado "arila" refere-se a um radical aromático carbocíclico mono-, bi- ou tri-cíclico, e inclui radicais tendo dois anéis aromáticos carbocíclicos monocíclicos que são diretamente ligados por uma ligação covalente. Ilustrativos de tais radicais são fenila, bifenila e naptila.
Como utilizado aqui o termo não qualificado "heteroarila refere- se a um radical aromático mono, bi- ou tri-cíclico contendo um ou mais hete- roátomos selecionados de S, N e O, e incluem radicais tendo dois tais anéis monocíclicos, ou um tal anel monocíclico e um anel arila monocíclico, que são diretamente ligados por uma ligação covalente. Ilustrativos de tais radi- cais são tienila, benztienila, furila, benzfurila, pirrolila, imidazolila, benzimida- zolila, tiazolila, benztiazolila, isotiazolila, benzisotiazolila, pirazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, isotiazolila, triazolila, benztriazoli- la, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tria- zinila, indolila e indazolila.
Como utilizado aqui o termo não qualificado "heterociclila" ou "heterocíclico" inclui "heteroarila" como acima definido, e em seu significado não aromático refere-se a um radical não aromático mono-, bi- ou tri-cíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e O, e a grupos consistindo em um radical não aromático monocíclico contendo um ou mais tais heteroátomos que são covalentemente ligados a outro tal radical ou a um radical carbocíclico monocíclico. Ilustrativos de tais radicais são os gru- pos pirrolila, furanila, tienila, piperidinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirimidinila, piperazinila, indolila, morfolinila, benzfuranila, piranila, isoxazolila, benzimidazolila, meti- lenodioxifenila, etilenodioxifenila, maleimido e sucinimido.
Um "radical fenileno, piridinileno, pirimidinileno, ou pirazinileno divalente" é um anel benzeno, piridina, pirimidina ou pirazina, com duas va- lências insastifeitas, e inclui 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, e os seguintes:
A menos que especificado de outro modo no contexto em que ele ocorre, o termo "substituído" como aplicado à qualquer porção aqui signi- fica substituído com até quatro substituintes compatíveis, cada qual inde- pendentemente pode ser, por exemplo, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C1-C6)alquila, mercapto, mercapto(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquiltio, feni- la, halo (incluindo fluoro, bromo e cloro), trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -COORa, -CORa, -SO2Ra, -CONH2, -SO2NH2, - CONHRa, -SO2NHRa, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -OCONH2, -OCONHRa, - OCONRaRb,
-NHCORa, -NHCOORa, -NRbCOORa, -NHSO2ORa, -NRbSO2OH, - NRbSO2ORa,
-NHCONH2, -NRaCONH2, -NHCONHRb -NRaCONHRb, -NHCONRaRb ou -NRaCONRaRb em que Ra e Rb são independentemente a (C1-C6)alquila, (C3-C6) cicloalquila , fenil ou heteroarila monocíclica tendo 5 ou 6 átomos de anel. Um "substituinte opcional" pode ser um dos grupos de substituintes anteriores.
O termo "cadeia lateral de um aminoácido alfa natural ou não natural" refere-se o grupo Ry em um aminoácido natural ou não natural de Fórmula NH2-CH(Ry)-COOH.
Exemplos de cadeias laterais de aminoácidos alfa naturais inclu- em aqueles de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cisti- na, ácido glutâmico, histidina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina1 Iisina1 metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofan, tiro- sina, valina, ácido α-aminoadípico, ácido a-amino-n-butírico, 3,4- diidroxifenilalanina, homoserina, α-metilserina, ornitina, ácido pipecólico, e tiroxina.
Aminoácidos alfa naturais que contêm substituintes funcionais, por exemplo, grupos amino, carboxila, hidróxi, mercapto, guanidila, imidazoli- la, ou indolila em suas cadeias laterais características incluem arginina, Iisi- na, ácido glutâmico, ácido aspártico, triptofan, histidina, serina, treonina, tiro- sina, e cisteína. Quando R2 nos compostos da invenção for uma daquelas cadeias laterais, o substituinte funcional pode ser opcionalmente protegido.
O termo "protegido" quando utilizados em relação a um substitu- inte funcional em uma cadeia lateral de um aminoácido alfa natural significa um derivado de tal substituinte que é substancialmente não funcional. Por exemplo, grupos carboxila podem ser esterifícados (por exemplo, como um éster de C1-C6 alquila), grupos amino podem ser convertidos em amidas (por exemplo, as como uma amida de NHCOC1-C6 alquila) ou carbamatos (por exemplo, como um carbamato de NHC(=O)OC1-C6 alquila ou NHC(=O)OCH2Ph), grupos hidroxila podem ser convertidos em éteres (por exemplo, um éter de OC1-C6 alquila ou um éter de O(C1-C6 alquil)fenil) ou ésteres (por exemplo, um éster de OC(=O)C1-C6 alquila) e grupos tiol podem ser convertidos em tioéteres (por exemplo, um tioéter de terc-butila ou benzi- la) ou tioésteres (por exemplo, um tioéster de SC(=O)C1-C6 alquila).
Exemplos de cadeias laterais de aminoácidos alfa não naturais incluem aqueles referidos abaixo na descrição de grupos R2 adequados para uso em compostos da presente invenção.
Como utilizado aqui o termo "sal" inclui adição de base, adição de ácido e sais quartenários. Compostos da invenção que são acídicos po- dem formar, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases tais como hidróxidos de metal de álcali, por exemplo, hidróxidos de sódio e po- tássio; hidróxidos de metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxidos de cál- cio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D- glucamina, tris(hidroximetil)amino-metano de colina, L-arginina, L-lisina, pi- peridina de N-etila, dibenzilamina e similares. Aqueles compostos (I) que são básicos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos hidroálicos tais como ácidos hidroclóricos ou hidrobrômicos, ácidos sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfó- rico e os semelhantes, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácidos acéticos, tartáricos, sucínicos, fumáricos, maléicos, málicos, salicílicos, cítri- cos, metanossulfônicos, p-toluenossulfônicos, benzóicos, benzenossulfôni- cos, glutâmicos, lácticos, e mandélicos e similares. Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selecti- on, e Use by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
O termo 'solvato' é utilizado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade este- quiométrica de um ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente acei- tável, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente for água.
Compostos da invenção que contêm um ou mais centros quirais atuais ou potenciais, por causa da presença de átomos de carbono assimé- tricôs, podem existir como enantiômeros ou como diversos de diastereoisô- meros com estereoquímica R ou S em cada centro quiral. A invenção inclui todos os tais enantiômeros e diastereoisômeros e misturas destes.
Como mencionado, os ésteres da invenção são convertidos por esterases intracelulares nos ácidos carboxílicos. Tantos os ésteres quanto os ácidos carboxílicos podem ter atividade inibidora de p38 MAP cinase por I sua própria razão. Os compostos da invenção, portanto, não incluem apenas o éster, porém também os produtos de hidrólise de ácido carboxílico corres- pondente.
Nos compostos com os quais a invenção está envolvida: O grupo D
D é um radical arila ou heteroarila mono ou bicíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros. Atualmente prefere-se que B seja fenila opcionalmente substituída ou piridinila opcionalmente subs- tituída. Os substituintes opcionais preferidos em B incluem cloro, flúor, meti- la, metóxi e trifluorometila, por exemplo, quando B for 2,4-difluorofenila. O substituinte R6
R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída. Atu- almente prefere-se que R6 seja hidrogênio ou metila. Regioisômeros P/U
Atualmente prefere-se que P seja hidrogênio e U seja um radical de Fórmula (IA) como acima definido. O radical A
No radical de Fórmula (IA), é atualmente preferido que A seja 1,4 fenileno opcionalmente substituído. No caso substituintes opcionais pre- feridos incluem flúor e cloro. A pode também ser, por exemplo, qualquer dos seguintes, opcionalmente substituídos: <formula>formula see original document page 13</formula>
em que Z1 é NH, S ou O.
um sub-grupo particularmente preferidos de compostos da venção consiste naqueles de Fórmula (IIA), (IIB) e (IIC):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R11 = F, R12 = H1 R13 = H e R14 = H; ou
R11 = F, R12 = F1 R13=He R14 = H; ou R11 = F, R12 = H, R13 = F e R14 = F; ou R11 = F, R12 = F, R13 = F e R14 = F; ou Rn = F, R-12 = F, R13 =F e R14 = H e em que z, X1, L1, Y1 R1 e R2 são como definidos acima com referência à Fórmula (I), e como também descritos abaixo. O radical - Y-L1-X1-[CH2]Z-
Este radical (ou ligação) surge a partir da estratégia química es- colhida para ligar o motivo de éster de aminoácido R1CH(R2)NH- ao sistema de anel A. Claramente a estratégia química, e desse modo, para o qual o acoplamento pode variar amplamente, e desse modo, muitas combinações das variáveis Y, L1, X1 ez são possíveis. A combinação precisa de variáveis preparando a química de ligação entre o motivo de éster de aminoácido e o I sistema de anel A será freqüentemente irrelevante ao modo de ligação do composto como um todo. Por outro lado, aquela química de ligação em al- guns casos capturará interações de ligação com a enzima.
Deve-se observar também que os benefícios do motivo de éster de aminoácido (fácil entrada na célula, hidrólise de esterase na célula, e a- cúmulo na célula de produto de hidrólise de ácido carboxílico ativo) são me- lhores obtidos quando a ligação entre o motivo de éster de aminoácido e o sistema de anel A não é um substrato para atividade de peptidase na célula que pode resultar na clivagem do aminoácido da molécula. De fato a estabi- lidade para peptidases intracelulares é facilmente testada incubando-se o composto com os teores de célula rompida, e analisando para qualquer tal clivagem.
Com as seguintes observações gerais em mente, tomando as variáveis que compõe o radical -Y-L1-X1-[CH2]Z- sucessivamente: z pode ser 0 ou 1, de modo que um radical metileno ligado ao sistema de anel A seja opcional;
Exemplos preferidos específicos de Y quando a seletividade de macrófago não é requerida incluem -(C=O)-, -(C=O)NH-, e -(C=O)O-; Onde a seletividade de macrófago é requerida qualquer uma das outras opções para Y, incluindo o caso onde Y é uma ligação, é apropriada.
No radical L1, exemplos de radicais Alq1 e Alq21 quando presen- te, incluem —CH2-, —CH2CH2", —1CH2CH2CH2-, —CH2CH2CH2CH2·, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-, e CH2C≡CCH2. Exemplos adicionais de Alq1 e Alq2 incluem -CH2W-, -CH2CH2W-, -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-, -CH2WCH2CH2WCH2- e -WCH2CH2- onde W é -O-, -S-, -NH-,
-N(CH3)-, ou -Ch2CH2N(CH2CH2OH)CH2-. Outros exemplos de Alq1 e Alq2 incluem radicais ciclopropila, ciclopentil e cicloexila divalentes.
Em L1, quando η é O, o radical é uma cadeia hidrocarboneto (op- cionalmente substituída e talvez tendo uma ligação de éter, tioéter ou ami- no). Atualmente prefere-se que não exista nenhum substituinte em L1. Quando tanto m quanto ρ forem O, L1 será um radical carbocíclico heterocí- clico mono ou bicíclico divalente com 5-13 átomos de anel (opcionalmente substituídos). Quando η for 1 e pelo menos um dentre m e ρ for 1, L1 será um radical divalente incluindo uma cadeia ou cadeias hidrocarboneto ou e um radical carbocíclico ou heterocíclico mono- ou bicíclico com 5-13 átomos de anel (opcionalmente substituído). Quando presente, Q pode ser, por exem- plo, um radical fenila, naftila, ciclopropila, ciclopentila, ou cicloexila divalente, ou um radical heterocíclico mono-, ou bi-cíclico tendo 5 a 13 membros de anel, tal como radical piperidinila, piperazinila, indolila, piridila, tienila, ou pir- rolila, porém 1,4-fenileno é atualmente preferido.
Especificamente, em algumas modalidades da invenção, L1, m e ρ podem ser 0 com η sendo 1. Em outras modalidades, η e ρ podem ser O com m sendo 1. Em outras modalidades, m, η e ρ podem ser todos 0. Ainda em outras modalidades m pode ser 0, η pode ser 1 com Q sendo um radical heterocíclico monocíclico, e ρ pode ser 0 ou 1. Alk1 e Alq2, quando presente, pode ser selecionado de -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2CH2CH2- e Q pode ser 1,4-fenileno.
Exemplos específicos do radical -Y-L1-X1-[CH2]Z- incluem - C(=0)- e -C(=0)NH- bem como -(CH2)v-, -(CH2)vO-, -C(=0)-(CH2)v-, -C(=0)- (CH2)vO-, -C(=0)-NH-(CH2)w-, -C(=0)-NH-(CH2)wO- <formula>formula see original document page 16</formula>
em que v é 1, 2, 3 ou 4 e w é 1, 2 ou 3, tal como -Y-L1-X1-[CH2]Z-, é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C(=O)-CH2-, - C(=O)-CH2O-, -C(=O)- NH-CH2-, ou
-C(=O)-NH-CH2O-.
O grupo R1
Em uma classe de compostos da invenção, R1 é um grupo ácido carboxílico. Embora os compostos desta classe possam ser administrados como o ácido carboxílico ou um sal deste, prefere-se que eles sejam gera- dos na célula pela ação de uma esterase intracelular em um compostos cor- respondente em que Ri é um grupo éster.
O grupo éster R1 pode ser aquele que no composto é hidrolisá- vel por uma ou mais enzimas carboxilesterase intracelulares a um grupo áci- do carboxílico. Enzimas carboxilesterase intracelulares capazes de hidrolisar 15 o grupo éster de um composto da invenção no ácido correspondente incluem os três subtipos de enzima humana hCE-1, hCE-2 e hCE-3. Embora estas sejam consideradas serem as enzimas principais, outras enzimas tais como bifenilhidrolase (BPH) podem também tem um papel na hidrólise do éster. Em geral, se a carboxilesterase hidrolisa o éster de aminoácido livre no áci- do origem, ela também hidrolisará o motivo de éster quando covalentemente conjugado ao inibidor. Portanto, o ensaio de célula rompida e/ou o ensaio de carboxilesterase isolada descrito aqui fornece uma primeira avaliação franca, rápida e simples para ésteres que têm o perfil de hidrólise requerida. Motivos de éster selecionados daquela maneira então podem ser re-ensaiados no mesmo ensaio de carboxilesterase quando conjugado ao inibidor por meio da química de conjugação requerida, para confirmar que ele é ainda um substrato de carboxilesterase naquela base.
Submetidos aos requisitos que eles serão hidrolisáveis por en- zimas carboxilesterase intracelular, exemplos de grupos éster particulares R1 incluem aqueles de Fórmula -(C=O)OR14 em que R14 é R8RgRioC- em que
(i) R8 é hidrogênio ou (Ci-C3)alquil-(Z1)a-[(C1-C3)alquil]b- ou (C2- C3)alquenil-(Z1)a-[(C1-C3)alquil]b- opcionalmente substituído em que a e b são independentemente 0 ou 1 e Z1 é -O-, -S-, ou -NR11- em que R11 é hidrogê- nio ou (C1-C3)alquila; e R9 e R1O são independentemente hidrogênio ou (C1- C3)alquil-;
(ii) R8 é hidrogênio ou R12Ri3N-(C1-C3)alquil- opcionalmente substi- tuído em que R12 é hidrogênio ou (C1-C3)alquila e R13 é hidrogênio ou (C1- C3)alquila; ou R12 e R13 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído de 5- ou 6- átomos de anel ou sistema de anel heterocíclico bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, e Rg e R10 são independentemente hidrogênio ou (C1- C3)alquil-;ou
(iii) R8 e R9 tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico monocíclico opcionalmente substituído de 3 a 7 átomos de anel ou sistema de anel carbocíclico bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, e Rio é hidrogênio.
Dentro destas classes, R1O é freqüentemente hidrogênio. Exem- plos específicos de R14 incluem metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, cicloexila, alila, fenila, benzila, 2-, 3- ou 4-piridilmetila, N- metilpiperidin-4-ila, tetraidrofuran-3-ila ou metoxietila. Atualmente prefere-se onde R14 é ciclopentila.
Macrófagos são conhecidos desempenharem um papel chave em distúrbios inflamatórios através da liberação de citocinas em particular TNFa e IL-1 (van Roon e outro, Arthritis e Rheumatísm, 2003, 1229-1238). Em artrite reumatóide eles são os maiores contribuidores para a manutenção de inflamação de articulação e destruição de articulação. Macrófagos estão também envolvidos em desenvolvimento e crescimento de tumor (Naldini e Carraro, Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8). Portanto, agentes que seletivamente alvejam a proliferação celular de macrófagos podem ser de valor no tratamento de câncer e doença autoimune. O alvejamento de tipos celulares específicos seria esperado induzirem efeitos colaterais redu- zidos. Os inventores descobriram um método de alvejar os inibidores de p38 cinase para maC1-ófagos que é baseado na observação de que a maneira em que o motivo esterase é ligado ao inibidor de p38 cinase determina se ele é hidrolisado, e, portanto, se ou não ele acumula-se em diferentes tipos celula- res. Especificamente descobriu-se que maC1-ófagos contêm carboxilesterase humano hCE-1 visto que outros tipos não. Na Fórmula geral (I) quando o nitrogênio do motivo esterase R1CH(R2)NH- não for diretamente ligado a uma carbonila (-C(=0)-), isto é, quando Y não seja um radical-C(=0), - C(=0)0- ou -C(=0)NR3-,o éster será apenas hidrolisado por hCE-1 e portan- to, os inibidores serão apenas acumulados em maC1-ófagos. Aqui, a menos I que "monócito" ou "monócitos" seja especificado, o termo maC1-ófago ou ma- C1-6fagos será utilizado para significar maC1-ófagos (incluindo maC1-ófagos as- sociados com tumor) e/ou monócitos.
A cadeia lateral de aminoácido R2
Submetido ao requisito de que o grupo Ri seja hidrolisável por enzimas carboxilesterase intracelulares, a identidade do grupo de cadeia lateral R2 não é C1-ítica.
Exemplos de cadeias laterais de aminoácido incluem grupos C1- Ce alquila, fenila, 2,- 3-, ou 4-hidroxifenila, 2,- 3-, ou 4-metoxifenila, 2,-3-, ou 4-piridilmetila, benzila, feniletila, 2-, 3-, ou 4-hidroxibenzila, 2,- 3-, ou 4- benziloxibenzila, 2,- 3-, ou 4- C1-C6 alcoxibenzila, e benzilóxi(C1-C6alquil)-; o grupo de caracterização de um a aminoácido natural, em que qualquer gru- po funcional pode ser protegido -[Alq]nR6 onde Alq é um grupo (C1-C6)alquila ou (C2-Ce)alquenila opcionalmente interrompido por um ou mais átomos de - O-, ou -S- ou grupos -N(R7)- [onde R7 é um átomo de hidrogênio ou um gru- po (C1-C6)alquila], n é 0 ou 1, e R6 é um grupo cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente substituído; um grupo benzila substituído no anel fenila por um grupo de Fórmula -OCH2CORi5 onde R15 é hidroxila, amino, (C1- C6)alcóxi, fenil(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquilamino, di((C1-C6)alquil)amino, fe- nil(C1-C6)alquilamino, o resíduo de um aminoácido, haleto de ácido, éster ou derivado de amida deste, o referido resíduo sendo ligado por meio de uma ligação de amida, o referido aminoácido sendo selecionado de glicina, a ou ß alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofan, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, argini- na, ácido glutâmico, e ácido aspártico; um grupo heterocíclico(C1-C6)alquila, sendo não substituído ou mono- ou di-substituído no anel heterocíclico com halo, nitro, carbóxi, (C1-C6)alcóxi, ciano, (C1-C6)alcanoíla, trifluorometil (C1- C6)alquila, hidróxi, formila, amino, (C1-C6)alquilamino, di-(C1-C6)alquilamino, mercapto, (C1-C6)alquiltio, hidróxi(C1-C6)alquila, mercapto(C1-C6)alquila ou (C1-C6)alquilfenilmetila; e um grupo -CRaRbRc em que:
Cada um de Ra, Rb e Rc é independentemente hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, fenil(C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila; ou Rc é hidrogênio e Ra e Rb são independentemente fenil ou heteroarila tal como piridila ou
Rc é hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, fenil(C1- C6)alquila, ou (C3-C8)cicloalquila, e Ra e Rb juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados formam um anel cicloalquila de 3 a 8 membros ou um heterocíclico de 5- a 6 membros; ou
Ra, Rb e Rc juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel tricíclico (por exemplo, adamantil); ou
Ra e Rb são cada qual independentemente (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, fenil(C1-C6)alquila, ou um grupo como definido para Rc a- baixo diferente de hidrogênio, ou Ra e Rb juntamente com o átomo de carbo- no ao qual eles são ligados formam um anel cicloalquila ou heterocíclico, e Rc é hidrogênio, -OH, -SH, halogênio, -CN, -CO2H, (C1-C4)perfluoroalquila, - CH2OH, -C02(C1-C6)alquila, -0(C1-C6)alquila, -0(C2-C6)alquenila, -S(C1- C6)alquila, -S0(C1-C6)alquila, -SO2(CrC6) alquila, -S(C2-C6)alquenila, - SO(C2-C6)alquenila, -S02(C2-C6)alquenil ou um grupo -Q2-W em que Q2 re- presenta uma ligação ou -O-, -S-, -SO- ou -SO2- e W representa um grupo fenila, fenilalquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquilalquila, (C4- C8)cicloalquenila, (C4-C8)cicloalquenilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cujo grupo W pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados de, hidroxila, halogênio, -CN, -CO2H, - C02(C1-C6)alquila, -CONH2, -CONH(C1-C6)alquila, -CONH(C1-C6alquil)2, - CHO, -CH2OH, (C1-C4)perfluoroalquila, -0(C1-C6)alquila, -S(C1-C6)alquila, - S0(CrC6)alquila, -S02(CrC6)alquila, -NO2, -NH2, -NH(CrC6)alquila, -N((Cr C6)alquil)2, -NHCO(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2- C6)alquinila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalquenila, fenila ou benzila.
Exemplos particulares de grupos R2 incluem hidrogênio (a glicina "cadeia lateral"), benzila, fenila, cicloexilmetila, cicloexila, piridin-3-ilmetila, terc-butoximetila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, 1-benziltio-1-metitetila, 1- metiltio-1-metiletila, 1-mercapto-1-metiletila, e feniletila. Atualmente os gru- pos R2 referidos incluem fenila, benzila, iso-butila, cicloexila e t-butoximetíla.
Para os compostos da invenção que devem ser sistemicamente administrados, ésteres com uma taxa lenta de clivagem de carboxilesterase são preferidos, desde que eles sejam menos suscetíveis ao metabolismo pré-sistêmico. Sua capacidade de alcançar seu tecido alvo intacto é, portan- to, aumentada, e o éster pode ser convertido dentro das células do tecido alvo no produto ácido. Entretanto, para administração local, onde o éster é diretamente aplicado ao tecido alvo ou diretamente ali, por exemplo, inala- ção, será freqüentemente desejável que o éster tenha uma taxa rápida de clivagem de esterase, para minimizar a exposição sistêmica e conseqüentes efeitos colaterais indesejados. Nos compostos desta invenção, se o carbono adjacente ao carbono alfa do éster de aminoácido alfa for monossubstituído, isto é, R2 for CH2Rz (Rz sendo o mono-substituinte) então os ésteres tendem a serem clivados mais rapidamente do que se aquele carbono for é di- ou tri- substituído, como no caso onde R2 é, por exemplo, fenila ou cicloexila.
Como acima mencionado, os compostos com os quais a inven- ção é envolvida são inibidores de atividade de p38 MAK cinase, e são, por- tanto, de utilização no tratamento de doenças tais como psoríase, doença do intestino inflamatória, Doença de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, esclerose múltipla, diabetes, dermatite atópica, doença do enxerto versus hospedeiro, ou lúpus eritematoso sistêmico e artri- te reumatóide, em que a atividade de p38 MAP cinase desempenha uma parte. Será entendido que o nível de dose específica para qualquer paciente particular dependerá de diversos fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e gravidade da doença particular passando por tra- tamento. Os níveis de dose e freqüências ideais de dosagem serão determi- nados pelos ensaios clínicos.
Os compostos com os quais a invenção é envolvida podem ser preparados para administração por qualquer rotina consistente com suas propriedades farmacocinéticas. As composições oralmente administráveis podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, lozangos, preparações líquidas ou em gel, tal como soluções ou suspensões orais, tópicas, ou parenterais estéreis. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem ser em forma de representação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo, xaro- pe, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinil-pirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcares, amido de trigo, fosfato de cálcio, sorbitol ou gli- cina; lubrificantes de tabletagem, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata, ou agentes umectantes aceitáveis tais como sulfato de Iaurila de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhe- cidos na prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emul- sões, xaropes ou elixires, ou podem ser representados como um produto seco para reconstituição com água ou outros veículos adequados antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, xarope de glicose, gorduras comestíveis hidrogenadas de gelatina; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; ve- ículos não oleosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo, p- hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico, e se desejado agentes aromatizantes ou colorantes.
Para aplicação tópica à pele, o fármaco pode ser preparado em um creme, loção ou ungüento. Formulações de creme ou ungüento que po- dem ser utilizadas para o fármaco são formulações convencionais bem co- nhecidas na técnica, por exemplo, como descrito em livros didáticos padrão de produtos farmacêuticos tais como o British Pharmacopoeia.
Para aplicação tópica por inalação, o fármaco pode ser formula- do por liberação de aerosol, por exemplo, por atomizadores de jato impulsio- nado por pressão ou atomizadores ultrassônicos, ou preferivelmente por ae- rossóis medidos impulsionados por propelente ou administração de pós mi- cronizados, livre de propelente, pós, por exemplo, cápsulas de inalação ou outros sistemas de liberação de "pó seco". Excipientes, tais como, por e- xemplo, propelentes (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis medidos), substâncias tensoativas, emulsificantes, estabilizantes, preservativos, aro- matizantes, e cargas (por exemplo, Iactose no caso de inaladores de pó) podem estar presentes em tais formulações inaladas. Para os propósitos de inalação, um grande número de aparatos é disponível com cujos aerossóis de tamanho de partícula ideal podem ser gerados e administrados, utilizando uma técnica de inalação que é apropriada para o paciente. Além do uso de adaptadores (espaçadores e dilatadores) e recipientes em forma de pêra (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos emitindo um spray assoprador (Autohaler®), para aerossóis medidos, em particular no caso de inaladores de pó, diversas soluções técnicas são disponíveis (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou os inaladores, por exem- plo, como descrito no Pedido de Patente Europeu EP 0 505 321).
Para aplicação tópica aos olhos, o fármaco pode ser preparado em uma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não aquoso estéril adequado. Aditivos, por exemplo, tampões tais como metabissulfeto de só- dio ou edeato de sódio; preservativos incluindo agentes bactericidas e fungi- cidas tais como nitrato ou acetato de mercúrio de fenila, cloreto de benzal- cônio ou clorhexidina, e agentes de espessamento tais como hipromelose podem também ser incluídos.
O ingrediente ativo pode também ser parenteralmente adminis- trados em um meio estéril. Dependendo do veículo e concentração utiliza- dos, o fármaco pode ou ser suspenso ou dissolvido no veículo. Vantajosa- mente, adjuvantes tais como um anestésico local, agente de tamponamento e preservativo podem ser dissolvidos no veículo. Síntese
Existem múltiplas estratégias sintéticas para a síntese dos com- postos (I) com os quais a presente invenção está envolvida, porém todas contam com a química conhecida, conhecida pela química orgânica sintéti- ca. Desse modo, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser sin- tetizados de acordo com os procedimentos descritos na literatura padrão e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Fontes típicas de Iite- rature são "Advanced organic chemistiy, A- Edição (Wiley), J March, "Com- prehensive Organic Transformation", 2- Edição (Wiley), R.C. Larock , "Hand- book of Heterocyclic Chemistry", 2- Edição (Pergamon), A.R. Katritzky), arti- gos de revisão tais como encontrados em nSynthesis", "Acc. Chem. Res." , nChem. ReV, ou fontes de literatura primária identificadas por pesquisas on- line ou de fontes secundárias tais tal como " Chemical Abstractsn ou "Beilste- in".
Os compostos da invenção podem ser preparados por diversos processos geralmente descritos abaixo e mais especificamente nos Exem- plos mais adiante. Nas reações descritas abaixo, pode ser necessário prote- ger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxila, amino e car- bóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada na reação [veja, por exemplo, Greene, T.W., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, 1999]. Grupos de proteção con- vencionais podem ser utilizados em conjunção com a prática padrão. Em alguns casos a desproteção pode ser a etapa final na síntese de um com- posto de Fórmula geral (I) e os processos de acordo com a invenção descri- tos aqui são entendidos estender-se a tal remoção de grupos de proteção.
Exemplos de tais métodos que podem ser empregados para a síntese de compostos de Fórmula geral (I) são estabelecidos, porém não limitados às reações mostradas no Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 24</formula>
Legendas da Figura:
Fórmula geral; Propiolato de metila.
Desse modo, os ésteres de amino de Fórmula geral (A) podem ser preparados por tratamento do terc-butilcarbamato de Fórmula geral (2a) com ácido trifluoroacético em diclorometano. Intermediários de Fórmula ge- ral (2) podem ser preparados por métodos descritos em WO 03/076405 e referências a ele. Ésteres de amino de Fórmula geral (2b) podem ser forma- dos como um produto secundário na síntese dos compostos de Fórmula (2a) e tratados com ácido trifluoroacético para fornecer os compostos de Fórmula geral (B).
Esteres intermediários de Fórmula geral (5) podem ser prepara- dos pelos procedimentos mostrados no Esquema 2. Esquema 2
<formula>formula see original document page 25</formula>
A hidrogenação do intermediário de nitrobenzila (6) sobre catali- sador de paládio-carbono em THF fornece aminas de Fórmula geral (5). In- termediários de Fórmula (6) podem ser preparados pela reação da amina correspondente com di-terc-butoxicarbonato em solvente tal como THF em temperatura ambiente. Intermediários de Fórmula geral (7) podem ser pro- duzidos pela alquilação de ésteres de amino de Fórmula (8) com brometo de 4-nitrobenzila. A reação pode ser realizada em um solvente de dialquilamida tal como DMF na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou césio. Tais reações são estabelecidas em March's Advanced Organic Chemistry [John Wiley e Sons, 1992].
Um método geral alternativa para a síntese de ésteres de N- benzilaminoácido de Fórmula geral (9), onde também a funcionalização é requerida no anel arila do substituinte de benzila é estabelecida no Esquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 25</formula> Em um outro aspecto da invenção, ésteres de amino de Fórmula geral (9) podem ser preparados por, porém não limitados às, reações esta- belecidas no Esquema 3. Desse modo, benzonitrilos de Fórmula geral (11), que são ou comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente sintetiza- dos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, podem ser convertidos no benzaldeído correspondente de Fórmula geral (10) por redu- ção com um hidreto de metal apropriado tal como DIBAL-H e hidrólise ácido da imina intermediário [veja, por exemplo, LeBeI J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 3759]. O éster de N-benzilaminoácido de Fórmula geral (9) pode ser pre- parado por reação com o referido benzaldeído sob condições de alquilação redutiva, empregando reagentes de boroidreto tais como NaBH3CN ou Na- BH(OAc)3 sob condições acídicas em um solvente prótico tal como metanol [veja, por exemplo, Borsch e outro, J.Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897].
Esquema 4
<formula>formula see original document page 26</formula>
Legendas da Figura:
Cloreto de metanossulfonila;
Em um outro aspecto da invenção, compostos de Fórmula geral (C) podem ser preparados por métodos estabelecidos no Esquema 4, a par- tir da alquilação de intermediários de Fórmula geral (8) com mesilatos de Fórmula geral (12). A alquilação pode ser realizada em um solvente de éter inerte tal como THF, na presença de iodeto de sódio e bases inorgânicas tais como carbonato de potássio. Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os alquilbrometos ou alquicloretos correspondentes serão de utilidade neste processo. A preparação de mesilato (12) pode ser realizada por tratamento do álcool primário (13) com cloreto de metanossulfonila em um solvente inerte tal como diclorometano e na presença de base orgânica tal como trietilamina. Os compostos de Fórmula geral (14) podem ser prepa- rados por métodos descritos em WO 03/076405 e referências a ele.
Em um outro aspecto da invenção os compostos de Fórmula geral (D) podem ser preparados por, porém não limitados às, reações no Esquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 27</formula>
Desse modo, álcoois de Fórmula geral (14) podem ser alquila- dos com um derivado de cicloalcanol adequadamente protegido tal como 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol utilizando trifenilfosfina e um azadicarboxilato de dialquila tal como DEAD em um solvente de etereal inerte [veja, por e- xemplo, Mitsunobu e outro, Buli. Chem. Soe. Jpn., 1967, 40, 2380]. Cetais de Fórmula geral (16) podem ser desprotegidos pela cetona correspondente sob condições acídicas aquosas. Amidação redutiva dos compostos de Fór- mula (16) pode ser obtida por tratamento com ésteres de aminoácido de Fórmula geral (8) na presença de reagentes de boroidreto tal como cianobo- roidreto de triacetoxiboroidreto de sódio sob condições acídicas para fome- cer compostos de Fórmula geral (D).
Em um aspecto da invenção compostos de Fórmula geral (E) podem ser preparados por, porém não limitados às, reações no Esquema 6.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 28</formula>
Legendas da Figura:
Dibenzilamina;
lodoetano;
Reagente Ghosez; ácido propiólico;
Éster pentílico de aminoácido.
Amidação redutiva de os compostos de Fórmula (22) pode ser obtida por tratamento com dibenzilamina na presença de reagentes de bo- roidreto tal como cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio sob condições acídicas para fornecer compostos de Fórmula geral (21), A hidro- genação de (21) e subseqüente reação com tiofosgênio pode fornecer o iso- cianato de Fórmula geral (20). Compostos de Fórmula geral (19) podem ser preparados por reação de (20) com a acetofenona correspondente utilizando terc-butóxido de sódio. Alquilação de (19) com iodoetano pode ser realizada utilizando uma base inorgânica tal como carbonato de potássio em um sol- vente tal como acetona. Compostos de Fórmula geral (18) podem ser sub- metidos à ciclisação, oxidação e em seguida o deslocamento de amônia subseqüente para fornecer cetais de Fórmula geral (17). Desse modo, cetais de Fórmula geral (17) podem ser desprotegidos para o intermediário de ci- cloexano correspondente sob condições acídicas aquosas, o cicloexano em seguida reagido com ésteres de aminoácidos de Fórmula geral (8) sob con- dições de aminação redutiva empregando reagentes de boroidreto tal como cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio.
Em outro aspecto da invenção, aminoácidos de Fórmula geral (F) podem ser preparados por, porém não restritos aos métodos estabeleci- dos no Esquema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 29</formula>
Desse modo, por exemplo, ésteres de aminoácidos de Fórmula geral (C) podem ser hidrolisados aos aminoácidos correspondentes (F) por tratamento com hidróxido de sódio ou potássio aquoso, ou qualquer base apropriada, em temperatura ambiente em um co-solvente tal como metanol ou etanol.
Em outro aspecto da invenção, aminoácidos de Fórmula geral (G) podem ser preparados por, porém não restritos aos métodos estabeleci- dos no Esquema 8. Esquema 8
<formula>formula see original document page 30</formula>
Legendas da Figura:
Álcool 4-aminofenetílico;
Ácido propiólico;
Cloreto de metanossulfonila.
Desse modo, ésteres de amino de Fórmula geral G podem ser preparados pela alquilação de intermediários de Fórmula geral (8) com mesi- Iatos de Fórmula geral (23). A alquilação pode ser realizada em um solvente de éter inerte tal como THF, na presença de iodeto de sódio e bases inorgâ- nicas tais como carbonato de potássio. A preparação de mesilato (23) pode ser realizada por tratamento do álcool primário (24) com cloreto de metanos- sulfonila em um solvente inerte tal como diclorometano e na presença de base orgânica tal como trietilamina. O álcool (24) pode ser preparado por desproteção do grupo acetila de intermediário (25) sob condições acídicas tal como HCI. Intermediários de Fórmula geral (4), (25) e (26) podem ser preparados por métodos similares descritos no WO 03/076405 e referências a ele. Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Todas as tempera- turas estão em°C. as seguintes abreviações são utilizadas:
MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etila Boc = terc-butoxicarbonila CDI = diimidazol de1,1'-carbonila DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetila TFA = ácido trifluoroacético THF = tetraidrof urano Na2C03 = carbonato de sódio HCI = ácido hidroclórico DIPEA = diisopropiletilamina NaH = hidreto de sódio NaOH = hidróxido de sódio NaHCOe = carbonato de hidrogênio de sódio Pd/C = paládio sobre carbono TME = éter metílico de terc-butila N2 = nitrogênio Na2SO4 = sodium sulphate Et3N = trietilamina NH3 = ammonia TMSCI = trimetilclorosilano TBME = éter metílico de butila terciária NH4CI = cloreto de amônio LiAIH4 = hidreto de alumínio de lítio MgSO4 = sulfato de magnésio nBuLi = n-butillítio CO2 = dióxido de carbono
EDCI = hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida Et2O = éter dietílico LiOH = hidróxido de lítio HOBt = 1-hidroxibenzotriazol ELS = Dispersão de Luz Evaporativa TLC = cromatografia de camada líquida mi = mililitro(s) g = grama(s) mg = míligrama(s) mol = moles mmol = milimol(s) LCMS = cromatografia líquida de alta performace/espectrometria de massa NMR = ressonância magnética nuclear RT = temperatura ambiente
Irradiação por microondas foi realizada utilizando um reator de microondas focalizado CEM Discover. Os solventes foram removidos utili- zando um GeneVac Series I sem aquecimento ou um Genevac Series Il com VacRamp a 30 0C ou um evaporador rotatório Buchi. A purificação de com- postos por coluna de cromatografia flash foi realizada utilizando sílica gel, tamanho de partícula 40-63 μιτι (230-400 malhas) obtido de Silicycle. A puri- ficação de compostos por HPLC preparativa foi realizada em sistemas Gil- son utilizando colunas ThermoHypersiI-Keystone Hyperprep HS C18 de fase reversa (12 µm, 100 χ 21,2 mm), gradiente 20-100% B ( A= água/ 0,1% de TFA1 B= acetonitrilo/ 0,1% de TFA) durante 9,5 minutos, fluxo = 30 ml/minuto, solvente de injeção 2:1 DMSO:acetonitrilo (1.6 ml), Detecção de UV a 215 nm.
Espectros de 1H NMR foram registrados em um espectrômetro Bruker 400 MHz AV ou um Bruker 300 MHz AV em solventes deuterados. Deslocamentos químicos δ são em partes por milhão. Análise de cromato- grafia de camada fina (TLC) foi realizada com placas Kieselgel 60 F254 (Merck) e visualizada utilizando luz de UV.
HPLCMS analítica foi realizada em Agilent HP1100, sistemas Warters 600 ou Warters 1525 LC utilizando colunas Hypersil BDS C18 de fase reversa (5 μm, 2,1 x 50 mm), gradiente 0-95 % B (A=água/ 0,1% de TFA, B= acetonitrilo/ 0,1% de TFA) durante 2,10 minutos, fluxo = 1,0 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm utilizando um Detector de Grupo Diodo Gilson G1315A, detector de UV de comprimento de onda simples G1214A, detector de UV de comprimento de onda dual War- ters 2487, detector de UV de comprimento de onda dual Warters 2488, ou detector de UV de grupo diodo Warters 2996. Os espectros de massa foram obtidos sobre a faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo ou 1 varredura por 1,2 segundos utilizando Micro- mass LCT com interface de spray Z ou Micromass LCT com spray Z ou inter- face MUX. Os dados foram integrados e reportados utilizando os softwares OpenLynx e OpenLynx Browser.
Intermediários Intermediário 1A (S)-2-[(4-aminobenzil)-terc-butoxicarboniiamino]-4- metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 33</formula>
(S)-2-[terc-butoxicarbonil-(4-nitrobenzil)amino]-4-metilpentanoato de ciclopentila (3,8g, 8,74 mmol) foi dissolvido em EtOH (100 ml) antes da adição de catalisador de Pd/C (10% de umidade) (100 mg) e hidrogenado sob pressão de balão em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celita e evaporada até se- cura para fornecer um sólido de cor rosa (3,15g, 89% de produção). 100% de pureza de LCMS, m/z 405 [M+H]+.
O material de partida de carbamato de nitrobenzila para este procedimento foi preparado como segue: <formula>formula see original document page 34</formula>
(S)-(4-nitrobenzil)amino]-4-metilpentanoato de ciclopentila (15,8g, 47,4 mmol) foi dissolvido em THF (250 ml) antes da adição de car- bonato de potássio (7,58g, 56,9 mmol) e água (150 ml). Di-terc- butildicarbonato (15,5g, 71,1 mmol) foi adicionado e a mistura reacional a- quecida para 50°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis fornecendo um resíduo aquoso que foi extraído com EtOAc (200 ml). A camada de EtOAc foi lavada consecuti- vamente com 0,1 M de HCI (150 ml), NaHCO3 aquoso saturado e água (150 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada até se- cura. Após purificação por cromatografia de coluna flash (10% de EtOAc/ hexano) o produto foi isolado (9,36g, 46% de produção). 94% de pureza de LC, m/z 435 [M+H]+.
O material de partida de nitrobenzilamino utilizado neste proce- dimento foi preparado como segue
<formula>formula see original document page 34</formula>
Brometo de 4-nitrobenzila (11 g, 50 mmol) foi dissolvido em DMF (180 ml) e carbonato de potássio (13,6g, 99 mmol) adicionado, seguido por éster ciclopentílico de L-leucina (Intermediário 8) (16g, 43 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. O resíduo foi diluído com EtOAc (500 ml) e lavado com água (3x100 ml), secado (Na2SO4) filtrado e concentrado até secura para fornecer o produto cru (15,8g) que foi utiliza- do na etapa seguinte sem outra purificação. 60% de pureza de LCMS, m/z 335 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira similar: Intermediário 1B (S)-2-[(4-aminobenzilMerc-butoxicarbonilaminol-3- fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 35</formula>
75% de pureza de LCMS, m/z 439 [M+H]+.
Intermediário 1C (S)-r(4-aminobenzil)-terc-butoxicarbonilamino1- fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 35</formula>
100% de pureza de LCMS, m/z 425 [M+H]+.
Intermediário 1D (S)-2-[(4-amino-3,5-difluorobenzil)-terc- butoxicarbonilaminol-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 35</formula>
2(S)-(4-amino-3,5-difluorobenzil)amino]-4-metilpentanoato de ciclopentila (2,54g cru, assumem 5,73 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (25 ml) e água (25 ml). K2CO3 (5,15g, 37,3 mmol) e Boc2O (8,14g, 33,2 mmol) foram adicionados e a agitação em temperatura ambiente conti- nuou durante 18 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a camada aquosa residual foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgâ- nica secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purifica- ção por cromatografia flash (5% de EtOAc/ heptano) fornece o produto pro- tegido por N-Boc (1 ,Og, 40%). 89% de pureza de LCMS, m/z 441 [M+H]+.
O carbamato de benzilamino utilizado como material de partida foi preparado como segue
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução de 4-amino-3,5-difluorobenzaldeído (0,90g, 5,73 mmol) em 1/1 MeOH/ DMF (16 ml), éster ciclopentílico de L-Ieucina (Inter- mediário 8) (3,19g, 8,59 mmol) e K2CO3 (1,19g, 8,59 mmol) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi ajustada para pH 5-6 utilizando ácido acético glacial (gota a gota) e foi agitada durante 1 hora antes da adição de NaCN- BH3 (0,72g, 11,46 mmol). A agitação continuou em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover MeOH, diluída com EtOAc (20 ml), lavada com NaHCO3 (5 ml) seguido por água (10 ml). A camada orgânica secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto cru (2,54g) que foi reagido na etapa seguinte sem purificação. Pureza de LC = 68%.
O benzaldeído utilizado como material de partida foi preparado como segue; <formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução agitada de 4-amino-3,5-difluorobenzonitrilo (2,0g, 12,98 mmol) em tolueno (16 ml) foi adicionado gota a gota DIBAL (1,5M em tolueno) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e a agitação continuou durante 2 horas. A reação foi saciada por adição gota a gota a 10% de ácido cítrico aquoso (10 ml). EtOAc (50 ml) e tartarato de sódio de potássio aquoso saturado (sal de Rochelle) (30 ml) foram adiciona- dos e a mistura foi vigorosamente agitada durante 20 minutos. A camada orgânica foi isolada e lavada com água (10 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada até secura para fornecer um sólido amarelo pálido (1,9g, 93%). 92% de pureza de LCMS, m/z 158 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira similar:
Intermediário 1E (S)-2-r(4-amino-3,5-difluorobenzil)-terc-butoxicar- bonilaminol-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 37</formula>
86% de pureza de LCMS, m/z 475 [M+H]+.
Intermediário 1F (S)-2-[(4-amino-3,5-difluorobenzil)-terc- butoxicarbonilaminol-fenilacetato de ciclopentila <formula>formula see original document page 38</formula>
86% de pureza de LCMS, m/z 461 [M+H]+. Intermediário 2A (SHterc-butoxicarbonil-(-4{r3-(4-fluoro fenil)-3- oxopropionimidoMIaminobenziQaminofenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura de éster de 4-clorofenila de ácido 3-(4-fluorofenil)- 3-oxotiopropionimídico [WO 03/076405] (300 mg, 0,874 mmol), Intermediá- rio 1C (0,41 g, 0,961 mmol) e ácido acético glacial (3 ml) foi agitada a 80 0C durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura sob pressão reduzida para fornecer um resíduo grosso que foi triturado com éter (3 ml). O sólido resultante foi coletado por filtração de sucção. O produto foi neutrali- zado dividindo-se entre EtOAc (20 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (10 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO^, filtrada e concentrada a vácuo. Pro- dução =305 mg (59%). Pureza de LCMS= 75%, m/z 588 [M+H]+. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. Os materiais de partida seguintes foram preparados de uma maneira análo- ga:
Intermediário 2B (S)-2-rterc-butoxicarbonil-(4-(r3-(4-fluoro fenil)-3- oxopropionimidoillamino)benz»l)amino1-3-fenilpropionato de ciclopenti la <formula>formula see original document page 39</formula>
De Intermediário 1Β, 76% de pureza de LCMS, m/z 602 [M+H]+.
Intermediário 2C (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(4-{[3-(4-fluoro fenil)-3- oxopropionimidoil1amino)benzil)amino]-4-metilpentanoato de ciclopen- tila
<formula>formula see original document page 39</formula>
De Intermediário 1A, 55% de pureza de LCMS, m/z 568 [M+H]+.
Intermediário 2D (S)-[terc-butoxicarbonil-(-4-r[-(2,4-fluorofenil)-3- oxopropionimidoil]aminobenzil)aminofenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 39</formula>
De Intermediário 1C, 76% de pureza de LCMS, m/z 606 [M+H]+.
Intermediário 2E (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(4-([3-(2,4-difluoro fenil)-3- oxopropionimidoil]amino)benzil)amino1-3-fenilpropionato de ciclopenti- la <formula>formula see original document page 40</formula>
De Intermediário 1B1 78% de pureza de LCMS1 m/z 620 [M+H]+.
Intermediário 2F (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(4-{[3-(2,4-difluoro fenil)-3- oxopropionimidoil1amino|benzil)amino1-4-metilpentanoato de ciclopen- tila
<formula>formula see original document page 40</formula>
De Intermediário 1 A, 76% de pureza de LCMS, m/z 586 [M+H]+.
Intermediário 2G (S)-[terc-butoxicarbonil-(-4-[3-(3-metil-4-fluorofenil)-3- oxopropionimidoilI]minobenziQaminofenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 40</formula>
De Intermediário 1C, 77% de pureza de LCMS, m/z 602 [M+H]+.
Intermediário 2 horas (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(4-{[3-metil-4- fluorofenil)-3-oxopropionimidoillamino)benzinamino1-3-fenilpropionato de ciclopentila <formula>formula see original document page 41</formula>
De Intermediário 1B, 77% de pureza de LCMS, m/z 616 [M+H]+.
Intermediário 2I (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(4-{[3-(3-metil-4-fluorofenil)-3- oxopropionimidoil]amino}benzil)amino]-4-metilpentanoato de ciclopen- tila
<formula>formula see original document page 41</formula>
De Intermediário 1 A, 77% de pureza de LCMS, m/z 582 [M+H]+.
Intermediário 2J (S)-[terc-butoxicarbonil-(3,5-difluoro-4-{[3-(4- fluorofenil)-3-oxo-propionimidoil]amino}benzil)amino]fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 41</formula>
De Intermediário 1F, % de pureza de LCMS, m/z 624[M+H]+.
Intermediário 2K (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(3,5-difluoro-4-{[3-(4-fluoro- fenil)-3-oxopropionimidoil]amino)benzil)amino]-4-metilpentanoato de ciclopentila <formula>formula see original document page 42</formula>
De Intermediário 1D, % de pureza de LCMS1 m/z 604 [M+H]+.
Intermediário 2L (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(3,5-difluoro-4-{[3-(4-fluoro- fenil)-3-oxo-propionimidoil]amino}benzil)-amino]-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 42</formula>
De Intermediário 1E, 100% de pureza de LCMS, m/z 638 [M+H]+.
Intermediário 2M (S)-2-rterc-butoxicarbonil-(3,5-difluoro-4-{[3-(2,4- difluorofenil)-3-oxopropionimidoinamino)benzil)amino1-4- metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 42</formula>
De Intermediário 1 D, 86% de pureza de LCMS1 m/z 622 [M+H]+.
Intermediário 3A (S)-({4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridinil- 1-il]benzil}-terc-butoxicarbonilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 42</formula> A uma solução de Intermediário 2A (305 mg, 0,52 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado propiolato de metila (70μl, 0,78 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (30% de EtOAc/ heptano). Produção= 200 mg (60%). 80% de pureza de LCMS, m/z 640 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram produzidos de um modo similar: Intermediário 3B (S)-({4-[6-amino-5-(2,4-difiuorobenzoil)-2-oxo-2H- piridinH-1-il]benzil}-terc-butoxicarbonilamino)fenilacetato de ciclopenti- la
<formula>formula see original document page 43</formula>
De Intermediário 2D, 71 % de pureza de LCMS, m/z 658 [M+H]+. Intermediário 3C (S)-({4-[6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridinil-1-inbenzil)-terc-butoxicarbonilamino)fenilacetato de ciclopenti- la
<formula>formula see original document page 43</formula>
De Intermediário 2G, 73% de pureza de LCMS, m/z 654 [M+H]+. Intermediário 3D (S)-2-({4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-il1benzil)-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila <formula>formula see original document page 44</formula>
De Intermediário 2B, 64% de pureza de LCMS1 m/z 654 [M+H]+. Intermediário 3E (S)-2-({4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoi0-2-oxo-2H- piridin-1 -in-benzil)-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropionato de ci- clopentila
<formula>formula see original document page 44</formula>
De Intermediário 2E, 59% de pureza de LCMS, m/z 672 [M+H]+. Intermediário 3F (S)-2-((4-r6-amino-5-f3-metil-4-flüorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il1-benzil)-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropionato de ci- clopentila
<formula>formula see original document page 44</formula>
De Intermediário 2 horas, 87% de pureza de LCMS, m/z 668 [M+H]+. Intermediário 3G (S)-2-f(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1 -il1benzil)-terc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila <formula>formula see original document page 45</formula>
De Intermediário 2C, 82% de pureza de LCMS, m/z 620 [M+H]+.
Intermediário 31 (S)-2-({4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]benzil}-terc-butoxicarbonilamino)-metilpentanoato de ci- clopentila
<formula>formula see original document page 45</formula>
De Intermediário 2F, 84% de pureza de LCMS, m/z 638 [M+H]+.
Intermediário 3J (S)-2-({4-[6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]benzil}-terc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoato de ci- clopentila
<formula>formula see original document page 45</formula>
De Intermediário 21, 90% de pureza de LCMS, m/z 634 [M+H]+.
Intermediário 3K (S)-2-({4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoin-2-oxo-2H-piridin- 1-il]-3,5-difluorobenzil}-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila <formula>formula see original document page 46</formula>
De Intermediário 2L, 92% de pureza de LCMS, m/z 690 [M+H]+. Intermediário 3L (SV2-({4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorobenzil}-terc-butoxicarbonilamino)-4- metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 46</formula>
De Intermediário 2M, 92% de pureza de LCMS, m/z 674 [M+H]+.
Intermediário 4A éster 3-{4-[6-aminò-5-(4-fluoro-3-metil-benzoi0-2-oxo- 2H-piridin-1-il1fenóxi}propílico de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma suspensão de 6-amino-5-(4-fluoro-3-metil-benzoil)-1-[4- (3-hidróxi-propóxi)-fenil]-1H-piridin-2-ona (100 mg, 0,25 mmol) em DCM ani- droso (1 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (21,5 μl, 0,28 mmol) seguido por Et3N (70 μl, 0,50 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 10-20 minutos para conclusão, monitorada por TLC (5% de MeOH/ DCM). A mistura reacional foi diluída com DCM (10 ml), lavada com 10% de ácido cítrico (5 ml), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (5 ml) e água (5 ml). A camada de DCM foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. Produção= 105 mg (88%). Pureza de LCMS = 79% m/z= 475 [M+H]+. Este material foi utilizado na eta- pa seguinte sem outra purificação. O álcool utilizado como material de partida foi preparado como segue:
O 6-amino-5-(4-fluoro-3-metil-benzoil)-1 -[4-(3-hidróxi-propóxi)- fenil]-1H-piridin-2-ona foi preparado como mostra abaixo.
Uma mistura de 6-amino-5-(4-fluoro-3-metil-benzoil)-1-[4-hidróxi- fenil]-1 H-piridin-2-ona [WO 03/076405] (0,80g, 2,37 mmol), 3-bromo-1- propanol (0,23 ml, 2,60 mmol), K2CO3 (1,37g, 9,46 mmol), Nal (0,73g, 4,86 mmol) em acetona (20 ml) foi aquecida a 70 0C durante 18 horas sob N2. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em água (20 ml) e o sólido resultante foi filtrado e lavado com éter (0,5 ml). Produ- ção= 0,8g (85%). Pureza de LCMS= 96%, m/z 397 [M+H]+
Os intermediários de metanossulfonato seguintes foram prepa- rados_de uma maneira similar ao Intermediário 4A utilizando métodos des- critos em WO 03/076405 para a síntese dos intermediários de 4- hidroxifenila.
Intermediário 4B éster 3-{4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-illfenóxi)propílico de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 47</formula>
66% de pureza de LCMS, m/z 461 [M+H]+. Intermediário 4C éster 3-(4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoi0-2-oxo-2H- piridin-1-il1fenóxi)propílico de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 47</formula>
88% de pureza de LCMS, m/z 479 [M+H]+. Intermediário 4D éster 3-f4-r6-ammo-5-(4-fluoro-3-metil-benzoil)-2-oxo- 2H-piridin-1-il]-3,5-difluorofenoxi}propilico de acido metanossulfonico
<formula>formula see original document page 47</formula> 51% de pureza de LCMS, m/z 511 [M+H]+.
Intermediário 4E éster 3-{4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)-propílico de ácido metanossultônico
<formula>formula see original document page 48</formula>
72% de pureza de LCMS, m/z 497 [M+H]+. Intermediário 4F éster 3-(4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)propílico de ácido metanossultônico
<formula>formula see original document page 48</formula>
81% de pureza de LCMS, m/z 515 [M+H]+.
Os seguintes intermediários foram preparados por alquilação direta dos intermediários de 4-hidroxifenila (descrito dentro de WO03/076405) com 1-bromo-5-cloropentano.
Intermediário 4G 6-amino-1 -f4-r(5-cloropentil)óxil-2Í6-difluorofenil)-5- (2,4-difluoro-benzoil)piridin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de 6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-1-(2,6-difluoro- 4-hidroxifenil)-piridin-2(1H)-ona (300 mg, 0,79 mmol) em acetona (6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados 1-bromo-5-cloropentano (0,115 ml, 0,87 mmol, 1,1 eq), iodeto de sódio (238 mg, 1,59 mmol, 2 eq) e carbonato de potássio (438 mg, 3,17 mmol, 4 eq). A mistura foi aquecida a 70°C durante 16 horas, antes de ser deixada resfriar para temperatura ambi- ente e dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purifica- ção por cromatografia de coluna (30 % de EtOAc em heptano) forneceu uma mistura de 3:2 do composto título e 6-amino-1-{4-[(5-iodopentil)óxi]-2,6- difluorofenil}-5-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2(1/-/)-ona (142 mg) que foi utiliza- do sem outra purificação.
LC/MS: m/z 483, 575 [M+H]+.
Intermediário 4H 6-amino-1 -(4-r(5-cloropentil)óxi1-2,6-difluorofenil)-5-(4- fluoro-benzoil)piridin-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 6-amino-5-(2,4-fluorobenzoil)-1-(2,6-difluoro- 4-hidroxifenil)-piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,56 mmol) em DMF anidroso (6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1-bromo-5-cloropentano (0,088 ml, 0,67 mmol, 1,2 eq) e carbonato de potássio (115 mg, 0,83 mmol, 1,5 eq). A mistura foi aquecida a 40°C durante 19 horas, antes de ser deixa- da resfriar para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 ml). A solu- ção foi lavada com água (3 χ 20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purifi- cação por cromatografia de coluna (20-40 % de EtOAc em heptano) forne- ceu o composto título como um sólido amarelo (104 mg) que foi utilizado sem outra purificação.
LC/MS: m/z 465 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,60 (2 Η, m), 7,53 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,33 (2 H, m), 7,05 (2 H, m), 5,72 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,11 (2 H, t, J=6,3 Hz), 3,68 (2 H, t, J=6,5 Hz), 1,84-1,77 (4H, m), 1,56 (2 H, m).
Intermediário 4J éster 2-(4-r6-amino-5-(4-fluoro-benzoiD-2-oxo-2H- piridin-1-il1-fenil)-etílico de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma suspensão de 6-amino-5-(4-fluoro-3-metil-benzoil)-1-[4 (2-hidróxi-etil)-fenil]-1H-piridin-2-ona (150 mg, 0,43 mmol) em DCM anidroso (3 ml) a 0 0C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (34μΙ, 0,47 mmol) seguido por Et3N (120μl, 0,85 mmol). A mistura reacional foi deixada aque- cer até temperatura ambiente e agitada durante 24 horas para conclusão. A mistura reacional foi diluída com DCM (10 ml), lavada com 10% de ácido cítrico (5 ml), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (5 ml) e água (5 ml). A camada de DCM foi secada ( mgS04), filtrada e concentrada a vácuo. Pro- dução= 183 mg (cru). Pureza de LCMS = 85% m/z= 431 [M+H]+. Este mate- rial foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. O álcool utilizado como material de partida foi preparado como segue:
Éster 2-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-benzoil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]- fenilj-etílico de ácido acético (300 mg) foi dissolvido em água (5 ml) e HCl concentrado (5 ml) e aquecido para 100°C durante 1 hora. A reação foi em seguida resfriada, diluída com 10 ml de água e filtrada. O sólido resultante foi em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer 264 mg de produ- to, m/z= 353 [Μ+ΗΓ.
O éster 2-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-benzoil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]- fenil}-etílico de ácido acético utilizado como material de partida foi preparado como segue:
Uma solução de ácido propiônico (270 μl, 4,39 mmol) e CDI (712 mg, 4,34 mmol) em THF (13 ml) foi aquecida de 0 °C para temperatura am- biente e agitada durante 1,5 horas. A esta solução foi adicionado éster 2-(4- {[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionimidoil]-amino}-fenil)-etílico de ácido acético (1g, 2,92 mmol) em THF (6 ml) e a reação aquecida para 80 °C durante um período de 2 horas máximas. Após resfriamento e evaporação sob pressão reduzida, o resíduo cru foi sonicado com metanol (7 ml) antes da filtração, lavando com uma quantia mínima de metanol. Um sólido não totalmente branco foi coletado (350 mg cru).
O éster 2-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionimidoil]-amino}- fenil)-etílico de ácido acético utilizado como material de partida foi preparado como segue:
Éster 4-cloro-fenílico de ácido 3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo- tiopropionimídico (1 g, 2,9 mmol) e álcool 4-aminofenetílico (418 mg, 3,08 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (5 ml) e aquecidos para 80 °C du- rante um período de 24 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambi- ente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dividido entre DCM e Na2CO3. A camada de DCM foi também lavada com salmoura e se- cada sobre MgSO4 antes da evaporação sob pressão reduzida. O produto foi isolado (1g cru) como uma mistura de 3:1 do produto acetilado: álcool. Este foi empregado não purificado na reação de ciclisação acima. Produto m/z= 343 [M+H]+, álcool m/z= 301 [M+H]+.
Intermediário 5 6-amino-1 -r2,6-difluoro-4-(4-oxo-cicloexilóxi)feniH-5-(4- fluorobenzoil)-! H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de 6-amino-1-[4-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8- ilóxi)-2,6-difluoro-fenil]-5-(4-fluorobenzoil)-1H-piridin-2-ona (0,55g, 1,10 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados 2M de HCI aquoso (5 ml) em temperatura ambiente. A agitação continuou durante 18 horas. Na con- clusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água (10 ml) antes da evaporação de dioxano sob pressão reduzida. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas até secura sob pressão reduzida para fornecer a cetona desejada como um sólido branco (0,43g, 86%). 98% de pureza de LCMS, m/z 457 [M+H]+,1H NMR (400 MHz1 CDCI3), δ: 2,05- 2,15 (2 Η, m), 2,25-2,45 (4H, m), 2,55-2,70 (2 H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 5,85 (1H, d), 6,70-6,75 (2 H, m), 7,05-7,15 (2 H, m), 7,50-7,65 (3H, m),
O cetal utilizado como material de partida foi preparado como segue:
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução agitada de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (0,5g, 1,45 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado 6-amino-1-(2,6-difluoro-4- hidroxifenil)-5-(4-fluoro-benzoil)-1H-piridin-2-ona (preparado pelos métodos descritos em WO 03/076405) (0,5g, 1,39 mmol) e trifenilfosfina (0,38g, 1,45 mmol) em temperatura ambiente. Azodicarboxilato de diisopropila (0,29 ml, 1,45 mmol) foi adicionado gota a gota e a agitação continuou durante 18 ho- ras. A mistura reacional foi evaporada até secura e purificada por cromato- grafia de coluna para fornecer o material desejado como um sólido branco (0,55g, 79%). 99% de pureza de LCMS, m/z 501 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,55-1,65 (2 Η, m), 1,75-2,00 (6H, m), 3,85-3,90 (4H, m,), 4,35- 4,40 (1H, m), 5,85 (1H, d), 6,10-6,20 (2 H, m), 7,05-7,15 (2 H, m), 7,45-7,60 (3H, m).
Intermediário 6 6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-1 -(4-oxo-cicloexil)-1 H-piridin -2-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
2M de HCI (14 ml) foram adicionados a uma solução amarela de 6-amino-1 -(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-5-(4-fluorobenzoil)-1 H-piridin-2-ona (664 mg, 1,78 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) em temperatura ambiente. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida diluída com H2O (30 ml) e concentrada a vácuo para remover o 1,4-dioxano fornecendo um sólido cristalino amarelo. O sólido foi isolado por filtração, lavado com H2O e secado a ar fornecendo um sólido cristalino amarelo. Produção = 479 mg, 82%. 92% de pureza de LCMS, m/z 329 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,90-2,30 (8H, m), 5,35 (1H, m), 5,65 (1H, d), 7,05-7,15 (2 H, m), 7,30 (1H, d), 7,35-7,45 (2 H, m), 11,45 (1H, s).
O acetal de piridona utilizado como material de partida no proce- dimento acima foi preparado como segue <formula>formula see original document page 53</formula>
Trietilamina foi adicionado (0,74 ml, 5,31 mmol) a uma solução de 1-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-6-etanossulfinil-5-(4-fluorobenzoil)-1H- piridin-2-ona (1,046 g, 2,42 mmol) em 0,5M de NH3 em 1,4-dioxano (30 ml) em temperatura ambiente sob N2. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada a vácuo fornecendo um sólido amarelo, que foi triturado com TBME, isolado por fil- tração e lavado com TBME fornecendo um sólido amarelo pálido. Produção = 802 mg, 89%. 100% de pureza de LCMS, m/z 373 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCI3), 5:1,90-2,00 (6H, m), 2,60 (2 H, m), 4,15 (4H, m), 5,90 (1H, d), 3,25 (2 H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (2 H, m).
O sulfóxido utilizado no procedimento acima foi preparado como segue
<formula>formula see original document page 53</formula>
Ácido m-cloroperbenzóico (583 mg, 2,60 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução amarela de 1-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-6- etilsulfanil-5-(4-fluorobenzoil)-1H-piridin-2-ona (986 mg, 2,36 mmol) em CH2CI2 (30 ml) em temperatura ambiente sob N2. A solução amarela resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida dilu- ída com CH2CI2 (25 ml) e lavada com Na2SO3 saturado (2 χ 30 ml), NaHCO3 saturado (2 χ 30 ml), H2O (30 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo fornecendo um óleo amarelo claro. Produção = 1,046g, 102%. 96% de pureza de LCMS, m/z 434 [M+H]+.
O sulfeto utilizado no procedimento acima foi preparado como segue
<formula>formula see original document page 54</formula>
1-clor0 N,N-2-trimetilpropenilamina (2,03 ml, 15,34 mmol) foi a- dicionado a uma solução incolor de ácido propiônico (0,94 ml, 15,34 mmol) em THF anidroso (50 ml) a O0C sob N2. A solução incolor resultante foi agi- tada a 0°C durante 2 horas tempo após o qual uma solução amarela do áci- do N-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-3-(4-fluorofenil)-3-oxo-tiopropionimídico (4,667g, 12,79 mmol) em THF anidroso (50 ml) foi adicionada durante 5 mi- nutos a 0°C. A solução amarela resultante foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo fornecendo um óleo marrom escuro, que foi diluído com EtOAc (20 ml) e deixado repousar em temperatura ambiente durante a noite fornecendo um sólido cristalino que foi isolado por filtração e lavado com heptano e TBME. Produção = 216 mg. O filtrado foi concentrado a vá- cuo fornecendo um sólido marrom que foi dissolvido em CH2Cl2 (100 ml) e lavado com Na2CO3 saturado (3 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), secado (Na2SO4 filtrado e concentrado a vácuo fornecendo um óleo marrom. Puri- ficação por cromatografia de coluna flash (sílica, 100% de CH2Cl2 a 30% de EtOAc/CH2Cl2) fornece o produto ciclizado após trituração com TBME. Pro- dução = 770 mg. Produção total = 986 mg, 19%. 100% de pureza de LCMS, m/z 418 [M+H]+.
O ácido tiopropionimídico utilizado no procedimento acima foi preparado como segue: <formula>formula see original document page 55</formula>
K2CO3 (16,1 g, 117 mmol) foi adicionado a uma solução de N- (1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-3-(4-fluorofenii)-3-oxo-tiopropionamida (18,8g, 55,7 mmol) em acetona (200 ml) em temperatura ambiente/N2 seguido pelo iodeto de etila (6,68 ml, 83,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente/N2 durante 2 horas e em seguida concentrada a vácuo fornecendo uma pasta marrom que foi tomada em EtOAc (300 ml) e lavada com H2O (250 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 150 ml). As fases orgânicas combinada"s foram secadas (Na2SO^, filtradas e concentradas a vácuo fornecendo um óleo marrom. Pu- rificação por cromatografia de coluna flash (sílica, 15% de EtOAc/Heptano) fornece um óleo amarelo. Produção = 9,94g, 49%. 94% de pureza de LCMS, m/z 366 [M+H]+.
A tiopropionamida utilizada no processo acima foi preparada como segue:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de 4-fluoroacetofenona (6,76 ml, 55,7 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada lentamente durante 5 minutos a uma suspensão agitada de KOtBu (6,56g, 58,5 mmol) em THF (40 ml) a O0C. Uma solução de 8-isotiocianato-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (11,1g, 55,7 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada a O0C durante 5 minutos e a mistura resultante foi agi- tada a 0°C durante 90 minutos. A mistura reacional foi evaporada até secura fornecendo um sólido marrom escuro que foi utilizado cru na etapa seguinte. Produção = 18,8g, 100%. LCMS 55% de pureza, m/z 338 [M+H]+.
O isotiocianato utilizado no procedimento acima foi preparado como segue
<formula>formula see original document page 56</formula>
Carbonato de cálcio (13,75g, 137,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamina (13,5g, 85,9 mmol) em CH2Cl2 (675 ml) e H2O (330 ml) com agitação vigorosa em temperatura ambiente. O tiosfogênio (8,5 ml, 111,6 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minu- tos, e sob adição completa, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com H2O (600 ml) e extraída em CH2CI2 (300 ml). A fase orgânica foi secada (Na2SO^, filtrada e concentrada a vácuo fornecendo o produto. Produção = 8,5g, 50%. 47% de pureza de LCMS, m/z 200 [M+H]+.
A cicloexilamina utilizada no processo acima foi preparada como segue:
<formula>formula see original document page 56</formula>
10% de Pd(OH)2/C (1g) foi adicionado a uma suspensão fina de N,N-dibenzil-N-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamina (21,13g, 62,7 mmol) em EtOH (400 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi evacuada e purgada três vezes com H2 e em seguida mantida sob uma atmosfera de H2 (balão) durante a noite. A mistura reacional foi evacuada e purgada três vezes com N2 e em seguida o catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo fornecendo a amina como um óleo incolor. Produ- ção = 14,34g, 99%. 100% de pureza de LC-MS (detecção de ELS), m/z 158 [M+H]+.
O dibenzilamina utilizado no processo acima foi preparado como segue:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Dibenzilamina (27,8 ml, 145 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (21,5g, 138 mmol) em DCE (350 ml) em temperatura ambiente sob N2 e agitado durante 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (46,7g, 220 mmol) foi adicionado em porções durante 10 minutos e sob adição completa, a reação foi agitada em temperatura ambiente/N2 du- rante a noite. NaHCOs saturado (300 ml) foi adicionado seguido por DCM (300 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A fase orgâni- ca foi separada e lavada com NaHCO3 (300 ml), salmoura (300 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo fornecendo um óleo que sob tritu- ração com heptano fornece um banho branco que foi isolado por filtração.
Produção = 30,95g, 67%. 100% de pureza de LCMS, m/z 338 [M+H]+.
Intermediário 7 (S)-2-(terc-butoxicarbonil-{3,5-difluoro-4-[3-(4-fluoro- benzoil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-2-ilamino1benzil)amino)-3- fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 57</formula>
A piridona foi formada como um produto secundário do procedi- mento descrito para a síntese de Intermediário 3K. LCMS 80% de pureza, m/z 690 [M+H]+. Preparação de ésteres de aminoácido (intermediários 8 a 16) Route I. Used for the preparation of Intermediates 8, 9,13,14 and 15
<formula>formula see original document page 58</formula>
LEGENDA DA FIGURA
Rotina 1. utilizado para a preparação dos intermediários... e 15
Etapa
ciclopentanol dioxano
Rotina II. Utilizado para a preparação dos intermediários... e 16 Cicloexano Intermediários preparados:
Route II. Used for the preparation of Intermediate 10,11,12 and 16 <formula>formula see original document page 59</formula>
Figura 1
LEGENDA DA FIGURA
intermediário
Síntese dos compostos delineados na Figura 1
Rotina I (exemplificada para Intermediário 9) Etapa 1 - Formação de éster
Intermediate 16 <formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- cicloexil-propiônico (5g, 19,4 mmol) em DMF (50 ml) a 0°C foi adicionado ciclopentanol (8,8 ml, 97,15 mmol), EDCI (4,09g, 21,37 mmol) e finalmente DMAP (237 mg, 1,94 mmol). A mistura reacional foi aquecida para tempera- tura ambiente e agitada durante 18 horas. O DMF foi removido a vácuo para fornecer um óleo claro. Este foi separado entre água e EtOAc. A fase orgâ- nica foi secada (ITigSO4) e concentrada a vácuo. O extrato cru foi purificado por cromatografia de coluna (25% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado como um óleo claro (14,87g, 55%) 1H NMR (300 MHz, d6- DMSO) δ; 7,09 (1 Η, d), 5,08 (1 Η, t), 3,76 (1 Η, t), 1,50-1,85 (1OH1 br m), 1,39 (9H, s), 1,00-1,25 (9H, br m).
Etapa 2 - desproteção de Boc para produzir hidrocloreto de (2S)- amino(cicloexil)acetato de ciclopentila (Intermediário 9)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1 produto (14,87g, 45.69 mmol) foi dissolvido em DCM (100 ml) e tratado com 4M de HCI/dioxano (22,8 ml, 91,38 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura crua foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo laranja. Este foi triturado com Et2O para fornecer um precipitado branco. Este foi também lavado com Et2O para fornecer o produto desejado como um pó branco (7,78g, 65%) 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ; 8,45 (3H, br s), 5,22 (1H, t), 3,28 (1H, d), 1,95-1,50 (1OH, br m), 1,30-0,90 (9H, br m).
Rotina II (exemplificada para Intermediário 10)
Etapa 1 - Formação de éster para produzir (1S)-2-(ciclopentilóxi)-2-oxo-1- feniletanamínio de 4-metilbenzenossulfonato (Intermediário 10) <formula>formula see original document page 61</formula>
A uma suspensão de (S)-fenilglicina (5g, 33,1 mmol) em cicloe- xano (150 ml) foi adicionado ciclopentanol (29,84 ml, 331 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (6,92g, 36,4 mmol). A reação foi equipada com um recep- tor Dean-Stark e aquecida para 135°C para dissolução completa. Após 12 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente induzindo à precipi- tação de um sólido branco. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc antes da secagem sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido como um pó branco (11,01g, 85%) 1H NMR (300MHz, Qf6-DMSO) δ; 8,82 (2 Η, br s), 8,73 (1H, br s), 7,47 (7H, m), 7,11 (2 H, d), 5,25 (1H, br s), 5,18 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,87-1,36 (8H, m).
Intermediários 11 e 12 foram preparados utilizando 2-indanol e α-norborneol respectivamente, em vez de ciclopentanol (por meio da Rotina II). De uma maneira similar, intermediários 13 e 14 foram preparados utili- zando dimetilaminoetanol e 4-(2-hidroxietil)-morfolina respectivamente (por meio da Rotina I). Intermediário 15 foi preparado por meio da rotina I utili- zando ácido Z-Dab(Boc)-OH (N-a-Z-N-Y-Boc-L-2,4-diaminobutírico comerci- alménte disponível).
Os ésteres de (R)-aminoácido correspondentes dos intermediá- rios acima podem ser preparados de uma maneira similar à amostra acima, partindo dos (R)-aminoácidos comercialmente disponíveis relevantes. Além disso, os ésteres terc-butílicos de Leucina e Fenilglicina correspondentes são comercialmente disponíveis e são utilizados diretamente onde apropria- dos.
Exemplos
Exemplo 1 (SH4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 - il]benzilamino} fenilacetato de ciclopentila <formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de Intermediário 3A (80 mg, 0,125 mmol) em 20% de solução de TFA/DCM (5 ml) foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi evaporada até secura e purificada por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado, produção = 33 mg (40%), pureza de LCMS= 100% m/z 540 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DM- SO), δ: 1,21-1,82 (8H, m), 4,01-4,14 (2 H, m), 5,11-5,21 (2 H, m), 5,64 (1H, d), 3,21-7,54 (13H, m), 7,62 (1H, d), 10,16 (2 H, br s).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira simi- lar ao Exemplo 1.
Exemplo 2 (S)-2-f4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoi0-2-oxo-2H-piridin-1 - il1benzilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Do Intermediário 3D. 100% de pureza de LCMS, m/z 554 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1,22-1,83 (8H, m), 3,10 (1H, m), 4,45 (3H, m), 5,19 (1H, m), 5,85 (1H, d), 7,35-7,74 (14H, m), 7,82 (1H, br s), 9,96 (1H, br s).
Exemplo 3 (S)-2-(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1- inbenzilaminol-4-metilpentanoato de ciclopentila <formula>formula see original document page 63</formula>
De Intermediário 3G. 100% de pureza de LCMS1 m/z 520 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 DMSO), δ: 1,10 (6H, m), 1,70-2,11 (11H, m), 4,14-4,53 (3H, m), 5,42 (1H, m, CH), 5,90 (1H, d), 7,49-7,91 (9H, m), 9,83 (2 H, brs). Exemplo 4 (S)-(4-r6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 - illbenzilaminolfenilacetato de ciclopentila
De Intermediário 3Ç, 97% de pureza de LCMS, m/z 554 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,30-1,81 (8H, m), 2,25 (3H, s), 3,72 (2 H, s), 4,34 (1H, s), 5,08 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,03-7,38 (10H, m), 7,46-7,61 (3H, m).
Exemplo 5 (S)-2-f4-r6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-il1benzilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 63</formula>
De Intermediário 3F. 100% de pureza de LCMS, m/z 568 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1,09-1,77 (8H, m), 2,30 (3H, s), 2,95 (1H, m), 3,14 (2 H, s), 4,19-4,42 (3H, m), 5,02 (1H, m), 5,69 (1H, d), 7,19-7,51 (11H, m), 7,68 (2 H, m), 9,79 (2 H, brs).
Exemplo 6 (S)-2-(4-f6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoin-2-oxo-2H-piridin- 1-inbenzilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 64</formula>
De Intermediário 3J. 100% de pureza de LCMS, m/z 534 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 DMSO), δ: 0,71 (6H, m), 1,32-1,70 (11H1 m), 2,09 (3H, s), 3,72- 4,14 (3H, m), 5,03 (1H, m), 5,50 (1H, d), 7,00-3,29 (6H, m), 7,46 (2 H, m), 9,40(2 H, br s).
Exemplo 7 (S)-{4-r6-amino-5-(2l4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 - illbenzilaminolfenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 64</formula>
De Intermediário 3B. 100% de pureza de LCMS, m/z 558 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1,33-1,89 (8H, m), 3,71 (2 H, m), 4,28 (1H, s), 5,04 (1H, m), 5,61 (1H, d), 6,91 (1H, brs), 7,18-7,60 (13H, m), 10,05 (1H, brs).
Exemplo 8 (S)-2-{4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1- inbenzilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 64</formula>
De Intermediário 3E. 100% de pureza de LCMS, m/z 572 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 1,08-1,76 (8H, m), 2,95 (1H, t), 4,11 -4,40 (3H, m), 4,98 (1H, m), 5,68 (1H, d), 6,89 (1H, br s), 7,13-7,50 (12 horas, m), 7,65 (1H, m), 9,64-10,12(2 H, brs). Exemplo 9 (S)-2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoi0-2-oxo-2H-piridin-1 - il]benzilamino}-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 65</formula>
De Intermediário 31.100% de pureza de LCMS, m/z 538 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 DMSO), δ: 0,79 (6H, m), 1,39-1,78 (11H1 m), 3,84-4,22 (3H, m), 5,10 (1H, m), 5,59 (1H, d), 6,79 (1H, br s), 7,03-7,18 (2 H, m), 3,21-7,42 (4H, m), 7,56 (2 H, m), 9,54 (1H, br s), 9,92 (1H, br s).
Exemplo 10 (S)-2-(4-[6-amino-5-(2,4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]- 3,5-difluorobenzilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 65</formula>
De Intermediário 3K. 94% de pureza de LCMS, m/z 591 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 1,20-1,90 (10H, m), 3,10 (1H, m), 3,50-3,60 (2 H, m), 4,40-4,50 (4H, m), 5,20 (1H, m), 5,90 (1H, d), 7,35-7,50 (7H, m), 7,65- 7,70 (5H, m), 9,50(1 H, br)
Exemplo 11 (S)-2'{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]- 3,5-difluorobenzilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 65</formula>
De Intermediário 3L . 96% de pureza de LCMS, m/z 574 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0,95-1,15 (6H, m), 1,65-2,05 (11H1 m), 4.15-4.25 (1H, m), 4,35-4.45 (2 H, m), 5,35-5.45 (1H, m), 5,85 (1H, d), 7,10-3,20 (2 H, m), <formula>formula see original document page 66</formula>
7,45-7,55 (4Η, m).
Exemplo 12 (S)-2-(3-{4-r6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1 -infenóxi)propilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma mistura de sal de tosilato de éster ciclopentílico de L- fenilalanina (Intermediário 16) (218 mg, 0,54 mmol), K2CO3 (192 mg, 1,39 mmol), Nal (108 mg, 0,72 mmol) foi adicionada uma solução de mesilato In- termediário 4A (170 mg, 0,35 mmol) em THF (2 ml). A mistura reacional foi diluída com DMF (2 ml) e aquecida a 70 0C durante 18 horas com agitação. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, THF foi removi- do por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (20 ml) e lavado com água (10 ml), secado (Na2SO,*), filtrado e evaporado até secura. Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto desejado, produção= 57 mg, 15%. 97% de pureza de LCMS, m/z 612 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,30-2,00 (8H, m), 2,30 (2 H, m), 3,10 (1H, m), 3,40 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 4,40 (1H, m), 5,20 (1H, m), 5,85 (1H, d), 6,90 (2 H, m), 7,10 (2 H, d), 3,20-7,45 (7H, m), 7,65 (2 H, m), 7,75 (1H, m).
Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira similar Exemplo 13 (S)-(3-f4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 -iM- 3,5-difluorofenóxi)propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 66</formula>
De Intermediário 4E e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilglicina (Intermediário 10), 96% de pureza de LCMS, m/z 620 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,40-1,65 (5H, m), 1,80 (2 H, m), 1,95 (1H, m), 2,30 (2 H, m), 3,15 (1 H, m), 3,30 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 5,25 (1H, s), 5,40 (1H, m), 5,90 (1 Η, d), 6,90 (2 Η, d), 7,30 (2 Η, t), 7,55 - 7,60 (5Η, m), 7,65 (2 Η, m) 7,75(1 Η, d).
Exemplo 14 (SH3-(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoi0-2-oxo-2H-piridin-1 -ill- 3,5-difluorofenóxi|propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 67</formula>
De Intermediário 4E e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilalanina (Intermediário 16). 97% de pureza de LCMS, m/z 634 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 CD3OD), δ: 1,30-2,00 (8H, m), 2,30 (2 H, m), 3,10 (1 H, m), 3,40 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 4,40 (1H, m), 5,20 (1H, m), 5,85 (1H, d), 6,90 (2 H, m), 7,10 (2 H, d), 3,20-7,45 (7H, m), 7,65 (2 H, m), 7,75 (1H, m).
Exemplo 15 (S)-2-(3-(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1- il]-3,5-difluorofenoxifenóxi)propilamino)-4-metilpentanoato de ciclopen- tila
<formula>formula see original document page 67</formula>
De Intermediário 4E e éster ciclopentílico de L-Ieucina (Intermediário 8). 96% de pureza de LCMS, m/z 600 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,10 (6H, m), 1,70-2,0 (12 horas, m), 2,30 (2 H, m), 4,10 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 4,40 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d), 6,90 (2 H, m), 7,10 (2 H, d), 7,60, (2 H, m), 7,65 (2 H, m), 7,75 (1H, m).
Exemplo 16 N-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoi0-2-oxopiridin-1(2Η)-il]- 3,5-difluorofenóxi)propil)-L-leucinato de etila
<formula>formula see original document page 67</formula> De Intermediário 4E e éster etílico de L-leucina, 98% de pureza de LCMS, m/z 560 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,10-1,20 (6H, m), 1,45-1,55 (3H, t), 1,65-1,85 (2 H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,15-2,30 (2 H, m), 2,85-3,05 (2 H, m), 3,55 (1H, m), 4,35-4,50 (4H, m), 6,00 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,45- 7,55 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,95 (1H, d).
Exemplo 17 (S)-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoiO-2-oxo-2H- piridin-1 -il]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 68</formula>
De Intermediário 4D e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilglicina (Intermediário 10). 100% de pureza de LCMS, m/z 634 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 1,20-1,80 (8H, m), 2,0 (2 H, m), 2,20 (3H, m), 2,80- 3,00 (2 H, m), 4,10 (2 H, m), 5,10 (1H, m), 5,30 (1H, s), 5,60 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,20 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (8H, m), 9,65 (1H, m).
Exemplo 18 (S)-2-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)-3-fenilpropionato de ciclo- pentila
<formula>formula see original document page 68</formula>
De Intermediário 4D e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilalanina flntermediário 16) , 97% de pureza de LCMS, m/z 648 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,20-1,90 (9H, m), 2,25 (2 H, m), 2,35 (3H, s), 3,15 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 4,40 (1H, d), 5,20 (2 H, m), 5,82 (1H, d), 6,95 (2 H, m), 3,20 (1H, m), 7,30-7,50 (7H, m), 7,75 (1H, d).
Exemplo 19 (S)-2-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-iil]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)-4-metilpentanoato de ciclo- pentila
<formula>formula see original document page 69</formula>
De Intermediário 4D e éster ciclopentílico de L-Ieucina (Intermediário 8), 100% de pureza de LCMS, m/z 614 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO), δ: 0,90 (6H, m), 1,60-1,70 (10H, m), 1,90 (2 H1 m), 2,15 (2 H, m), 2,30 (3H, s), 3,00-3,20 (2 H, m), 4,10 (1H, s), 4,20 (2 H, m), 5,25 (1Ή, m), 5,70 (1H, d), 7,05 (1H, d), 3,25 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,60 (1H, d).
Exemplo 20 (S)-(3-(446-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-T- il1-3,5-difluorofenóxi)propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 69</formula>
De Intermediário 4F e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilglicina (Intermediário 10), 91% de pureza de LCMS, m/z 638 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 1,50-2,10 (8H, m), 2,30 (2 H, m), 3,10-3.25 (2 H, m), 4,33 (2 H, m), 5.40 (1H, m), 5,56 (1H, m), 5,90 (1H, d), 3,20 (1H, d) 7,40-7,75 (9H, m), 9,85 (2 H, m).
Exemplo 21 (S)-2-(3-(4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1 -il1-3,5-difluorofenóxi)-propilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 69</formula>
De Intermediário 4F e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilalanina (Intermediário 16).100% de pureza de LCMS, m/z 652 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 1,10-1,80 (9H, m), 2,15 (2 H, m), 2,95-3,20 (2 H, m), 4,20 (2 H, m), 4,40 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,75 (1H, d), 7,06 (2 H, d), 3,25-7,58 (9Η, m), 9,34 (2 Η, m).
Exemplo 22 (S)-2-(3-(4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1 -il1-3,5-difluorofenóxi)propilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 70</formula>
De Intermediário 4F e éster ciclopentíiico de L-Ieucina (Intermediário 8). 87% de pureza de LCMS, m/z 618 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1,0 (6H, m), 1,75 (9H, m), 1,95 (2 H, m), 2,20 (2 H, m), 3,10-3,30 (2 H, m), 4,16 (1H, m), 4,26 (2 H, m), 5,33 (1H, m), 5,80 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 7,40- 7,65 (4H, m), 9,13-9,25 (2 H, m).
Exemplo 23 (SH3-(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 -ill- fenóxi)propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 70</formula>
De Intermediário 4B e sal de tosilato de éster ciclopentíiico de L-fenilglicina (Intermediário 10), 95% de pureza de LCMS, m/z 584 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,25-1,55 (5H, m), 1,60-1,85 (3H, m), 2,15 (2 H, m), 3,00 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,05 (2 H, m), 5,10 (1H, s), 5,25 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,00 (2 H, m), 7,15 (4H, m), 7,40-7,50 (7H, m), 7,55 (1H, d). Exemplo 24 (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1- infenóxi)propilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 70</formula>
De Intermediário 4B e éster ciclopentíiico de L-fenilalanina (Intermediário 16), 93% de pureza de LCMS, m/z 598 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,50-2,10 (8H, m), 2,50 (2 H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,55-3,70 (2 H, m), 4,40-4,50 (2 H1 m), 4,60 (1 Η, m), 5,40-5,45 (1Η, m), 6,05-6,10 (1Η, d), 7,40- 7,65 (11 Η, m), 7,85 (2 Η, m), 7,90 (1 Η, m).
Exemplo 25 (S)-2-(3-{446-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1- il1fenóxi}propilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 71</formula>
De Intermediário 4B e éster ciclopentílico de L-Ieucina (Intermediário 8). 97% de pureza de LCMS, m/z 564 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0,90 (6H, m), 1,60-1,75 (10H, m), 1,90 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 3,10-3,30 (2 H, m), 4,10 (1H, m), 4,15 (2 H, m), 5,30 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 7,30 (2 H, d), 7,35 (2 H, t), 7,50 (1H, d), 7,55 (1H, m) 9,05-30 (2 H, m).
Exemplo 26 (S)-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il-fenóxi}propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 71</formula>
De Intermediário 4A e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilglicina (Intermediário 10), 95% de pureza de LCMS, m/z 598 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 de-DMSO), δ: 1,30 2,20 (10H, m), 2,30 (3H, m), 2,90-3,10 (2 H, m), 4,15 (2 H, m), 5,20 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,10 (2 H, d), 3,25- 7,40 (5H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,55 (5H, m), 9,70 (2 H, m).
Exemplo 27 (S)-2-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metila benzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]fenóxi}propilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 71</formula>
De Intermediário 4A e éster ciclopentílico de L-Ieucina (Intermediário 8). 89% de pureza de LCMS, m/z 578 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO), δ: 0,95 (6H, m), 1,55-2,25 (12 horas, m), 2,30 (3H, m), 2,75-3,30 (2 H, m), 4,15 (3H, m), 5,25 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 7,30-7,40 (4H, m), 7,40 - 7,50 (2 H, m).
Exemplo 28 (SM3-(446-amino-5-(2.4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 - in-fenóxi)propilamino)fenilacetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 72</formula>
De Intermediário 4Ç e Sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilglicina (Intermediário 10). 99% de pureza de LCMS, m/z 602 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1,35-2,15 (10H, m), 2,90-3,10 (2 H, m), 4,10 (2 H, m), 5,25 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,10 (2 H, d), 3,25-7,30 (4H, m), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,55 (5H, m), 9,70 (2 H, m).
Exemplo 29 (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-illfenóxi)propilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 72</formula>
De Intermediário 4Ç e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilalanina (Intermediário 16), 99% de pureza de LCMS, m/z 616 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1,10-1,80 (8H, m), 2,20 (2 H, m), 2,95 (1H, m), 3,10-3,30 (2 H, m), 3,40 (2 H1 m), 4,20 (2 H, m), 4,40 (1H, m), 5,05 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 3,20-7,55 (11H, m), 9,70 (2 H, m).
Exemplo 30 (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(2,4difluorobenzoin-2-oxo-2H-piridin- 1-il1fenóxi)propilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 72</formula> De Intermediário 4C e éster ciclopentílico de L-leucina (Intermediário 8), 99% de pureza de LCMS, m/z 582 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0,95 (6H, m), 1,65-2,15 (13H, m), 3,10-3,20 (2 H, m), 4,15 (3H, m), 5,30 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 3,25-7,55 (6H, m), 9,24 (2 H, m)
Exemplo 31 trifluoroacetato de (S)-2-(4-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoiL)- 2-oxo-2H-piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)cicloexilamino)-4- metilpentanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma suspensão de Intermediário 5 (120 mg, 0,263 mmol) e sal de tosilato de éster ciclopentílico de L-fenilalanina (Intermediário 16) (98 mg, 0,263 mmol) em MeOH (1,2 ml) foi deixada agitar em temperatura ambi- ente durante 1 hora antes da adição de NaCNBH3 (66 mg, 1,05 mmol). A agitação continuou em temperatura ambiente durante 18 horas. Na conclu- são da reação, a mistura reacional foi concentrada até secura e dividida en- tre EtOAc (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi secada (Na2S04), filtrada e concentrada até secura sob pressão reduzida e foi purificada por HPCL preparativa. Este fornece o produto desejado como um sal de TFA.
Produção= 37 mg (18%).
LCMS 97% de pureza, m/z 674 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,10- 2,20 (16H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,70-3,00 (2 H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,75 (2 H, dd), 7,05-3,25 (7H, m), 7,45-7,55 (2 H, m), 7,65 (1H, d)
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar:
Exemplo 32 (2S)-[(4-(4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)- i]-3,5-difluorofenóxi)cicloexil)amino](fenil)acetato de ciclopentila <formula>formula see original document page 74</formula>
De Intermediário 5 (120 mg, 0,263 mmol) e éster ciclopentílico de L- fenilglicina (Intermediário 10). 97% de pureza de LCMS, m/z 660 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 CD3OD), δ: 1,30-1,80 (14H, m), 1,90-2,05 (2 H, m), 2,35- 2,50 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 5,05-5,10 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,75-6,85 (2 H, m), 7,10-7,15 (2 H, m), 3,20-7,35 (5H, m), 7,45-7,55 (2H,m), 7,55-7,60 (1H,m).
Exemplo 33 (S)-2-(4-f446-amino-5-(4-fluorobenzoi0-2-oxo-2H-piridin-1- ill-3,5-difluorofenóxi)cicloexilamino)-4-metilpentanoato de ciclopentila
De Intermediário 5 (120 mg, 0,263 mmol) e éster ciclopentílico de L-Ieucina (Intermediário 8). 100% de pureza de LCMS, m/z 640 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0,95-1,05 (6H, m), 1,50-2,00 (16H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 4,00-4,15 (1H, m), 4,40 e 4,75 (0,5H cada, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,75 (1H, d), 6,85-6,95 (2 H, m), 7,15-3,25 (2 H, m), 7,55-7,65 (2 H, m), 7,65-7,70 (1H, m).
Exemplos 34 e 35 (S)-2-{4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-incicloexil amino)-3-fenilpropionato de ciclopentila <formula>formula see original document page 75</formula>
Intermediário 6 (50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução incolor de éster ciclopentílico de L-fenilalanina (89 mg, 0,38 mmol) em MeOH (10 ml) em temperatura ambiente/N2 e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. AcOH glacial foi adicionado gota a gota para ajustar o pH para 6 se- guido pelo NaCNBH3 (38 mg, 0,61 mmol). A solução incolor resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida cuidadosa- mente saciada com NaHCO3 saturado (20 ml) e extraída em CH2Ck (3x15 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2M de HCI (2 χ 20 ml), salmoura (20 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo fornecendo um sólido de cor creme. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica, eluição gradiente 40 - 100% de EtOAc/ heptano) fornece o ma-, terial desejado, separável como dois isômeros, isômero 1 (Exemplo 34) co- mo um sólido branco (Produção = 39 mg, 47%) 100% de pureza de LCMS, m/z 546 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,40-2,05 (16H, m), 2,85- 3,10 (3H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,15-7,40 (7H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,50-7,60 (2 H, m) e isômero 2 (Exemplo 35) 97% de pureza de LCMS, m/z 546 [M+H]\ 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,25-1,85 (12 horas, m), 1,95-2,20 (2 H, m), 2,45-2,95 (4H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 5,65 (1H, d), 3,20-7,35 (7H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,50-7,60 (2 H, m) como uma película incolor (Produção = 15 mg, 18%).
Exemplo 36 (S)-(3-(4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1 - il1-3,5-difluorofenóxi)propilamino)fenilacetato de terc-butila <formula>formula see original document page 76</formula>
De Intermediário 4F e éster terc-butílico de L-fenilglicina, 93% de pureza de LCMS, m/z 626 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,30 (9H, s), 2,15 (2 H, m), 3,00-3,15 (2 H, m), 4,06 (2 H, m), 5,02 (1H, s), 5,70 (1H, d), 6,75 (2 H, d), 7,02 (2 H, m), 7,30-7,50 (7H, m).
Exemplo 37 (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1 -il]-3,5-difluorofenóxi)-propilamino)-3-fenilpropionato de terc-butila
<formula>formula see original document page 76</formula>
De Intermediário 4F e éster terc-butílico de L-leucina, 97% de pureza de de LCMS, m/z 640 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,25 (9H, s), 2,16 (2 H, m), 3,00 (1H, dd), 3,15-3,25 (2 H, m), 3,35 (1H, dd), 4,10 (2 H, m), 4,20 (1H, m), 5,71 (1H, d), 6,79 (2 H, d), 7,02 (2 H, t), 3,20-7,30 (5H, m), 2 horas (2 H, m).
Exemplo 38 (S)-2-(3-{4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1 -in-3,5-difluorofenóxi)propilamino)-4-metilpentanoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 76</formula>
De Intermediário 4F e éster terc-butílico de L-leucina, 97% de pureza de LCMS, m/z 606 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0,95 (6H, m), 1,41 (9H, s), 1,61 (1H, m), 1,75 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 3,22-3,25 (2 H, m), 3,88 (1H, m), 4,13 (2 H, m), 4,20 (1H, m), 5,40 (1H, s), 5,75 (1H, d), 6,85 (2 H, d), 7,00 (2 H, t), 7,40 (2 H, m).
Exemplo 39 (S)-2-(3-(4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-il]fenóxi)propilamino)-4-metilpentanoato de terc-butila <formula>formula see original document page 77</formula>
De Intermediário 4Ç e éster terc-butílico de L-leucina, 91% de pureza de LCMS, m/z 570 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0,95 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,65 (1H, m), 2,15 (2H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,15 (2 H, m), 5,75 (1H, d), 7,00-3,20 (6H, m), 7,35 (2 H, m).
Exemplo 40 (2S)-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il3,5-difluorofenóxi}propil)amino](fenil)acetato de 2,3-diidro-1H- inden-2-ila
<formula>formula see original document page 77</formula>
De Intermediário 4F e éster indanílico de L-fenilglicina (Intermediário 11), 96% de pureza de LCMS, m/z 686 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7,55-7,47 (2Η, m), 7,46-7,31 (5H, m), 3,22-7,10 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=9,6 Hz), 5,82 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,57-5,51 (1H, m), 4,37 (1H, s), 4,13 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,32-3,21 (2H, m), 3,05-2,98 (1H, m), 2,80-2,63 (3H, m), 2,05- 1,97 (2 H, m).
Exemplo 41 (2R)-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il]-3,5-difluorofenóxi)propil)amino](fenil)acetato de 2,3-diidro-1H- inden-2-ila
<formula>formula see original document page 77</formula>
De Intermediário 4F e éster indanílico de D-fenilglicina, 94% de pureza de LCMS, m/z 686 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7,56-7,47 (2H, m), 7,38-7,31 (5Η, m), 3,28-7,14 (6Η, m), 6,85 (2 Η, d, J=9,6 Hz), 5,82 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,57-5,52 (1H, m), 4,37 (1H, s), 4,13 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,31-3,21 (2 H, m), 3,09-2,99 (1H, m), 2,78-2,64 (3H, m), 2,06-1,99 (2 H, m).
Exemplo 42 (2R)-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-in-3,5-difluorofenóxi)propil)amino1(fenil)acetato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 78</formula>
De Intermediário 4F e éster ciclopentílico de D-fenilglicina, 95% de pureza de LCMS, m/z 638 [M+H]+.
Exemplo 43 (2S)-[(3-(4-{6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-in-3,5-difluorofenóxi}propil)amino1(fenil)acetato de biciclo[2,2,1]hept-2-ila
<formula>formula see original document page 78</formula>
De Intermediário 4F e éster de norborneíla de L-fenilglicina (Intermediário 12], 97% de pureza de LCMS, m/z 664 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7,50-3,21 (7H, m), 7,02 (2 H, t, J=8,6 Hz), 6,75 (2 H, d, J=9,6 Hz), 5,70 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,50 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,32-4,26 (1H, m), 4,05 (2 H, t, 15 J=5,9 Hz), 2,71 -2,56 (2 H, m), 2,24-1,90 (4H, m), 1,64-1,06 (8H, m).
Exemplo 44 (2R)-[(3-(4-{6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-in-3,5-difluorofenóxi)propil)amino1(fenil)acetato de biciclo[2,2,1]hept-2-ila
<formula>formula see original document page 78</formula>
De Intermediario 4F e ester de norboneila de D-fenilglicina, 98% de pureza de LCMS, m/z 664 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz1 CD3OD), δ: 7,42-7,17 (7H, m), 7,00 (2 H, t, J=8,6 Hz), 6,74 (2 H, d, J=9,1 Hz), 5,69 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,49 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,32-4,26 (1H, m), 4,03 (2 H, t, J=6,0 Hz), 2,70-2,52 (2 H, m), 2,18-1,86 (4H, m), 1,63-0,92 (8H, m).
Exemplo 45 (S)-(3-(4-[6-amino-5-(4-difluorobenzoin-2-oxo-2H-piridin-1 - il]-3,5-difluorofenóxi)propilamino)fenilacetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 79</formula>
De Intermediário 4E e éster terc-butílico de L-fenilglicina, 100% de pureza de LCMS, m/z 608 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 7,55-7,47 (3H, m), 7,30-3,21 (6H, m), 7,09 (1H, t, J=8,7 Hz), 6,61 (2 H, d, J=9,3 Hz), 5,81 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,18 (1H, s), 4,03 (2 H, t, J=6,0 Hz), 2,75-2,69 (1H, m), 2,65-2,58 (1H, m), 1,96-1,88 (1H, m), 1,96-1,88 (2 H, m), 1,32 (9H, s)
Exemplo 46 N-(3-(4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)- il]-3,5-difluorofenóxi)propil)-L-leucinato de 2-(dimetilamino)etila
<formula>formula see original document page 79</formula>
De Intermediário 4F e Intermediário 13, 90% de pureza de LCMS, m/z 621 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 10,18 (1H,br s), 9,50 (1H, br s),7,57 (1H, q, J=7,8Hz), 7,39 (2 H, m),7,37-7,15 (3H, m), 7,04 (2 H, m), 5,73 (1H, d, J=9,6Hz), 4,59-4,46 (2 H, m), 4,21 (2 H, t, J=9,0Hz), 4,11 (1H, m), 3,14 (2 H, m), 2,86 (6H, s), 2,14 (2 H, m), 1,74 (2 H, m), 0,92 (8H, m).
Exemplo 47 N(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)- il]-3,5-difluorofenóxi)propil)-L-leucinato de 2-morfolin-4-iletila <formula>formula see original document page 80</formula>
De Intermediário 4F e Intermediário 14, 90% de pureza de LCMS, m/z 621 [Μ+Η]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 7,57 (1H, q, J=7,5 Hz), 7,40 (2 H, m), 3,26-7,17 (3H, m), 7,06 (2 H, d, J=10,8 Hz), 5,74 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,53 (2 H, m), 4,21 (4H, m), 3,80 (4H, m), 3,37 (2 H, m), 3,17 (4H, m), 2,15 (2 H, m), 1,75 (3H, m), 0,94 (6H, br s).
Exemplo 48 (2S)-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il-3,5-difluorofenóxi}propil)amino](cicloexil)acetato de ciclopenti- la
<formula>formula see original document page 80</formula>
De Intermediário 4F e éster ciclopentílico de L-cicloexilglicina (Intermediá- rio 9). 95% de pureza de LCMS, m/z 664 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DM- SO), δ: 9,15 (1 Η, br s), 8,95 (1H, br s), 7,62-7,52 (1H, m), 7,46-7,31 (2 H, m),3,27-3,20 (1H, m), 7,05 (2 H, d, J=10,2Hz), 5,74 (1H, d, J=9,6Hz), 5,30- 5,25 (1H, m), 4,20 (2 H, t, J=5,7Hz), 4,10-3,95 (1H, m), 3,25 -2,95 (2 H, m), 2,20-2,07 (2 H, m), 2,00-1,50 (15H, m),1,30-1,00 (4H, m), 0,95-0,75 (1H, m)
Exemplo 49 (2S)-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il-3,5-difluorofenóxi}propil)amino](cicloexi)acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
De Intermediário 4F e éster terc-butílico de L-cicloexilglicina, 95% de pure- za de LCMS, m/z 632 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 9,10 (1H, br s), 8,85 (1H, brs), 7,62-7,52 (1H, m), 7,45-7,31 (2 H, m), 3,28-3,20 (1H, m), 7,06 (2Η, d, J=10,2Hz), 5,74 (1H, d, J=9,6Hz), 4,20 (2 H, t, J=5,9Hz), 3,95-3,85 (1H, m), 3,25-2,95 (2H, m),2,20-2,07 (2H, m), 2,00-1,60 (6H, m), 1,51 (9H, s),1,35-1,07 (4H, m),1,00-0,85 (1H, m).
Exemplo 50 N-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il]-3,5-difluorofenóxi)propil)-D-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 81</formula>
De Intermediário 4F e éster ciclopentílico de D-leucina, 95% de pureza de LCMS, m/z 618 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 10,10 (1H, br s), 9,40-9,10 (2H, m), 8,15 (1H, br s), 7,62-7,52 (1H, m), 7,47-7,31 (2 H, m), 3,28-7,12 (1H, m), 7,07 (2H, d, J=10,5Hz), 5,73 (1H, d, J=9,6Hz), 5,30-5,20 (1H, m), 4,25-4,00 (3H, m), 3,30-3,00 (2H, m), 2,20-2,00 (2H, m), 1,95-1,80 (2H, m), 1,75-1,55 (10H, m), 1,00-0,90 (6H, m).
Exemplo 51 N-3-(4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il]-3,5-difluorofenóxi)propil)-D-leucinato de terc-butila
<formula>formula see original document page 81</formula>
De Intermediário 4F e éster terc-butílico de D-leucina, 95% de pureza de LCMS, m/z 606 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 9,30-9,00 (2 Η, m), 7,62-7,52 (1H,m), 7,47-7,32 (2H, m), 3,28-7,12 (1H, m), 7,06 (2H, d, J=10,2Hz), 5,73 (1H, d, J=9,6Hz), 4,20 (2H, t, J=5,7Hz), 3,99 (1H, br s), 3,25-2,95 (2H, m), 2,20-2,05 (2H, m), 1,80-1,60 (3H, m), 1,49 (9H, s), 0,95 (6H, d, J=4,8Hz).
Exemplo 52 (2S)-4-amino-2-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2- oxopiridin-1(2H)-in-3,5-difluorofenóxi)propil)amino"lbutanoato de ciclo- pentila <formula>formula see original document page 82</formula>
De Intermediário 4F e Intermediário 15, 90% de pureza de LCMS, m/z 605 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz1 CD3OD), δ: 7,46 - 7,55 (2 Η, m), 7,12 (2 Η, t, J=8,7 Hz), 6,93 (2 H, d, J=9,6 Hz), 5,81 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,37 - 5,44 (1H, m), 4,20 - 4,31 (4H, m), 3,33 - 3,42 (1H, m), 2,25 - 2,49 (4H, m), 1,91-2,08 (2 H, m), 1,65-1,89 (7H,m).
Exemplo 53 N-(5-f4-r6-amino-5-(214-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1(2Hl- in-3,5-difluorofenóxi)pentil)-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 82</formula>
De Intermediário 4G. A uma solução de 6-amino-1-{4-[(5-cloropentil)óxi]- 2,6-difluorofenil}-5-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2(1H)-ona (138 mg, 0,29 mmol) em DMF anidroso (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados L-Ieucina de ciclopentila (Intermediário 8) (284 mg, 1,43 mmol, 5 eq), iodeto de sódio (86 mg, 0,57 mmol, 2eq) e N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,29 mmol, 1eq). A mistura foi aquecida a 90°C durante 16 horas, antes de ser deixada resfriar para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (25 ml). A solução foi lavada com água (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgâ- nica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna (3-4 % de MeOH em DCM) seguido por HPLC preparativa forneceu o composto título como um sólido de cor creme (96 mg, 52% de produção).
LC/MS: m/z 646 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,56-7,47 (2Η, m), 7,13 (2 Η, m), 6,88 (2 Η, m), 5,82 (1H, d, J=9,8 Hz), 5,23 (1H, t, J=4,1 Hz), 4,11 (2 H, t, J=6,3 Hz), 3,28 (1H, m), 2,61-2,51 (2 H, m), 1,95-1,41, (17H, br m), 0,98-0,93 (6H, m).
Exemplo 54 N-(5-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il]-3,5-difluorofenóxi}pentil)-L-leucinato de terc-butila
<formula>formula see original document page 83</formula>
De Intermediário 4G. A uma solução de 6-amino-1-{4-[(5-cloropentil)óxi]- 2,6-difluorofenil}-5-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2(1H)-ona (96 mg, 0,20 mmol) em DMF anidroso (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado hi- drocloreto de L-Ieucinato de terc-butila (198 mg, 0,99 mmol, 5eq), iodeto de sódio (60 mg, 0,40 mmol, 2eq) e N,N-diisopropiletilamina (0,072 ml, 0,40 mmol, 2eq). A mistura foi aquecida a 90°C durante 20 horas, antes de ser deixada resfriar para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 ml). A solução foi lavada com água (2 x20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgâ- nica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna (1-3 % de MeOH em DCM) seguido por HPLC preparativa forneceu o composto título como um sólido branco (23 mg, 18% de produção).
LC/MS: m/z 634 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,56-7,47 (2 Η, m), 7,14 (2 Η, m), 6,89 (2 Η, m), 5,81 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,11 (2 H, t, J=6,2 Hz), 3,19 (1H, m), 2,60-2,53 (2 H, m), 1,89-1,84 (2 H, m), 1,72-1,41 (16H, m), 0,96 (6H,m).
Exemplo 55 N-(5-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]- 3,5-difluorofenóxi}pentil)-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 83</formula>
De Intermediário 4 horas. A uma solução de 6-amino-1-{4-[(5- cloropentil)óxi]-2,6-difluorofenil}-5-(4-fluorobenzoil)piridin-2(1 H)-ona (99 mg, 0,21 mmol) em DMF anidroso (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados L-leucina de ciclopentila (Intermediário 8) (212 mg, 1,06 mmol, 5 eq), iodeto de sódio (64 mg, 0,43 mmol, 2eq) e N,N-diisopropiletilamina (0,039 ml, 0,21 mmol, 1eq). A mistura foi aquecida a 90°C durante 20 horas, antes de ser deixada resfriar para temperatura ambiente e diluir com EtOAc (25 ml). A solução foi lavada com água (2 χ 25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida. Purificação por cromatografia de coluna (2 % de MeOH em DCM) seguido por HPLC preparativa forneceu o composto título como um sólido amarelo (64 mg, 48% de produção).
LC/MS: m/z 628 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,71 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,62 (2 H, m), 3,26 (2 H, m), 6,89 (2 H, m), 5,81 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,23 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,11 (2 H, t, J=6,4 Hz), 3,28 (1H, m), 2,55 (2 H, m), 1,91- 1,48 (17H, m), 0,98-0,93 (6H, m).
Exemplo 56 AH(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoH)-2-oxopiridiri-1(2H)- il1fenóxi|acetil)-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 84</formula>
LC/MS: m/z 564 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,45 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,38-3,24 (4H, m), 7,15 (2 H, m), 5,69 (1H, d, J=9,8 Hz), 5,09 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,63 (2 H, m), 4,31 (1H, m), 1,84-1,79 (2 H, m), 1,66-1,53 (9H, m), 0,92-0,86 (6H, m).
A uma solução de 6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-1-(4- hidroxifenil)piridin-2(1 H)-ona [WO 03/076405] (100 mg, 0,31 mmol) em DMF anidroso (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N- (bromoacetil)-L-leucinato de ciclopentila (109 ml, 0,34 mmol, 1,1 eq) e carbo- nato de potássio (51 mg, 0,37 mmol, 1,2eq). A mistura foi aquecida a 40 0C durante 16 horas, antes de ser deixada resfriar para temperatura ambiente e adicionada à água (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3x15 ml), e os extratos combinados lavados com água (2 x 40 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida. Purificação por cromatografia de coluna (2-3 % de MeOH em DCM) seguido por trituração com MeOH mínimo forneceu o composto título como um sólido branco (91 mg, 52% de produção).
O N-(bromoacetil)-L-leucinato de ciclopentila foi sintetizado de L- leucina de ciclopentila em uma etapa, os detalhes dos quais são delineados abaixo.
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de L-Ieucina de ciclopentila (Intermediário 8) (568 mg, 2,84 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado trietilamina (0,24 ml, 2,84 mmol, 1eq) e cloreto de bromoacetila (1,44 ml, 3,13 mmol, 1,1 eq) gota a go- ta. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com DCM (50 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida para fornecer uma mistura crua contendo o composto título (902 mg), que foi utilizado sem outra purificação. LC/MS: m/z 320/322 [M+H]+.
Exemplo 57 N-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)etill-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 85</formula>
De Intermediário 4J e éster ciclopentílico de L-Ieucina (Intermediário 8). LC/MS: m/z 534 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,56 (2 H, m), 7,45 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,38-3,24 (4H, m), 7,15 (2 H, m), 5,69 (1H, d, J=9,8 Hz), 5,09 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,63 (2 H, m), 4,31 (1H, m), 20 1,84-1,79 (2 H, m), 1,66-1,53 (9H, m), 0,92-0,86 (6H, m).
Os exemplos seguintes foram sintetizados de uma maneira similar:
Exemplo 58 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonin-2-oxopiridin- 1(2H)fenil)etin]-L-leucinato de térc-butila <formula>formula see original document page 86</formula>
De Intermediário 4J e éster butílico de L-leucina. LC/MS: m/z 522 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cl6) δ: 9,40-9,10 (2 H,m), 7,59-7,44 (5H, m), 7,38- 7,30 (4H, m), 5,71 (1H, d, J=9,6Hz), 4,00 (1H, br s), 3,40-3,28 (1H, m), 3,25- 3,15 (1H, m), 3,10-3,00 (2 H, m), 1,80-1,70 (3H, m), 0,96 (6H, d, J=5,1Hz).
Exemplo 59 N-[2-(4-{6-amino-5-[(2,4-difluorofenil)carbonin-2-oxopiridin- 1(2H)-il}fenil)etil]-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 59 foi sintetizado por meio de uma rotina similar ao Exemplo 57 utilizando éster 4-cloro-fenílico de ácido 3-(2,4-difluoro-fenil)-3-oxo- tiopropionimídico. LC/MS: m/z 552 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,07 (1 Η, br s), 9,35 (2 H, br s), 7,55-6,95 (8H, m), 5,72 (1H, d, J=9,9Hz), 5,27 (1H, t, J=5,7Hz), 4,15-4,00 (1H, m), 3,41-3,15 (2 H, m), 3,10-3,00 (2 H, m), 1,96-1,80 (2 H, m), 1,78-1,55 (9H, m), 0,95 (6H, d, J=5,1Hz).
Exemplo 60 N-[2(4-{6-amino-5-[(2,4-difluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il}fenil)etil]-L-leucinato de terc-butila
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 60 foi sintetizado por meio de uma rotina similar ao Exemplo 57 utilizando éster 4-cloro-fenílico de ácido 3-(2,4-difluoro-fenil)-3-oxo- tiopropionimídico. LC/MS: m/z 540 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,07 (1H, br s), 9,30 (2 H, br s), 7,55-6,94 (8H, m), 5,72 (1H, d, J=9,6Hz), 4,05-3,93 (1H, m), 3,40-3,10 (2 H, m), 3,08-3,00 (2 H, m), 1,80-1,65 (3H, m), 1,50 (9Η, s), 0,96 (6Η, d, J=5,1 Hz).
Exemplo 61 (2S)-{[2-(4-(6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonill-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)etil]amino)(fenil)etanoato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 87</formula>
De Intermediário 4J e éster ciclopentílico de L-fenilglicina (Intermediário 10). LC/MS: m/z 554 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 10,35 (1H, br s), 7,60-7,13 (14H, m), 5,91 (1H, d, J=10,2Hz), 5,22-5,14 (1H, m), 4,36 (1H, s), 3,00-2,85 (4H, m), 2,16 (1H, br s), 1,99-1,43 (8H, m).
Exemplo 62 (2S)-{[2-(4-(6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)etinamino)(fenil)etanoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 87</formula>
De Intermediário 4J e éster butílico de L-fenilglicina. LC/MS: m/z 542 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 10,30 (1H, br s), 7,51-7,45 (3H, m), 7,38 (2 H, d, J=6,9Hz), 3,27-7,04 (9H, m), 5,82 (1H, d, J=9,6Hz), 4,20 (1H, s), 2,86-2,75 (4H, m), 2,04 (1H, br s), 1,31 (9H, s).
Exemplo 63 N-[2-(4-(6-amino-5-[(4-metilfenil)carbonil1-2-oxopiridin- 1(2H)fenil)etil]-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 63 foi preparado por metodologia similar ao Exemplo 59 utilizando éster 4-cloro-fenílico de ácido 3-(4-metil-fenil)-3-oxo-tiopropionimídico, pre- parado por um método similar utilizado para Intermediário 4J. LC/MS: m/z 530 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,65 (1H, d, J=9,9Hz), 7,47 (4H, m), 3,26 (4H, m), 5,89 (1H, d, J=9,9Hz), 5,20 (1H, m), 3,25 (1H, t, J=3,2Hz), 2,87 (4Η, m), 2,44 (3Η, s), 1,99-1,53 (9Η, m), 1,42 (2 Η, t, J=6,3Hz), 0,91 (6Η, m).
Exemplo 64 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-metoxifenil)carbonin-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)etil1-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 64 foi preparado por metodologia similar ao Exemplo 59 utilizando éster 4-cloro-fenílico de ácido 3-(4-metóxi-fenil)-3-oxo-tiopropionimídico, pre- parado por um método similar utilizado para Intermediário 4J. LC/MS: m/z 546 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,67 (1H, d, J=9,9Hz), 7,55 (2 H, d), 7,46 (2 H, d), 3,24 (2 H, d, J=8,4Hz), 6,98 (2 H, d, J=6,9 Hz), 5,90 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,18 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,24 (1H, t, J=3,2 Hz), 2,87 (4H, m), 1,97-1,53 (9H, m), 1,43 (2 H11), 0,90 (6H, m).
Exemplo 65 AH2-(4-(6-amino-5-r(4-clorofenil)carboniri-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)etill-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 65 foi preparado por metodologia similar ao Exemplo 59 utilizando éster 4-cloro-fenílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-tiopropionimídico, pre- parado por um método similar utilizado para Intermediário 4J. LC/MS: m/z 551 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,40 (7H, m), 7,16 (2 H, d, J=8,4Hz), 5,82 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,11 (1H, m), 3,17 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,78 (4H, m), 1,92-1,43 (9H, m), 1,35 (2 H, t), 0,82 (6H, dd).
Exemplo 66 N-[3-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il}-3-fluorophenóxi)propil]-L-leucinato de ciclopentila <formula>formula see original document page 89</formula>
Exemplo 66 foi preparado por metodologia similar ao Exemplo 25 utilizando 6-amino-5-(4-fluoro-3-metil-benzoil)-1-[2-fluoro-4-hidróxi-fenil]-1H-piridin-2- ona [WO 03/076405]. 97% de pureza de LCMS, m/z 582 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 de-DMSO), δ: 7,57 (2 H1 m), 7,48 (1H, d, J=9,6Hz), 7,34 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J=11,9, 2,3Hz), 7,00 (1H, dd,J= 9,7, 2,3Hz), 5,70 (1H, d, J=9,6Hz), 5,12 (1H, m), 4,11 (2 H, t, J=6,2Hz), 3,14 (1H, m), 2,68 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,88-1,82 (4H, m), 1,67-1,57 (7H, m), 0,88 (6H, t, J=3,2Hz).
Exemplo 67 N-[3-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonill-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)propil]-L-leucinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 89</formula>
Exemplo 61 foi sintetizado por meio de uma rotina similar ao Exemplo 57 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propan-1-ol. LC/MS: m/z 548 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 9,13 (2 Η, br s), 7,59-7,52 (2 H, m), 7,50-7,42 (3H, m), 7,39-3,25 (4H, m), 5,70 (1H, d, J=9,6Hz), 5,28-5,24 (1H, m), 4,04 (1H, br s), 3,35-2,85 (2 H, m), 2,80-2,70 (2 H, m), 2,10-1,80 (4H, m), 1,75-1,55 (10H, m), 0,93 (6H, d, J=3,4Hz).
O 3-(4-amino-fenil)-propan-1 -ol foi sintetizado em um processo de etapa de álcool de 4nitrocinamila como mostra abaixo:
A uma solução de álcool de 4nitrocinamila (2g, 11,1 mmol) em metanol (30 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Níquel Ra- ney (2 ml de suspensão em água). A reação foi em seguida exposta ao gás de hidrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 12 horas para reação completa. A mistura reacional foi filtrada através de Celita, Ia- vanda com metanol e acetato de etila. O filtrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida antes da purificação por cromatografia de coluna (8:2 EtOAc:Hexano) para fornecer o produto requerido (1,68g, 95%) como um sólido amarelo.
Exemplo 68 N2-[3-(4-{6-amino-5-[(2,4-difluorofenil)carbonil]-2- oxopiridin-1 (2H)-3,5-difluorophenóxi)propil-L-lisinato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 68 foi sintetizado por meio de uma rotina similar ao Exemplo 52 utilizando éster de L-lisinato(Z)-ciclopentila. LC/MS: m/z 633 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,45 - 7,54 (2 H1 m), 7,12 (2 H, t, J=8,6 Hz), 6,93 (2 H1 d, J=9,8 Hz), 5,81 (1H, d, J=9,8 Hz), 5,33 - 5,40 (1H, m), 4,25 (2 H, t, J=5,1 Hz), 4,10 - 4,16 (1H, m), 2,96 (2 H, t), 2,27 - 2,35 (2 H, m), 1,63 - 2,12 (16H, m).
Exemplo 69 N2-[3-(4-{6-amino-5-[(2,4-difluorofenil)carbonil]-2- oxopiridin-1(2H)-il)-3,5-difluorophenóxi)propil]-L-lisinato de terc-butila
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 69 foi sintetizado por meio de uma rotina similar ao Exemplo 52 utilizando éster de L-lisinato(Z)-t-butila. LC/MS: m/z 621 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,48 (2 H1 dd, J=9,7, 2,7 Hz), 7,12 (2 H, t, J=8,6Hz), 6,88 (2 H, d, J=9,2 Hz), 5,81 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,18 (2 H, t, J=6,2 Hz), 3,15 ( H, t, J=6,6 Hz), 2,76 - 2,87 (3H, m), 2,68 (1 H, dt, J=11,5, 6,9 Hz), 1,97 - 2,05 (4H, m), 1,64 (4H, dt, J= 6,1 Hz), 1,01 (9H, s).
Exemplo 70 N-[2-(3-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il}fenil)etil]-L-leucinato de ciclopentila <formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 70 foi sintetizado utilizando metodologia similar ao Intermediário 4J (em vez de utilizar álcool de 3-aminofenetila) e éster ciclopentílico de L- leucina (Intermediário 8). LC/MS: m/z 534 [M+H]+. 1H NMR (300 MHzj DM- SO-d6) δ: 9,40-9,00 (2 Η, m), 7,65-7,44 (5H, m), 7,38-7,11 (4H, m), 5,72 (1H, d, J=9,9Hz), 5,30-5,20 (1H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,45-3,15 (2 H, m), 3,10- 3,00 (2 H, m), 1,95-1,80 (2 H, m), 1,75-1,55 (9H, m), 9,93 (6H, d, J=4,8Hz). Exemplo 71 (S)-2-(3.5-difluoro-4-r3-(4-fluorobenzoil)-6-oxo-1,6- diidropiridin-2-ilamino1benzilamino)-3-fenilpropionato de ciclopentila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de Intermediário 7 (20 mg) em 20% de TFA/ DCM= (0,5 ml) foi deixada repousar em temperatura ambiente durante 1 hora. Na conclusão, a mistura reacional foi evaporada até secura por sopro por sopro sob um fluxo suave de N2. DCM (0,5 ml) foi adicionado e foi soprado sob N2. A secagem sob N2 continuou durante a noite. Produção =20 mg, 98%. 96% de pureza de LCMS, m/z 590 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0,75 -1,33 (8H, m), 2,90 (1H, m), 3,50 (2 H, m), 4,25 (3H, m), 4,93.(1 H1 m), 5,70, (1H, m), 5,98 (1H, m), 7,15-7,62 (11H, m), 9,7 ( 1H, br s), 10,42 (0,5H br s)
Exemplo 72 ácido (S)-(4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]benzilamino}fenilacético <formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de Exemplo 7 (100 mg, 0,179 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (0,5 ml) foram adicionados 2M de NaOH (aq, 1 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, evaporada até aproximar-se à secura, acidificada utilizando gota a gota adição de 1M de HCI e extraída com EtOAc (5 ml). A camada de EtOc foi concentrada a vá- cuo para fornecer o ácido cru. LCMS mostrou 80% do produto m/z = 490 [M+H]+e 20% de impureza m/z 470 [M+H]+. Purificação por HPLC preparati- va forneceu o produto desejado. Produção= 34 mg, 31%). 100% de pureza de LCMS, m/z 490 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 3,64 (2 Η, m, CH2), 4,06 (1H, s, CH), 5,50 (1H, d, Ar), 6,75 (1H, br s, NH), 6,96 (13H, m, Ar), 9,84(1 H, br s, NH).
Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira si- milar:
Exemplo 73 ácido (S)-2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il1benzilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 92</formula>
De Exemplo 8. 99% de pureza de LCMS, m/z 504 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2,96-3,09 (3H, m), 3,81 (1H, d), 3,98 (1H, d), 5,76 (1H, d), 7,00 (1H, br s), 3,22-7,40 (9H, m), 7,41-7,61 (4H, m), 10,11 (1H, br s). Exemplo 74 ácido (S)-2-f4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-iflbenzilaminoM-metilpentanóico <formula>formula see original document page 93</formula>
De Exemplo 9. 91% de pureza de LCMS1 m/z 470 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0,71 (6H, m), 1,40 (2 H, m), 1,60 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,89 (2 H, s), 5,49 (1H, d), 6,70 (1H, br s), 6,94-7,08 (2 H, m), 7,14-7,33 (4H!, m), 7,46 (2 H,m), 9,86(1 H, br s).
Exemplo 75 ácido (S)-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin-1- il]benzilamino}fenilacético
<formula>formula see original document page 93</formula>
De Exemplo 1. 100% de pureza de LCMS, m/z 472 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 4,13 (1H, d), 4,22 (1H, d), 5,18 (1H, s), 5,73 (1H, d), 7,30- 7,61 (13H, m), 7,73 (1H, d), 10,09 (2 H, br s).
Exemplo 76 Ácido (S)-{4-[6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]benzilamino}fenilacético
<formula>formula see original document page 93</formula>
De Exemplo 4. 86% de pureza de LCMS, m/z 486 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2,20 (3H, s), 3,98 (1H, d), 4,06 (1H, d), 5,07 (1H, s), 5,62 (1H, d), 7,12-7,50 (12 horas, m), 7,61 (1H, d), 9,90 (2 H, br s).
Exemplo 77 ácido (S)-2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]benzilamino}-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
De Exemplo 9. 91% de pureza de LCMS1 m/z 470 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 DMSO), δ: 0,71 (6H, m), 1,40 (2 H, m), 1,60 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,89 (2 H, s), 5,49 (1H, d), 6,70 (1H, br s), 6,94-7,08 (2 H, m), 7,14-7,33 (4H, m), 7,46 (2 H,m), 9,86(1 H, br s).
Exemplo 78 ácido (S)-2-í4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-il1benzilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 94</formula>
De Exemplo 2. 100% de pureza de LCMS, m/z 486 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 3,00 (2 Η, m), 3,98 (3H, m), 5,65 (1H, d), 7,15-7,34 (11H, m), 7,40 (1H, d), 7,51 (2 H, m).
Exemplo 79 ácido (S)-2-(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin- 1-il]benzilamino}-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
De Exemplo 3. 100% de pureza de LCMS, m/z 452 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 0,81 (6H, m), 1,51 (2 H, m), 1,72.(1 Hf m), 3,95 (2 H, m), 5,61 (1H, d), 3,21-7,30 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,48 (2 H, m), 7,52 (2 H, m). Exemplo 80 ácido (S)-2-{4-[6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo- 2H-piridin-1-il]benzilamino}-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 95</formula>
De Exemplo 5. 100% de pureza de LCMS1 m/z 500 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2,33 (3H, s), 2,90-3,07 (3H, m), 3,76 (1H, d), 3,92 (1H, d), 5,72 (1H, d), 3,20-7,42 (9H, m), 7,49 (4H, m).
Exemplo 81 ácido (S)-2-{4-r6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoil)-2-oxo- 2H-piridin-1-inbenzilamino)-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
De Exemplo 6. 98% de pureza de LCMS1 m/z 500 [M+H]+.
Exemplo 82 ácido (S)-2-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoin-2-oxo-2H- piridin-1-il]fenóxi}propilamino)-3-fenilpropiônico de ciclopentila
<formula>formula see original document page 95</formula>
De Exemplo 24. 93% de pureza de LCMS, m/z 530 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 1,90 (2 Η, m), 2,80-2,90 (2 Η, m), 3,00 (2 Η, m), 3,40 (1H, m), 4,05 (2 H, m), 5,70 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,20 (2 H, d), 7,30 (5H, m>, 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,60 (1H, d).
Exemplo 83 ácido (S)-2-(3-(4-[6-amino-5-(3-metil-4-fluorobenzoi0-2-oxo- 2H-piridin-1-il]fenóxi}propilamino)-3-fenilpropiônico <formula>formula see original document page 96</formula>
De Exemplo 12. 96% de pureza de LCMS, m/z 544 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 de-DMSO), δ: 2,30 (2 H1 m), 2,40 (3H, s), 3,30 (1'H, m), 4,30 (2 H, m), 4,45 (1H, m), 5,85 (1H, d), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d), 3,25 (2 H, d), 7,40-7,55 (9H, m), 7,60-7,70 (2 H, m).
Exemplo 84 ácido (SM3-{4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoll)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-fenóxi)propilamino)fenilacético
<formula>formula see original document page 96</formula>
De Exemplo 28. 82% de pureza de LCMS, m/z 534 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 2,25 (2 Η, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (1H, m), 4,20 (1 H, m), 5,83 (1H, d), 7,15 - 7,60 (13H, d).
Exemplo 85 ácido (S)-2-(3-(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]fenóxi}propilamino)-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 96</formula>
De Exemplo 25. 100% de pureza de LCMS, m/z 496 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 1,00 (6H, m), 1,75-1,90 (3H, m), 2,30 (2 H, m), 3,10-3,30 (2 H, m), 4,00 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 5,85 (1H, d), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d), 3,20 (2 H, d), 7,30 (2 H, d), 7,40 (2 H, t), 7,55 (1H, m), 7,65 (2 H, m).
Exemplo 86 ácido (S)-2-(3-{4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoin-2-oxo-2H- piridin-1-infenóxi)propilamino)-3-fenilpropiônico <formula>formula see original document page 97</formula>
De Exemplo 29. 100% de pureza de LCMS, m/z 548 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 de-DMSO), δ: 2,15 (2 Η, m), 3,15-3,30 (3H, m), 3,35 (1H, m), 4,10 (2 H, m), 4,20 (1H, m), 5,65 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 3,20- 7,35 (11H, m)
Exemplo 87 ácido (S)-(3-(4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-oxo- 2H-piridin-1-il-fenóxi)propilamino)fenilacético
<formula>formula see original document page 97</formula>
De Exemplo 26. 95% de pureza de LCMS, m/z 530 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2,15 (3H, s) -2,35 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 3,05 (2 H, m), 4,10 (2 H, m), 5,25 (1H, m), 5,70 (1H, d), 4,25 (2 H, m), 5,85 (1H, d), 5,40 (1H, m), 5,85 (1 H, d), 7,10 (2 H, d), 3,25 (2 H, d), 7,3 (1H, d), 7,35 (1H, m), 7,40-7,55 (5H, m), 7,60 (2 H, m).
Exemplo 88 ácido (S)-2-(3-f4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metila benzoil)-2- oxo-2H-piridin-1-il]fenóxi}propilamino)-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 97</formula>
De Exemplo 27. 94% de pureza de LCMS, m/z 510 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 0,90 (6H, br s), 1,65-1,80 (3H, m), 2,1-2,30 (3H, s+ 2 horas, m), 3,0-3,20 (2 H, m), 3,90 (1H, m), 4,15 (2 H, m), 5,65 (1H, d), 7,15 (2 H, d), 3,20-7,30 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,45 (2 H, s).
Exemplo 89 ácido S)-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H-piridin 1-il]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)fenilacético <formula>formula see original document page 98</formula>
De Exemplo 13. 91% de pureza de LCMS, m/z 552 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 de-DMSO), δ: 2,10-2,25 (2 Η, br m), 2,80 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,15 (2 H, d), 5,20 (1H, s), 5,70 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,95 (2 H, d), 7,30 (2 H, t), 7,30 (1H, m), 7,40-7,60 (8H, m).
Exemplo 90 ácido (S)-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenxoi}propilamino)fenilacetico
<formula>formula see original document page 98</formula>
De Exemplo 14. 98% de pureza de LCMS, m/z 566 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 2,35 (2 Η, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,50 (1H, m), 4,25-4,40 (3H, m), 5,80 (1H, d), 5,70 (1H, d), 7,10 (2 H, d), 7,30 -7,45 (7H, m), 7,60- 7,70 (3H,m).
Exemplo 91 ácido (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoi0-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenxoi}propilamino)-4-metilpentanoico
<formula>formula see original document page 98</formula>
De Exemplo 15. 92% de pureza de LCMS, m/z 532 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 0,95 (6H, m), 1,8 (3H, m), 2,30 (2 H, m), 3,10-3,25 (2 H, m), 3,95 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 5,80 (1H, d), 7,10 (2 H, m), 7,40 (2 H, m), 7,60 (1H1 m), 7,65 (2 H1 m).
Exemplo 92 ácido (S)-2-{4-[6-amino-5-(2,4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorobenzilamino}-3-fenilpropiônico <formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 10. 95% de pureza de LCMS, m/z 522 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 3,30 (2 Η, m), 4,15 (1H, m), 4,25 (2 H, m), 5,75 (1H, d), 7,15-7,35 (9H, m), 5,20 (1 H, m), 5,90 (1H, d), 7,35-7,50 (9H, m), 7,55 (2 H, m), 7,65 (1H, d).
Exemplo 93 ácido (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-oxo- 2H-piridin-1-il]-3,5-diflurofenoxi}propilamino)-3-fenilpropionico
<formula>formula see original document page 99</formula>
De Exemplo 18. 92% de pureza de LCMS, m/z 580 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 2,30 (2 Η, m), 2,40 (3H, s), 3,15-3,35 (4H, m), 3,50 (1H, m), 4,30 (2 H, m), 4,35 (1H, m), 5,80 (1H, d), 7,10 (2 H1 m), 7,35-7,50 (7H, m), 7,55 (1H, m), 7,65 (1H, m).
Exemplo 94 ácido (SH3-f4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-fenoxi}propilamino)fenilacetico
<formula>formula see original document page 99</formula>
De Exemplo 23. 87% de pureza de LCMS, m/z 516 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 2,25 (2 Η, m), 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m), 4,15 (2 H, m), 5,30 (1H, s), 5,75 (2 H, d), 7,15 (2 H, d), 3,25 (2 H, d), 7,40 (2 H, t), 7,50-7,70 (7H, m).
Exemplo 95 ácido (S)-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)propilamino)fenilacético <formula>formula see original document page 100</formula>
De Exemplo 20. 84% de pureza de LCMS1 m/z 570 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 2,30 (2 Η, m), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,23 (2 H, m), 5,32 (1H, s), 5,85 (1H, d), 7,10 (2 H, d), 7,50 (3H, m), 7,60-7,65 (6H, m). Exemplo 96 ácido (S)-2-(3-{4-[6-amino-5-(2,4difluorobenzoi0-2-oxo-2H- piridin-1-il]fenóxi}propilamino)-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 100</formula>
De Exemplo 30. 93% de pureza de LCMS, m/z 514 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 0,95 (6H, m), 1,85 (3H, m), 2,30 (2 H, m), 3,15-3,22 (2 H, m), 3,99 (1H, m), 4,21 (2 H, m), 5,77 (1H, d), 3,20 (2 H, d), 7,30 (4H, m), 7,45 (1H,m), 7,55(1H, m).
Exemplo 97 ácido (S)-2-(3-f4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenoxi}propilamino)-4-metilpentanoico
<formula>formula see original document page 100</formula>
De Exemplo 22. 88% de pureza de LCMS, m/z 550 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO), δ: 0,80-0,95 (6H, m),1,50-1,85 (3H, m), 1,95-2,10 (2 H, m), 2,95-3,05 (2 H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,05-4,15 (2 H, m), 5,65 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,10-3,20 (1H, m), 3,25-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,45-7,55 (1H, m), 7,80-8,25 (1H, br s), 9,90-10,20 (1H, br s).
Exemplo 98 ácido (S)-2-(3-(4-r6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-oxo- 2H-piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)propilamino)-4-metilpentanóico <formula>formula see original document page 101</formula>
De Exemplo 19. 93% de pureza de LCMS1 m/z 546 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 (J6-DMSO)p δ: 0,95-1,05 (6H, m), 1,55-1,75 (2 H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,10-2,25 (2 H, m), 2,35 (3H, s), 3,00-3,15 (2 H1 m), 3,70 (1H, m), 4,15-4,30 (2 H, m), 5,80 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,25-7,35 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 8,90-10,70 (2 H, br s).
Exemplo 99 ácido (S)-(3-{4-[6-amino-5-(4-fluoro-3-metilbenzoin-2-oxo- 2H-piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)propilamino)fenilacético
<formula>formula see original document page 101</formula>
De Exemplo 17. 100% de pureza de LCMS, m/z 566 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 2,05-2,20 (2Η, m), 2,30 (3H, s), 2,75-3,05 (2H, m), 4,05-4,20 (2 H, m), 4,65-4,85 (1H, m), 5,70 (1H, d), 7,00 (1H, d), 3,25-7,35 (1H, m), 7,35-7,60 (8H, m).
Exemplo 100 ácido (S)-2-f3-f4-r6-amino-5-(2.4-difluorobenzoin-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluoroenoxi}-porpilamino)-3-fenilpropionico
<formula>formula see original document page 101</formula>
De Exemplo 21. 100% de pureza de LCMS, m/z 584 [M+H]+, 1H NMR (400 15 MHz, DMSO), δ: 2,05-2,15 (2 Η, m), 3,00-3,10 (3H, m), 4,00-4,25 (4H, m), 5,75 (1H, d), 7,05 (1H, d), 3,25-7,50 (8H, m), 7,55-7,65 (1H, m). Exemplo 101 ácido (S)-2-(4-r6-amÍno-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1 -in-3,5-difluorobenzilamino)-4-metilpentanóico <formula>formula see original document page 102</formula>
De Exemplo 11. 92% de pureza de LCMS1 m/z 506 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz1 MeOD), δ: 0,85-1,05 (6H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,25-4,35 (2 H1 m), 5,75 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,00-7,10 (2 H, m), 7,35-7,45 (4H, m).
Exemplo 102 ácido (S)-2-(4-{4-{6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi)cicloexilamino)-4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 102</formula>
De Exemplo 31. 91% de pureza de LCMS, m/z 606 [M++H], 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,55-2,55 (8H, m), 3,20-3,40 (2 H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,85-4,95 (1H1 m), 5,95 (1H, d), 6,95-7,10 (2 H, m), 7,35- 7,55 (6H, m), 7,70-7,80 (2 H, m), 7,80-7,85 (1H, d).
Exemplo 103 ácido (2S)-[(4-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il]-3,5-difluorofenóxi}cicloexil)amino](fenil)acético
<formula>formula see original document page 102</formula>
De Exemplo 32. 89% de pureza de LCMS, m/z 592 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,60-1,75 (2 Η, m), 1,80-1,95 (2 Η, m), 2,00-2,15 (2 Η, m), 2,15-2,30 (2 Η, m), 3,05-3,20 (1H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 4,75-4,80 (1H, m), 5,80 (1H, d), 6,85-6,95 (2 H, m), 3,20-7,30 (2 H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,55- 7,65 (4H, m), 7,65-7,70 (1H, m).
Exemplo 104 N-(4{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzom-2-oxopiridin-1(2Η)-il]- 3,5-difiuorofenóxi)cicloexiO-L-leucina
<formula>formula see original document page 103</formula>
De Exemplo 33. 93% de pureza de LCMS1 m/z 572 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 0,85-1,00 (6H, m), 1,45-2,00 (9H, m), 2,05-2,25 (3H, m), 3,05-3,15.(1 H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,30 e 4,65 (0,5H cada, m), 5,70 (1H, d), 6,75-6,85 (2 H, m), 7,10-7,15 (2 H1 m), 7,45-7,55 (2 H, m), 7,55-7,65 (1H; m).
Exemplo 105 ácido (S)-2-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1 -il]cicloexil amino}-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 103</formula>
De Exemplo 34i 98% de pureza de LCMS, m/z 478 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,55-1,85 (4H, m), 1,95-2,20 (2 H, m), 2,30-2,75 (2 H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,25-3,35 (2 H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,60 (1H, d), 7,05- 7,15 (2 H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 7,35-7,45 (3H, m).
Exemplo 106 ácido (R)-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxo-2H- piridin-1-il]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)fenilacético
<formula>formula see original document page 103</formula>
De Exemplo 42. 88% de pureza de LCMS, m/z 570 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO), δ: 2,05-2,20 (2 Η, m), 2,75-2,95 (2 Η, m), 4,10-4,20 (2 Η, m), 4,30-4,50 (1 Η, m), 5,75 (1H, d), 7,00-7,10 (2 H, m), 3,20-7,30 (1H, m), 7,35- 7,50 (7Η, m), 7,55-7,65 (1H1 m).
Exemplo 107 ácido (2S)-[(3-(4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il1-3,5-difluorofenóxi)propil)amino](cicloexil)acético
<formula>formula see original document page 104</formula>
De Exemplo 48. 95% de pureza de LCMS, m/z 576 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 10,16 (1H, br s),8,78 (1H, br s), 8,12 (1H, br s), 7,62-7,53 (1H, m), 7,47-7,32 (2H, m), 3,27-3,21 (1H, m), 7,07 (2 H, d, J=10,2Hz), 5,74 (1H, d, J=9,6Hz), 4,19 (2 H, t, J=5,7Hz), 3,85-3,75 (1H, m),3,15-3,00 (2 H1 m), 2,20-2,05 (2 H, m),1,95-1,60 (6H, m), 1,40-0,90 (5H, m).
Exemplo 108 N-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoin-2-oxopiridin-1(2H)- il]-3,5-difluorofenóxi|propil)-D-leucina
<formula>formula see original document page 104</formula>
De Exemplo 50. 90% de pureza de LCMS, m/z 550 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 7.63-7,52 (1H, m), 7,46-7,32 (2 H, m), 3,28-7,10 (1H, m), 7,06 (2 H, d, J=10,2Hz), 5,73 (1H, d, J=9,9Hz), 4,25-4,15 (2-H1 m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,20-3,00 (2 H, m), 2,20-2,05 (2 H, m), 1,80-1,55 (3H, m), 0,98-0,90 (6H, m).
Exemplo 109 N-(5-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoin-2-oxopiridin-1(2H)-ill- 3,5-difluorofenóxi}pentil)-L-leucina
<formula>formula see original document page 104</formula>
De Exemplo 55. A uma solução de N-(5-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorofenóxi}pentil)-L-leucinato de ciclopentila (33 mg, 0,05 mmol) em THF (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado LiOH (25 mg, 1,05 mmol, 20eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser aquecida a 80 0C durante 10 horas. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida e água (5 ml) adicionada. O pH foi ajustado para 7 utilizando 1M de HCI e a camada aquosa extraída com 1-butanol (3 χ 5 ml). Os extratos combinados orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi triturado com Et2O, coletado por filtração e pu- rificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título como um sóli- do branco como o sal de mono-TFA (7 mg, 24% de produção). LC/MS: m/z 560 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6) δ: 7,62-7,51 (3H, m), 7,34 (2 H, m), 7,05 (2 H, m), 5,72 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,09 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,23 (1H, m), 2,80 (2 H1 m), 1,79-1,43 (9H, m), 0,89 (6H, t, J=6,7 Hz). Exemplo 110 AH(4-r6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2HI- infenóxi)-acetil)-L-leucina
De Exemplo 56. A uma solução de /V-({4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il]fenóxi}acetil)-L-leucinato de ciclopentila (35 mg, 0,06 mmol) em THF (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado LiOH (30 mg, 1,24 mmol, 20eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada sob pressão reduzida e água (5 ml) adicionada. O pH foi ajus- tado para 7 utilizando 1M de HCI e a camada aquosa extraída com 1-butanol (3x5 ml). Os extratos combinados orgânicos foram concentrados sob pres- são reduzida. O resíduo sólido foi triturado com Et2O, filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto título como um sólido creme (11 mg, 36% de produção).
LC/MS: m/z 496 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,58-7,53 (3H, m), 7,43 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,36-6,98 (6H, m), 5,68 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,58 (2 H, s), 3,90 (1H, m), 1,67-1,31 (3H, m), 0,86 (6H, m).
Exemplo 111 /V-r2-(4-(6-amino-5-r(4-fluorofenil)carboniH-2-oxopiridin- 1 2H)-il}fenil)etil1-L-leucina
<formula>formula see original document page 106</formula>
De Exemplo 58. LC/MS: m/z 466 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cl6) δ: 8,21 (1 Η, br s), 7,60-7,44 (4H, m), 7,39-7,30 (4H, m), 5,76-5,69 (1H, m), 4,00-3,85 (1H, m), 3,10-2,95 (2 H, m), 1,85-1,60 (3H, m), 1,30-1,10 (2 H, m), 0,95 (6H, d, J=6Hz).
Exemplo 112 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-metilfenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1 (2H)-il)fenil)etil]-L-leucina
<formula>formula see original document page 106</formula>
De Exemplo 63. LC/MS: m/z 462 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,69 (1H, d, J=9,6Hz), 7,53 (2 H, d, J=3,2 Hz), 7,45 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (2 H, d, J=7,8 Hz), 3,25 (2 H, d, J=8,4 Hz), 5,80 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,15 (1H, m), 3,02-2,75 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,73 (1H, m), 1,56-1,22 (2 H, m), 0,96 (6H, dd).
Exemplo 113 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-metoxifenil)carbonin-2-oxopiridin- 1(2H)-il)feninetil]-L-leucina
<formula>formula see original document page 106</formula>
De Exemplo 64. LC/MS: m/z 478 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,28 (2 Η, d, J=8,7Hz), 7,15 (2 H, d, J=8,1Hz), 7,04 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,89 (4H, m), 4,87 (1H, d, J=9,3Hz), 3,78 (1H, m), 3,41 (3H, s), 2,75 (2 H, m), 1,78 (1H, m), 1,24 (2 H, m), 0,86 (6H,t).
Exemplo 114 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-clorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il)fenil)etin-L-leucina
<formula>formula see original document page 107</formula>
De Exemplo 65. LC/MS: m/z 482 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,16 (1H, d), 7,52 (6H, m), 3,23 (2 H, d), 6,82 (1H, d), 3,15 (1H, t), 1,74 (1H, m), 1,44 (2 H, m), 0,93 (6H, dd).
Exemplo 115 (2S)-4-amino-2-r(3-{4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2- oxopiridin-1 (2H)-il1-3,5-difluorofenóxi)propil)amino1butanoato
<formula>formula see original document page 107</formula>
De Exemplo 52. LC/MS: m/z 537 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,52 - 7,75 (2 Η, m), 7,30 - 7,48 (2 Η, m), 3,20 - 3,29 (1H, m), 7,09 (2 H, d, J=9,7 Hz), 4,23 (1H, t, J=6,1Hz), 4,07 - 4,17 (2 H, m), 2,14 - 2,32 (2 H, m), 1,22 - 1,41 (6H, m), 0,88 (4H, t, J=7,3 Hz)
Exemplo 116 /V-(5-(4-r6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1(2H)- in-S^-difluorofenóxilpentiO-L-leucina
<formula>formula see original document page 107</formula>
De Exemplo 54. A uma solução de N-(5-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)- 2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorofenóxi}pentil)-L-leucinato de terc-butila (21 mg, 0,04 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado TFA (2,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, antes de concentrar sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH mínimo e azeotropado com 1:1 de tolueno/DCM três vezes. O composto título foi fornecido como um sólido de cor creme como o sal de mono-TFA (21 mg, 92% de produ- ção). LC/MS: m/z 634 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,14 (1H, br s), 8,21 (1H, br s), 7,57 (1H, m), 7,46 (1H1 m), 7,34 (1H, dd, J=9,6, 2,4 Hz), 3,21 (1H, m), 7,06 (2 H, d, J=10,2 Hz), 5,73 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,10 (2 H, t, J=5,7 Hz), 3,40 (1H, m), 2,84 (2 H, t, J=6,6 Hz), 1,79-1,48 (9H, m), 0,90 (6H, t, J=6,3 Hz).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar:
Exemplo 117 AH2-(4-{6-amino-5-r(2,4-difluorofenil)carbonin-2- oxopiridin-1(2f/)-il)fenil)etil1-L-leucina
<formula>formula see original document page 108</formula>
De Exemplo 60. LC/MS: m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,06 (1 Η, br s), 9,17 (2 H, br s), 7,55-6,94 (8H, m), 5,72 (1H, d, J=9,6Hz), 4,05-3,93 (1H, m), 3,40-3,10 (3H, m), 1,85-1,65 (4H, m), 0,95 (6H, d, J=5,7Hz).
Exemplo 118 ácido (2S)-(r2-(4-{6-amino-5-r(4-fluorofenil)carbonin-2- oxopiridin-1(2H)-il)fenil)etillamino)(fenil)etanóico
De Exemplo 62 LC/MS: m/z 486 [M+H]+. 1H NMR (300 MHzf DMSO-d6) δ: 9,80 (2 Η, br s), 7,70-3,20 (14H, m), 5,70'(1H1 d, J=9,6Hz), 5,24 (1H, s), 3,20-2,90 (4H, m).
Avaliação de Atividades Biológicas
Atividade de p38 MAP cinase
A capacidade dos compostos inibirem atividade de p38 MÀP ci- nase foi avaliada em um ensaio realizado por Upstate (Dundee UK). Em um volume de reação final de 25 ml, p38 MAP cinase (5-10 mU) é incubada com 25mM de Tris pH 7,5, 0,002 mMEGTA, 0,33 mg/ ml de proteína básica de mielina, 10mM de MgAcetato e [g-33p-ATP] (atividade específica de aproxi- madamente 500cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é inicia- da pela adição da mistura de MgATP. Após incubação durante 40 minutos em temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 ml de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 10 ml da reação são em seguida man- chados em uma esteira filtrante P30 e lavados três vezes durante cinco mi- nutos em 75 mM de ácido fosfórico e uma vez em metanol antes da seca- gem e contagem de cintilação.
Pontos de dados duplicados são geralmente formados a partir de uma série de diluição 1/3 Iog de uma solução de matéria-prima em DM- SO. Nove etapas de diluição são feitas a partir de uma concentração máxi- ma de 10DM, e um absoluto 'nenhum composto' é incluído. O ensaio padrão de ligação de filtro radiométrico é realizado em uma concentração ATP a, ou próximo do Km. Os dados das contagens de cintilação foram coletados e submetidos à análise free-fit por software Prism. A partir da curva gerada, a concentração fornecendo 50% de inibição é determinada e reportada. Estimulacão por LPS de células THP-1
As células THP-1 foram colocadas em 100 μl em uma densidade de 4 χ 104 células/cavidade em cultura de tecido de 96 cavidades com base em V e incubadas a 37°C em 5% de CO2 durante 16 horas. 2 horas após a adição do inibidor em 100μl de meios de cultura de tecido, as células foram estimuladas com LPS (linhagem E coli 005:B5, Sigma) em uma concentra- ção final de 1pg/ ml e incubadas a 37°C em 5% de CO2 durante 6 horas. Os níveis de TNF-α foram avaliados a partir de sobrenadantes livres de células por ELISA sanduíche (R&D Systems #QTA00B).
Estimulacão por LPS de sangue total humano
Sangue total foi tirado por punção venosa utilizando vacutainers heparinizados (Becton Dickinson) e diluído em volume igual de meios de cultura de tecido RPMI1640 (Sigma). 100 μΙ foram semeados em placas tra- tadas de cultura de tecido de 96 cavidades com base em V. 2 horas após a adição do inibidor em 100 μΙ de meios RPMI1640, o sangue foi estimulado com LPS (linhagem E coli 005:B5, Sigma) em uma concentração final de 100ug/ ml e incubados a 37°Ç em 5% de CO2 durante 6 horas. Os níveis de TNF-α foram avaliados a partir dos sobrenadantes livres de células por ELI- SA sanduíche (R&D Systems #QTA00B)
Os valores de IC50 foram distribuídos para uma das três faixas como segue:
Faixa A: IC50 < 100nM
Faixa B: 100nM < IC50 <1000nM
Faixa C: IC50 > 1000nM
Tabela de Resultados
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table>
Ensaio de Carboxilesterase de Célula Rompida
Qualquer determinado composto da presente invenção em que Ri é um grupo éster pode ser testado para determinar se ele atende ao re- quisito de que ele seja hidrolisado por esterases intracelulares, testando-se seguinte ensaio.
Preparação de extrato celular
Células de tumores U937 ou Hut78 (~ 109) foram lavadas em 4 volumes de Dulbeccos PBS (~ 1 litro) e peletadas a 525 g durante 10 minu- tos a 4SC. Isto foi repetido duas vezes e a pélete celular final foi ressuspensa em 35 ml de tampão de homogeneização frio (Trizma 10 mM, NaC1130 mM, CaCI2 0,5 mM de pH 7,0 a 25°C). Os homogeneizados foram preparados por cavitação de nitrogênio (49,21 kg/cm2 durante 50 minutos a 4°C). O homo- geneizado foi mantido em gelo e suplementado com um coquetel de inibido- res em concentrações finais de:
Leupeptin 1 μΜ
Aprotinin 0.1 μΜ
E64 8 μΜ
Pepstatin 1.5 μΜ
Bestatin 162 μM
Chymostatin 33 μΜ
Após clarificação do homogeneizado celular por centrifugação a 525 g durante 10 minutos, o sobrenadante resultante foi utilizado como uma fonte de atividade de esterase e foi armazenado a -80°C até ser requerido. Avaliação de clivagem de éster
Hidrólise de ésteres para os ácidos carboxílicos correspondentes pode ser avaliada utilizando o extrato celular, como acima preparado. Para este efeito extrato celular (-30 μg / volume total de ensaio de 0,5 ml) foi in- cubado a 37°C em um tampão de Tris- HCI 25 mM, 125 mM de NaCI1 pH 7,5 a 25°C. Em tempo zero o éster (substrato) foi em seguida adicionado em uma concentração final de 2,5 μΜ e as amostras foram incubadas a 37°C durante o tempo apropriado (geralmente 0 ou 80 minutos). Reações foram interrompidas pela adição de volumes de 3 χ de acetonitrilo. Para amostras de témpo zero o acetonitrilo foi adicionado antes do composto de éster. Após centrifugação a 12000 g durante 5 minutos, as amostras foram analisadas para o éster e seu ácido carboxílico correspondente em temperatura ambien- te por LCMS (Sciex API 3000, bomba binária HP1100, CTC PAL). A croma- tografia foi baseada em uma coluna AceCN (75x2.1 mm) e uma fase móvel de 5-95 % de acetonitrilo em água /0,1 % de ácido fórmico.
As taxas de hidrólise são expressas em pg/ml/min. Tabela 1 apresenta os dados mostrando que diversos motives de éster de aminoácido, conjugados a vários inibidores de enzima intracelu- lar por diversas químicas de Iigadores diferentes são todos hidrolisados por carboxilesterases intracelulares ao ácido correspondente. <table>table see original document page 116</column></row><table>
Tabela 1
LegendadaTabeIa:
Conjugado de éster de aminoácido, Ligador,
Preparação de conjugado de éster de aminoácido.

Claims (31)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 117</formula> em que: G é -N= ou -CH= D é um radical arila ou heteroarila opcionalmente substituído mono- ou bi- cíclicó divalente tendo 5 a 13 membros; R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída; P representa hidrogênio e U representa um radical de Fórmula (IA); ou U representa hidrogênio e P representa um radical de Fórmula (IA); -A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1 R2 (IA) em que A representa um radical mono ou bicíclicó carbocíclico ou heterocíclico diva- lente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros; z é O ou 1; Y é uma ligação, -C(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)NR3-, -C(=S)-NR3 , -C(=NH)NR3 ou -S(=0)2NR3- em que R3 é hidrogênio ou CrCe alquila opcionalmente substi- tuída; L1 é um radical divalente de Fórmula -(Alq1)m(Q)n(Alq2)p- em que m, η e ρ são independentemente O ou 1, Q é (i) um radical mono ou bicíclicó carbocíclico ou heterocíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros, ou (ii), no caso onde tanto m quanto ρ são O, um radical divalente de Fórmula -X2-Q1- ou -Q1-X2- em que X2 é -O-, S- ou NRa- em que Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquila opçional- mente substituída, e Q1 é um radical mono ou bicíclicó carbocíclico ou hete- rocíclico divalente opcionalmente substituído tendo 5 a 13 membros, Alq1 e Alq2 independentemente representam radicais C3-C7 cicloalquila op- cionalmente substituída divalentes, ou radicais C1-C6 alquileno, C2-C6 alque- nileno, ou C2-C6 alquinileno opcionalmente substituído lineares ou ramifica- dos, que podem opcionalmente conter ou terminar em uma ligação de éter (- O-), tioéter (-S-) ou amino (-NRa-) em que Ra é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída; e X1 representa uma ligação; -C(=0); ou -S(=0)2-; -NR4C(=0)-, -C(=0)NR4-,- NR4C(=0)NR5-, -NR4S(=0)2-, ou -S(=0)2NR4- em que R4 e R5 são indepen- dentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída; R1 é um grupo ácido carboxílico (-COOH), ou um grupo éster que é hidroli- sável por um ou mais enzimas esterase intracelulares a um grupo ácido car- boxílico; e R2 é uma cadeia lateral de a natural ou aminoácido alfa não natural.
2. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação -1, em que D é fenila, ou piridinila opcionalmente substituída.
3. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação -1, ou de acordo com a reivindicação 2, em que R6 é hidrogênio ou metila.
4. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que P é hidrogênio e U é um radical de Fór- mula (IA) como definido de acordo com a reivindicação 1.
5. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que A é 1,4 fenileno opcionalmente substitu- ído ou selecionado daqueles de Fórmulas A-X, opcionalmente substituídos: <formula>formula see original document page 119</formula> em que Z1 é NH1 S ou O.
6. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação 1 que tem Fórmula (IIA), (IIB) e (IIC): <formula>formula see original document page 119</formula> Em queR11 = FlRi2=H1Rl3 = HeRi4=HjOu R11 = FlR12 = FlR13=HeR14 = H;ou R11 = F, R12 = H, R13 = F e Ru = F; ou R11 = F, R12 = F1 R13 = F e R14 = F; ou Rn = FlR12 = FlR13=FeR14 = H e em que z, X11 L1, Y, R1 e R2 são como definidos de acordo com a reivindi- cação 1
7. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que ζ é 0.
8. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que Y é -C(=0), -S(=0)2-, -C(=S)-NR3, -C(=NH)-NR3 ou -S(=0)2NR3- em que R3 é hidrogênio ou CrC6 alquila.
9. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Y é uma ligação.
10. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que, no radical L11 Alq1 e Alq21 quando pre- sentes, são selecionados de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, e radicais ciclopropila, ciclopentila e cicloexila divalentes.
11. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que, no radical L1, m e ρ são 0.
12. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que, no radical L1, η e ρ são 0 e m é 1.
13. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que, no radical L1, m, η e ρ são todos 0.
14. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que o radical -Y-L1-X1-[CH2]z- é selecionados de -C(=0)-, -C(=0)NH-, - (CH2)v-,-(CH2)vO-, -C(=0)-(CH2)v-, -C(=0)-(CH2)V0-, -C(=0)-NH-(CH2)w-, -C(=0)-NH-(CH2)W0- -(CH2)wO-U and " )-(CH2)wO <formula>formula see original document page 120</formula> em que ν é 1, 2, 3 ou 4 e w é 1, 2 ou 3.
15. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o radical -Y-L1-X1 -[CH2]z-, é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, - CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C(=0)-CH2-, - C(=0)- CH2O-, -C(=0)-NH-CH2-, ou -C(=0)-NH-CH20-.
16. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que R1 é um grupo éster de Fórmula - (C=O)OR14 em que Ri4 é ReRgRioC-em que (i) R8 é hidrogênio ou (C1-C3)alquil-(z1)a-[(C1-C3)alquil]b- ou (C2- C3)alquenil-(Z1)a-[(C1-C3)alquil]b- opcionalmente substituído em que a e b são independentemente 0 ou 1 e Z1 é -O-, -S-, ou -NR11- em que R11 é hidrogê- nio ou (C1-C3alquila; e R9 e R10 são independentemente hidrogênio ou (C1- C3)alquil-; (ii) R8 é hidrogênio ou R12R13N-(C1-C3)alquil- opcionalmente substi- tuído em que R12 é hidrogênio ou (C1-C3)alquila e R13 é hidrogênio ou (C1- C3)alquila; ou Ri2 e R13 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel opcionalmente substituído heterocíclico monocíclico de 5- ou 6- átomos de anel ou sistema de anel heterocíclico bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, e R9 e R1O são independentemente hidrogênio ou (C1- C3)alquil-; ou (iii) R8 e R9 tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel opcionalmente substituído carbocíclico monocíclico de 3 a 7 átomos de anel ou sistema de anel carbocíclico bicíclico de 8 a 10, átomos de anel, e R10 é hidrogênio.
17. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação -16, em que em que R14 é metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc- butila, cicloexila, alila, fenila, benzila, 2-, 3- ou 4-piridilmetila, N- metilpiperidin-4-il, tetraidrofuran-3-il ou metoxietila.
18. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação -16 em que R14 é ciclopentila.
19. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que R2 é hidrogênio.
20. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 é feniletila, terc-butoximetila, ci- cloexilmetila, piridin-3-ilmetila, sec-butila, térc-butila, 1 -benziltio-1 -metiletila, -1-metiltio-1-metiletila, ou 1-mercapto-1-metiletila.
21. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 é fenila, benzila, iso-butila, cicloexila ou t-butoximetila.
22. Composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R1 é um grupo éster de Fórmula - (C=O)OR14 em que R14 é ciclopentil, e R2 é fenila, benzila, iso-butila, cicloe- xila ou t-butoximetila.
23. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação -1 selecionados de o grupo consistindo em: Exemplo 20 Acetato de (S)-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluoro benzoil)-2-oxo-2H- piridin-1 -il]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)fenila de ciclopentila Exemplo 22 Pentanoato de (S)-2-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2- oxo-2H-piridin-1 -il]-3,5-difluorofenóxi}propilamino)-4-metila de ciclopentila Exemplo 42 (2f?)-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]- -3,5-difluorofenóxi}propil)amino](fenil)acetato de ciclopentila Exemplo 47 N-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]- -3,5-difluorofenóxi}propil)-L-leucinato de 2-morfolin-4-iletila Exemplo 46 N-(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 {2H)-il]- -3,5-difluorofenóxi}propil)-L-leucinato de 2-(Dimetilamino)etila Exemplo 57 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin-1(2H)- il}fenil)etil]-L-leucinato de Ciclopentila Exemplo 53 N-(5-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]- -3,5-difluorofenóxi}pentil)-L-leucinato de ciclopentila Exemplo 67 N-[3-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin-1(2H)- il}fenil)propil]-L-leucinato de ciclopentila Exemplo 52 (2S)-4-amino-2-[(3-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorofenóxi}propil)amino]butanoato de ciclopentila Exemplo 55 N-(5-{4-[6-amino-5-(4-fluorobenzoil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-3,5- difluorofenóxi}pentil)-L-leucinato de ciclopentila Exemplo 59 N-[2-(4-{6-amino-5-[(2,4-difluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il}fenil)etil]-L-leucinato de ciclopentila Exemplo 60 N-[2-(4-{6-amino-5-[(2,4-difluorofenil)carbonil]-2-oxopiridin- 1(2H)-il}fenil)etil]-L-leucinato de terc-butila Exemplo 61 etanoato de (2S)-{[2-(4-{6-amino-5-[(4-fluorofenil)carbonil]-2- oxopiridin-1 (2H)-il}fenil)etil]amino}(fenil) de ciclopentila Exemplo 63 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-metilfenil)carbonil]-2-oxopiridin-1 (2 H)- il}fenil)etil]-L-leucinato de ciclopentila Exemplo 65 N-[2-(4-{6-amino-5-[(4-clorofenil)carbonil]-2-oxopiridin-1(2H)- il}fenil)etil]-L-leucinato de ciclopentila
24. Composto como reivindicado de acordo com qualquer das reivindicações precedentes que é na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Uso de um composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, na preparação de uma composição para a inibição da atividade de uma enzima de p38 MAP cinase in vitro ou in vivo.
27. Uso de um composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, na preparação de uma composição para o tratamento de doença autoimune ou inflamatória
28. Método de inibição da atividade de uma enzima de p38 MAP cinase compreendendo contatando a enzima com uma quantidade de com- posto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -24, eficaz para tal inibição.
29. Método para o tratamento de doença autoimune ou inflama- tória que compreende administrar a um indivíduo que está sofrendo de tal doença uma quantidade eficaz de composto como reivindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24.
30. Uso como reivindicado de acordo com a reivindicação 27, ou método como reivindicado de acordo com a reivindicação 29 em que a do- ença é psoríase, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, esclerose múltipla, diabetes, dermatite atópica, doença do enxerto versus hospedeiro, ou lúpus eritematoso sistêmico.
31. Uso como reivindicado de acordo com a reivindicação 27 ou método como reivindicado de acordo com a reivindicação 29, em que a do- ença é artrite reumatóide.
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