JP2002536435A - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター - Google Patents

非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター

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JP2002536435A JP2000598482A JP2000598482A JP2002536435A JP 2002536435 A JP2002536435 A JP 2002536435A JP 2000598482 A JP2000598482 A JP 2000598482A JP 2000598482 A JP2000598482 A JP 2000598482A JP 2002536435 A JP2002536435 A JP 2002536435A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｐ−１）： 【化５７】 ［式中、Ａｒ１は、不飽和であり、場合により置換されている単環または二環構造であって、該環構造はＳ、ＯおよびＮから選ばれるヘテロ原子を０〜３個含有する。Ａｒ２は、芳香族性であり、場合により置換されている単環構造であって、該環構造は窒素ヘテロ原子を少なくとも１つおよびＳ、ＯおよびＮから選ばれる更なるヘテロ原子を０〜２個含有する。Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ5アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、ハロ置換のＣ１−Ｃ６アルキルメルカプトもしくはニトロであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって３〜６員環の、場合により置換された環構造を形成する。Ｒ６はＯまたはＳである。Ｒｘは天然または非天然アミノ酸の残基である。そして、Ｌ＊は連結部分であって、該部分は隣接する酸素にエーテル、炭酸エステルまたはエステル結合し、およびＲｘにエステル結合する］の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびその医薬的に許容し得る塩は、好ましい薬物動態学的な性質を有する抗ＨＩＶ物質である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (技術分野) 本発明は、ＨＩＶ−１に対して活性であって、且つ改善された薬物動態学的な
性質を有する、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに関する。本発明は更に
、それら化合物の合成、並びに抗ウイルス的な使用および組成物におけるそれら
の使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）は逆転写酵素上のアロ
ステリックな部位と結合し、ＨＩＶ（特に、ＨＩＶ−１）に対する薬剤の蓄積に
おける重要な発展である。国際特許出願（ＷＯ９３／０３０２２）はチオウレア
ＮＮＲＴＩについて開示しており、これは後に、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３９
６ １３２９−１３３５（１９９５）およびＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３９ ２１
４２６１−４２７４（１９９６）においてＰＥＴＴ（フェニルエチルチアゾリ
ルウレア）化合物と記載されている。国際特許出願ＷＯ９５／０６０３４は、Ｐ
ＥＴＴ ＮＮＲＴＩｓのウレアアイソスターについて開示している。本出願の優
先日および国際出願日の後に公開されたＰＣＴ／ＳＥ９９／０００５３は、式：
【化８】 ［式中、 Ｒ８はハロである。 Ｒ９はＣ１〜Ｃ３アルキルである。 Ｒ１０はハロ（特に、ブロモである）またはシアノである］ の特に活性なウレアＮＮＲＴＩ化合物について開示している。
【０００３】 上記刊行物の各々は本明細書の一部を構成する。
【０００４】 上記刊行物において開示されているウレアおよびチオウレアＮＮＲＴＩは逆転
写酵素（特に、ＨＩＶ−１）に対して非常に活性であるが、複製フィディリティ
ーが非常に欠落しており、その結果、速く抵抗性が発達する傾向にあるといった
ＨＩＶウイルスの性質により、更なる抗レトロウイルス物質に対する要求が促進
されている。加えて、最近のＨＩＶ療法レジメ（これは、ＨＡＡＲＴ（Ｈｉｇｈ
ｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｎｔｉ Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）と示
される）は様々なクラスの３個以上の抗ウイルス物質の組み合わせとして抗ウイ
ルス物質を投与しており、該組み合わせは長期間（一生の間ではなくても）投与
される。ＨＡＡＲＴは、１日の様々な時に（接食前であったり、接食後であった
りする）、１日当り何ダースもの錠剤を摂取するといった複雑な投与スケジュー
ルに患者が従うことを必要とする。従って、患者のコンプライアンスが容易であ
るような投与の際のフレキシビリティーがより大きい、抗レトロウイルス製剤に
対する要求がある。
【０００５】 投与のそういったフレキシビリティーを保証するために、上記のＰＣＴ／Ｅ９
９／０００５３は、フェノールのヒドロキシ基上で構築する上記式Ｐ２の化合物
のあるプロドラッグについて提案している。これらのプロドラッグはこのフェノ
ールのヒドロキシのアミノベンゾイルエステルまたはピリジルエステルを含み、
ここでアミノ基は場合により、ペプチド結合したアミノ酸で置換されていてもよ
い。
【０００６】 (本発明の簡単な記述) 我々は、ある種類のプロドラッグがＰＥＴＴクラスのＮＮＲＴＩｓについて増
大した薬物動態学的な性能を示すことを発見した。
【０００７】 従って、本発明の第１の態様は、式Ｐ１：
【化９】 ［式中、 Ａｒ１は、不飽和であり、場合により置換されている単環または二環構造であ
って、該環構造はＳ、ＯおよびＮから選ばれるヘテロ原子を０〜３個含有する。 Ａｒ２は、芳香族性であり、場合により置換されている単環構造であって、該
環構造は窒素ヘテロ原子を少なくとも１つおよびＳ、ＯおよびＮから選ばれる更
なるヘテロ原子を０〜２個含有する。 Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ5アルコ
キシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、カル
ボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチル、ヒドロキシ
メチル、カルボキシメチル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプトもしくはニ
トロから選ばれる置換基であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって３〜６
員環の、場合により置換された環構造を形成する。 Ｒ６はＯまたはＳである。 Ｌ＊は連結部分であって、該部分は隣接する酸素にエーテル、炭酸エステルま
たはエステル結合し、Ｒｘにエステル結合する。 Ｒｘは天然または非天然アミノ酸の残基である］ の化合物および、その医薬的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】 好ましいＡｒ１基は、例えばフェニル、ピリジル、ナフチル、インダニル、イ
ンドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾピリジル、ベンゾイミダゾール、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリミジル、
ベンゾピリダジニル、プリル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキセニル等を含み、特にピリジン−２
−イル、ピリジン−３−イルおよびフェニルを含む。−Ｏ−Ｌ＊−Ｒｘ分子は、
通常Ａｒ１環と残りの分子との結合に対する該Ａｒ１環の２または５位に位置し
ている。
【０００９】 好ましいＡｒ２基は、例えばピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル
、ピリダジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどを含み、特に
ピリジルを含む。Ａｒ２は、(チオ)ウレアへの結合に対する２位に窒素原子を含
有することが好ましい。存在するならば、Ａｒ２への任意の置換基は、(チオ)ウ
レアへの結合に対してパラ位に位置することが好ましい。
【００１０】 Ｒ６は酸素であることが好ましく、従ってウレアＰＥＴＴ誘導体と定義される
。
【００１１】 環構造としてのＲ４およびＲ５は、場合により置換されたシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルなどを含んでもよく、特にシス−シクロプロピルで
あることが好ましい。別に、Ｒ４およびＲ５がＨであることは好ましい。
【００１２】 本明細書に記載する任意の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケンオキ
シ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、ハロ
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ
、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチ
ル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、ニトロ、アリール、置換された（本
明細書に定義する）アリール、−ＳＯ２Ｄまたは−Ｃ(＝Ｏ)Ｄ（ここで、ＤはＣ １ −Ｃ６アルキル、アリール、置換された（本明細書に定義する）アリールまた
はアミノである）から選ばれる置換基を３個まで含有することが好ましい。
【００１３】 Ａｒ２への任意の置換基はハロ（特にブロモ）またはシアノを含むことが好ま
しい。Ａｒ１への任意の置換基は、Ｈ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシ
、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなどを含む群から独立して選ばれる要素を１つまたは２つ含む。Ａｒ２が
６員環である場合には、該任意の置換基は残の分子への結合に対して２および／
または６位に位置することが好ましい。
【００１４】 Ｃ１−Ｃｎアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペ
ンチルなどの基を含む。用語ハロは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを
意味する。Ｃ１−Ｃｎアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブ
トキシなどの基を意味する。Ｃ２−Ｃｎアルケニルは、ビニル、１−プロペン−
２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−
イルなどの基を意味する。Ｃ１−Ｃｎアルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ
、ｔ−ブチルチオなどを含む。Ｃ１−Ｃｎアルカノイルオキシは、アセトキシ、
プロピオノキシ、ホルミルオキシ、ブチリルオキシなどを含む。Ｃ２−Ｃｎアル
ケンオキシとは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソブトキシエテニルな
どを含む。ハロＣ１−Ｃｎアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換された
本明細書に記載のアルキル（例えばトリフルオロメチル、２−ジクロロエチル、
３，３−ジフルオロプロピルを含む）を含む。用語アミンとは、ＮＨ２、ＮＨＭ
ｅ、Ｎ(Ｍｅ)２などの基を含み、これらの基は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７ アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、カルボキ
シ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノなど
で置換されていてもよい。カルボキシ、カルボキシメチルおよびカルバモイルは
、それに対応する医薬的に許容し得るＣ１−Ｃ６アルキルおよびアリールエステ
ルを含む。
【００１５】 本発明の特に好ましい化合物は、式Ｐ２：
【化１０】 ［式中、 Ｒ８はハロ、特にハロである。 Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルである。 Ｒ１０はハロまたはシアノである。そして、 Ｌ＊Ｒｘは上に定義する通りである］ である。
【００１６】 式Ｐ２において、特に薬物動態学の点で好ましい化合物群はＲ１０がシアノで
ある。式Ｐ２において、特にプロドラッグの生成がである点で、更に好ましい化
合物群はＲ１０がブロモである化合物を含む。Ｒ８はクロロであることが好まし
く、フルオロであることがより好ましい。適当なＲ９基は、メチル、イソプロピ
ル、ｎ−プロピルを含み、エチルが好ましい。
【００１７】 式Ｐ２に示す通り、シクロプロピル環はシス配置であり、２つのエナンチオマ
ー１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ
【化１１】 が許容される。
【００１８】 異なるエナンチオマーは生理学的な性質において微妙な差異を示すことがある
が、これらのエナンチオマーは各々が強力な抗レトロウイルス剤である。例えば
、１Ｓ，１Ｓおよび１Ｒ，２Ｒエナンチオマーは、Ｐ４５０系において異なるパ
ターンの代謝を示すことがある。Ｐ４５０系のキー成分を避けることができる点
でユニークであると考えられるので、Ｒｐ１０がシアノである化合物の１Ｓ，２
Ｒエナンチオマーが特に好ましい。他のレトロウイルス剤（例えば、ＨＩＶプロ
テアーゼインヒビターリトナビル）はＰ４５０系と強く相互作用し、一連の望ま
しくない生理学的な反応（例えば、他の共投与した薬剤についての代謝の著しい
変化を含む）を引き起こす。このことは、患者が何年も（何十年というわけでは
ないが）多数の医薬を摂取すると予想され得る慢性的な感染症に投与する医薬に
ついては特に関心があることである。
【００１９】 従って、本発明によりプロドラッグを製造するのに好ましいＮＮＲＴＩ母体化
合物は、例えば、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−ヒドロキシ，３−プロピ
オニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレ
ア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−ヒドロキシ，３−ブチリ
ルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−ヒドロキシ，３−アセチ
ルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−ヒドロキシ，３−プロピ
オニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−ブロモピリジン−２−イル)ウレ
ア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−ヒドロキシ，３−ブチリ
ルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−ブロモピリジン−２−イル)ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−ヒドロキシ，３−アセチ
ルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−ブロモピリジン−２−イル)ウレア、 および、それらに対応する１Ｒ，２Ｒエナンチオマーを含む。
【００２０】 式Ｐ１（特にＰ２）の化合物は通常、プロドラッグ分子に結合しているフェノ
ール／ヘテロアリールオール環上に電子吸引基を含むので、通常は、Ｌ＊は単純
なエステル結合を避けることが好ましい。従って、Ｌ＊は母体化合物のフェノー
ル（または他のヘテロアリール）のヒドロキシへのエーテル結合または炭酸エス
テル結合を含むことが好ましい。特に好ましいエーテル結合は式：
【化１２】 を有する。該式中、ＰＥＴＴはＮＮＲＴＩの脱ヒドロキシ残基である。矢印の酸
素は、フェノール（または他のヘテロサイクリック）のヒドロキシである。Ｒｙ
およびＲｙ'は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。Ａはエステル化さ
れたアミノ酸残基Ｒｘである。或いは、ＡはＲｘをエステル化している介在連結
部分を含み得る。該介在結合部分の例としては、例えばカルボキシ官能基は上記
の非矢印の酸素にエステル化されており、ヒドロキシ官能基はアミノ酸にエステ
ル化されている、直鎖または分枝のヒドロキシカルボン酸誘導体（例えば、３−
ヒドロキシプロピオネート、４−ヒドロキシブチレートおよび特にＬ−乳酸）を
含む。介在結合部分は、Ｒｘのアミノ酸とエステル化し易い（アルキレニル）カ
ルボキシ官能基を有するアリール成分またはヘテロアリール成分を含有し得る。
本発明の化合物の使用に適当な連結基の形およびその製造については、我々の同
時係属出願であるＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４（これは本明細書の一部を構成
する）に詳細に記載されている。
【００２１】 別に、介在連結部分としてのＡは、上に記載のアルキルオキシ基への炭酸エス
テル結合基を含み得る。ここで、ＡはＲｘのアミノ酸と容易にエステル化する分
枝または直鎖のヒドロキシカルボン酸誘導体を更に含有する。同様に、Ａ分子を
有する炭酸エステル連結基は、Ｒｘのアミノ酸と容易にエステル化する（アルキ
レニル）カルボキシ官能基を有するアリール成分またはヘテロアリール成分を含
み得る。
【００２２】 従って、本発明の範囲内にある好ましいプロドラッグ群は、式Ｐ３：
【化１３】 ［式中、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上に記載するとおりである。 ＲｙおよびＲｙ'は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。 Ｒｘは天然または非天然アミノ酸のエステル残基である］ の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２３】 ＲｙおよびＲｙ'は共にＨである。Ｒｘは脂肪族アミノ酸（例えば、アラニン
、３級ロイシンまたはロイシンであり、イソロイシンが好ましく、バリンが特に
好ましい）のエステル残基であることが好ましい。ＲｘはＬ−アミノ酸の誘導体
であることが好ましい。
【００２４】 従って、式Ｐ３における好ましい化合物は、例えば (１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメチル
オキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノ
ピリジル)]ウレア、 (１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
メチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−
シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメチル
オキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノ
ピリジル)]ウレア、 (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
メチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−
シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメチル
オキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモ
ピリジル)]ウレア、 (１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
メチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−
ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメチル
オキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモ
ピリジル)]ウレア、 (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
メチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−
ブロモピリジル)]ウレア、 およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２５】 本発明のプロドラッグの別の好ましい基は、式Ｐ４：
【化１４】 ［式中、 Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲｙおよびＲｙ’は上に定義する通りである。Ｌおよび
Ｒ２は、結合基およびアミノ酸残基（例えば、同時係属出願ＰＣＴ／ＳＥ９９／
００１９４に記載する）と定義する］ を有する。
【００２６】 典型的に、ＲｙおよびＲｙ’は共にＨである。Ｒｘは脂肪族アミノ酸（例えば
、アラニン、三級ロイシンまたはロイシンであり、イソロイシンが好ましく、バ
リンが特に好ましい）のエステル残基であることが好ましい。ＲｘはＬ−アミノ
酸誘導体であることが好ましい。
【００２７】 式Ｐ４における好ましい化合物は、式Ｐ５：
【化１５】 ［式中、 Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０，Ｒｙ、Ｒｙ’およびＲｘは上に定義する通りである。Ａ
ｌｋｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、場合により分枝であり、場合によりモノ不
飽和のアルキルである］ の化合物を含む。
【００２８】 従って、式Ｐ５における好ましい化合物は、例えば (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２,２−ジメチル−３−
(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−メチル−３−(Ｌ−
バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]
シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−バリルオキシ
)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピ
ル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２,２−ジメチル−３−
(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−メチル−３−(Ｌ−
バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]
シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−バリルオキシ
)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピ
ル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２,２−ジメチル−３−
(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニ
ルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−メチル−３−(Ｌ−
イソロイシルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロ
プロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２,２−ジメチル−３−
(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニ
ルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−メチル−３−(Ｌ−
イソロイシルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロ
プロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−バリルオキシ
)ブチリルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−
Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)ブチリルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロ
ピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−バリルオキシ
)ブチリルオキシメチルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−
Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)ブチリルオキシメチルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピ
ル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
)プロピオニルオキシメチルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル
}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプ
ロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
)プロピオニルオキシメチルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル
}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
ルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シク
ロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 およびそれらに対応する(１Ｒ，２Ｒ)エナンチオマーを含む。
【００２９】 式Ｐ５の分枝Ａｌｋｂの１つの変形は、ヒドロキシによって置換されており、
このものは順に、更にＲｘでエステル化されており、従って、式Ｐ６：
【化１６】 ［式中、 Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａｌｋ、Ｒｙ、Ｒｙ’およびＲｘは上に定義する通りで
ある。ＲｚはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。（）はメチレン基を表わす。
ｍおよびｎは独立して０、１または２である］ の化合物と定義される。
【００３０】 Ａｌｋ、ｍおよびｎについての特に好ましい価は、それぞれメチレン：１：１
、およびなし：１：０を含む。
【００３１】 更に好ましい化合物の群は、式７：
【化１７】 ［式中、 Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａｌｋ、Ｒｙ、Ｒｙ’、ｍ、ｎ、ＲｚおよびＲｘは上に
定義する通りであるか、−()ｍ−Ｏ−Ｒ２結合手はない］ を有する。
【００３２】 典型的に、ＲｙおよびＲｙ'は共にＨである。ＲｚはＨであることが好ましい
。Ｒｘは脂肪族アミノ酸（例えば、アラニン、３級ロイシンまたはロイシンであ
り、イソロイシンが好ましく、バリンが特に好ましい）のエステル残基であるこ
とが好ましい。該ＲｘはＬ−アミノ酸の誘導体であることが好ましい。
【００３３】 Ａｌｋ、ｍおよびｎの特に好ましい価は、なし：１：１を含み、従ってグリセ
ロール誘導体と定義される。
【００３４】 −()ｍ−Ｏ−Ｒ２は式７に存在しない場合には、化合物は構造Ｐ７'：
【化１８】 を有する。
【００３５】 Ｒｙ、ＲｙおよびＲｚ’がＨである場合には、Ａｌｋおよびｎについての好ま
しい価は、なし：１を含む。
【００３６】 従って、式Ｐ−７における好ましい化合物は、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(１,３−ビス−Ｌ−バリ
ルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(１,３−ビス−Ｌ−イソ
ロイシルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオニ
ルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(１,３−ビス−Ｌ−バリ
ルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(１,３−ビス−Ｌ−イソ
ロイシルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオニ
ルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロ
プロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)
シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロ
プロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)
シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 および、それらに対応するＲ，Ｒエナンチオマーを含む。
【００３７】 更に好ましい化合物の群は、式Ｐ１またはＰ２の化合物のフェノール（または
他のヘテロアリール）のヒドロキシ官能基に隣接するアルキレンオキシ基を除い
たものである。該化合物の例は式Ｐ８：
【化１９】 ［式中、 Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲｘおよびＡｌｋｂは上に定義する通りである］ を有する。
【００３８】 Ａｌｋｂについて一般に好ましい価は、メチレン、エチレン、１,１−ジメチ
ルエチレン、２,２−イソプロピレン、ブチレンを含み、以下に記載する−ＯＲ
ｘ置換基の場合にはグリセロールを含む。
【００３９】 従って、式Ｐ−８における好ましい化合物は、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメト
キシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[
２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキ
シメトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメト
キシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[
２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキ
シメトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
)エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
ル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
)エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
ル]−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−バリルオキシ
)プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]
−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロ
ピル]−Ｎ'−[２−(５−シアノモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−バリルオキシ
)プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]
−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロ
ピル]−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−バリルオキシ
)ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−イソロシイル
オキシ)ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
ル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−バリルオキシ
)ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−イソロイシル
オキシ)ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
ル]−Ｎ'−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 および、それらに対応するＲ，Ｒエナンチオマーを含む。
【００４０】 式Ｐ５／Ｐ６およびＰ７／Ｐ７'を有する場合、式Ｐ８中のＡＬｋｂは更なる
−Ｏ−Ｒｚ置換基を含有し、式Ｐ８’：
【化２０】 ［式中、各々の変形は上に定義する通りである］ の化合物と定義される。
【００４１】 本発明は、式Ｐ１の化合物、医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する
医薬組成物を更に提供する。本発明の更なる態様はＨＩＶの抑制方法を提供する
ものであって、該方法はＨＩＶに苦しんでいる患者に、式Ｉの化合物を投与する
ことを含む。本発明は療法における式Ｉの化合物の使用（例えば、ＨＩＶ感染の
処置のための薬物の製造）にも広げられる。
【００４２】 ＨＩＶによって引き起こされる病状を処置する際に、式Ｉの化合物は、該式Ｐ
１の化合物の血中レベルが約１０〜１０００ｎＭ（１００〜５００ｎＭが好まし
い）に達するような量で投与することが好ましい。このことは投与の割合に対応
するものであり、これは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（０．１〜２ｍｇ／ｋｇ
／日が好ましい）の次数で製剤のバイオアベイラビリティーに依存する。正常な
成人における典型的な用量の割合は１日当り約０．０５〜５ｇであり、０．１〜
２ｇ（例えば、１日当り１〜４回の投与単位が５００〜７５０ｍｇ）が好ましい
。
【００４３】 ＨＩＶインヒビターを用いた通常の実施を続ける際に、相乗的な反応を与え、
そして相補的な耐性パターンを保証するために、１〜３個の別の抗ウイルス物質
を共に投与することが有利である。該別の抗ウイスル剤としては、ＡＺＴ、ｄｄ
ｌ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アデホビル（
ａｄｅｆｏｖｉｒ）、アデホビル・ジビニチノイリジン（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄ
ｉｐｉｖｏｘｉｌ）、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＣＡ、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｒ
ｎｅｔ）、ヒドロキシウレア、ヘキスト−バイエルＨＢＹ０９７、エファビレン
ズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、トロビルジン（ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ）、ネビラピ
ン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、Ｐ
ＦＡ、Ｈ２Ｇ（タモシクロビル（ｔａｍｏｃｉｃｌｏｖｉｒ））、ＡＢＴ６０６
（バルタモシクロビル（ｖａｌｔａｍｏｃｉｃｌｏｖｉｒ）・ステアリン酸塩）
ＤＭＰ−４５０、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、リトナビル、サキナビル（ｓ
ａｑｕｉｎａｖｉｒ）、イニジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル
（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ベルテックス（Ｖｅｒｔｅｘ）ＶＸ４７８）、ネル
フィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）などを、典型的にそれぞれの活性およびバ
イオアベイラビリティーを反映したモル比で含むことができる。通常、それらの
比は式Ｉの化合物に対して、２５：１〜１：２５の次数である。
【００４４】 本発明の化合物は、典型的に式Ｐ１または特にＰ２の対応する母体化合物のア
ルキル化によって製造され、これらは通常の方法（例えば、ＷＯ９５／０６０３
４またはＰＣＴ／ＳＥ９９／０００５３に記載された方法論）によって製造され
る。
【００４５】 特に、式Ｐ−３または式Ｐ−４の化合物の製造は、通常、式Ｐ−２の化合物と
対応する中間体：
【化２１】 ［式中、 Ｒｙ、Ｒｙ'及びＬは上に定義する通りである。そして、Ｒｘ−ＰＧはＲｘに
おいて定義する通りであるが、通常のＮ−保護基を用いてＮ−保護する］ との通常のカップリング条件を用いるアルキル化によって進行する。ハロゲン活
性基はヨードであることが好ましく、これを次いで、対応するクロロアナログの
ヨード化によって製造する。典型的なカップリング条件は、活性化された（ハロ
ゲン化された）中間体の添加前に、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で塩基を用い
て処理すること、及び続くＲｘのＮ−保護基の通常の脱保護を含む。
【００４６】 式Ｐ８の化合物は、通常、有機溶媒中で式Ｐ２の化合物と式：
【化２２】 ［式中、Ａｌｋｂ＊は上記の官能化されたＡｌｋｂである］ の中間体（例えば、クロロギ酸クロロメチル）とのエステル化、続くＮａＩによ
る末端クロロのヨード化（または官能基の他の活性化）およびＮ−保護されたＲ
ｘによるエステル化／アルキル化によって製造される。
【００４７】 母体ＮＮＲＴＩへ活性化されたＬ＊−(Ｎ−保護された)Ｒｘ基のカップリング
反応（または、活性化されたＬ＊部分のカップリング、続くＮ−保護されたＲｘ
のカップリングという２工程）の後、アミノ酸ＲｘのＮ−保護基を通常の方法（
例えば、パラジウム触媒による還元反応または有機酸（例えば、トリフルオロ酢
酸）による処理）によって除去する。
【００４８】 従って、１工程のカップリング反応における典型的な中間体は ヨードメチルオキシ−Ｎ−ＣＢｚ−バリル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−バリル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−バリル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−ＣＢｚ−イソロイシル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−イソロイシル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−ＣＢｚ−３級ロイシル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３級ロイシル、 ヨードメチルオキシ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−３級ロイシル、 および、他のＮ−保護基を有する対応する誘導体を含む。
【００４９】 １工程のカップリングにおける更なる典型的な中間体は、 ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨード
メチルエステル、 ３，３−ビス（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸ヨードメ
チルエステル、 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルヨード
、 炭酸ヨードメチル，１,３−ビス(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ)−２−プロピル、 ２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)
プロピオン酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオン
酸ヨードエチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸ヨードメチ
ル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)
−(＋)−酪酸ヨードメチル、 ２−Ｏ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル
−ＤＬ−酢酸ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードエチ
ル、 ５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸ヨードメチル
、 炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，ヨードメチル ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル、 ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードメチ
ル、 ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨード
メチル 炭酸１，３−ビス（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)
−２−プロピル，１−ヨードエチル、 炭酸３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメ
チルプロピル，ヨードメチル、 ３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロキシケイ皮酸ヨードメチ
ル、 炭酸３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル，ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 ４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル)安息香酸
ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸ヨ
ードメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチル
酪酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−(ヨードメトキシカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン、 １−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル、 ５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル]−２−フラ
ン酸ヨードメチル、 ４−［２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安息
香酸ヨードメチル、 ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシルオキシ)プロピオン酸ヨー
ドメチルエステル、 ３，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)プロピオン酸ヨー
ドメチルエステル、 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチル
ヨード、 炭酸ヨードメチル，１,３−ビス(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシルオキシ)−２−プロピル、 ２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ
メチル)プロピオン酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)−ＤＬ−プロ
ピオン酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)イソ酪酸ヨー
ドメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)−３−メチル
−(Ｓ)−(＋)−酪酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−フェニ
ル−ＤＬ−酢酸ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)安息香酸ヨー
ドメチル、 ５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸ヨード
メチル、 炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)エチル，ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル、 ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)安息香酸ヨー
ドメチル、 ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオン酸
ヨードメチル、 炭酸１，３−ビス(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオ
キシ)−２−プロピル，１−ヨードエチル、 炭酸３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２，２
−ジメチルプロピル，ヨードメチル、 ３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)ヒドロケイ皮酸ヨードメ
チル、 炭酸３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)フェニル，ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル、 ４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシエチル)安
息香酸ヨードメチル、 ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)シクロヘキサ
ン酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)−２−
エチル酪酸ヨードメチル、 ２−(Ｎ−(ヨードメトキシカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)プロパン、 １−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−イソロイシルオキシエチル)−６−オキソ−１，６
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル、 ５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)メチル)]−
２−フラン酸ヨードメチル、 ４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシエトキシ)
安息香酸ヨードメチル および、それらに対応するクロロメチルアナログを含む。
【００５０】 上記の表はアミノ酸のＢｏｃおよびＣＢｚ Ｎ−保護について記載するが、他
のＮ−保護基も利用可能であることは認められるであろう。
【００５１】 同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４は、該アナログ中間体の
製造について包括的に記載する。
【００５２】 本明細書で使用する用語「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護された」とは、合成
法中でのアミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護するか、または望まない反
応からアミノ基を保護することを意図する基を意味する。通常使用するＮ−保護
基については、Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１)（これは本明細書の一部を構成する）に開
示されている。Ｎ−保護基とは、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモア
セチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフ
ェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど）、スルホニル基（例えば、
ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）、カルバメートを形成する
基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−(ｐ−ビフェニルイル)
−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキ
シカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ル、フェニルチオカルボニルなど）、アルキル基（例えば、ベンジル、トリフェ
ニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）、およびシリル基（例えば、トリメチ
ルシリルなど）を含む。好ましいＮ−保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル
、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）を含む。
【００５３】 ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの文献において
も広く記載されており、例えば、エーテル（例えば、メチルエーテル、置換メチ
ルエーテル（例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチ
ル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチルなど）、シリルエーテル
（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭ
Ｓ）、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
、トリイソプロピルシリルなど）、置換エチルエーテル（例えば、１−エトキシ
メチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなど）、アラルキ
ル基（例えば、トリチル）およびピクシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサ
ンテン誘導体、特に該クロリド体））を含む。エステルヒドロキシ保護基として
は、例えばエステル（例えば、ホルメート、ベンジルホルメート、クロロアセテ
ート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、ピバロエート、アダマント
エート、メシトエート、ベンゾエートなど）を含む。炭酸エステルヒドロキシ保
護基としては、例えばメチルビニル、アリル、シンナミル、ベンジルなどを含む
。
【００５４】 本発明の化合物は塩の形態をとることができ、これは本発明の更なる態様を形
成する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、有機酸の塩（特に、カ
ルボン酸の塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン
酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、
ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩
、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パル
モ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチニン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩
、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン
酸塩およびコハク酸塩を含むが、これらに限定されない）、有機スルホン酸の塩
（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸
塩））、無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩
、硫酸水素酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、リン酸塩お
よびスルホン酸塩）を含む。本発明Ｉの化合物は、場合により水和物として単離
することができる。
【００５５】 活性物質を単独で投与することは可能であるが、それらは医薬製剤の一部とし
て存在することが好ましい。該製剤は、上で定義する活性剤を、１つ以上の許容
される担体もしくは賦形剤、および場合により他の治療学的に許容し得る賦形剤
と共に含むことが好ましい。該担体は、製剤中の他の成分と適合可能であり、そ
してレシピエントにとって有害でないという意味で許容される。
【００５６】 製剤は、直腸、鼻腔、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、
筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適当な製剤を含むが、該製剤は経口投
与製剤が好ましい。該製剤は通常、単位用量形態（例えば、錠剤および持続放出
性カプセル剤）で与えることができるが、薬学分野においてよく知られているい
かなる方法によって与えることができる。
【００５７】 それらの方法は、上で定義する活性物質と担体とを一緒にする工程を含む。通
常、製剤は活性物質と液体の担体もしくは細かく分けた固体の担体、またはその
両方とを均一に、且つ十分に一緒にし、次いで必要ならば生成物を成型すること
によって製造する。本発明は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩
を、医薬的に許容し得る担体もしくは賦形剤とを結合させる（conjunction）か
、一緒にする（association）ことを含む、医薬製剤の製造法にまで及ぶ。医薬
製剤の製造が医薬賦形剤と塩形態の活性成分とを十分に混合することを含むなら
ば、本来塩基性でない、すなわち酸性であるか、もしくは中性である賦形剤を使
用することが好ましいことが多い。本発明の経口投与のための製剤は、別個の単
位（例えば、各々が、予め決めた量の活性物質を含有するカプセル剤、サッシェ
または錠剤）としてであるか、散剤もしくは顆粒剤としてであるか、水溶液もし
くは非水溶液中の活性物質の溶液もしくは懸濁液としてであるか、または水中油
型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤としてであるか、またはボーラスなどとし
て提供することができる。
【００５８】 経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）について、用語「
適当な担体」とはビヒクル（例えば、通常の賦形剤）を含み、これは例えば結合
剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポ
リビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ス
クロースおよびデンプン）、充填剤および担体（例えば、トウモロコシデンプン
、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニト
ール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）、潤滑剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン
酸金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、シリコン液、タルクロウ、
油およびシリカのコロイド）を含む。芳香剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、
チェリー芳香剤など）を使用することもできる。剤型を容易に区別することがで
きるように、着色剤を加えることが望ましい。錠剤は、当該分野でよく知られて
いる方法によってコーティングすることもできる。錠剤は、圧縮するかまたは成
型することによって調剤することができ、場合により１つ以上の補助成分と一緒
に調剤することができる。圧縮された錠剤は、適当な機械中で自由に流れる形態
（例えば、散剤または顆粒剤）の活性物質を圧縮することによって調剤すること
ができ、場合により結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤また
は崩壊剤と一緒に混合される。成型された錠剤は、適当な機械中で、湿らせた粉
末状の化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を成型することによって調剤する
ことができる。錠剤は、場合により、コーティングしたり、または刻み目を入れ
たりすることができ、また活性物質の遅い放出、または制御された放出を得るよ
うに製剤化することができる。
【００５９】 経口投与に適当な他の製剤としては、トローチ剤（これは、芳香基剤（通常は
、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性物質を含有する）、
香錠（これは、不活性な基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロー
スとアカシア）中に活性物質を含有する）、または洗口剤（これは、適当な液体
担体中に活性物質を含有する）を含む。
【００６０】 (発明の詳細な記載) 中間体の製造 実施例ＡＡ−Ｉ−１２，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸
【化２３】 ａ）２，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ｔ−ブチル ２，３−ジヒドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル（２．４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）
、Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（７．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．
３７ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（７．２
ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を約５℃ま
で冷却し、ウレタンをろ過した。ろ液を蒸発させ、酢酸エチルを加え、有機相を
５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は８．２ｇ（８６％）であ
った。
【００６１】 ｂ）２，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸 ２，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ｔ−ブチル（７
．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発
させ、トルエンと２回共沸させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって単離した。収量は５．９ｇ（９０％）であった。該中間体を通常のエ
ステル化（すなわち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ））を用いて
ＮＮＲＴＩのフェノールのヒドロキシ基にエステル化することができるが、上に
記載のメチルオキシ部分と組み合わせて、介在結合部分として使用することが好
ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.92（m，12H），2.08（m，2H），3.92−4.1
7（m，2H），4.30−4.67（m，2H），5.04（s，4H），5.28（m，1H），7.32（m，
10H），7.70（m，2H）。
【００６２】 実施例ＡＡ−Ｉ−２Ｓ−(＋)−２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸
【化２４】 ａ）(Ｓ)−(＋)−２−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベンジル (Ｓ)−(＋)−２−ヒドロキシプロピオン酸（９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の乾
燥ＤＭＦ（約１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（約１２
．３４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。４−メ
トキシベンジルクロリド（１８．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０
℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を
加えた。有機相を４回水洗した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥して真空
下で濃縮した。収量は１５．６ｇ（７４％）であった。
【００６３】 ｂ）(Ｓ)−(＋)−２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸４−メトキ
シベンジル (Ｓ)−(＋)−２−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベンジル（７．６ｇ、
３６ｍｍｏｌ）およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１０.０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（０.９８ｇ、８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶
液に、ＤＣＣ（８.３ｇ、４０ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌
した。混合物を約５℃まで冷却させ、ウレタンをろ過した。ろ液を蒸発させて、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は１４.
４ｇ（９０％）であった。
【００６４】 ｃ）(Ｓ)−(＋)−２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸 (Ｓ)−(＋)−２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸４−メトキ
シベンジル（１４．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶
液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。溶
液を減圧下で蒸発させて、トルエンと２回共沸させた。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって単離した。収量は９．４ｇ（９２％）であった。
該中間体を通常のエステル化（すなわち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／Ｄ
ＭＡＰ））を用いてＮＮＲＴＩのフェノールのヒドロキシ基にエステル化するこ
とができるが、上に記載のメチルオキシ部分と組み合わせて、介在結合部分とし
て使用することが好ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.94（m，6H），1.46（d，3H），2.12（m，1
H），4.05（m，1H），4.92（m，1H），5.06（s，2H），7.34（m，5H），7.68（d
，1H）。
【００６５】 実施例ＡＡ−Ｉ−３３，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸
【化２５】 ａ）４，４−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)ブタ−１−エン ２−アリル−１，３−プロパンジオール（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−
ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１０．０６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４８
８ｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ)溶液に、ＤＣＣ(９．０８ｇ
、４４ｍｍｏｌ)を数回に分けて加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物
を５℃まで冷却し、次いでウレタンをろ過した。ろ液を蒸発させて、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は９．０ｇであった
。
【００６６】 ｂ）３，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸 ４，４−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)−ブタ−１−エン（１４
．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、４ｍ
ｍｏｌ）のベンゼン（約１２０ｍＬ）の冷却溶液に、水（１００ｍＬ）を加えた
。激しく撹拌する条件下で、過マンガン酸カリウム（１５．８ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ）を数回に分けて加え、混合物を１５℃〜２０℃で２時間撹拌した。混合物が
消色するまで、該スラリーに硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を２Ｎ
塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを用いて４回抽出した。有機相を２回水洗し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は７．５ｇであった。該中間体
を通常のエステル化（すなわち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）
）を用いてＮＮＲＴＩのフェノールのヒドロキシ基にエステル化することができ
るが、上に記載のメチルオキシ部分と組み合わせて、介在結合部分として使用す
ることが好ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）0.89（m，12H），2.05（m，2H），2.46（m，2H）
，2.62（m，1H），4.20（m，6H），5.11（s，4H），5.30（m，2H），7.35（m，1
0H）。
【００６７】 実施例ＡＡ−Ｉ−４２−(Ｎ−ＣＢz−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸 ａ）２−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベンジル ＤＬ−２−ヒドロキシプロピオン酸（９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭ
Ｆ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１２．３４ｇ、
１１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。４−メトキシベン
ジルクロリド（１８．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６０℃で８時
間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。
有機相を４回水洗した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、真空下で濃
縮した。収量は１６．８ｇであった。
【００６８】 ｂ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシプロピオン酸４−メトキシベンジル（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ
）、Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（５．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０
．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（４．
５４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物
を５℃まで冷却し、ウレタンをろ過した。ろ液を蒸発させて、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は７．９ｇであった。
【００６９】 ｃ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸４−メトキシベンジル（７
．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で
蒸発させて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。
収量は５．０ｇであった。該中間体を通常のエステル化（すなわち、カップリン
グ剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ））を用いてＮＮＲＴＩのフェノールのヒドロ
キシ基にエステル化することができるが、上に記載のメチルオキシ部分と組み合
わせて、介在結合部分として使用することが好ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）0.94（m，6H），1.56（d，3H），2.30（m，1H）
，4.42（m，1H），5.12-5.30（m，4H)，7.28（m，5H）。
【００７０】 実施例ＡＡ−Ｉ−５ コハク酸２，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピルエステル
【化２６】 ａ）コハク酸４−メトシキベンジルモノエステル 無水コハク酸（７５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアルコ
ール（６９．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）の混
合物に、ピリジン（７９．１ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で
５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル（６００ｍＬ）を加
え、酢酸（６０ｍＬ）を加えた。有機相を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で蒸発させた。生成物をトルエンから再結晶させた。収量は１０４ｇで
あった。
【００７１】 ｂ）コハク酸２，３−ジヒドロキシプロピルエステル，４−メトキシベンジルエ
ステル グリセロール（２３.０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、コハク酸４−メトキシベンジ
ルモノエステル（５．９６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３６ｇ、３
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメ
タン（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過して、溶液を２回水洗した。水相を
ジクロロメタンで２回抽出し、該有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って単離した。 収量は３．０ｇであった。
【００７２】 ｃ）コハク酸２，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピルエステル
，４−メトキシベンジルエステル コハク酸２，３−ジヒドロキシプロピルエステル，４−メトキシベンジルエス
テル（２．９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（５．０３ｇ、
２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２４４ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（６０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、溶液を減圧下で蒸発した。生成物をシ
リカガルクロマトグラフィーによって単離した。収量は２．５ｇであった。
【００７３】 ｄ）コハク酸２，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピルエステル 上記の中間体（２．３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した
。該溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって単離した。収量は１．８ｇであった。該中間体を通常のエステル化（すな
わち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ））を用いてＮＮＲＴＩのフ
ェノールのヒドロキシ基にエステル化することができるが、上に記載のメチルオ
キシ部分と組み合わせて、介在結合部分として使用することが好ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）0.92（m，12H），2.12（m，2H），2.64（m，4H）
，4.32（m，4H），5.10（s，4H)，5.22-5.50（m，3H），7.34（m，10H）。
【００７４】 実施例ＡＡ−Ｉ−６コハク酸１，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルエスエ テル
【化２７】 ａ）コハク酸１，３−ジブロモ−２−プロピルエステル，４−メトキシベンジル
エステル ａ）１，３−ジブロモプロパン−２−オール（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、
コハク酸４−メトキシベンジルエステル（２８．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および
ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に
、ＤＣＣ（２４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を約１０℃で数回に分けて加えた。混
合物を室温で終夜撹拌し、約５℃まで冷却した。該混合物をろ過して、溶液を減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、有機相を５％酢酸、５％
炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって単離した。収量は３４．８ｇであった。
【００７５】 ｂ）コハク酸１，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルエ
ステル，４−メトキベンジルエステル Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（５８．５ｇ、２３２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（
３００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２４．６８ｇ、２２０ｍｍ
ｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。コハク酸１，３−ジブロモ−
２−プロピルエステル，４−メトキシベンジルエステル（３４ｇ、７７．６ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で８時間撹拌した
。臭化カリウムをろ過して、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（６００ｍ
Ｌ）を加え、有機相を５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は４５ｇであった。
【００７６】 ｃ）コハク酸１，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルス
テル 上記の中間体（４４．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍ
Ｌ）の冷却溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を５℃〜１０℃で加え、溶液
を１０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンと２回共沸させ
た。エタノール（４００ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混
合物を冷却し、副生成物をろ過した。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は３３ｇであった。該中
間体を通常のエステル化（すなわち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡ
Ｐ））を用いてＮＮＲＴＩのフェノールのヒドロキシ基にエステル化することが
できるが、上に記載のメチルオキシ部分と組み合わせて、介在結合部分として使
用することが好ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.88（m，12H），2.04（m，2H），2.46（m，
4H），3.94-4.40（m，6H），5.02（m，1H)，5.18（m，1H），7.32（m，10H），7
.74（d，2H）。
【００７７】 実施例ＡＡ−Ｉ−７コハク酸１，３−ビス−(Ｎ−ＣＢz−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルエステ
ルへの別経路 ａ）コハク酸１，３−ジブロモ−２−プロピルエステル，１,１−ジメチルエチ
ルエステル １，３−ジブロモプロパン−２−オール（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、コハ
ク酸１，１−ジメチルエチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ５９（１９９４
）４８６４）（１０，４５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、約１０℃でＤＣＣ（１２．
４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、約５
℃まで冷却した。混合物をろ過して溶液を減圧下で蒸発させた。混合物をろ過し
、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、有機相を５％
クエン酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。溶液を硫酸
ナトリウムを用いて乾燥して減圧下で蒸発させた。生成物を真空蒸留した（ｂｐ
は０．５ １３５〜１４０℃）。収量は１６．８ｇであった。
【００７８】 ｂ）コハク酸１，３−ビス−Ｎ−(ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルエ
ステル，１,１−ジメチルエチルエステル Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１８.８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０
０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７．８５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を室温で１時間撹拌した。コハク酸１,３−ジブロモ−２−プロピ
ルエステル，１,１−ジメチルエチルエステル（９．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で８時間撹拌した。臭化カ
リウムをろ過して、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加
え、有機相を５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は１４ｇであった。
【００７９】 ｃ）コハク酸１，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルモ
ノエステル コハク酸１，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピルエス
テル，１,１−ジメチルエチルエステル（１３ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１００ｍＬ）の冷却溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え
、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２０
０ｍＬ）を加え、有機相を５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて洗浄した。
溶液を減圧下で蒸発させた。収量は１１．７ｇであった。該中間体を通常のエス
テル化（すなわち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ））を用いてＮ
ＮＲＴＩのフェノールのヒドロキシ基にエステル化することができるが、上に記
載のメチルオキシ部分と組み合わせて、介在結合部分として使用することが好ま
しい。
【００８０】 実施例ＡＡ−Ｉ−８３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸クロロメチルエステル ａ）コハク酸モノベンジルエステル 無水コハク酸（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に
溶解した。該溶液に、ベンジルアルコール（１０．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、
４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４
８ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物をクエン酸水溶液に注いだ。有機相を
少量まで濃縮し、炭酸水素ナトリウムおよび水を加えた。混合物を３０分間撹拌
した。水相を集めて、そのものにクエン酸水溶液を加えた。析出した沈殿物を集
めて乾燥した。１５．３ｇ。
【００８１】 ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸クロロメチルエステル コハク酸モノベンジルエステル（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（
２０ｍＬ）に溶解した。該溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（４
０％、１１．６ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を真空下で乾燥し、トルエ
ンと数回共沸させた。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、次いでクロ
ロヨードメタン（１４．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。反応溶液
を１８時間撹拌し、次いで蒸発させて生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて単離した。３．６４ｇ。
【００８２】 ｃ）３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸ヨードメチルエステル ３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸クロロメチルエステル（２ｇ、１
．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム
（１．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。７０℃で３時間反応後、反
応混合物をろ過して、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、再びろ過し
た。溶液を乾燥して、中間体である３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸
ヨードメチルエステルを定量的に得た。この中間体を、本明細書で一般的に記載
する通常のアルキル化／アシル化条件を用いて、薬物の利用可能な官能基（例え
ば、環のヒドロキシまたはカルボキシ官能基）と結合させる。末端カルボキシの
脱保護後、Ｒ２を有するジ／トリ官能性連結基（例えば、１，３−ビス−Ｏ−(
Ｌ−バリル)グリセロールまたは、ヨードメチルオキシ−Ｌ−バリル）を該末端
カルボキシ上でアシル化／アルキル化するか、または本明細書に記載する通常の
方法（例えば、ＤＣＣカップリング試薬）によって、該末端カルボキシ上でＲ２
アミド結合させる。
【００８３】 実施例ＡＡ−Ｉ−９ 炭酸１，３−ビス−Ｎ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２
−プロピル，１−ヨードエチル
【化２８】 （ａ）炭酸１，３−ビス−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシ)−２−プロピル，１−クロロエチル １，３−ビス−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２
−プロパノール（０．５４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
Ｌ）溶液に、氷浴下で撹拌しながら、ピリジン（５４０ Ｌ、６．６８ｍｍｏｌ
）を加え、続いて、クロロギ酸１−クロロエチル（２４２ Ｌ、２．２２ｍｍｏ
ｌ）を加えた、１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を用いて希釈し
、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、回転蒸発機を用いて濃縮し、トルエンと数回共沸さ
せた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４／１石油エーテル−酢酸エチル
）による精製を行なって、白色固体のクロリド体（５９６ｍｇ、９０％）を得た
。
【００８４】 （ｂ）炭酸１，３−ビス−Ｎ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ)−２−プロピル，１−ヨードエチル 工程（ａ）由来のクロリド体（５９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（
６８４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で
４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（３０
ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分配した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶
液（２×５ｍＬ）で洗浄し、最後の水相をエーテル（５ｍＬ）を用いて再抽出し
た。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮
した。シリカゲルフラシュクロマトグラフィー（４／１石油エーテル−酢酸エチ
ル）精製を行なって、フラクション（２７５ｍｇ）を得た。このものは、１Ｈ
ＮＭＲから測定すると、ヨード体を８０％だけ、出発物質であるクロリド体およ
び脱離副反応由来のアルケンを少量だけ含有した。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）0.81-0.85（m，6H），0.88-0.92
（m，6H），1.37（s，18H），2.05（m，2H），2.17 (d, 3H, J=6.1Hz), 4.12-4.
46（m，6H)，5.00（d，2H, J=8.8Hz），5.11 (m, 1H), 6.68および6.69 (2組のq
, 1H, J=6.1Hz)。
【００８５】 実施例Ａ−Ｉ−１０炭酸３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチ ルプロピル，ヨードメチル
【化２９】 （ａ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)―Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジ
メチル−１−プロパノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ
）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（５．３０ｇ、５０．９ｍｍ
ｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２．６０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）混合物を２３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水
、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水のそれぞれ５０ｍＬ
を用いて連続的に洗浄した。その有機相を無水Ｎ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２／１石油−酢酸エチル）に
よって単離して、白色ろう固体の標題化合物（２．９９ｇ、８７％）を得た。
【００８６】 （ｂ）炭酸３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−
ジメチルプロピル，クロロメチル クロロギ酸クロロメチル（１．５０ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を、工程（ａ）
由来のアルコール（２．７４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．９ｍ
Ｌ、６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、氷浴中で加えた
。１時間撹拌後、混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、水、飽和炭酸水素ナ
トリウムおよびブラインを用いて連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、濃縮し、回転蒸発機を用いてトルエンと数回共沸させた。シ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２／１石油エーテル−酢酸エチル）精
製により、標題化合物（３．３１ｇ、９５％）を得た。
【００８７】 ｃ）炭酸３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジ
メチルプロピル，ヨードメチル 工程（ｂ)由来のクロリド体（３．１４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ
（４．３７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（７３ｍＬ）混合物を８０℃
で３時間還流した。真空下で溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ
）および水（４０ｍＬ）で分配した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム、次いで
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）精製により、標題
化合物（３．６８ｇ、９７％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）0.88および0.96（2d，各々3H），
0.98（s，6H），2.18（m，1H），3.94および4.02（2s，各々2H），4.32 (dd, 1H
, J=9.0, 4.7Hz), 5.11（s，2H)，5.26（d，1H），5.92および5.93 (ABq, 2H, J AB =5.1Hz), 7.35 (s, 5H)。
【００８８】 実施例ＡＡ−Ｉ−１１４−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸
【化３０】 ａ）４−ブロモ酪酸ベンジルエステルの製造 ４−ブロモ酪酸（１０．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に
溶解し、該反液を４時間保った。溶液を蒸発させ、トルエンと数回共沸させた。
残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に再び溶解し、次いでベンジルアルコール
（４．１４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を−５０℃まで冷却し、トリ
エチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっ
くりと昇温させた。３時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
有機相を水洗し、乾燥して標題生成物（６．８ｇ）を得た。
【００８９】 ｂ）４−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ベンジルエステル Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に
溶解した。該溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（４０％，３．８
ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を蒸発させて、トルエンと数回共沸させた。
残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、それに４−ブロモ酪酸ベンジルエステル（
１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を１８時間保ち、次いで炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を乾燥し、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。１．２ｇ。
【００９０】 ｃ）４−(Ｎ−Ｎｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸 ４−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ベンジルエステル（１．２ｇ、３ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、パラジウム黒（
２０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を大気圧の水素下で２時間保った。懸濁液を
セライトろ過し、乾燥して標題生成物（８４０ｍｇ）を得た。該中間体を通常の
エステル化（すなわち、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ））を用い
てＮＮＲＴＩのフェノールのヒドロキシ基にエステル化することができるが、上
に記載のメチルオキシ部分と組み合わせて、介在結合部分として使用することが
好ましい。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）5.05（d，1H），4.20（m，3H），2.48（t, 2H）
，2.00（m，2H），1.46 (s, 9H) ，0.96 (m, 6H)。
【００９１】 実施例ＡＡ−Ｉ−１２Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンヨードメチルエステル
【化３１】 ａ)Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンクロロメチルエステル Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン（２３．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン
（５００ｍＬ）溶液に、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（６５．
６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、溶液をジオキサンおよび
トルエンと共沸させて、乾固させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶
解し、次いでクロロヨードメタン（７２．８ｍＬ、１ｍｏｌ）を加え、反応液を
室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル
（１：１体積比、４００ｍＬ）と一緒に振り混ぜた。黄色結晶の固体をろ過して
除き、ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）を用いて洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムを通してろ過し、蒸発させて乾固させた。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１−２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用）により精
製して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンクロロメチルエステル（２０．８ｇ）を
得た。
【００９２】 ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンヨードメチルエステル Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンクロロメチルエステル（１９．６ｇ、７０ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３１．５ｇ
、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液
をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（０．１Ｍ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン
ヨードメチルエステル（２２．６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）6.04（d，1H），5.82（d，1H），4.97（d, 1H）
，4.25（dd，1H），1.98-1.80 (m, 1H) ，1.43 (s, 9H), 1.50-1.05 (m, 2H), 0
.97-0.88 (m, 6H)。
【００９３】 実施例ＡＡ−Ｉ−１３２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨードメ チルエステル
【化３２】 ａ)２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。２時間撹拌後、混合物をろ過し
た。ろ液に、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（３．５４ｇ、３
０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を加えた。１８時間後、反応混合物を
ろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、次いで有機相をクエン酸水溶
液および水を用いて連続して洗浄した。蒸発させた後、生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて単離して、４．４ｇを得た。
【００９４】 ｂ）２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸クロ
ロメチルエステル ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸（３．
９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解した。該溶液に、水
酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（４０％、７．７８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）
を加えた。該溶液を真空下で乾燥し、そのものをトルエンと数回共沸させた。残
渣をジクロロメタンに溶解して、次いで該溶液に、クロロヨードメタン（１８．
９ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応液を蒸発させ、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離して３．７ｇを得た。
【００９５】 ｃ）２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨー
ドメチルエスエル ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸クロロ
メチルエステル（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶
解した。ヨウ化ナトリウム（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。７０
℃で２時間反応させた後、反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）に溶解して、再びろ過した。溶液を乾燥し、標題生成物（４．３４ｇ）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）5.92（dd，1H），5.10（d，1H），4.24（m, 1H）
，4.15（dd，2H），2.01 (m, 1H) ，1.44 (s, 9H), 1.25 (d, 6H), 0.91 (m, 6H
)。
【００９６】 実施例ＡＡ−Ｉ−１４３，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸ヨードメチル エステル
【化３３】 ａ）３，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸クロロメ
チルエステルの製造 ３，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸（３ｇ、５
ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液に、水酸化テトラブチ
ルアンモニウム水溶液（４０％、３．１１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。該
溶液を真空下で乾燥し、そのものをトルエンと数回共沸させた。残渣をジクロロ
メタン（１５ｍＬ）に溶解し、次いでクロロヨードメタン（７．３ｍＬ、１００
ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。反応液を１８時間還流して、次いで蒸発して、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。９００ｍｇ。
【００９７】 ｂ）３，３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸ヨード
メチルエステル ３，３−ビス(Ｎ−ＣＢｚ−バリルオキシメチル)プロピオン酸クロロメチルエ
ステル（９００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し
た。ヨウ化ナトリウム（２８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。７
０℃で３時間反応後、反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に
溶解し、再びろ過した。溶液を乾燥して標題生成物を得た。８００ｍｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.35（m，10H），5.88（dd，2H），5.25（d, 2H
），4.29（m, 2H），4.18 (m, 4H) ，2.56 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 2.16 (m, 2
H), 0.93 (m, 12H)。
【００９８】 実施例ＡＡ−Ｉ−１５２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルヨード
【化３４】 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルクロリ
ド（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。ヨウ
化ナトリウム（６３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。６５℃で２．５
時間反応後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、残渣をジクロロメタン（５
ｍＬ）に溶解して、再びろ過した。溶液を乾燥して標題生成物（１．２ｇ）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.35（m，5H），5.93（dd，2H），5.26（d, 1H）
，5.11（s, 2H），4.39 (m, 5H) ，2.18 (m, 1H), 0.94 (m, 6H)。
【００９９】 実施例ＡＡ−Ｉ−１６炭酸１，３−ビス−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)− ２−プロピル，ヨードメチル
【化３５】 ａ）１−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル)グリセロール Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３２．５３ｇ、０．１５０
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３７．８５ｇ、０．１
８３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８３ｇ、０．０１５ｍ
ｏｌ）をグリセロール（１３８．１２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０
０ｍＬ）に加え、混合物をＮ２下、室温で３日間撹拌した。反応混合物をろ過し
、真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）
で分配した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて再び抽出した。有機相を
合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化アンモニウムおよびブラインの各
々１００ｍＬを用いて連続して洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
真空下で濃縮して、粘性のある淡黄色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（４／１酢酸エチル−石油エーテル（ｂｐ４０
〜６０℃）を使用）を行なうことにより、生成物（別名は３−(Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−１，２−プロパンジオール）（１８
．２７ｇ、４２％）を得た。反応を終夜行なって、同程度の収率を得た。
【０１００】 ｂ）１，３−ジ−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル)グリセ
ロール １−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル)グリセロール（１
７．９５ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（６．６９ｇ、３０．８
ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．１０
ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）溶液を室温でＮ２下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過して、真
空下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再び溶解した。該有機溶液を飽和塩
化アンモニウム（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）
を用いて再び抽出した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ
）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質についてシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（２／１石油エーテル−酢酸エチル、次いで酢酸エチル）をおこ
なうことにより、標題化合物（別名は、１，３−ビス(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロパノール）（７．４１ｇ、４９％）
を得た。
【０１０１】 ｃ）２−Ｏ−クロロメトキシカルボニル−１，３−ジ−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキカルボニル−Ｌ−バリル)グリセロール クロロギ酸クロロメチル（２．７０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、１，３−ジ−Ｏ
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル)グルセロール（７．２７
ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．２ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジ
クロロメタン（６０ｍＬ）溶液に氷浴中、Ｎ２下で加えた。１時間４５分間撹拌
後、反応混合物をジクロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄
した。水相を水（２０ｍＬ）を用いて再び抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸
水素ナトリウム（４０ｍＬ）、続いてブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（２／１ヘキサン−酢酸エチルを使用）精製を行なうこ
とにより、標題化合物（別名は炭酸１，３−ビス(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−プロピル，クロロメチル）（８．０３ｇ、９
３％）を得た。
【０１０２】 ｄ）２−Ｏ−ヨードメトキシカルボニル−１，３−ジ−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−バリル)グリセロール ２−Ｏ−クロロメトキシカルボニル−１，３−ジ−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−バリル)プロパン−１，２，３−トリオール（７．８６ｇ
、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（８．０９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ア
セトニトリル（１３５ｍＬ）溶液を窒素下、８０℃で４時間還流した。反応混合
物を真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍ
Ｌ）で分配した。水相を、エーテル（２×２５ｍＬ）を用いて再び抽出した。有
機相を合わせて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ
）を用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２／１ヘキサン−酢酸エチル）によ
り、白色固体の標題生成物（別名は、２−ヨード−メトキシカルボニルオキシ−
１，３−ビス(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン
または炭酸１，３−ビス(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリルオキ
シ)−２−プロピル，ヨードメチル）（８．３８ｇ、９２％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）0.81（d，6H），0.88（m，6H），
1.36（s, 18H），2.06（m, 2H），4.11-4,46 (m, 6H) ，5.00 (brd, 2H), 5.12
(m, 1H), 5.88 (s, 2H)。
【０１０３】 実施例Ａ−Ｉ−１２−メチル−２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)プ ロピオン酸ヨードメチル ａ）２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸４−メトキシベンジル ２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸を、通常の方法による４−
メトキシベンジルクロリドを用いるアルキル化によってエステル化した。すなわ
ち、ＮａＯＨ水溶液を用いて処理し、続いて蒸発させ、有機溶媒（例えば、ＤＭ
Ｆ）に溶解し、それに４−メトキシベンジルクロリドを加え、次に反応液を加温
し、撹拌する（例えば、６０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、回転
蒸発機によって濃縮し、得られた濃縮懸濁液を水およびジクロロメタンを用いて
分配する。有機相を蒸発させ、残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー（例
えば、０、２および４％のＥｔＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して
標題化合物（７．１０ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．４０
。
【０１０４】 ｂ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メチ
ルプロピオン酸４−メトキシベンジル ２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸４−メトキシベンジル（２
．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（
２．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に溶解した。ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（２．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌後、懸濁
液をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を０．１Ｍクエン酸およびジクロ
ロメタンで分配した。次いで、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて
抽出し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０
、１、２および３％のエタノールのジクロロメタン）精製を行なった。適当なフ
ラクションを貯蔵し、真空下で蒸発させて標題化合物（２．７２ｇ）を得た。
【０１０５】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メ
チルプロピオン酸 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メチル
プロピオン酸４−メトキシベンジル（２．７２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）溶液に、
トリフルオロ酢酸（１１．５ｍＬ）を加え、新たに生成した（emerging）暗褐色
液を室温で３０分間撹拌した。溶液をジオキサンおよびトルエンと共に蒸発させ
て乾固した。残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２、３および
４％エタノール／ジクロロメタン）精製を行なった。適当な画分を貯蔵し、真空
下で蒸発させて標題化合物（１．８６ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．３０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.32 （s，5H），5.32（d, 1H），5.10（s, 2H）
，4.32（dd, 2H），4.21 (dd, 1H) ，2.13 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3
H), 0.95 (d, 3H), 0. 86 (d, 3H)。
【０１０６】 ｃ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メチ
ル−プロピオン酸クロロメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メチル
プロピオン酸を通常の方法によってエステル化を行なった。すなわち、有機溶媒
（例えば、ジオキサン）に溶解し、水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を滴
下し、続いて蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解して、次いでクロロヨー
ドメタンに溶解して、該混合物を室温で６時間撹拌し、続いて分配し、ろ液をチ
オ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）と一緒に振り混ぜ、ろ過して蒸発させた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１、２および３％エタノール／ジク
ロロメタン）によって精製後、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
【０１０７】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メ
チルプロピオン酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メチル
プロピオン酸クロロメチルを、通常の方法によってヨード体に変換した。すなわ
ち、アセトニトリル中でＮａＩを加え、撹拌し、加熱（例えば、７５℃で４時間
）した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させて、有機溶媒（例えば、トル
エン）中に溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）と一緒に振り混ぜ、
蒸発させて、実際に純粋な標題化合物（１．２５ｇ）を得る。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.35 （s，5H），5.90（dd, 2H），5.24（d, 1H
），5.10（s, 2H），4.31 (dd, 1H) ，4.14 (dd, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.22 (s,
6H), 0.96 (d, 3H), 0. 87 (d, 3H)。
【０１０８】 実施例Ａ−１−２２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオン酸 ヨードメチル
【化３６】 ａ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオ
ン酸クロロメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−プロピオン酸（１
ｇ）を実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｄ）に記載の方法によってエステル化した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０、１％エタノール／ジクロロメタン）精製
後、標題化合物（０．７６ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．
７５。
【０１０９】 ｂ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−ＤＬ−プロピオ
ン酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−メチル
プロピオン酸クロロメチルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｅに記載の方法によって
ヨード体に変換して、実際に純粋な標題化合物（０．９５ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．７５。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.33 （s，5H），5.98（d, 1H），5.86（d, 1H）
，5.26 (d, 1H），5.10 (s, 2H) ，5.07 (q, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.30 (m, 1H
), 1.49 (d, 3H),1.03 (d, 3H), 0. 95 (d, 3H)。
【０１１０】 実施例Ａ−Ｉ−３炭酸(１，３−ジ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシ)−２− プロピル，ヨードエチル
【化３７】 ａ）炭酸クロロメチル，（１，３−ジ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−
バリルオキシ)−２−プロピル １，３−ジ−((Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシ)プロパン
−２−オール（１．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶
液、乾燥ピリジン（１．１５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロ
メチル（０．４３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応液を３
０分間撹拌し、次いで５０％飽和塩化ナトリウム水溶液／０．１Ｍクエン酸溶液
に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（０、１、１．５％のエタノール／ジクロロメタン
）精製を行なった。適当な画分を貯蔵し、真空下で蒸発させて、標題化合物（１
．２６ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８５。
【０１１１】 ｂ）炭酸ヨードエチル，(１，３−ジ(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バ
リルオキシ)−２−プロピルの製造 炭酸クロロメチル，(１，３−ジ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)バリルオ
キシ)−２−プロピルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｅ）に記載の方法によってヨ
ード体に変換して、実際に純粋な標題化合物（１．３７ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８５。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.34 （s，10H），5.93（d, 1H），5.89 (d, 1H
），5.21 (m, 3H），5.11 (s, 4H) ，4.50-4.17 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 0,97
(d, 6H), 0.88 (d, 6H)。
【０１１２】 実施例Ａ−Ｉ−４２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸ヨードメチル
【化３８】 ａ）２−ヒドロキシイソ酪酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシイソ酪酸（１．５６ｇ）を、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ａ）に記
載の方法によって、４−メトキシベンジルクロリドを用いるアルキル化によって
エステル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１、２％エタノー
ルのジクロロメタン）精製後、標題化合物（２．６５ｇ）を得た。Ｒｆ（２％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．４５。
【０１１３】 ｂ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸４−メト
キシベンジル ２−ヒドロキシイソ酪酸４−メトキシベンジルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｂ
）に記載の方法によってＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンを用いてア
シル化した。標題化合物（３．２１ｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（０、１、１．５％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（３．
２１ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．７０。
【０１１４】 ｃ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸４−メトキ
シベンジルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｃに記載の方法によって脱エステル化を
行なった。シリカゲルクロマトグラフィー（２、１０、２０％エタノール／ジク
ロロメタン）後、標題化合物（２．０１ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３）０．３０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.32 （s，5H），5.33 (d, 1H），5.10 (s, 2H）
，4.31 (dd, 3H），2.11 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.98 (d, 3H), 0,89 (d, 3H)
。
【０１１５】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸クロロメ
チル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸を、実施例
Ａ−Ｉ−１の工程ｄに記載の方法によってエステル化した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（０、１、１．５％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標
題化合物（１．９０ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８０。
【０１１６】 ｅ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸ヨードメ
チル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)イソ酪酸クロロメチ
ルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｅに記載の方法によってヨード体に変換して、実
際に純粋な標題化合物（２．３２ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.33 （s，5H），5.89 (s, 2H），5.22 (d, 1H）
，5.11 (s, 2H），4.29 (dd, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
, 1.00 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。
【０１１７】 実施例Ａ−Ｉ−５ ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)−
(＋)−酪酸ヨードエチル
【化３９】 ａ）２−ヒドロキシ−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−酪酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシ−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−酪酸（１．７７ｇ）を、実施例Ａ
−Ｉ−１の工程ａに記載の方法によって、４−メトキシベンジルクロリドを用い
るアルキル化によってエステル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
０、１、２％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（３．１０ｇ）
を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．５０。
【０１１８】 ｂ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(
Ｓ)−(＋)−酪酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシ−３−メチル−(Ｓ)−(＋)−酪酸４−メトキシベンジルを、実
施例Ａ−Ｉ−１の工程ｂに記載の方法によってＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリンをを用いてアシル化を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（０、１、１．５％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（５．
７４ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．７０。
【０１１９】 ｃ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(
Ｓ)−(＋)酪酸 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)
−(＋)−酪酸４−メトキシベンジルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｃに記載の方法
によって脱エステル化を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２、
１０、２０％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（３．４１ｇ）
を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．４５。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 （s，5H），5.38 (d, 1H），5.11 (s, 4H）
，4.90 (d, 1H），4.41 (dd, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 12H)。
【０１２０】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−
(Ｓ)−(＋)−酪酸クロロエチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)
−(＋)−酪酸を、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｄに記載の方法によってエステル化し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１、２％エタノール／ジクロロ
メタン）精製後、標題化合物（２．９６ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３）０．８５。
【０１２１】 ｅ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−
(Ｓ)−(＋)−酪酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−３−メチル−(Ｓ)
−(＋)−酪酸クロロメチルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｅに記載の方法によって
ヨード体に変換して、実際に純粋な標題化合物（３．６４ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８５。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 （s，5H），6.00 (d, 1H），5.83 (d, 1H）
，5.28 (d, 1H), 5.11 (s, 4H), 4.83 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 2.29 (m, 2H),
1,.05-0.90 (m, 12H)
【０１２２】 実施例Ａ−Ｉ−６２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−ＤＬ −酢酸ヨードメチル
【化４０】 ａ）２−ヒドロキシ−２−フェニル−ＤＬ−酢酸４−メトキシベンジル ＤＬ−マンデル酸（２．２８ｇ）を、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ａに記載の方法
によって４−メトキシベンジルクロリドを用いるアルキル化によってエステル化
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１、１．５％エタノール／ジ
クロロメタン）精製後、標題化合物（３．６９ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ３）０．５５。
【０１２３】 ｂ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−
ＤＬ−酢酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシ−２−フェニル−ＤＬ−酢酸４−メトキシベンジルを、実施例
Ａ−Ｉ−１の工程ｂに記載の方法によってＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリンを用いてアシル化を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０
、１、１．５％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（６．５０ｇ
）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．７５。
【０１２４】 ｃ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−
ＤＬ−酢酸 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−Ｄ
Ｌ−酢酸４−メトキシベンジルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｃに記載の方法によ
って脱エステル化を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２、１０
、２０％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（４．７５ｇ）を得
た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．４０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 （m, 10H），5.91 (d, 1H），5.27 (m, 1H
），5.04 (s, 1H），4.57-4.40 (2×d,d, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.01-0.82 (m, 6
H)。
【０１２５】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−
ＤＬ−酢酸クロロメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−Ｄ
Ｌ−酢酸を、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｄに記載の方法によってエステル化を行な
った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１、２％エタノール／ジクロ
ロメタン）精製後、標題化合物（１．６９ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３）０．８０。
【０１２６】 ｅ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−
ＤＬ−酢酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−フェニル−Ｄ
Ｌ−酢酸クロロメチルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｅに記載の方法によってヨー
ド体に変換して、実際に純粋な標題化合物（１．８９ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 （m，10H），5.94-5.82 (m, 3H），5.28 (m
, 1H），5.10 (s, 2H），4.46 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.08-0.85 (m, 6H)。
【０１２７】 実施例Ａ−Ｉ−７４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードメチル
【化４１】 ａ）４−ヒドロキシ安息香酸４−メトキシベンジル ４−ヒドロキシ安息香酸（１．３８ｇ）を、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ａに記載
の方法によって４−メトキシベンジルクロリドを用いるアルキル化によってエス
テル化を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１、２、３％エ
タノール／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（２．０６ｇ）を得た。Ｒｆ（
２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．４０。
【０１２８】 ｂ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸４−メト
キシベンジル ４−ヒドロキシ安息香酸４−メトキシベンジルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｂ
に記載の方法によって、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンを用いてア
シル化を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０、１％エタノール
／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（２．７１ｇ）を得た。Ｒｆ（２％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．７０。
【０１２９】 ｃ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸 ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−バリルオキシ安息香酸４−メトキ
シベンジルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｃに記載の方法によって脱エステル化を
行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２、１０、２０％エタノール
／ジクロロメタン）精製後、標題化合物（１．８６ｇ）を得た。Ｒｆ（２％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．２０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.15（d，2H），7.34 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 5
.38 (d, 1H), 5.17 (s, 2H），4.58 (dd, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0
.96 (d, 3H)。
【０１３０】 ｄ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸クロロメ
チル ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸を、実施例
Ａ−Ｉ−１の工程ｄに記載の方法によって、エステル化を行った。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（０、１％エタノール／ジクロロメタン）精製後、標題
化合物（０．９５ｇ）を得た。Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８０。
【０１３１】 ｅ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードメ
チル ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸クロロメチ
ルを、実施例Ａ−Ｉ−１の工程ｅに記載の方法によってヨード体に変換して、実
際に純粋な標題化合物（１．１６ｇ）を得た。 Ｒｆ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）０．８０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.11 (d，2H），7.35 (m, 5H），7.21 (d, 2H）
，6.15 (s, 2H), 5.32 (d, 1H），5.14 (s, 2H), 4.55 (dd, 1H), 2.34 (m, 1H)
, 1.10 (s, 3H), 1.03 (d, 3H)。
【０１３２】 実施例Ａ−Ｉ−８５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸ヨードメチル
【化４２】 ａ）２，２−ジメチル−４−ペンテン酸４−メトキシベンジル ２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（１１．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２５０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１．１ｇ、９９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。４−メトキシベンジ
ルクロリド（１６．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時
間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をエーテル（５００ｍＬ）に溶解
し、水洗した（３×２００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸
発させて、２，２−ジメチル−４−ペンテン酸４−メトキシベンジル（２１．４
ｇ）を得た。
【０１３３】 ｂ）５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル吉草酸４−メトキシベンジル ２，２−ジメチル−４−ペンテン酸４−メトキシベンジル（９．５０ｇ、３８
ｍｍｏｌ）および９−ＢＢＮ（１１５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶
液）の混合物を６０℃で６０分間撹拌した。その後、該反応混合物を−５℃まで
冷却した。水（３５ｍＬ）を加え、反応混合物を−５℃で５分間撹拌し、ＮａＯ
Ｈ水溶液（３５ｍＬ、３Ｍ）を加え、反応混合物を−５℃で更に１０分間撹拌し
た。Ｈ２Ｏ２の水溶液（３５ｍＬ、３０％）を滴下し、反応混合物の温度を室温
まで昇温させ、その後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。蒸発後、水（２
００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２００ｍＬ）を用いて
抽出した。有機相を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生
成物についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）精製を行なって、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル吉草酸４−メトキ
シベンジル（６．３２ｇ）を得た。
【０１３４】 ｃ）５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸４−メトキ
シベンジル ＤＣＣ（９．４１ｇ、４６ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ（０．５８６ｇ、４．８ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１２．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２００ｍＬ）混合物に、０℃で５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル吉草
酸４−メトキシベンジル（６．４０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０
ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間後、反応混合物の温度を室温まで許容し、
次いで混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をガラスフィルターを通してろ過
し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１→４％メタノール／ジクロロメタン）精製を行なって、５−(Ｎ−ＣＢｚ−
Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸４−メトキシベンジル（８．６１
ｇ）を得た。
【０１３５】 ｄ）５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸 ５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸４−メトキシ
ベンジル（８．２４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶
液に、室温でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、反応混合
物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３→
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製を行なって、５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリル
オキシ)−２，２−ジメチル吉草酸（６．００ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）10.94 (brs, 1H)，7.35 (s, 5H），5.45 (d, 1H
），5.11 (s, 2H), 4.30 (dd, 1H），4.21-4.00 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 1H),
1.68-1.51 (m, 4H), 1.21 (s, 6H), 0,97 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)。
【０１３６】 ｅ）５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸クロロメチ
ル ５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ−２，２−ジメチル吉草酸（５．８８ｇ
、１５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、４０％の水酸化テト
ラブチルアンモニウム（１０．１ｇ）水溶液を滴下した。５分間撹拌後、溶液を
ジオキサンおよびトルエンと共沸させることにより蒸発させ、乾固した。残渣を
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いでクロロヨードメタン（１１．３
ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧下で
濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）と一緒に振り混ぜた。黄色結晶
性固体をろ過して除き、ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）を用いて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通してろ過し、蒸発させて乾固した。残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１→４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によっ
て精製して、５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸ク
ロロメチル（３．９５ｇ)を得た。
【０１３７】 ｆ）５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸ヨードメチ
ル ５−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸クロロメチル
（３．８５ｇ、９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナト
リウム（５．４０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で４時間撹拌した
。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し
て、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥（
硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。粗生成物についてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）精製を行なって、５−(
Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)−２，２−ジメチル吉草酸ヨードメチル（４．
２６ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.34 (s, 5H)，5.90 (s, 2H），5.32 (d, 1H），
5.10 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H），4.18-4.02 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.65
-1.50 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 0,97 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)。
【０１３８】 実施例Ａ−Ｉ−９炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，ヨードメチル
【化４３】 ａ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エタノール ＤＣＣ（１１．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６１１ｇ、５５ｍｍｏ
ｌ）およびエチレングリコール（５５．８ｍＬ、１ｍｏｌ）のジクロロメタン（
３００ｍＬ）混合物に、０℃でＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１２．６ｇ、５０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間後、反応
混合物の温度を室温まで昇温させ、次いで混合物を室温で５時間撹拌した。混合
物をガラスフィルターを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物につ
いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５→１０％メタノール／ジクロロメ
タン）精製を行なって、２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エタノール（１２
．０ｇ）を得た。
【０１３９】 ｂ）炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，クロロメチル ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エタノール（１２．０ｇ、４０．６ｍｍ
ｏｌ）およびピリジン（１９．７ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
３００ｍＬ）混合物に、０℃でクロロギ酸クロロメチル（１０．５ｇ、８１．２
ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分後、反応混合物を水洗（２００ｍＬ）した
。水相をジクロロエタン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、有機相を合わせてその
溶媒を減圧下で除去した。粗生成物についてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（０．５→１％メタノール／ジクロロメタン）精製を行なって、炭酸２−(Ｎ
−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，クロロメチル（８．２６ｇ）を得た。
【０１４０】 ｃ）炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，ヨードメチル 炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，クロロメチル（３．８８ｇ
、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７
．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で４時間撹拌した。得られた
懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（０．１Ｍ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、減圧下で濃縮して炭酸２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エチル，ヨード
メチル（４．５１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.34 (s, 5H), 5.93 (s, 2H），5.26 (d, 1H），
5.11 (s, 2H), 4.48-4.26 (m, 5H), 2.28-2.10 (m, 1H), 0,97 (d, 3H), 0.90 (
d, 3H)。
【０１４１】 実施例Ａ−Ｉ−１０２，２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢz−Ｄ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨードメ
チルエステル
【化４４】 ａ）２，２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)プロピオン酸 ２，２−ジメチルプロピオン酸４−メトキシベンジルエステル（４．７ｇ、２
０ｍｍｏｌ）およびＮ−ＣＢｚ−Ｄ−バリン（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３０５ｍｇ、
２．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（５．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時
間後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸溶液および水を用いて連続し
て洗浄した。有機相を乾燥し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した
。該溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。３時間後、そのものを蒸
発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて生成物を単離した。４．
５ｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 (m, 5H)，5.11 (s, 2H), 4.30 (m, 1H），4
.18 (dd, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.23 (d, 6H), 0.93 (m, 6H)。
【０１４２】 ｂ）２，２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)プロピオン酸クロ
ロメチルエステル ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)プロピオン酸（４．
５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液に、水
酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（４０％、８．３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を真空下で乾燥し、そのものをトルエンと数回共沸させた。残
渣をジクロロメタンに溶解し、次いでクロロヨードメタン（１８ｍＬ、２６０ｍ
ｍｏｌ）を該溶液に加えた。１８時間後、反応液を蒸発させ、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。３．５ｇ。
【０１４３】 ｃ）２，２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨー
ドメチルエステル ２，２−ジメチル−３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−バリルオキシ)プロピオン酸クロロ
メチルエステル（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解
した。ヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。７
０℃で２時間反応後、反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）
に溶解し、再びろ過した。溶液を乾燥し、標題生成物（２．６８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 (s, 5H），5.90 (dd, 2H），5.26 (d, 1H),
4.31 (m, 1H），4.15 (dd, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.22 (d, 6H), 0.92 (m, 6H)
。
【０１４４】 実施例Ａ−Ｉ−１１４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル
【化４５】 ａ）４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１６．２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ
）に溶解した。該溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（７．２４ｇ、６５ｍｍｏｌ）
を加えた。１０分後、４−ブロモ酪酸ｔ−ブチルエステル（１２ｇ、５３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２．５時間保ち、次いで炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を乾燥し、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。２０．１ｇ。
【０１４５】 ｂ）４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸クロロメチルエステル ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ｔ−ブチルエステル（２０ｇ、５０
．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を用いて０℃で３時間処理し
、次いで蒸発させた。残渣をトルエンと数回共沸させた。中間体である酸（２．
５６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、該溶液に水酸化
テトラブチルアンモニウム（４０％、４．６６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた
。溶液を乾燥し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでクロロヨードメ
タン（１０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。１８時間後、反応液を蒸
発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。収量
は２．１ｇ。
【０１４６】 ｃ）４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸ヨードメチルエステル ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)酪酸クロロメチルエステル（１．５４ｇ
、４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（
８４０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。５５℃で３時間反応させた後
、反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、再びろ過
した。溶液を乾燥して標題生成物を得た。収量は１．９ｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）7.36 (m, 5H），5.90 (dd, 2H），5.25 (d, 1H),
5.11 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.20 (m, 1H),
2.00 (m, 2H), 0.93 (dd, 6H)。
【０１４７】 実施例Ａ−Ｉ−１２３−(Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードメチ ル
【化４６】 ａ）３−ヒドロキシ安息香酸４−メトキシベンジル ３−ヒドロキシ安息香酸（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）
溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（６．１７ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
室温で１時間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（９，４ｇ、６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、
酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機相を５回水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ト
ルエン／アセトンを使用）によって単離した。収量は１０．５ｇ＝８１％であっ
た。
【０１４８】 ｂ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸４−メト
キシベンジル ３−ヒドロキシ安息香酸４−メトキシベンジル（７．７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ
）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（８．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１００ｍＬ）の冷却溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．２２ｇ、
３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を冷却し、ウレ
タンをろ過した。溶液を蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機相
を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを使用）によって単離した。収量は１３．９ｇ
（９４％）であった。
【０１４９】 ｃ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸 ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸４−メトキ
シベンジル（１３．７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した
。溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をトルエンから結晶化させた。収量は１０．
１ｇ（８７％)であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）1.01 (m, 6H), 2.21 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H
), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.96 (m, 10H)。
【０１５０】 ｄ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸クロロメ
チル ３−(Ｎ−ベンジルオキカルボニル−バリルオキシ)安息香酸（７．４２ｇ、２
０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、４０％水酸化テトラ
ブチルアンモニウム（１２．９７ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を加え、該混合物を室
温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，４−ジオキサンと２回共
沸させ、トルエンと２回共沸させた。乾燥した生成物をジクロロメタン（５０ｍ
Ｌ）に溶解させ、クロロヨードメタン（３５．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた
。溶液を室温で２日間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）
を加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量
は３．８ｇ（４５％）であった。
【０１５１】 ｅ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨードメ
チル ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸クロロメチ
ル（２．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化
ナトリウム（３．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜撹拌し
た。該混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル／水を用いて抽出した。有機相を
５％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
減圧下で蒸発させた。収量は２．３ｇ（９４％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）1.02 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H), 5
.14 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 7.26-7.50 (m, 7H), 7,80 (s, 1H)
, 7.96 (d, 1H)。
【０１５２】 実施例Ａ−I−１３３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨードメ チル
【化４７】 ａ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)プロピオン酸３−ブテン−１−イル ３−ブテン−１−オール（２．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリン（８．２９ｇ、３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．３７ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．２２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、該混合
物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却し、ウレタンをろ過した。溶液を減圧下
で蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を５％酢酸、５％炭酸
水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチルを使用）によって単離した。収量は８．３ｇ（９０％）
であった。
【０１５３】 ｂ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン酸 ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸３−ブ
テン−１−イル（９．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に、
臭化テトラブチルアンモニウム（１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）および水（１００ｍ
ｌ）を加えた。混合物を約５℃まで冷却し、過マンガン酸カリウム（１４．８２
ｇ、９０ｍｍｏｌ）を数回にわけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水で
希釈し、亜硫酸水素ナトリウムを添加することによって脱色した。該混合物を２
Ｍ塩酸を加えることによって酸性とし、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機
相を合わせて、水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶液を減圧下で蒸発
させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを
使用）によって単離した。収量は５．４ｇ（５５％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.90 (m, 6H), 2.5 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H)
, 4.32 (m 2H), 5.03 (s, 2H), 7,36 (m, 5H), 7.68 (d, 1H)。
【０１５４】 ｃ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸クロ
ロメチル ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン酸（５．２
ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、４０％水
酸化テトラブチルアンモニウム（１０．４３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）溶液を加
え、該混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，４−ジ
オキサンと２回共沸させ、トルエンと２回共沸させた。乾燥した生成物をジクロ
ロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、クロロヨードメタン（２８，４ｇ、１６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。溶液を室温で２日間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（１００ｍＬ）を加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単
離した。収量は２．２ｇ（３５％）であった。
【０１５５】 ｄ）３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨー
ドメチル ３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸クロロ
メチル（２．０５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５０ｍＬ）溶液に、
ヨウ化ナトリウム（４．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で
終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル水を用いて抽出した。有
機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、減圧下で蒸発させた。収量は２．３５ｇ（９２％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）0.94 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 4.
40 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.26 (m, 5H)。
【０１５６】 実施例Ａ−Ｉ−１５炭酸１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−２ −プロピル，ヨードメチル
【化４８】 ａ）１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−２
−プロパノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（２．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）
、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２．０４ｇ、９．９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン（２０
ｍＬ）溶液）を、氷浴中で冷却しながら、２−メチル−１，２−プロパンジオー
ル（１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５
ｍＬ）を加えた。１０℃で５時間撹拌後、反応混合物をろ過し、濃縮し、次いで
酢酸エチルに再び溶解した。該有機溶液を飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラシュカラムクロマトグ
ラフィー（２／１石油エーテル−酢酸エチル）によって標題化合物（２．３ｇ）
を得た。
【０１５７】 （ｂ）炭酸１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチ
ル−２−プロピル，クロロメチル 上記のアルコールの全てを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で
冷却した。ピリジン（３．５０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロ
ギ酸クロロメチル（１．３０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷
浴を除き、周囲温度で２時間撹拌を続けた。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ
）で希釈し、水（５０ｍＬ）次いでブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機
相を合わせてこのものを無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し、ト
ルエンと数回共沸させて、黄褐色油状物を得て、このものについてシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（２／１石油エーテル−酢酸エチル）を行な
って、標題化合物（２．８６ｇ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンの
８６％）を得た。
【０１５８】 ｃ）炭酸１−(Ｎ−ベンジルオキカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−メチル−
２−プロピル，ヨードメチル 工程（ｂ）由来のクロリド体（２．８４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（
４．１５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６８ｍＬ）の混合物を
、７５℃で４時間還流した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（
８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分配し、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム（
１５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、濃縮して黄色油状物を得て、このものをフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（２／１石油エーテル／酢酸エチルを使用）精製を行なって、
標題化合物（３．２９ｇ、９５％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）0.90および0,94 (2d,各々3H, J-
6.8HZ), 1,.52 (s, 6J), 3.35 および429( ABzx, J2H) H), 2.5 (m, 2H), 3.88
(dd, 1H), 4.32 (m 2H), 5.03 (s, 2H), 7,36 (m, 5H), 7.68 (d, 1H)。
【０１５９】 実施例Ａ−Ｉ−１６３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロケイ皮酸ヨードメチル
【化４９】 ａ）３，４−ジヒドロキシケイ皮酸４−メトキシベンジル ３，４−ジヒドロキシケイ皮酸（６．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、氷浴中、０℃で冷却した。次いでｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム（３５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約３０分間放置し、続いて、４
−メトキシベンジルクロリド（３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）を滴下した
。混合物を室温まで昇温させ、終夜放置した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成
物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用）によって精
製して、標題化合物（６ｇ、５５％）を得た。
【０１６０】 ｂ）３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロキシケイ皮酸４−メト
キシベンジル ３，４−ジヒドロキシヒドロケイ皮酸４−メトキシベンジル（５ｇ、１６．５
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ
，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およ
びＣＢｚ−Ｌ−バリン（１０．４ｇ、４１．３ｍｍｍｏｌ）ジクロロメタン（４
０ｍＬ）に溶解した。４時間後、混合物をろ過し、シリカゲル上で蒸発させ、シ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ５：２→３：２）によっ
て精製して、純粋な標題生成物（１０，１ｆ、７９％）を得た。
【０１６１】 ｃ）３，４−ジクロロ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロケイ皮酸 ３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロキシケイ皮酸４−メトキ
シベンジル（１０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよび１，１，１−トリ
フルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３．５時間放置した。減圧下で
蒸発させ、クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（１０：１））によ
り精製して、純粋な標題生成物（６．７ｇ、８０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.24-7.0 (m, 13H), 5.65 (brs, 1H), 5
.55 (brs, 1H), 5.1 (m, 4H), 4.46 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.
35 (m, 2H)。
【０１６２】 ｄ）３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロケイ皮酸クロロメチル ３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロケイ皮酸（４．２ｇ、６
４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍＬ）に溶解した。水酸化テトラブチルアン
モニウムをｐＨが８となるまで滴下した。次いで溶媒を減圧下で除去した。該固
体をジオキサン（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）に再溶解し、蒸発させ
た。該操作を２回繰り返した（水を除去する目的で）。ジクロロメタン（６０ｍ
Ｌ）およびクロロヨードメタンを１回で加え、次いで該混合物を周囲温度で６時
間放置した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製して、標題生成
物（１．７ｇ、３８％）を得た。
【０１６３】 ｅ）３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ヒドロケイ皮酸ヨードメチル ３，４−ジ−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)ケイ皮酸クロロメチル（１．９
ｇ、２．７ｍｍｏ）およびヨウ化ナトリウム（２ｇ、１３，３ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで６５℃で６０分間撹拌した。溶媒を減
圧下で蒸発させて、ジクロロメタンに溶解し、ろ過した。溶媒を除去し、クロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（２：５）を使用）により精製して、標題
化合物（１．９ｇ、９０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.34-7.02 (m, 13H), 5.89 (s, 2H), 5.
64 (brs, 2H), 5.14-5.02 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (t, 2H
), 2.33 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 12H)。
【０１６４】 実施例Ａ−Ｉ−１７炭酸３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル、ヨードメチル
【化５０】 ａ）３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェノール ＣＢｚ−Ｌ−バリン（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキベンゼン
（８．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクヘキシルカルボジイミド（１０
．２ｇ，４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で終夜放置した。反応混合物
をろ過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物をジクロロメタンに溶かし、ろ過し
た。溶媒を除去し、続いてクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール１０
：１を使用）によって精製することにより、純粋な標題生成物（１０．９ｇ、７
９％）を得た。
【０１６５】 ｂ）炭酸(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル、クロロメチル ３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェノール（５．４ｇ、１５７ｍｍｏｌ
）をジクロロエタン（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で冷却した。ピリジン（１．
３ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸１−クロロメチル（２．３
ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を室
温で４時間放置した。次いで、水（１０ｍｌ)を加え、相分離した。有機相を０
．０１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。クロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン（１；１））精製により、標題化合物（４．５ｇ、６５％）を得た。
【０１６６】 ｃ）炭酸３−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル，ヨードメチル 炭酸(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル，クロロメチル（１．５ｇ、３
．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２ｇ、１３、３ｍｍｏｌ）をアセト
ニトル（５０ｍＬ）中、６０℃で４．５時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を
除去し、粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）に溶かし、このものをシリ
カゲル（２ｃｍ）を充填した半融ガラス漏斗を通してろ過した。溶媒を除去して
純粋な生成物（１．６８ｇ、９２％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.38-7.02 (m, 9H), 6.03 (s, 2H), 5.2
(brs, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 6H)
。
【０１６７】 実施例Ａ−Ｉ−１８２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル
【化５１】 ａ）２−ヒドロキシフェニル酢酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシフェニル酢酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウム（８．８５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間放置し、室
温まで昇温させた。次いで、４−メトキシベンジルクロリド（１１．７ｇ、７２
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下
し、終夜放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をエーテル（１００ｍＬ
）に溶解し、水（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（２：１））による精製
、続いて再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）を行なうことにより、標題化合物（７
．６ｇ、４２％）を得た。
【０１６８】 ｂ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸４−メトキシベンジル ２−ヒドロキシフェニル酢酸４−メトキシベンジル（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミノピリジン（０．１３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣＢｚ−Ｌ−バ
リン（３．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）溶解した。
週末後、固体をろ過して除き、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（１：２））によって精製を行なっ
て、標題化合物（５．２ｇ、９３％）を得た。
【０１６９】 ｃ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸 ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸４−メトキシベンジル（４
．２５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。トリフ
ルオロ酢酸（８ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら加えた。混合物を室温まで昇温さ
せて、４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物について２回再結
晶（ヘキサン−酢酸エチル＋少量のジクロロメタン）を行なって、標題化合物（
２．６ｇ、８０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.35-7.08 (m, 9H), 5.35 (brs, 1H), 5
.13 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.33 (m, 1), 1.08 (d, 3H), 1.0
2 (d, 3H)。
【０１７０】 ｄ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸クロロメチル 本化合物を、２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸（５．５ｇ、
１４．３ｍｍｏｌ）から実施例Ａ−Ｉ−１６ ｄ）に記載の方法と本質的に最適
でない方法によって低収率で製造した。収量は０．２６５ｇであった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.28-7.01 (m, 9H), 5.55 (s, 2H), 5.2
(brs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.02
(d, 3H), 0.95 (d, 3H)。
【０１７１】 ｅ）２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸クロロメチルをＮａＩを用
いて処理し、上記実施例に記載の精製して、標題化合物を得た。
【０１７２】 実施例Ａ−Ｉ−１９４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードメチル
【化５２】 ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸４−メトキシベンジル ４−ヒドロキシフェニル酢酸（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）から、上記の実施
例Ａ−Ｉ−１８の工程ａ）と同様な方法によって、７０％で得た。但し、再結晶
のための溶媒はヘキサナン−エーテルに変えた。
【０１７３】 ｂ）４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸４−メトキシベンジル ４−ヒドロキシフェニル酢酸４−メトキシベンジル（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）か
ら、上記の実施例Ａ−Ｉ−１８の工程ｂ）と同様な方法によって、８７％で得た
。但し、クロマトグラフィーのための溶媒は酢酸エチル−ヘキサンに変えた。
【０１７４】 ｃ）４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸 ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸４−メトキシベンジル（１
．６ｇ、２８８ｍｍｏｌ）から、上記の実施例Ａ−Ｉ−１８の工程ｃ）に記載の
方法によって、８２％で製造した。再結晶のための溶媒はヘキサン−エーテルお
よび少量のジクロロメタンに変えた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.36-7.27 (m, 7H), 7.02 (d, 2H), 5.2
5 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.08 (
d, 3H), 1.02 (d, 3H)。
【０１７５】 ｄ）４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸クロロメチル ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸（３ｇ、７．８ｍｍｍｏｌ
）から、上記の実施例Ａ−Ｉ−１８の工程ｄ）に記載と同様な方法によって、収
率２６％で得た。クロマトグラフィーのための溶媒はヘキサナン−エーテル（３
：２）に変えた。
【０１７６】 ｅ） ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸ヨードエチル ４−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)フェニル酢酸クロロメチル（０．８３ｇ
、１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．１５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（４５ｍＬ）中で５時間加熱した。混合物をろ過し、溶媒を除去し
、ジクロロメタンに溶かし、再びろ過した。蒸発させ、クロマトグラフィーによ
る精製（エーテル−ヘキサン（２：３））を行なうことにより、標題生成物（０
．８ｇ、８０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４５℃）7.38-7.09 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 5.3
0 (brs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.10
(d, 3H), 1.00 (d, 3H)。
【０１７７】 実施例Ａ−Ｉ−２０４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル)安息香酸ヨ ードメチル ａ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル)トルエ
ン ４−メチルフェニルメタノール（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．９８ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−バリン（１０．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍ
Ｌ）の冷却した溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９．１ｇ、４４ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却し、ウレタンをろ過
した。溶液を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機相を
５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって単離した。
【０１７８】 ｂ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル)安息香
酸 無水クロム酸（ｃｈｒｏｍｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（７．５５ｇ、７５ｍ
ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）の冷却混合物に、４−(２−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリルオキシ)トルエン（９．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のア
セトン(５０ｍＬ)の溶液を滴下した。混合物を室温で３日間撹拌し、約１００ｍ
Ｌまで減少させた。１０％塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を加え、混合物
を酢酸エチルを用いて４回抽出した。有機相をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。該溶液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを使用）によって単離した。収
量は２．１ｇ（２１％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.79 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 2.08 (m, 1H), 3.0
4 (t, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.26 (d, 1H), 7.34
(m, 7H), 8.04 (d, 2H)。
【０１７９】 ｃ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル)安息香
酸クロロメチル ４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエチル)安息香酸
（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、４
０％水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（３．１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加
え、該混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，４−ジ
オキサンと２回共沸させ、トルエンと２回共沸させた。乾燥した生成物をジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ヨードクロロメタン（１３．２ｇ、７５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５
０ｍＬ）を加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。収量は０．
５ｇ（２３％）であった。
【０１８０】 ｄ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸ヨー
ドエチル ４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)安息香酸クロロ
メチル（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（１０ｍＬ）の溶液に、
ヨウ化ナトリウム（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜
撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル／水を用いて抽出した。有機
相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下で蒸発させた。収量は０．５３ｇ（８８％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.88 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 2.08 (m, 1H), 3.0
2 (t, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.38 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.22 (d, 1H), 6.15
(ｓ, 2H)，7.35 (m, 7H), 7.98 (d, 2H)。
【０１８１】 実施例Ａ−Ｉ−２１２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルメチル)−２−メチルプ ロピオン酸ヨードメチル ａ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)−２
−メチルプロピオン酸４−エトキシベンジル ２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロピオン酸４−メトキシベンジル（
６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン（６．９０ｇ、
２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の冷却溶液に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜撹
拌した。混合物を冷却し、ウレタンをろ過した。溶液を蒸発させ、酢酸エチル（
２００ｍＬ）を加えた。有機相を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を
用いて２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／アセトンを使用）に
よって単離した。収量は１１．７ｇ（９６％）であった。
【０１８２】 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルメチル)−２−メチル
)プロピオン酸 ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルメチル)−２−メチル
プロピオン酸４−メトキシベンジル（１１．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、混合物
を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンと２回共沸させた。
残渣をエタノール（１００ｍＬ）と一緒に１時間撹拌し、白色固体（副生成物）
をろ過した。溶液を減圧下で蒸発させて、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル）によって単離した。収量は７．４ｇ（８９％）であ
った。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.90 (m, 6H), 1.26 (m, 8H), 1.88 (m, 1H), 4.1
2 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.32 (d, 1H), 7.28 (m, 5H)。
【０１８３】 ｃ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシ)−２−メチ
ルプロピオン酸クロロメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)−２−
メチルプロピオン酸（７．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍ
Ｌ）溶液に、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム（１２．４ｇ、１９ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，
４−ジオキサンと２回、トルエンと２回共沸させた。乾燥した生成物をジクロロ
メタン（２５ｍＬ）に溶解し、ヨードクロロメタン（３３．７ｇ、１９０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１
０ｍＬ）を加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下
で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／アセトン を使用）によって単離した。収量は４．２（５４％）であった。
【０１８４】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)−２
−メチルプロピオン酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシルオキシメチル)−２−
メチルプロピオン酸クロロメチル（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン
（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（４．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、次
いで混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル／水
を用いて抽出した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量は３．３ｇ（９０％）で
あった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.90 (m, 6H), 1.26 (m, 8H), 4.12 (m, 2H), 4.3
8 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (d, 1H), 5.92 (m, 2H), 5.35 (m, 5H)。
【０１８５】 実施例Ａ−Ｉ−２２４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸ヨー ドメチル ａ）４−ヒドロキシシクロヘキサン酸４−メトキシベンジル ４−ヒドロキシシクロヘキサン酸エチル（８．６１ｇ、５００ｍｍｏｌ）のエ
タノール（５０ｍＬ）溶液に、８５％水酸化カリウム（３．６３ｇ、５５ｍｍｏ
ｌ）溶液を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ
、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと２回共沸させ、約１００ｍｌまで減少させた
。４−メトキシベンジルクロリド（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
６０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍ
Ｌ）を加えた。有機相を５回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で
蒸発させた。収量(粗生成物）は１３．２ｇ（１００％）であった。
【０１８６】 ｂ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン
酸４−メトキシベンジル ４−ヒドロキシシクロヘキサン酸４−メトキシベンジル（７．５ｇ、２８ｍｍ
ｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（７．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロ
エタン（９０ｍＬ）の冷却溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．８ｇ
、３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を冷却し、ウ
レタンをろ過した。溶液を蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機
相を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン／アセトンを使用）によって単離した。収量は１３
ｇ（９３％）であった。
【０１８７】 ｃ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸 ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸４
−メトキシベンジル（１２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌
した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンと２回共沸させた。残渣をエタノール
（約１００ｍＬ）と一緒に１時間撹拌し、白色固体（副生成物）をろ過した。溶
液を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ア
セトンを使用）によって単離した。収量は６．８ｇ（７４％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.91 (m, 6H), 1.52-2.54 (m, 10H), 4.28 (m, 1H
), 4.82-5.08 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.28 (d, 1H), 7.36 (m, 5H)。
【０１８８】 ｄ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸
クロロメチル ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸（
６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、４０％水
酸化テトラブチルアンモニウム溶液（１１．３４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，４−ジオキ
ンと２回共沸させ、トルエンと２回共沸させた。乾燥した生成物をジクロロエタ
ン（６０ｍＬ）に溶解し、ヨードクロロメタン（３０．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）
を加えた、溶液を室温で２日間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（約１
００ｍＬ）を加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧
下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／アセトン
を使用）によって単離した。収量は４．１ｇ（５５％）であった。
【０１８９】 ｅ）４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸
ヨードメチル ４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)シクロヘキサン酸ク
ロロメチル（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５０ｍＬ）溶液に、
ヨウ化ナトリウム（６．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌
した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル−水を用いて抽出した。有機相を
５％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
減圧下で蒸発させた。収量は４．５ｇ（９３％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.90 (m, 6H), 1.52-2.02 (m, 8H), 2.18 (m, 1H)
, 2.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.76-5.08 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.26 (d,
1H), 5.91 (d, 2H), 7.34 (m, 5H)。
【０１９０】 実施例Ａ−Ｉ−２３２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチル酪 酸ヨードメチル
【化５３】 ａ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチ
ルブタン−１−オール ２−エチル−２−ヒドロキシメチルブタン−１−オール（３３．１ｇ、２５０
ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１２．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（３５０ｍＬ）の冷却溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
１２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混
合物を室温で２日間撹拌し、冷却した。ウレタンをろ過し、溶液を減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、有機相を５％酢酸、５％炭酸水素ナ
トリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下で蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／エタノールを使用）によって単離した。収量は１６．４ｇ（９０
％）であった。
【０１９１】 ｃ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチ
ル酪酸 無水クロム酸（８，５ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）の冷却混
合物に、２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−
エチルブタン−１−オール（１０．４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０
ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を１０％塩化ナ
トリウム（１０００ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルを用いて４回抽出した。有機
相をブラインを用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸
発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）によって単離した。収量は７ｇ（６５％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.88 (m, 12H), 1.67 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 4.
26 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.30 (d, 2H), 7.34 (m, 5H)。
【０１９２】 ｄ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−エチル酪酸
クロロメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)−２−エチル酪酸（
７．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、４０
％水酸化テトラブチルアンモニウム溶液(１２．２６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ)を加
え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，４−ジオ
キサンと１回およびトルエンと２回共沸させた。生成物をジクロロメタン（３０
ｍＬ）に溶解し、ヨードクロロメタン（４９．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた
。溶液を室温で２日間撹拌し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（約１００ｍＬ
）を加え、有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発
させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。収量は５．
２ｇ（６３％）であった。
【０１９３】 ｅ）２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチ
ル酪酸ヨードメチル ２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)−２−エチル
−酪酸（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（６０ｍＬ）溶液に、ヨ
ウ化ナトリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し
た。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル／水を用いて抽出した。有機相を５
％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減
圧下で蒸発させた。収量は５．４ｇ（９０％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.92 (m, 12H), 1.65 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 4.
28 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.22 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)。
【０１９４】 実施例Ａ−Ｉ−２４２−(Ｎ−(ヨードメトキシカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン
【化５４】 ａ）２−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−２−メチル−１−(
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン ２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−メチルプロパン−２
−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３（１９９１）ｐ８８８３）（４
．７３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（６．２８ｇ，２５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）の冷却溶液に、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（６．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した
。混合物を冷却し、ウレタンをろ過し、溶液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル
（２００ｍＬ）を加え、有機相を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を
用いて２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを使用）
によって単離した。収量は１０．２ｇ（９６％）であった。
【０１９５】 ｂ）２−アミノ−２−メチル−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ルオキシ)プロパン ２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン（１０ｇ、２３ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ
）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、１０％炭
酸ナトリウム溶液を加えた。生成物をジクロロメタンを用いて４回抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノールを使用）によって単離した。収量（粗
物質）は３．０ｇ（４０％）であった。
【０１９６】 ｃ）２−(Ｎ−(クロロメトキシカルボニル)アミノ)−２メチル−１−(Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン ２−アミノ−２−メチル−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシ)プロパン（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）のジクロ
ロメタン（５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸クロロメチル（１．５５ｇ、１２ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢
酸エチルを加えた。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で
蒸発させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
を使用）によって単離した。収量は１．１ｇ（２９％）であった。
【０１９７】 ｄ）２−(Ｎ−(ヨードメトキシカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン ２−(Ｎ−(クロロメトキシカルボニル)アミノ)−２−メチル−１−(Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)プロパン（１．０５ｇ、２．５３ｍ
ｍｏｌ）の乾燥アセトン（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム(１．８ｇ、１
２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発
させ、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液お
よび水を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸
発させた。収量は１．０４ｇ（８１％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.91 (m, 6H), 1.35 (s, 6H), 2.10 (m, 1H), 3.8
(m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.91 (
s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
【０１９８】 実施例Ａ−Ｉ−２５１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒド ロピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル
【化５５】 ａ）６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベン
ジルエステル ６−ヒドロキシニコチン酸（４．８７ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．９３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（８
．３０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＤＭ
Ｆを真空下で蒸発させ、残渣をエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、水洗した（３
×１００ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発させて、６−オキ
ソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキベンジルエステルを
得た。
【０１９９】 ｂ）１−(２−ヒドロキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジ
ルエステル（４．４１ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８
．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で、２−ブロモエタノール（
２．０２ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０時間撹
拌し、その後、ＤＭＦを真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−(
２−ヒドロキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸４−メトキシベンジルエステル（３．９１ｇ）を得た。
【０２００】 ｃ）１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル ＤＣＣ（５．０６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１８ｍｇ、２．６ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−ＣＢｚ−Ｌ−バリン（６．４８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）混合物に、０℃で１−(２−ヒドロキシエチル)−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエス
テル（６．４０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を滴下
した。０℃で１時間後、反応混合物の温度を室温まで昇温させ、次いで混合物を
室温で５時間撹拌した。混合物をガラフィルターを通してろ過し、溶媒を減圧下
で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２→５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキ
シエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メト
キシベンジルエステル（６．８１ｇ）を得た。
【０２０１】 ｄ）１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−２−ピリドン−５−カル
ボン酸 １−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル（６．４６ｇ、１
２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（
１５ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３→６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）により精製して、１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−２−ピリ
ドン−５−カルボン酸（４．９１ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）12.15 (brs, 1H), 8.29 (d, J= 2.2Hz, 1H)，7.9
3 (dd, J= 9.5, 2.2Hz, 1H），7.31 (m, 5H），6.69 (d, J= 9.5Hz, 1H），5.53
(d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52-4.05 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 0.90 (d, 3
H), 0.81 (d, 3H)。
【０２０２】 ｅ）１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸クロロメチルエステル １−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−２−ピリドン−５−カルボ
ン酸（４．９１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、４
０％水酸化テトラブチルアンモニウム（７．６５ｇ）水溶液を滴下した。５分間
撹拌後、溶液をジオキサンおよびトルエンと共沸させることによって蒸発させて
、乾固させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解して、次いでクロロ
ヨードメタン（８．７４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（体積比
１：１、２００ｍＬ）と一緒に振り混ぜた。黄色結晶性固体をろ過して除き、ろ
液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）を用いて洗浄して、無水硫酸ナトリ
ウムを通してろ過し、蒸発させて乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２→４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−(２−
Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン３−カルボン酸クロロメチルエステル（１．８０ｇ）を得た。
【０２０３】 ｆ）１−(２−Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ヨードメチルエステル １−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸クロロメチルエステル（１．８０ｇ、３，８７ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．３２ｇ
、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６０℃で４時間撹拌した。得られた懸
濁液をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（０．１Ｍ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、減圧下で濃縮した。粗生成物についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製を行なって、１−(２−Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−
バリルオキシエチル)−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸ヨードメチルエステル（２．０４ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.19 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 9.6, 2.
5Hz, 1H)，7.32 (m, 5H），6.52 (d, J= 9.6Hz, 1H), 6.04 (s, 2H），5.38 (d,
1H），5.07 (s, 2H), 4.54-4.06 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 0.91 (d, 3H),
0.81 (d, 3H)。
【０２０４】 実施例Ａ−Ｉ−２６５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル)]−２−フラ
ン酸ヨードメチル
【化５６】 （ａ）５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル)]−２
−フラアルデヒド ５−(ヒドロキメチル)−２−フラアルデヒド（１．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ
）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリン（２．４０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（２．００ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）混合物に加
えた。終夜で撹拌後、反応液のスラリーをろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（２／１石油エーテル−酢酸エチル）によ
り精製して、バリンエステル（定量）を得た。
【０２０５】 （ｂ）５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル]−２−
フラン酸 ＮａＣｌＯ２（２．８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を、工程（ａ）由来の５
−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル]−２−フラアル
デヒド（７９８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）の撹拌溶液に氷
浴中で冷却しながら滴下した。２．５時間後、氷浴を除き、アセトニトリル（２
ｍＬ以上）を加えた。２相の液体の反応混合物を室温で２５時間撹拌した。反応
混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基とし、酢酸エチル（
３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。分離した水溶液を５％塩酸を用いてｐＨ２に
まで酸性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。この２番目の酢
酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下
で蒸発させて乾固して、カルボン酸（２８７ｍｇ、３４％）を得た。このものを
更に精製せずに次の工程に使用した。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）0.84および0.93 (2d, 各々3H, J=
6.8Hz), 2.15 (m, 1H)，4.35 (dd, 1H, J= 9.0, 4.7Hz），5.10-5.24 (m, 4H),
5.44 (d, 1H, J= 9.0Hz），6.54 (d, 1H, J= 3.3Hz)，7.23 (d, 1H, J= 3.3Hz)
, 7.33 (s, 5H), 11.05 (brs, 1H)。
【０２０６】 （ｃ）５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル]−２−
フラン酸クロロメチル 水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量％水溶液、０．５５ｍＬ、０．８
４ｍｍｏｌ）を工程ｂ由来の該カルボン酸（２８６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の
ジオキサン（５ｍＬ）に加えた。黄色溶液を真空下で濃縮し、ジオキサンおよび
トルエン、最後にジクロロメタンと数回共沸させた。残渣を乾燥ジクロロメタン
（１０ｍＬ）で満たし、クロロヨードメタン（０．５５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ
）を加えた。２０．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、シリカゲルフラシュ
カラムクロマトグラフィー（２／１石油エーテル−酢酸エチル）により精製して
、クロロメチルエステル（１３７ｍｇ、４２％）を得た。
【０２０７】 （ｄ）５−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ)メチル]−２−
フラン酸ヨードメチル 工程ｃ由来のクロロメチルステルの全て（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を
、ＮａＩ（１９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥アセトン（３．２ｍＬ）
中、７０℃で４時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（３／１石油エーテル−酢酸エチル）を用いて精製
して、ヨードメチルエステル（１５２ｍｇ、９０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）0.84および0.93 (2d, 各々3H, J=
6.8Hz), 2.16 (m, 1H)，4.33 (dd, 1H, J= 9.1, 4.7Hz），5.09-5.21 (m, 4H),
5.36 (d, 1H, J= 9.1Hz），6.08 (s, 2H)，6.52 (d, 1H, J= 3.4Hz), 7.19 (d,
1H, J= 3.5Hz), 7.33 (s, 5H)。
【０２０８】 実施例Ａ−Ｉ−２７４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル)安息香酸 ａ）４−(２−ヒドロキシエトキシ)安息香酸４−メトキシベンジル ４−ヒドロキシ安息香酸４−メトキシベンジル（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１
５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（）を加えた。混合物を８０
℃で４８時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相
を５回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させ、生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを使用）に
よって単離した。収量は６．８ｇ（８３％）であった。
【０２０９】 ｂ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメトキシ)安息
香酸４−メトキシベンジル ４−(２−ヒドロキシエトキシ)安息香酸４−メトキシベンジル（６．６ｇ、２
１．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）お
よびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（６．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．２
ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却し、
ウレタンをろ過した。溶液を蒸発させて、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。
有機相を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて２回洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを使用）によって単
離した。収量は１０．６ｇ（９０％）であった。
【０２１０】 ｃ）４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安息
香酸 ４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安息香
酸４−メトキシベンジル（１０．２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン
（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で
３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンと２回共沸させた。生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は６．９ｇ（８
７％）であった。該生成物を、上記、すなわち塩基、クロロヨードメタンを用い
て処理し、分離し、次いでＮａＩを用いて処理することによって、活性化し、薬
物に直接エステル化するか、または変換して４−(２−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリルオキシエトキシ)安息香酸を得ることができる。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）0.94 (m, 6H), 2.18 (m, 1H)，4.22-4.68 (m, 5H
），5.10 (s, 2H), 6.94 (d, 2H），7.35 (m, 5H)，8.05 (d, 2H)。
【０２１１】本発明の化合物の製造 実施例１(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキシ
メチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５− シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イ
ソロイシルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}
−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（
２．０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に２０℃で、ＮａＨ（
６０％、２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１．５時間
撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンヨードメチルエステル（１６．５ｇ
、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃
縮した。粗生成物についてアルミナルカラムクロマトグラフィー（酸化アルミナ
９０、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製を行なって、標題生成物（１．７６ｇ
）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）9.75 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H)
, 7.71 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7,00-6,87 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.68 (d
, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H)
, 2.10 (dd, 1H), 1.85-1,68 (m, 1H), 1,60-1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.3
2-1.05 (m, 3H), 1.13 (t, 3H), 0.88-0.78 (m, 6H)。
【０２１２】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオ
キシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(
５−シアノピリジル)]ウレア ＴＦＡ（３０ｍＬ）に０℃で、(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ
−２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニル
フェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（１．８
１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次い
で減圧下で０℃で濃縮した。粗生成物についてシリカゲルクロマトグラフィー（
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製を行なって、ＴＦＡ塩の標題化合物（１．
４８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）9.50 (brs, 1H), 9.42 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H)
, 7.73 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H)
, 5.73 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.05-2.68 (m, 2H), 2.29 (dd,
1H), 2.10-1.88 (m, 1H), 1,57-1.21 (m, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.02 (d, 3H),
0.91 (t, 3H)。
【０２１３】 実施例２(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメチル
オキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノ ピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バ
リルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−
[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（
３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムのパラ
フィン（６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、Ｎ−
ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチルヨード（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）（この
ものは、上に記載の通り、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシルオキシメチルヨードと
同様に製造する）を該溶液に加え、反応を１８時間保った。混合物をセライトろ
過し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有
機相を乾燥し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離して
、２１０ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7
.35 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 5.78 (dd, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.
28 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.34
(m, 1H), 1.10 (t, 3H), 0.97 (dd, 6H)。
【０２１４】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメ
チルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シ
アノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリ
ルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[
２−(５−シアノピリジル)]ウレア（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（５ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解
した。該溶液に、パラジウム黒（３５ｍｇ）を加えた。それを大気圧の水素下で
２時間保った。ろ過した後、溶液を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクマト
グラフィーによって単離して、６６ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.20 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H),
6.94 (m, 2H), 5.80 (dd, 2H), 3.37 (1H), 2.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.60
(m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.94 (m, 6H)。
【０２１５】 実施例３(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２，２−ジメチル−(３− (Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２，２−ジメチル−(
３−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−
プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウ
レア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（
３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムのパラ
フィン（６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、２，２−
ジメチル−(３−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸ヨードメチルエス
テル（１．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。室温で５時間後、次いでそ
れを室温で５０℃まで昇温し、反応を１８時間保った。反応混合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を乾燥し、生
成物をアルミナカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。１４０ｍｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.39-6.70 (m, 5H), 5.77 (m, 2H), 5.15 (d, 1H
), 4.00 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H),
1.70 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, 6H), 0.92 (m, 9H)。
【０２１６】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２，２−ジメチル−(
３−(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニル
フェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２，２−ジメチル−(３
−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プ
ロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレ
ア（１２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸を用いて０℃で２０分間処理した。溶液を
蒸発させ、トルエンおよびメタノールと連続して共沸させて、標題生成物を定量
的に得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.33 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.
16 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.70 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.
38 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.04
(m, 9H)。
【０２１７】 実施例４(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３，３−ビス(Ｌ−バリル オキシメチル)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]
シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３，３−ビス(Ｎ−Ｃ
Ｂｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニル
フェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（
３３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムのパラ
フィン（６０％、３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、３，３−
ビス(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオン酸ヨードメチルエステル
（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、次いでそれを５０℃
まで昇温させ、反応を１８時間保った。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を乾燥し、生成物をアルミナ
カラムクロマトグラフィーを用いて単離した。１８５ｍｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.32 (m, 11H),
7.10 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.79 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4
.08 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.0
7 (t, 3H), 0.88 (dd, 12H)。
【０２１８】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３，３−ビス(Ｌ−バ
リルオキシメチル)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニ
ル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３，３−ビス(Ｎ−ＣＢ
ｚ−Ｌ−バリルオキシメチル)プロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオ
ニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（１
７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ
）および酢酸（１ｍＬ）の混合物に溶解した。該溶液に、パラジウム黒（３０ｍ
ｇ）を加えた。それを４時間大気圧の水素下で４時間保った。ろ過した後、溶液
を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。
８０ｍｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）8.38 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.42 (m, 2H)
, 7.12 (t, 1H), 5.70 (dd, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (d, 2H),
2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0
.98 (dd, 12H)。
【０２１９】 実施例５(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ)
エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプ ロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ
−バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフ
ェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（
３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムのパラ
フィン（６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、２−
(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)エトキシカルボニルメチルヨード（８６４ｍｇ
、１．７ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。反応を４８時間保った。混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を乾燥し
、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。２１０ｍｇ
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）8.21 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.28 (m, 6H)
, 6.90 (m, 2H), 5.75 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.35 (m, 4H), 2.85 (m, 2H),
2,50 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 0.93 (dd, 6H)。
【０２２０】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキ
シ)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シク
ロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(２−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−
バリルオキシ)エトキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレアを通常の方法
（例えば、メタノール、酢酸エチルおよび酢酸などの混合溶媒中、大気圧の水素
下でパラジウム黒を用いて処理し、続いて通常のワークアップ（例えば、ろ過し
、蒸発させてシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なう））によって脱保護す
る。
【０２２１】 実施例６(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(１，３−ビス−Ｌ−バリ
ルオキシ)−２−(プロポキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニ
ルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(１，３−ビス−Ｎ−
Ｂｏｃ−Ｌ−バリルオキシ)−２−(プロポキシカルボニルオキシメチルオキシ)
−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジ
ル)]ウレア ＮａＨ（１２１ｍｇ、鉱油中に６０重量％、３．０ｍｍｏｌ）を、(１Ｓ，２
Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェ
ニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（１．０５ｇ
、２．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物に窒素下で加えた。１時
間後、溶液を濃縮して乾固させ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に再び溶解させた。２−Ｏ
−ヨードメトキシカルボニル−１，３−ジ−Ｏ−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−バリル)グリセロール（２．９６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸
発させ、続いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２／１酢酸エ
チル−石油エーテル）により精製して、白色固体の標題生成物（１．４６ｇ、５
６％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）0.94および0.97 (2d重なり, 12H)
, 1.11 (t, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.46 (s, 18H), 1.64 (m, 1H), 2.07-2.24 (m,
3H), 2.90 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 4.28-4.52 (m, 4H), 5.13
(m, 1H), 5.78および5.88 (ABq, 2H), 7.07-7,19 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.9
2 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H)。
【０２２２】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(１，３−ビス−Ｌ−
バリルオキシ)−２−(プロポキシカルボニルオキシメチルオキシ)−３−プロピ
オニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア 氷冷したトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を工程ａ）の中間体（１．６９ｇ、１
．８５ｍｍｏｌ）に氷浴中、窒素下で加えた。７分後、反応混合物を真空下で濃
縮し、最初にトルエン、最後にジクロロメタンと数回共沸させた。油状の残渣を
直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％メタノール／ジク
ロロメタンを使用）によって単離して、トリフルオロ酢酸塩の生成物（１．３７
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）1.07-1.12 (m, 15H), 1.26 (m, 1
H), 1.63 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 4.08 (m, 2H)
, 4.44-4.71 (m, 4H), 5.26 (m, 1H), 5.79および5.91 (ABq, 2H), 7.70-7.18 (
m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H)。 １９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）-103.5, -73.5。
【０２２３】 実施例７(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシ)メトキ サカルボニルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２
−(５−シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−クロロメトキシカルボ
ニルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シ
アノピリジル)]ウレア クロロギ酸クロロメチル（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しな
がら、窒素下で(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−ヒドロキシ
−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジ
ル)]ウレア（４．６９５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．１ｍＬ、
７６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６５ｍＬ）の混合物にシリンジで加えた
。１０分後、氷浴を除き、混合物を室温で１時間４０分間撹拌した。混合物をジ
クロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水洗（５０ｍＬ）した。水相をジクロロ
メタン（２５ｍＬ）を用いて再び抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナト
リウム（５０ｍＬ）、続いてブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して粗物質を得て、このものをシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル−石油エーテル）
によって精製して、標題生成物（４．０５ｇ、６９％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）1.15 (t, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.
59 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.87 (q, 2H), 3.29 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.97
(d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 9.2
6 (brs, 1H), 10.09 (brs, 1H)。
【０２２４】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−ヨードメトキシカルボ
ニルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シ
アノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−クロロメトキシカルボニ
ルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シア
ノピリジル)]ウレア（３．９７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５．１７ｇ
，３４．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（８５ｍＬ）を窒素下、７０℃で４
時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロエタン（１００ｍＬ）お
よび水（２５ｍＬ）で分配し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて再び
抽出し、有機相を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）およびブラ
イン（２×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空
下で濃縮した後に得られた粗生成物について、シリカゲルフラシュカラムクロマ
トグラフィー（２／１酢酸エチル−石油エーテル）精製を行なって、９２％の標
題化合物および少量の出発物質を含有する物質（４．１５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）1.18 (t, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.
62 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.86 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.97
(d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.90 (brs, 1H)
, 9.30 (brs, 1H)。
【０２２５】 ｃ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バ
リオキシ)メトキシカルボニルオキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピ
ル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア 水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量％水溶液、６．４ｍＬ、９．８ｍ
ｏｌ）をＢｏｃ−Ｌ−バリン（２．５４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（
３０ｍＬ）に加えた。溶液を真空下で濃縮し、ジオキサン、トルエンおよびジク
ロロメタンと数回共沸させ、真空下で終夜乾燥した。得られたＱ塩を乾燥ジクロ
ロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ
−２−(ヨードメトキシカルボニルオキシ)−３−プロピオニルフェニル)シクロ
プロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（７．１ｍｍｏｌ）の乾燥
ジクロロメタン（６５ｍＬ）に加えた。窒素下で１８時間撹拌後、反応混合物を
水（３×５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）および水（２×５０
ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、シ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３／１酢酸エチル−石油エーテ
ル）によって精製して、生成物（２．２１ｇ、４９％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.
17 (t, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24
(m, 1H), 2.96 (q, 2H), 3.24 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.94および6.02 (ABq,
2H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.23 (dd
, 1H)。
【０２２６】 ｄ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−バリオキシ)メト
キシカルボニルオキシ−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル}−Ｎ'−[２
−(５−シアノピリジル)]ウレア 冷トリフロ酢酸（４０ｍＬ）を(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ
−２−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリオキシメトキシカルボニルオキシ)−３−プロピオ
ニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（１
．９４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）に氷浴中で冷却しながら、窒素下で加えた。５分
後、溶液を真空下で濃縮し、トルエン、次いでジクロロメタンと数回共沸させ、
真空下で数時間乾燥して、トリフルオロ酢酸塩の化合物を定量的に得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）δ1.12-1.18 (m, 9H), 1.25 (m,
1H), 1.59 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.97 (q, 2H), 3.26 (m, 1H
), 4.16 (d, 1H), 6.01および6.37 (ABq, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7
.92 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H)。 １９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）δ-102.7, -74.0。
【０２２７】 実施例８(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−カルボニルプロピオ
ニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'− [２−(５−シアノピリジル)]ウレア ａ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−ベンジルオキシ
カルボニルプロピオニルオキシメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シク
ロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア ３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸ヨードメチルエステル（５２２ｍ
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−
ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シ
アノピリジル)]ウレア（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液
に加え、このものを水素化ナトリウムのパラフィン（６０％、２０ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）を用いて３０分間処理した。室温で１８時間後、反応混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を乾燥し
、生成物をアルミナカラムクロマトグラフィーによって単離した。１１５ｍｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.20 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H),
7.45 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 5.73 (dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 2
.88 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
【０２２８】 ｂ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−カルボキシルプ
ロピオニルメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−
[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ−２−(３−カルボキシルプロ
ピオニルメチルオキシ)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[
２−(５−シアノピリジル)]ウレア（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エ
チル（３ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。該溶液に、パラジ
ウム黒（３０ｍｇ）を加えた。そのものを大気圧の水素下で３時間保った。ろ過
後、溶液を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製した。８１ｍｇ。Ｒｘを有する介在連結基（例えば、１，３−ビス−Ｎ−Ｂｏ
ｃバリルオキシグリセロール）（これは、ＷＯ９９０９０３１に記載の通り製造
）を、ＷＯ９９０９０３１に記載のエステル化の条件を用いて遊離のカルボキシ
ル基にエステル化することができる。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）8.21 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7
.08 (d, 5H), 6.97 (t, 1H), 5.73 (dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.
87 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
【０２２９】 実施例９(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−Ｏ−(４−Ｌ−バリルオキ
シベンゾイル)−３−プリピオニルフェニル)シクロプロピル−(Ｎ'−(５−シア
アノピリジン（cyanopyrid）−２−イル)ウレア ａ）４−ベンジルオキシ安息香酸 ４−ヒドロキシ安息香酸（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）
溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシアｋリウム（１２．３４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を室温で１時間撹拌した。臭化ベンジル（２０．５ｇ、１２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、１，
４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水酸化ナトリウム（６．０ｇ、１５０ｍｍ
ｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流し、冷却し、減圧下で
蒸発させた。水を加え、混合物を酢酸を用いて酸性とした。生成物をろ過し、冷
水で洗浄して乾燥した。収量は１０．２ｇ（８９％）であった。
【０２３０】 ｂ）４−ベンジルオキシベンゾイルクロリド ４−ベンジルオキシ安息香酸（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメ
タン（２０ｍＬ）混合物に、ＤＭＦ（５滴）および塩化チオニル（２．５ｍＬ）
を加えた。混合物を３時間還流し、減圧下で蒸発させた。収量は２．４５ｇ（１
００％）であった。
【０２３１】 ｃ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−(ベンジルオキシ
ベンゾイル)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シ
アノピリジン−２−イル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジン−２−イル)
]ウレア（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ
−ブトキシカリウム（７８．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で
１時間撹拌した。４−ベンジルオキシベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、０．７
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。酢
酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機相を４回水洗した。溶液を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって単離した。収量は１８０ｍｇ（６２％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.92 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)
, 2.82 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.38-8.12 (m,
11H), 8.28 (m, 1H)。
【０２３２】 ｄ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−(４−ヒドロキシ
ベンゾイル)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−(５−シアノ
ピリジル−２−イル)]ウレア−Ｏ−４−ヒドロキシベンゾエート 工程ｃ）の中間体（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ
）およびメタノール（１５ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）
を用いて室温および常圧で３回水素化を行なった。触媒をろ過し、酢酸エチルお
よびメタノールを用いて洗浄し、溶液を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量は１００ｍｇ（７０％）で
あった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.93 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.88 (m, 1H)
, 2.85 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.00 (m, 4H),
8.38 (m, 1H)。
【０２３３】 ｅ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−(４−バリルオキ
シベンゾイル)−３−プロピオニルフェニル]シクロプロピル}−Ｎ'−(５−シア
ノピリジン−２−イル)]ウレア Ｒ２基（例えば、Ｎ−保護したＬ−バリル）を、本明細書に記載の通常のアシ
ル化条件を用いて、さらされている（exposed）環のヒドロキシ基にアシル化し
、脱保護して、本発明の化合物を得る。
【０２３４】 実施例１０(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−((４−イソロイシルオ キシベンゾイルオキシメチル)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]− Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア−Ｏ−メチレン−４−ヒドロキシベン
ゾエート−Ｏ−Ｌ−イソロイシルエステル ａ）４−(４−メトキシベンゾイル)安息香酸メチル ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．８５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０
ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を室温で１時間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（８．３ｇ，
５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発さ
せ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を４回水洗し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量は１２．３ｇ（１００％）であった
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.
96 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)。
【０２３５】 ｂ）４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸 ４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸メチル（１２．２ｇ、４４．８ｍ
ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２．１５
ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を減圧
下で蒸発させ、５％酢酸を加えた。生成物をろ過し、水洗し、乾燥した。収量は
１０．１ｇ（８７％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）3.74 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.92 (d, 2H)
, 7.06 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.90 (d, 2H)。
【０２３６】 ｃ）４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸クロロメチル ４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸（５．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、４０％水酸化テトラブチルアンモニ
ウム（１４．２７ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を減圧下で蒸発させ、１，４−ジオキサンと２回、トルエンと２回共沸さ
せた。乾燥した生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ヨードクロロメ
タン（３５．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２日間撹拌し、減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を２回水洗し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって単離した。収量は４．４８ｇ（７３％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）3.83 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.
00 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 8.05 (d, 2H)。
【０２３７】 ｄ）４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸ヨードメチル ４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸クロロメチル（０．７７ｇ、２．
５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１，８７
ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下
で蒸発させ、酢酸エチル／水を用いて抽出した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウ
ム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。
収量は０．８６ｇ（８６％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）3.84 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.
98 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 8.00 (d, 2H)。
【０２３８】 ｅ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−(４−(４−メトキ
シベンジルオキシ)ベンゾイルオキシメチル)−３−プロピオニルフェニル)シク
ロプロピル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
オニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア（
３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、６０％水酸化ナトリウム
の鉱油（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）懸濁液を加え、混合物を室温で１時間撹拌
した。４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸ヨードメチル（０．８４ｇ、
２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した
。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を４回水洗し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって単離した。収量は５２５ｍｇ（８２％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）0.91 (m, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.
04 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.84
-6.06 (m, 2H), 6.91-8.18 (m, 13H)。
【０２３９】 ｆ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−(４−ヒドロキシ
ベンゾイルオキシメチル)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−
[２−(５−シアノピリジル)]ウレア−Ｏ−メチレン−４−ヒドロキシベンゾエー
ト 工程ｅ）の中間体（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４
ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液
を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した
。収量は４５ｍｇ（５５％）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）0.84 (m, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
, 2.12 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 5.85-6.02 (m, 2H), 6.84 (m,
2H), 7.18 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.38 (m, 1H
)。
【０２４０】 ｇ）(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−[６−フルオロ−２−Ｏ−(４−イソロイシ
ルオキシベンゾイルオキシメチル)−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル
]−Ｎ'−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア−Ｏ−メチレン−４−ヒドロキシベ
ンゾエート−Ｏ−Ｌ−イソロイシルエステル Ｒ２基（例えば、Ｎ−保護した−Ｌ−イソロイシル)を本明細書に記載の通常
の方法によってアシル化した。脱保護を行なうことにより、本発明の化合物を得
た。
【０２４１】 生物学的実施例１バイオアベイラビリティー 式Ｐ３〜Ｐ８の経口投与したプロドラッグからの式Ｐ２の化合物の放出を、ラ
ットについて追跡した。実施例１〜６の化合物をプロピレングリコールビヒクル
中で調製し、対の絶食させた雄性スプレーグドーリーラットに、０．０２７ｍｍ
ｏｌ／ｋｇに相当する用量で経口投与した。３０、６０、１２０、２４０および
３６０分時に、血液（０．２ｍＬ）を集め、遠心分離し、後の分析のために凍結
した。放出された式Ｐ２の化合物である(１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−[
２−(５−シアノピリジル)ウレアをＨＰＬＣによってアッセイした。各血漿試料
の４０〜１００μｌを含有するアリコートを、等量のアセトニトリルと混合した
（１０秒、Ｖｉｂｒｏｆｅｘ）。その試料を遠心分離し（２分、１４０００ＲＰ
Ｍ）、その上清（３０μｌ）を以下のＨＰＬＣシステムに注入する。 プレカラム：ＲＰ−１８、７μｍ、１５×３．２ｍｍ カラム： ＹＭＣベーシック、３μｍ、１５０×３ｍｍ 移動相： ６０％アセトニトリル／３ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ６．４ 流速： ０．４ｍＬ／分 検出： ＵＶ、２５０ｎｍ 表Ｐ−１
【表１】
【０２４２】 上記のバイオアベイラビリティーは、ＨＩＶ−１のＥＤ５０を十分に超える、
活性な代謝産物の徐放性血漿レベルに相当する。式Ｐ２ノ母体化合物のＨＩＶ−
１活性についてはＰＣＴ／ＳＥ９９／００１９４に記載されており、定量化され
ている。
【０２４３】 本発明を、特定の母体ＮＮＲＴＩ、特定のアミノ酸および特定の連結基を用い
た実施例を引用することによって説明したが、本発明はこれらに限定されず、特
許請求の範囲の精神および範囲に及ぶことが理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホルスト・ヴェーリング スウェーデン、エス−127 61スチャルホ ルメン、テンペルリダレヴェーゲン３番 (72)発明者 クリスティアン・スンド スウェーデン、エス−143 21ヴォルビー、 ベックゴーズヴェーゲン (72)発明者 ロウルデス・サルヴァドル スウェーデン、エス−602 22ノルチェピ ング、サルテンクスガータン１ベー番 (72)発明者 ステファン・リンドストレム スウェーデン、エス−752 44ウプサラ、 マルモッシュヴェーゲン (72)発明者 ハンス・ヴァルバリィ スウェーデン、エス−141 51フディンゲ、 マンゴーズヴェーゲン10番 (72)発明者 クリステル・サールバリィ スウェーデン、エス−129 40ヘゲルステ ン、メラルヘイズヴェーゲン５エル番 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA53 BB11 CA02 CA39 CA59 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 MA04 MA35 MA52 MA55 NA14 ZB33 ZC20

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｐ１の化合物およびその医薬的に許容し得る塩。 【化１】 ［式中、 Ａｒ１は、不飽和であり、場合により置換されている単環または二環構造であ
    って、該環構造はＳ、ＯおよびＮから選ばれるヘテロ原子を０〜３個含有する。 Ａｒ２は、芳香族性であり、場合により置換されている単環構造であって、該
    環構造は窒素ヘテロ原子を少なくとも１つおよびＳ、ＯおよびＮから選ばれる更
    なるヘテロ原子を０〜２個含有する。 Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ5アルコキシ、
    Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、アミノ、カルボキシ
    、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチル、ヒドロキシメチル
    、カルボキシメチル、ハロ置換のＣ１−Ｃ６アルキルメルカプトもしくはニトロ
    であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって３〜６員環の、場合により置換
    された環構造を形成する。 Ｒ６はＯまたはＳである。 Ｌ＊は連結部分であって、該部分は隣接する酸素にエーテル、炭酸エステルま
    たはエステル結合し、Ｒｘにエステル結合する。 Ｒｘは天然または非天然アミノ酸の残基である］
  2. 【請求項２】 Ｌ＊はヒドロキシ残基へのエーテル連結基を有するＣ１−Ｃ ８ アルコキシ基を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 アルコキシ基は式： 【化２】 ［式中、 矢印の酸素はＰＥＴＴと一緒になって式Ｉのヒドロキシ残基である。Ｒｙおよ
    びＲｙ'は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。ＡはＲｘ残基であるか
    、またはＲｘがエステル化されるエステル結合もしくは炭酸エステル結合した介
    在連結部分である］ を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＲｙおよびＲｙ'は共に水素である、請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒｘはアルキルオキシ基にエステル化されている、請求項２
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｌ＊はアルキルオキシ基にエステル化された介在連結部分ま
    たは該アルコキシ基に結合した炭酸エステルを含み、該介在連結部分はＲｘがエ
    ステル化されるヒドロキシ基を有する、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌ＊はヒドロキシ残基へのカルボニル連結基を含む、請求項
    １に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｌ＊はＲｘがエステル化されるヒドロキシ基を有する介在連
    結部分を更に含む、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 介在連結部分は、場合により分枝であって、場合により炭素
    数が１〜３の鎖を有するモノ不飽和のアルキレンオキシ基である、請求項８に記
    載の化合物。。
  10. 【請求項１０】 Ｌ＊−Ｒｘは 【化３】 ［式中、 ＲｙおよびＲｙ'は独立してＨまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである。 ＰＥＴＴは矢印の酸素と一緒になって請求項１に記載の化合物のヒドロキシ残
    基を示す］ の立体配置を有する、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＲｙおよびＲｙ’は共に水素である、請求項１０に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒｘはアラニン、ロイシン、イソロイシン、３級ロイシン
    およびバリンから選ばれる脂肪族アミノ酸の誘導体である、請求項１に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 ＲｘはＬ−アミノ酸の誘導体である、請求項１に記載の化
    合物。。
  14. 【請求項１４】 ＲｘはＬ−バリンまたはＬ−イソロイシンの誘導体である
    、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式Ｐ２： 【化４】 ［式中、 Ｒ８はハロである。 Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルである。 Ｒ１０はハロまたはシアノである］ である、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ８はフルオロである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ９はエチルである、請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１０はシアノである、請求項１５に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 少なくとも９０％のエナンチオ的に純粋な１Ｓ ２Ｓシス
    のシクロプロピル配置を含有する、請求項１５に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式Ｐ３： 【化５】 ［式中、 ＲｙおよびＲｙ’は独立してＨまたはＣ１−３アルキルである］ である、請求項１５に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−(Ｌ
    −バリルオキシメチルオキシ)，３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ'−(５−シアノピリジン−２−イル)ウレア、または (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−(Ｌ−イソロイシルオキ
    シメチルオキシ)，３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ'−(５−ブ
    ロモピリジン−２−イル)ウレア である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式： 【化６】 ［式中、 Ａｌｋｂは場合により分枝であり、場合により不飽和であるＣ１−６アルキル
    である。 ＡｌｋはＣ１−６アルキルである。 Ｔは結合であるか、または−Ｏ−である。 Ｒｘ’は天然または非天然のアミノ酸のエステル残基であって、該基はＲｘと
    同一であっても、または異なっていてもよい。そして、 ｋは０または１である］ を有する、請求項１５に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ＲｙおよびＲｙ’は各々Ｈである、請求項２２に記載の化
    合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ２はＬ−バリルまたはＬ−イソロイシルである、請求項
    ２２に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｔは−Ｏ−である、請求項２２に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｔは結合である、請求項２２に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ａｌｋｂは１，１−ジチルエチレン、２，２−ジメチルエ
    チレン、プロピレンまたはブチレンである、請求項２２に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ｋは０である、請求項２２に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−(１
    ，３−ビス−Ｌ−バリルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−
    ３−プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル
    )]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−(１，３−ビス−Ｌ−イ
    ソロイシルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオ
    ニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−(１，３−ビス−Ｌ−バ
    リルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオニルフ
    ェニル)シクロプロピル]−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ，２−(１，３−ビス−Ｌ−イ
    ソロイシルオキシ−２−(オキシカルボニルメトキシ)プロピル)−３−プロピオ
    ニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ，２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
    )−エトキシカルボニルメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロ
    ピル}−Ｎ’−[２− (５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ，２−(２−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)−エトキシカルボニルメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シク
    ロプロピル}−Ｎ’−[２− (５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ，２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
    )−エトキシカルボニルメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロ
    ピル}−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−{シス−２−[６−フルオロ，２−(２−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)−エトキシカルボニルメチルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シク
    ロプロピル}−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア である、請求項２２に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式： 【化７】 ［式中、 Ａｌｋｂは場合により分枝であり、場合によりモノ不飽和のＣ１−Ｃ６アルキ
    ルである］ を有する請求項１０に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ａｌｋｂはメチレンまたはエチレンである、請求項３０に
    記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ
    −バリルオキシメトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シク
    ロプロピル]−Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキ
    シメトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−バリルオキシメト
    キシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−Ｎ’−
    [２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ−イソロイシルオキ
    シメトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
    )エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
    ル]−Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−バリルオキシ
    )エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(２−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)エトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
    ル]−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−バリルオキシ
    )プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]
    −Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロ
    ピル]−Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−バリルオキシ
    )プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]
    −Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(３−(Ｌ−イソロシイル
    オキシ)プロポキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロ
    ピル]−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−バリルオキシ
    )ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
    ル]−Ｎ’−[２−(５−シアノピリジル)]ウレア、 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−バリルオキシ
    )ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピル]−
    Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、および (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(４−(Ｌ−イソロイシル
    オキシ)ブトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シクロプロピ
    ル]−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレア、 である、請求項３２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  33. 【請求項３３】 (１Ｓ，２Ｓ)−Ｎ−[シス−２−(６−フルオロ−２−(Ｌ
    −バリルオキシメトキシカルボニルオキシ)−３−(プロピオニルフェニル)シク
    ロプロピル]−Ｎ’−[２−(５−ブロモピリジル)]ウレアまたはその医薬的に許
    容し得る塩である、請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を
    含有する医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の医薬組成物であって、該組成物はＡＺ
    Ｔ、ｄｄｌ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ＤＡＰＤ、アバカビル、アデホビル、ア
    デホビル・ジビニチノイリジン、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＣＡ、エムトリシタビン、
    タモシクロビル(Ｈ２Ｇ)および、バルタモシクロビル・ステアリン酸塩、ヒドロ
    キシウレア、ヘキストバイエルＨＢＹ０９７、ホスカルネット、エファビレンズ
    、トロビルジン、ネビラピン、デラビリジン、エミビリン、ＤＭＰ−４５０、ロ
    ビリデ、リトナビル、ＡＢＴ３８、サキナビル、イニジナビル、アンプレナビル
    およびネルフィナビルから選ばれる１〜３個の別の抗ウイルス物質を更に含有す
    る医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ＨＩＶ感染の治療および予防のための薬物の製造における
    、請求項１に記載の化合物の使用。
  38. 【請求項３８】 被験者におけるＨＩＶの治療または予防のための方法であ
    って、該方法は該被験者に請求項１に定義する化合物の有効な量を投与すること
    を含む方法。
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