一种不对称合成普瑞巴林的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域,更具体地,涉及一种一种不对称合成普瑞巴林的制备方法。
背景技术
普瑞巴林(CAS:148553-50-8)为γ-氨基丁酸(GABA)类似物,结构和作用与加巴喷丁相似,具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。本药的抗癫痫作用机制尚不明确。在实验室研究中,本药对各种癫痫模型均有抗惊厥活性;动物模型的活性谱与加巴喷丁的活性谱相似,但的活性为加巴喷丁的3~10倍。
该药由辉瑞公司于2003年提出注册申请,FDA于2004年12月份批准上市,制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍,糖尿病性外周神经病,疱疹后神经痛,纤维肌痛综合征,癫痫的辅助治疗等。
普瑞巴林的合成路线较多,主要可以分为三类合成路线:
一类是先通过合成外消旋的中间体,然后使用手性拆分试剂,拆分后得到(或最后)得到手性化合物。这类合成的弊端是收率低,在拆分后的另一半对应异构体不是目标产物造成原材料浪费。
该类合成路线较多,且也是文献报道的主要合成路线。专利US2011/0165636A1报道, 以丙二酸二乙酯为原料,和异戊醛反应制备到中间体3,在1, 1, 3, 3-四甲基胍为催化剂下,可以得到消旋体化合物4,在经水解和脱羧反应制备到中间体5。该化合物在选择性酶催化下拆分,得到其中单一异构体,即化合物6。化合物6可经过水解和还原等步骤得到普瑞巴林。其合成和拆分路线如下式所示:
本合成路线成功之处在化合物3到化合物4的制备,该反应步骤收率高,且操作简单,由此引入硝基反应步骤短。
但是该合成路线仍然没有避免拆分问题,即化合物5到化合物6仍然采用手性拆分,浪费一半异构体。
第二类是使用不对称催化剂。用此类催化剂的优势在于可以通过对催化剂的选择,实现主要产物为目标异构体,控制另一目标异构体的产生。文献[J]. Organic ProcessResearch & Development, (1997), 1 (1), 26-38报道以异戊酸为原料,先制备成酰氯,再和手性试剂发生酰氯的亲核取代反应制备到手性中间体9,在低温下利用羰基α为弱酸性制备成对应的碳负离子,和溴代乙酸苄酯发生亲核取代反应制备到中间体10。由于此步骤为不对称取代反应,在此引入手性中心。在经过羧基还原反应,酯化反应,重氮化反应、重氮化合物还原反应制备到普瑞巴林。其合成路线如下所示:
由以上合成路线可知,该工艺反应步骤长, 反应条件苛刻,不利于工业化生产。
第三类是在关键起始物料中使用手性中间体。此类策略可以从源头上避免非目标异构体的生成。对原料药的制备,只需要控制关键起始物料的ee值,就可控制目标产物的ee值。但手性关键起始物料价格昂贵,不利于工业化。代表性合成路线如下:
以上合成路线可以看出,用手性中间体为关键起始物料,同样存在反应步骤较长,且关键起始物料价格昂贵等缺点。虽然该类合成路线报道较多,但是相对其他合成路线,优势不明显。
综上所述,文献报道的合成普瑞巴林的工艺,无论使用拆分技术,不对称合成技术以及使用手性原材料技术,均存在收率过低,反应步骤多,工艺条件苛刻等缺点。
发明内容
为解决普瑞巴林合成路线长,在生产过程中产率低,制备过程中需要拆分等问题,本发明提供一种合成步骤少,收率高,且无需手性拆分的不对称合成路线。
本发明一种不对称合成普瑞巴林的制备方法,其特征在于,以3-异丁基戊二酸酐为起始原料,通过手性的硫脲铵盐催化作用下,与硫醇发生不对称醇解生成硫醇酯;硫醇酯先后通过与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应,生成苄氧羰胺甲基硫醇酯;然后通过水解,氢化还原得到普瑞巴林。具体包括以下反应步骤:
(1)酸酐的不对称醇解:3-异丁基戊二酸酐在手性的硫脲铵盐催化剂下和硫醇发生不对称醇解,生成右旋的硫醇酯。反应式如下:
(2)苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成:不对称醇解得到的右旋的硫醇酯,先后与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应,生成左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯。反应式如下:
(3)水解反应: 左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯在碱性双氧水条件下水解得到左旋苄氧羰氨基甲基己酸。反应式如下:
(4)催化氢化:左旋苄氧羰氨基甲基己酸在Pd/C催化下氢化得到普瑞巴林。反应式如下:
步骤(1)所述的硫醇,基团R代表各种烷基或者芳基,具体包括乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇,仲丁硫醇、叔丁硫醇、苯硫醇、苄硫醇等,优选叔丁硫醇、苄硫醇。
步骤(1)所述的手性硫脲铵盐催化剂为(S)- 2 -(3(3,5 - 双(三氟甲基)苯基)硫脲基)- N,N,4 - 三甲基-N -(4 - 硝基苄基)戊-1 - 铵盐。具有以下结构:
其中X-为手性硫脲铵盐的负离子,具体包括Cl-,Br-,I-,BF4 -等。
步骤(1)所述的不对称醇解反应介质为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯等有机溶剂,优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚;所述的不对称醇解反应温度为-30~50℃,优选-20~20℃;所述的不对称醇解反应时间为5~48 h,优选10~24h。
步骤(1)所述的手性硫脲铵盐的催化量为0.01~10 mol%,优选0.1~5 mol%。
步骤(2)所述的反应介质为甲苯/三乙胺、甲苯/三丙胺,环己烷/三乙胺、环己烷/三丙胺、正己烷/三乙胺、正己烷/三丙胺,当量比不定,优选甲苯/三乙胺,环己烷/三乙胺;温度为10~100℃;反应时间为5~48 h,优选10~24 h。
步骤(3)所述的水解反应的介质为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺等,优选四氢呋喃、1,4-二氧六环;
步骤(3)所述的水解反应的碱为LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2等的一种或几种,优选LiOH;反应温度0~80℃,优选10~50℃;反应时间为1~10 h,优选2~5 h。
步骤(4)所述的氢化反应的介质为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇;催化剂用量为0.01~1 wt,优选0.1~0.3 wt;催化氢化压力为1~20 bar,优选10~15 bar;氢化温度为0~60℃,优选20~40℃。
采用本发明合成方法合成普瑞巴林,工艺采用不对称催化合成关键中间体,未使用化学拆分试剂,总收率大于50%,ee值大于94%。具有合成路线新颖,步骤少,反应条件温和、等特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明,本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1
1.催化不对称醇解
取一100 mL三颈烧瓶,在氮气保护下向其中依次加入3-异丁基戊二酸酐(1.70 g,0.01 mol)、溴化(S)- 2 -(3(3,5 - 双(三氟甲基)苯基)硫脲基)- N,N,4 - 三甲基-N -(4 - 硝基苄基)戊-1 - 铵(630 mg ,1.0 mmol),并加入50 mL四氢呋喃溶解固体,在-10℃,搅拌下加入苄硫醇(1.50 g, 0.012 mol),反应16 h,减压除去溶剂,柱层析提纯得到硫醇酯2.80 g,产率95%,ee值94%。
2.苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成
取一100 mL三颈烧瓶,于25℃下用干燥的甲苯溶解硫醇酯(2.80 g,9.5 mmol),依次加入三乙胺(0.97 g, 9.6 mmol) 和叠氮磷酸二苯酯(2.64 g, 9.6 mmol),搅拌15 min后缓慢升温到85 ℃,当体系没有气泡冒出,缓慢滴加苄醇(1.08 g, 10.0 mmol)搅拌回流12 h。加水50 mL淬灭反应,有机相用2%的NaHCO3的溶液洗涤(25 mL×2)。减压除去溶剂,得到油状粗品3.49 g ,产率91%。
3.水解反应
将合成的油状苄氧羰胺甲基硫醇酯粗品(2.0 g, 5.0 mmol)用THF溶解,搅拌下加入2 mol/L 的LiOH 溶液60 mL和 30%的双氧水60 mL。室温下搅拌4 h。加入2 mol/L 的NaHSO3 10 mL,用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。减压除溶剂得到产品1.25 g,产率86%。
4.氢化反应
苄氧羰氨基甲基己酸(1.25 g,4.3 mmol)溶于10mL 甲醇,加入0.2 g Pd/C,充入氢气达15 bar,在40 ℃下搅拌10 h。加入10 mL 水,加热到50 ℃,趁热过滤,固体用热的甲醇溶液洗涤。浓缩滤液到20 mL,加入异丙醇80 mL,静置让晶体析出。过滤得产品普瑞巴林0.45 g,产率68% ,ee值94%。
实施例2
1.催化不对称醇解
取一100 mL三颈烧瓶,在氮气保护下向其中依次加入3-异丁基戊二酸酐(1.70 g,0.01 mol)、氯化(S)- 2 -(3(3,5 - 双(三氟甲基)苯基)硫脲基)- N,N,4 - 三甲基-N -(4 - 硝基苄基)戊-1 - 铵(590 mg ,1.0 mmol),并加入50 mL甲基叔丁基醚溶解固体,在-10 ℃,搅拌下加入苄硫醇(1.50 g, 0.012 mol),反应16 h,减压除去溶剂,柱层析提纯得到硫醇酯2.84 g,产率96%,ee值95%。
2.苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成
取一50 mL三颈烧瓶,于25 ℃下用干燥的甲苯溶解硫醇酯(1.42 g,4.8 mmol),依次加入三乙胺(0.49 g, 4.8 mmol) 和叠氮磷酸二苯酯(1.324 g, 4.8 mmol),搅拌15 min后缓慢升温到85 ℃,当体系没有气泡冒出,缓慢滴加苄醇(0.54 g, 5.0 mmol)搅拌回流12h。加水20 mL淬灭反应,有机相用2%的NaHCO3的溶液洗涤(15 mL×2)。减压除去溶剂,得到油状粗品1.75 g ,产率91%。
3.水解反应
将合成的油状苄氧羰胺甲基硫醇酯粗品(1.0 g, 2.5 mmol)用1,4-二氧六环溶解,搅拌下加入2 mol/L 的LiOH 溶液30 mL和 30%的双氧水30 mL。室温下搅拌4 h。加入2mol/L 的NaHSO3 10 mL,用乙酸乙酯萃取(15 mL×3),饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。减压除溶剂得到产品0.63 g,产率86%。
4.氢化反应
苄氧羰氨基甲基己酸(0.63 g,2.1 mmol)溶于10 mL 乙醇,加入0.2 g Pd/C,充入氢气达15 bar,在40 ℃下搅拌10 h。加入10 mL 水,加热到50℃,趁热过滤,固体用热的甲醇溶液洗涤。浓缩滤液到20 mL,加入异丙醇80 mL,静置让晶体析出。过滤得产品普瑞巴林0.21 g,产率63% ,ee值95%。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而己,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。