CN117105822A - 一种(r)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法 - Google Patents

一种(r)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑3‑(叔丁氧碳基)氨基‑2‑甲基丙酸合成方法，本发明以(S)‑(+)‑2‑(4‑异丁苯基)丙酸为起始原料，经过氯化、氨化、酰胺还原、取代、氧化等步骤直接合成(R)‑3‑(叔丁氧碳基)氨基‑2‑甲基丙酸。本发明的合成方法，避免了当前路线因为C‑烷基化步骤易上两个甲基，无需考虑大量二取代副产物及异构体存在带来了分离提纯困难，总收率和纯度均有较大提高，与现有其他技术相比得到的产物收率大幅度提高，本发明合成路线的总收率为55.1％，几乎是现有技术的总收率8.9％的6.2倍左右，有了大幅度提高。

Description

一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及药物中间体，尤其涉及一种手性确定的起始原料易得的，操作步骤简单，合成成本低的(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法。
背景技术
β-氨基酸指羧基相连碳链的β位碳原子上有氨基取代的氨基酸。唯一常见的天然存在的β-氨基酸是β-丙氨酸，其常作为生物活性大分子的组成组分，但β-肽一般不出现在自然界中。正因如此，β-肽类抗生素正被用于解决抗生素耐药性的问题。其原理是利用自身特有的“伪拟性”，既保有与天然氨基酸结构的相似性，同时在羧基和氨基之间增加了一个碳原子，使其避免被生物体内多种酶所特异性识别，从而减缓甚至避免被各类酶水解、被代谢，进而提高其药效。
β-氨基酸如今已经被应用于医药、食品、农牧业等方方面面。在医药领域，β-内酰胺抗生素、重磅药物紫杉醇(抗癌药物)、西格列汀(糖尿病药物)及维生素B5等多种具有巨大市场销售额的明星分子，均需β-氨基酸作为重要的合成单元。
正是由于其应用面十分广泛，β-氨基酸的合成，已经逐渐成为有机合成、医药研究领域的重要课题。长期以来，合成一直依赖于装配手性辅基，通过手性诱导的方式，或通过过渡金属催化的途径，如通过丙烯酸类化合物的不对称氢胺化反应，或者a-氨基丙烯酸类化合物的不对称氢化等。此类反应大多无法避免使用昂贵的贵金属催化剂和设计精巧但合成难度较大的手性配体。其他方法也有繁琐的保护与去保护步骤以及苛刻的反应条件等缺点。因此，设计β-氨基酸的新型合成途径成为了合成领域的一项重大挑战。
(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸结构也是一种β-氨基酸，是一种合成治疗或预防类风湿性关节炎、寻常型天疱疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤和由Sppl2a介导的其他疾病的重要中间体。
WO2020/016420A1中公开了一条关于(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，该专利中公开的技术方案由起始原料氰基乙酸乙酯经甲基化，氰基还原，Boc酸酐取代，酯基水解和手性拆分等步骤制得目标化合物。起始原料氰基乙酸乙酯结构虽然简单，价格便宜，但是由于甲基化步骤存在严重的选择性问题，主要的产物为二取代的甲基化产物，既目标位置容易取代上两个甲基，导致甲基化步骤Int-2的单步收率极低，仅24.1％，且分离步骤需要精馏繁琐复杂，不易控制，再加上拆分需要多次进行，拆分效果差，收率低，从而导致整条路线的总收率仅为8.9％。并且工艺过程中使用到剧毒昂贵的烷基化试剂碘甲烷。以上问题，合成路线并不适合(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸的产业化生产。其他关于化合物(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸的不同制备方法(WO2020228729)，都无法避免C-烷基化选择性差，且存在手性拆分效果差，拆分重复次数多，收率低的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，本发明从手性确定的易得原料起始，通过简单的操作步骤、较低的合成成本、高收率、方便地获得目标产物。本发明合成方法得到的产品不仅纯度高，且符合合成的可放大性等基本要求，适合于工业化生产，因而具有广泛的应用前景。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
a)式Ⅰ所示的物质经氯化、氨化得到式Ⅱ表示的化合物；
b)式Ⅱ表示的化合物经过硼烷还原、Boc酸酐取代得到式Ⅲ表示的化合物；
c)式Ⅲ表示的化合物经过高碘酸钠氧化得到式(IV)表示的化合物；
其中，式Ⅰ所示的化合物：
式Ⅱ所示的化合物：
式Ⅲ所示的化合物：
式IV所示的化合物：
在本发明中，WO2020/016420A1中公开了一条关于(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其合成路线如下：
由于甲基化步骤存在严重的选择性问题，主要的产物为二取代的甲基化产物，既目标位置容易取代上两个甲基，导致甲基化步骤Int-2的单步收率极低，仅24.1％，且分离步骤需要精馏繁琐复杂，不易控制，再加上拆分需要多次进行，拆分效果差，收率低，从而导致整条路线的总收率仅为8.9％。并且工艺过程中使用到剧毒昂贵的烷基化试剂碘甲烷。
本发明以(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸为起始原料，经过氯化、氨化、酰胺还原、取代、氧化等步骤直接合成(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸。
本发明的合成路线如图1所示，为：
本发明中，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸的使用，代替了氰基乙酸乙酯结构中亚甲基上甲基的工艺，新工艺直接通过羧基与氯化亚砜的氯化，再氨化来避免了现有工艺中选择性甲基化步骤。直接避免了由于甲基化选择性差以及同时带来的大量异构体的生成，避免了因分离提纯所带来的的物料损失，从而大大提高了收率。该步骤是提高合成路线整体收率的关键步骤。
本发明避免了使用剧毒烷基化试剂碘甲烷和氰基还原常用的贵金属催化剂，例如雷尼镍。
本发明通过高碘酸钠与氯化钌水合物的配合使用，避免了使用高压反应釜等特种设备，反应变得更加快捷，省力。
本发明与现有其他技术相比得到得产物收率大幅度提高，本发明合成路线的总收率55.1％，几乎是现有技术的总收率8.9％的6.2倍左右，有了大幅度提高。
作为本发明的一种优选方案，所述合成方法的具体步骤为：
a)将式Ⅰ所示的物质溶于溶剂中，加入氯化亚砜，反应至反应完成，反应液滴加到氨水中经水洗，抽滤，烘干后即得式Ⅱ所示的化合物；
b)向式Ⅱ所示的物质中加入溶剂，氮气置换后降温，滴加10.0M硼烷二甲硫醚，搅拌反应至反应完成，反应液经洗涤萃取浓缩得式Ⅲ所示的化合物；
c)将式Ⅲ所示的物质溶于溶剂中，加入高碘酸钠和催化剂，氧化，反应至反应完成，反应液多次经调整pH，过滤，萃取，浓缩，打浆得到式IV所示的化合物。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤a)中，反应温度为0～80℃，氯化亚砜用量1.5～2.5当量，氨水的用量为4.0～5.0wt。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤b)中，10.0M硼烷二甲硫醚用量2.5～4.0当量，滴加过程中，温度控制在0～5℃；搅拌反应时的温度为50～55℃。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤c)中，反应的温度为20～30℃。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤c)中，高碘酸钠用量10.1～12.1当量。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤c)中，催化剂为氯化钌水合物，催化剂用量为0.01～0.023当量。
作为本发明的一种优选方案，调整pH包括用碱性溶液调整至碱性以及用酸性溶液调整至酸性。
作为本发明的一种优选方案，调整至碱性时，所用的碱性溶液为15～20wt％的碳酸钠水溶液，pH调节至9～10。
作为本发明的一种优选方案，调整至酸性时，所用的酸性溶液为15～20wt％的柠檬酸水溶液，pH调节至3～4。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明的合成方法，起始原料结构较简单，商业化批量易购得。
2)本发明的合成方法，避免了当前路线因为C-烷基化步骤易上两个甲基，无需考虑大量二取代副产物及异构体存在带来了分离提纯困难，总收率和纯度均有大大提高，与现有其他技术相比得到得产物收率大幅度提高，本发明合成路线的总收率55.1％，几乎是现有技术的总收率8.9％的6.2倍左右，有了大幅度提高。
3)本发明的合成方法，避免了使用剧毒且价格高的烷基化试剂碘甲烷和昂贵且易自燃的催化剂雷尼镍和需要高压釜加氢反应等苛刻条件以及无需手性拆分等繁琐不利于放大生产的操作等。
4)本发明的合成方法，经过百克级及公斤级放大验证，重复性好，是一条较为经济，环保，后处理简单，便于放大生产的技术路线。
附图说明
图1是本发明的合成路线。
图2是实施例9制得的式IV表示的化合物的谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中，所用到的原料与试剂或者设备均可从市场购得。
参见图1，本发明以(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸为起始原料，经过氯化、氨化、酰胺还原、取代、氧化等步骤直接合成(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸。
本发明合成方法的步骤为：
a)将式Ⅰ所示的物质溶于溶剂中，加入氯化亚砜，反应至反应完成，反应液滴加到氨水中经水洗，抽滤，烘干后即得式Ⅱ所示的化合物；
b)向式Ⅱ所示的物质中加入溶剂，氮气置换后降温，滴加10.0M硼烷二甲硫醚，搅拌反应至反应完成，反应液经洗涤萃取浓缩得式Ⅲ所示的化合物；
c)将式Ⅲ所示的物质溶于溶剂中，加入高碘酸钠和催化剂，氧化，反应至反应完成，反应液多次经调整pH，过滤，萃取，浓缩，打浆得到式IV所示的化合物。
实施例1
参见图1，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺的合成(II)
将(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸(20g,0.097mol，1.0eq)投入250mL的三口瓶中，加入氯化亚砜(28.84g，2.5eq)，加入DMF(0.256g，0.0128wt)升温至70-75℃搅拌回流2小时，中控(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸(I)反应完毕后，将反应液过量的氯化亚砜脱去后，缓慢滴加至提前降温至-5-0℃的氨水(80g，4wt)中，控制滴加温度不超过10℃，直至滴加完毕，中控(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰氯反应完毕后，抽滤。滤饼用水80g(4wt)漂洗滤饼，烘干得18.1g化合物(II)，收率91.0％，纯度97.5％。
实施例2
参见图1，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺的合成(II)
将(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸(100g，0.485mol，1.0eq)投入500mL的三口瓶中，加入氯化亚砜(86.51g，1.5eq)，加入DMF(1.28g，0.0128wt)升温至70-75℃搅拌回流2小时，中控(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸(I)反应完毕后，将反应液过量的氯化亚砜脱去后，缓慢滴加至提前降温至-5-0℃的氨水(500g，5wt)中，控制滴加温度不超过10℃，直至滴加完毕，中控(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰氯反应完毕后，抽滤。滤饼用水400g(4wt)漂洗滤饼，烘干得93.0g化合物(II)，收率93.4％，纯度98.1％。
实施例3
参见图1，(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺的合成(II)
将(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸(50g，0.243mol，1.0eq)投入500mL的三口瓶中，加入氯化亚砜(43.3g，1.5eq)，加入DMF(0.64g，0.0128wt)升温至70-75℃搅拌回流2小时，中控(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸(I)反应完毕后，将反应液过量的氯化亚砜脱去后，缓慢滴加至提前降温至-5-0℃的氨水(250g，5wt)中，控制滴加温度不超过10℃，直至滴加完毕，中控(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰氯反应完毕后，抽滤。滤饼用水200g(4wt)漂洗滤饼，烘干得46.1g化合物(II)，收率92.6％，纯度98.4％。
实施例4
参见图1，(S)-(2-(4-异丁苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成(III)
将(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺(10g,0.049mol，1.0eq)和THF(50mL,5V)搅拌混合，氮气置换后降温至-5-0℃，控制滴加温度0-5℃下缓慢滴加10.0M硼烷二甲硫醚(14.64mL，0.1461mol，3.0eq)直至滴毕，控制反应温度为50-55℃，反应12h。中控原料(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺≤2.0％可进行后处理，搅拌下，将反应液降温至0-10℃，缓慢滴加12.2g10％稀盐酸进行淬灭，后补加10g水，加入20mL甲基叔丁基醚萃取，分液，重复2次，水相加入30mL THF，再加入32.0g20％碳酸钠水溶液至体系PH＝2-3后，加入二碳酸二叔丁酯(11.7g，0.0534mol，1.1eq)，再加入126.0g20％碳酸钠水溶液至体系PH＝8-9，升温至25-30℃保温2小时，中控原料(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙胺≤2.0％可进行后处理，加入30mL甲基叔丁基醚萃取，分液，重复2次，合并有机相分别用20mL的10％柠檬酸水溶液洗涤一次，20mL的20％的碳酸钠水溶液洗涤一次，20mL的半饱和食盐水洗涤一次，再用20mL的饱和食盐水洗涤一次。最后有机相用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到产物12.8g固体III，收率90.5％，纯度为98.2％。
实施例5
参见图1，(S)-(2-(4-异丁基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成(III)
将(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺(30g,0.146mol，1.0eq)和THF(150mL,5V)搅拌混合，氮气置换后降温至-5-0℃，控制滴加温度0-5℃下缓慢滴加10.0M硼烷二甲硫醚(58.4mL，0.588mol，4.0eq)直至滴毕，控制反应温度为50-55℃，反应12h。中控原料(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺≤2.0％可进行后处理，搅拌下，将反应液降温至0-10℃，缓慢滴加70.3g18.5％稀盐酸进行淬灭，抽滤，滤饼用90mL水漂洗3次，共270mL。滤液加入60mL甲基叔丁基醚萃取，分液，重复2次，水相加入90mL THF，再加入190.0g20％碳酸钠水溶液至体系PH＝2-3后，加入二碳酸二叔丁酯(35.1g，0.161mol，1.1eq)，再加入260.0g20％碳酸钠水溶液至体系PH＝8-9，升温至25-30℃保温2小时，中控原料(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙胺≤2.0％可进行后处理，加入90mL甲基叔丁基醚萃取，分液，重复2次，合并有机相分别用60mL的10％柠檬酸水溶液洗涤一次，60mL的20％的碳酸钠水溶液洗涤一次，60mL的半饱和食盐水洗涤一次，再用60mL的饱和食盐水洗涤一次。最后有机相用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到产物40.4g固体III，收率94.8％，纯度为98.4％。
实施例6
参见图1，(S)-(2-(4-异丁基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成(III)
将(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺(75g,0.365mol，1.0eq)和THF(375mL,5V)搅拌混合，氮气置换后降温至-5-0℃，控制滴加温度0-5℃下缓慢滴加10.0M硼烷二甲硫醚(91.4mL，0.913mol，2.5eq)直至滴毕，控制反应温度为50-55℃，反应12h。中控原料(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酰胺≤2.0％可进行后处理，搅拌下，将反应液降温至0-10℃，缓慢滴加175.8g18.5％稀盐酸进行淬灭，抽滤，滤饼用225mL水漂洗3次，共675mL。滤液加入150mL甲基叔丁基醚萃取，分液，重复2次，水相加入225mL THF，再加入475.0g20％碳酸钠水溶液至体系PH＝2-3后，加入二碳酸二叔丁酯(83.7g，0.384mol，1.05eq)，再加入650g20％碳酸钠水溶液至体系PH＝8-9，升温至25-30℃保温2小时，中控原料(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙胺≤2.0％可进行后处理，加入225mL甲基叔丁基醚萃取，分液，重复2次，合并有机相分别用150mL的10％柠檬酸水溶液洗涤一次，150mL的20％的碳酸钠水溶液洗涤一次，150mL的半饱和食盐水洗涤一次，再用150mL的饱和食盐水洗涤一次。最后有机相用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到产物101.1g固体III，收率94.9％，纯度为98.7％。
实施例7
参见图1，(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸的合成(IV)
将(S)-(2-(4-异丁基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(10g,0.034mol,1.0eq)和高碘酸钠(88.82g，0.415mol，12.1eq)投入500mL三口瓶中，加入乙腈(71.1mL，7.1V)和水(109.0mL，10.9V)搅拌，降温至-5-0℃，控制温度0-5℃，在此温度下分批次加入催化剂氯化钌水合物(0.2g，0.79mmol，0.023eq)，加毕，自然回温至20-30℃保温搅拌，中控(TLC)反应完全，用硅藻土铺垫后抽滤，滤质用30mL乙腈/水＝1:1漂洗干净，合并滤液，浓缩反应液，去除多余的乙腈后，加入20mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用20mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入10mL水，再加入50g的20％碳酸水溶液调节体系PH＝9-10，分层，水层再用20mL甲基叔丁基醚萃取，分层，得到的水相加入50g的20％柠檬酸水溶液调节PH＝3-4，加入20mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用20mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，干燥，脱溶剂至干得到4.5g固体IV,收率64.5％，纯度99.2％。
实施例8
参见图1，(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸的合成(IV)
将(S)-(2-(4-异丁基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(50g,0.170mol,1.0eq)和高碘酸钠(444.1g，2.075mol，12.1eq)投入2000mL三口瓶中，加入乙腈(355.5mL，7.1V)和水(545.0mL，10.9V)搅拌，降温至-5-0℃，控制温度0-5℃，在此温度下分批次加入催化剂氯化钌水合物(1.0g，3.95mmol，0.023eq)，加毕，自然回温至20-30℃保温搅拌，中控(TLC)反应完全，用硅藻土铺垫后抽滤，滤质用150mL乙腈/水＝1:1漂洗干净，合并滤液，浓缩反应液，去除多余的乙腈后，加入100mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用100mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入50mL水，再加入250g的20％碳酸水溶液调节体系PH＝9-10，分层，水层再用100mL甲基叔丁基醚萃取，分层，得到的水相加入250g的20％柠檬酸水溶液调节PH＝3-4，加入100mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用100mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，干燥，脱溶剂至干得到23.0g固体IV,收率66.0％，纯度99.4％。
实施例9
参见图1，(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸的合成(IV)
将(S)-(2-(4-异丁基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(20g,0.068mol,1.0eq)和高碘酸钠(177.6g，0.830mol，12.1eq)投入1000mL三口瓶中，加入乙腈(142.2mL，7.1V)和水(218.0mL，10.9V)搅拌，降温至-5-0℃，控制温度0-5℃，在此温度下分批次加入催化剂氯化钌水合物(0.4g，1.58mmol，0.023eq)，加毕，自然回温至20-30℃保温搅拌，中控(TLC)反应完全，用硅藻土铺垫后抽滤，滤质用60mL乙腈/水＝1:1漂洗干净，合并滤液，浓缩反应液，去除多余的乙腈后，加入40mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用40mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入25mL水，再加入100g的20％碳酸水溶液调节体系PH＝9-10，分层，水层再用40mL甲基叔丁基醚萃取，分层，得到的水相加入100g的20％柠檬酸水溶液调节PH＝3-4，加入40mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用40mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，干燥，脱溶剂至干得到9.05g固体IV,收率64.9％，纯度99.5％。
式IV表示的化合物的谱图如图2所示。
实施例10
参见图1，(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸的合成(IV)
将(S)-(2-(4-异丁基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(70g,0.238mol,1.0eq)和高碘酸钠(518.9g，2.404mol，10.1eq)投入2000mL三口瓶中，加入乙腈(497.7mL，7.1V)和水(763.0mL，10.9V)搅拌，降温至-5-0℃，控制温度0-5℃，在此温度下分批次加入催化剂氯化钌水合物(1.4g，5.53mmol，0.023eq)，加毕，自然回温至20-30℃保温搅拌，中控(TLC)反应完全，用硅藻土铺垫后抽滤，滤质用210mL乙腈/水＝1:1漂洗干净，合并滤液，浓缩反应液，去除多余的乙腈后，加入140mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用140mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入87.5mL水，再加入350g的20％碳酸水溶液调节体系PH＝9-10，分层，水层再用140mL甲基叔丁基醚萃取，分层，得到的水相加入350g的20％柠檬酸水溶液调节PH＝3-4，加入140mL甲基叔丁基醚萃取，分层，水相再用140mL甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，干燥，脱溶剂至干得到33.3g固体IV,收率68.2％，纯度99.5％。
由此可见，本发明避免了当前路线因为C-烷基化步骤易上两个甲基，无需考虑大量二取代副产物及异构体存在带来了分离提纯困难，总收率和纯度均有大大提高；与现有其他技术相比得到得产物收率大幅度提高，本发明合成路线的总收率55.1％，几乎是现有技术的总收率8.9％的6.2倍左右，有了大幅度提高。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
a)式Ⅰ所示的物质经氯化、氨化得到式Ⅱ表示的化合物；
b)式Ⅱ表示的化合物经过硼烷还原、Boc酸酐取代得到式Ⅲ表示的化合物；
c)式Ⅲ表示的化合物经过高碘酸钠氧化得到式(IV)表示的化合物；
其中，式Ⅰ所示的化合物：
式Ⅱ所示的化合物：
式Ⅲ所示的化合物：
式IV所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤为：
a)将式Ⅰ所示的物质溶于溶剂中，加入氯化亚砜，反应至反应完成，反应液滴加到氨水中经水洗，抽滤，烘干后即得式Ⅱ所示的化合物；
b)向式Ⅱ所示的物质中加入溶剂，氮气置换后降温，滴加10.0M硼烷二甲硫醚，搅拌反应至反应完成，反应液经洗涤萃取浓缩得式Ⅲ所示的化合物；
c)将式Ⅲ所示的物质溶于溶剂中，加入高碘酸钠和催化剂，氧化，反应至反应完成，反应液多次经调整pH，过滤，萃取，浓缩，打浆得到式IV所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤a)中，反应温度为0～80℃，氯化亚砜用量1.5～2.5当量，氨水的用量为4.0～5.0wt。
4.根据权利要求2所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤b)中，10.0M硼烷二甲硫醚用量2.5～4.0当量，滴加过程中，温度控制在0～5℃；搅拌反应时的温度为50～55℃。
5.根据权利要求2所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤c)中，反应的温度为20～30℃。
6.根据权利要求2所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤c)中，高碘酸钠用量10.1～12.1当量。
7.根据权利要求2所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤c)中，催化剂为氯化钌水合物，催化剂用量为0.01～0.023当量。
8.根据权利要求2所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，调整pH包括用碱性溶液调整至碱性以及用酸性溶液调整至酸性。
9.根据权利要求9所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，调整至碱性时，所用的碱性溶液为15～20wt％的碳酸钠水溶液，pH调节至9～10。
10.根据权利要求9所述的一种(R)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法，其特征在于，调整至酸性时，所用的酸性溶液为15～20wt％的柠檬酸水溶液，pH调节至3～4。
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