JP7624924B2 - ニトロキソリンプロドラッグ及びその使用 - Google Patents

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Description

本発明は医薬分野に関する。具体的には、本発明はニトロキソリンプロドラッグ及びその使用に関する。
ニトロキソリン（Ｎｉｔｒｏｘｏｌｉｎｅ）は市販されている抗菌薬として尿路感染症の治療に長い間使われてきた。最近の発見により、ニトロキソリンは血管新生の抑制やがん細胞の増殖や侵入の抑制にも非常に有効であることが明らかになり、現在抗腫瘍薬として開発されている。人体薬物動態学研究により、ニトロキソリンは血液循環に迅速に吸収されるが、肝臓の薬物に対する初回通過効果が深刻であるため、その生物半減期は非常に短いので（江蘇亜虹医薬科技有限公司が中国で実施したオープンラベルシングルアーム多施設臨床第ＩＩ相実験により、その半減期は１．２２～１．４４時間であることを示した。）、頻繁に投与する必要がある。連続的な薬物暴露量を維持するために、ニトロキソリン薬物の一般処方は毎日３回（ＴＩＤ）或いは４回（ＱＩＤ）を服用することが必要であり、これは、経済的損失をもたらすだけでなく、患者のコンプライアンスに不利であり、更に深刻なのは正常な生体に対する薬物の持続的な害を増大することである。一方、ニトロキソリンは水溶性が低いため、速放製剤にして溶解度を高める必要があり、それにより、製造コストが実質的に増加している。
プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）は活性薬物を化学修飾して得られる化合物であり、生体内で酵素の作用により元の薬物に変換して薬効を発揮する。プロドラッグは薬物の研究開発において広く使用されており、すでに多種の薬物において研究に成功し、良好な応用効果を得る。プロドラッグ戦略により、母薬（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）自身の理化学的性質によるいくつかの欠点、たとえば、１）薬物の悪臭の除去、２）血中濃度の向上、３）薬物の脂溶性又は水溶性の向上、４）薬物の作用時間の延長、５）薬物の投与量の変更などを解決することが可能である。
これまで、プロドラッグ戦略を用いてニトロキソリンの生物半減期、曝露量及び水溶性を高め、薬剤投与回数を減少させる報告はない。
本発明者らは、上記の欠点に対して、体内に入ると代謝されてニトロキソリンになり作用を発揮し、体内でのニトロキソリンの半減期を延長させ、投与頻度を低減することを目的とするニトロキソリン分子のプロドラッグを設計する。
ニトロキソリンは、低い水溶性、短い生物半減期という代謝特徴を有するため、抗菌及び抗癌の適用に用いると、一般処方では１日あたり３回又は４回服用する必要がある。また、その主な代謝経路として腎臓を介して代謝され、尿路を介して排出されるため、尿路感染や膀胱癌など以外の分野へのニトロキソリンの適用が制限される。
本発明は、ニトロキソリンのプロドラッグとして有用な化合物を提供する。化合物構造のスクリーニング及び最適化の結果、この化合物は、動物において、ニトロキソリンに対する良好な水溶性、血漿中濃度や生物半減期などの薬物動態学的パラメータを有する。本発明の化合物は、投与回数を減らし、また、尿路分野以外の分野への適用が期待できる。
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩を提供することである。
Figure 0007624924000001
 （式中、
Figure 0007624924000002
 は単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｓ又はＯから選ばれ、
ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、－（ＣＨ２）ｎ－、アリール基、又は複素環基から選ばれ、
ここで、
ＸがＮから選ばれる場合、Ｒ０及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、アリール基、又は複素環基から選ばれ、
Ｘがアリール基又は複素環基から選ばれる場合、Ｒ０及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ＸがＯ、Ｓ又は－（ＣＨ２）ｎ－から選ばれる場合、Ｒ２は存在せず、Ｒ０はＣ１－６アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
Figure 0007624924000003
 から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ここで、
Ｒ０が
Figure 0007624924000004
 から選ばれる場合、ＥはＯ又はＮＲ１４から選ばれ、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又はアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基又はアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、－ＯＲ１２、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、Ｒ０が
Figure 0007624924000005
 から選ばれる場合、ＹはＯ、Ｎ又はＳから選ばれ、Ｒ３は
Figure 0007624924000006
 シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、ＺはＣ、Ｎ又はＯから選ばれ、
ここで、
ＺがＣから選ばれる場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち、１つは水素であり、残りの２つはＺと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ＺがＮから選ばれる場合、Ｒ６は存在せず、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－（ＣＨ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
Ｒ４、Ｒ５はＺと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ＺがＯを示す場合、Ｒ５及びＲ６は存在せず、Ｒ４はＣ１－６アルキル基、アリール基又は複素環基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－６アルキル基、アリール基又は複素環基は、さらに、１つ又は複数の－ＯＨによって置換されてもよく、
又は
ＸがＯ、Ｎ、Ｓ、又は－（ＣＨ２）ｎ－から選ばれる場合、Ｒ２は存在せず、Ｒ１、Ｘ及びＲ０は一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｎは１～８の整数から選ばれ、
ｍは０～６の整数から選ばれ、
ｐは０、１又は２から選ばれ、
ｑは０～６の整数から選ばれる。）
１つの好ましい実施形態では、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）で表される化合物である。
Figure 0007624924000007
 （式中、
Ｒ１は水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち、１つは水素であり、残りの２つはＺと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｍは０～６の整数から選ばれ、
ｐは０、１又は２から選ばれ、
ｑは０～６の整数から選ばれる。）
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の前記式（ＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ 、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ１１、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｍは０～６の整数から選ばれ、
ｐは０、１又は２から選ばれ、
ｑは０～６の整数から選ばれる。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の前記式（ＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ１１、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｍは０～６の整数から選ばれ、
ｑは０～６の整数から選ばれる。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の前記式（ＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち、１つは水素であり、残りの２つは連結する炭素原子と一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｐは０、１又は２から選ばれる。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の前記式（ＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち、１つは水素であり、残りの２つは連結する炭素原子と一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
Figure 0007624924000008
 （式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｑＲ１２、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ）ｍ－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ１１、－（ＣＨ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
Ｒ４、Ｒ５はＮ原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ１１、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｍは０～６の整数から選ばれ、
ｐは０、１又は２から選ばれ、
ｑは０～６の整数から選ばれる。）
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の前記式（ＩＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ１１、－（ＣＨ）ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選ばれ、ここで、前記アルキル基は、さらに、ハロゲン、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｍは０～６の整数から選ばれ、
ｐは０、１又は２から選ばれる。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＶ）で表される化合物である。
Figure 0007624924000009
 （式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ａは、Ｃ、Ｏ又はＮから選ばれ、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、シクロアルキル基、複素環基から選ばれ、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｐは０、１又は２から選ばれる。）
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（Ｖ）で表される化合物である。
Figure 0007624924000010
 （式中、
ＥはＯ又はＮＲ１４から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又はアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基又はアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、－ＯＲ１２、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はＲａ及びＲｂはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｐは０、１又は２から選ばれる。）
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の前記式（Ｖ）で表される化合物において、
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＯＲ１２、－ＣＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよい。
本発明の化合物の代表例は、以下の化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩を含むが、これらに制限されない。
Figure 0007624924000011
Figure 0007624924000012
Figure 0007624924000013
Figure 0007624924000014
Figure 0007624924000015
Figure 0007624924000016
Figure 0007624924000017
Figure 0007624924000018
Figure 0007624924000019
Figure 0007624924000020
Figure 0007624924000021
Figure 0007624924000022
Figure 0007624924000023
Figure 0007624924000024
Figure 0007624924000025
Figure 0007624924000026
Figure 0007624924000027
本発明は、さらに、本発明に係る前記式（ＩＩ）で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法に関し、この製造方法は、
Figure 0007624924000028
 化合物ＩＩｃとニトロキソリンを、溶媒にて、アルカリの存在下、求核反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップを含み、
前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンから選ばれ、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は一般式（ＩＩ）において定義されたとおりである。
本発明は、本発明に係る前記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法に関し、この製造方法は、
Figure 0007624924000029
 化合物ＩＩＩｃとニトロキソリンを、溶媒にて、アルカリの存在下、求核反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップを含み、
前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンから選ばれ、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルから選ばれ、
Ｒ４及びＲ５は一般式（ＩＩＩ）において定義されたとおりである。
本発明は、さらに、式（ＩＩ’）で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法に関し、この製造方法は、
Figure 0007624924000030
 化合物ＩＩ’ｂと化合物ＩＩ’ｃを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（ＩＩ’）の化合物を得る下記ステップを含み、
Figure 0007624924000031
 前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びｔ－ブタノールメチルエーテルであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は一般式（ＩＩ）において定義されたとおりである。
本発明は、さらに、式（Ｖ’）で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法に関し、この製造方法は、
Figure 0007624924000032
 化合物Ｖ’ｄと化合物ＩＩ’ｂを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（Ｖ’）で表される化合物を得る上記ステップを含み、
前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルであり、
Ｒ１０及びＲ１３は一般式（Ｖ）において定義されたとおりである。
本発明は、さらに、式（Ｖ’’）で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法に関し、この製造方法は、
Figure 0007624924000033
 化合物Ｖ’’ａとニトロキソリンを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（Ｖ’’）で表される化合物を得る下記ステップを含み、
Figure 0007624924000034
 前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルであり、
Ｒ１０及びＲ１３は、一般式（Ｖ）において定義されたとおりである。
本発明は、さらに、有効成分として本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合体の形態、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその内ラセミ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合体の形態、又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれらを含有する医薬組成物の、抗感染薬及び抗腫瘍薬の製造における使用に関し、前記腫瘍は、膀胱癌、前立腺癌又は腎臓癌であり得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩又はアルカリ付加塩であってもよい。酸は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸を含むが、これらに限定されない無機酸；クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、グリコール酸、安息香酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、サリチル酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－ベンゼンスルホン酸を含むが、これらに限定されない有機酸であってもよい。アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムを含むが、これらに限定されない無機アルカリ；水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及びその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルコサミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、アルギニン又はリジンを含むが、これらに限定されない有機アルカリ；リチウム、カリウム及びナトリウム塩を含むが、これらに限定されないアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含むが、これらに限定されないアルカリ土類金属塩；亜鉛塩を含むが、これらに限定されない遷移金属塩；リン酸水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを含むが、これらに限定されない他の金属塩であってもよい。
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、臨床的に使用可能な医薬組成物として製造する。臨床適応症、投与経路及び方式によって、その薬用製剤には、錠剤、ゲル剤、ソフト／ハードカプセル、乳剤、分散性粉剤、顆粒剤、水／油懸濁乳剤などの経口製剤；静脈注射剤、筋肉注射剤、腹腔注射剤、直腸投与坐剤、頭蓋内注射剤を含み、これらの剤型は水溶液でも油類溶液でもよい注射剤；クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、水／油剤及び包接化合物製剤を含む局部製剤；微粉末、液体エアロゾル及び体内移植に適した各種剤型を含む吸入剤型が含まれるが、これらに限定されない。
有効成分を含む医薬組成物は、錠剤、糖衣錠、トローチ、水又は油懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、乳液、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ剤又はエリキシル剤など、経口投与に適した形態とすることができる。経口組成物はその分野で既知の任意の医薬組成物の製造方法に従って製造することができ、このような組成物は、外観性がよいとともに、味がより優しい薬用製剤を提供するように、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤から選択される１種又は複数種の成分を含有していてもよい。錠剤は、有効成分と、錠剤を製造するのに適した混合用の非毒性の薬用賦形剤とを含有する。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアガムなどのバインダー；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は、薬剤の味をマスキングする、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせることにより、より長い期間にわたって徐放作用を提供する既知の技術によってコーティングすることができる。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味マスキング物質、又はエチルセルロース、酢酸ブチレートセルロースなどの作用時間延長物質を使用することができる。
有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、又は有効成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油溶媒と混合されたソフトゼラチンカプセルとして経口製剤を提供することもできる。
水懸濁液は、活性物質と、水懸濁液を製造するのに適した混合用の賦形剤とを含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアラビアガムなどの懸濁剤；天然に産生されるリン脂質たとえばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、たとえばポリオキシエチレンステアリン酸エステル、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxy cetanol）、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシリトールとから誘導される部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、エチレンオキサイドと脂肪酸とヘキシリトール無水物とから誘導されるメタエステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤又は保湿剤である。水懸濁液はまた、エチルパラベン又はｎ－プロピルパラベンなどの１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の矯味剤、及びショ糖、サッカリン又はアスパルタンなどの１つ又は複数の甘味剤を含むことができる。
油懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ごま油、又はココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に有効成分を懸濁させて調製することができる。油懸濁液は、ミツロウ、ハードパラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。また、上記甘味剤及び矯味剤を添加することにより、味がよい製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチルアニール又はα－トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
水懸濁液の製造に適した分散可能な粉末及び顆粒は、水を加えることにより、有効成分と、混合用の分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、又は１つ又は複数の防腐剤とを提供することができる。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記の通りである。甘味剤、矯味剤、及び着色剤などの他の賦形剤も添加することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸を添加することにより保存される。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、落花生油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、大豆レシチンなどの天然由来のリン脂質、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシリトール無水物から誘導されるエステル又はメタエステル、及び前記メタエステルとエチレンオキシドとの縮合物、たとえばポリエチレンオキシドソルビトールモノオレエートであってもよい。乳剤には、甘味剤、矯味剤、防腐剤、及び抗酸化剤も含まれていてもよい。グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖などの甘味剤を用いて調製したシロップやエリキシル剤を使用することができる。このような製剤には、緩和剤、防腐剤、着色剤、及び抗酸化剤も含まれていてもよい。
本発明の医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態であってもよい。使用できる許容可能な溶媒と溶剤としては、水、リンゲル液や等張塩化ナトリウム溶液がある。無菌注射製剤は、有効成分が油相に溶解した無菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。たとえば、有効成分を大豆油とレシチンとの混合物に溶解する。その後、水とグリセリンとの混合物に油溶液を加えて処理し、マイクロエマルションを形成する。注射液又はマイクロエマルションは、局所的に大量に注射することにより、患者の血流に注入することができる。あるいは、溶液及びマイクロエマルジョンは、本発明の化合物の循環濃度を一定に保つように投与することが好ましい。この濃度を一定に保つためには連続静脈内薬物送達装置が使用できる。
本発明の医薬組成物は、筋内及び皮下投与のための無菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知の技術により、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて製造することができる。無菌注射製剤はまた、たとえば１,３－ブタンジオール中で製造された溶液のような、毒性のない胃腸外で許容可能な希釈剤又は溶媒中で製造された無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌固定化油を溶媒又は懸濁媒体として用いることも容易である。この目的のために、合成グリセリンモノ又はジエステルを含む任意の調合固定化油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤とすることができる。
本発明の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内では液体であり、したがって、直腸内では溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質には、カカオバター、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、さまざまな分子量のポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が含まれている。
当業者に公知のように、薬物の投与量は、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状況、患者の行為、患者の飲食、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬物の組み合わせなどを含むが、これらに限定されない複数の要素に依存しており、また、治療のパターン、本発明の化合物の１日の用量又は薬用可能な塩の種類などの最適な治療方法は、従来の治療プロトコルに基づいて検証することができる。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を有効成分として含有し、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合して組成物を製造し、臨床的に許容可能な剤型に製造することができる。本発明の誘導体は、アレルギー反応等の他の好ましくない作用を生じない限り、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、唯一の有効成分として、又は他の治療及び他の薬物と組み合わせて使用することができる。併用治療は各治療成分を同時に、別々に又はいは相次いで投与することによって実現する。
反対の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は下記定義を有する。
用語「アルキル基」とは飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐基、好ましくは、１～１２個の炭素原子を含有するアルキル基、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基である。非限定的な例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１,１－ジメチルプロピル基、１,２－ジメチルプロピル基、２,２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１,１,２－トリメチルプロピル基、１,１－ジメチルブチル基、１,２－ジメチルブチル基、２,２－ジメチルブチル基、１,３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２,３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２,３－ジメチルペンチル基、２,４－ジメチルペンチル基、２,２－ジメチルペンチル基、３,３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２,３－ジメチルヘキシル基、２,４－ジメチルヘキシル基、２,５－ジメチルヘキシル基、２,２－ジメチルヘキシル基、３,３－ジメチルヘキシル基、４,４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２,２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３,３－ジエチルヘキシル基、２,２－ジエチルヘキシル基、及びこれらの各種の分岐異性体などを含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１,１－ジメチルプロピル基、１,２－ジメチルプロピル基、２,２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１,１,２－トリメチルプロピル基、１,１－ジメチルブチル基、１,２－ジメチルブチル基、２,２－ジメチルブチル基、１,３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２,３－ジメチルブチルなどを含む。アルキル基は置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は任意の使用可能な連結点上で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はギ酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数の基であってもよい。
用語「アルケニル基」とは少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合とからなる以上で定義されたようなアルキル基を指し、たとえばビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテニル基などである。アルケニル基は置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「アルキニル基」とは少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素三重結合とからなる以上で定義されたようなアルキル基を指し、たとえばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などである。アルキニル基は置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「シクロアルキル基」とは飽和又は部分不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基であり、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子、好ましくは、３～１２個の炭素原子、より好ましくは、３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基はスピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
用語「スピロシクロアルキル基」とは５～２０員の単環間で１つの炭素原子（スピロ原子という）を共有する多環基を指し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。スピロシクロアルキル基は、環と環との間で共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくは、モノスピロシクロアルキル基とビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000035
用語「縮合シクロアルキル基」とは、系中の各環と系中の他の環とが隣接する一対の炭素原子を共有する５～２０員の全炭素多環基を指し、ここで、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは、二環又は三環、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビスシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000036
用語「架橋シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する５～２０員の全炭素多環基を指し、１つ又は複数の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは、二環、三環又は四環、より好ましくは、二環又は三環である。架橋シクロアルキル基の非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000037
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環上に縮合されてもよく、ここで、親構造に連結される環はシクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はギ酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「複素環基」とは飽和又は部分不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、３～２０個の環原子を含み、ここで、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３～１２個の環原子を含み、このうち１～４個はヘテロ原子であり、最も好ましくは、４～１０個の環原子を含み、このうち１～３個はヘテロ原子であり、最も好ましくは、５～７個の環原子を含み、このうち１～２又は１～３個はヘテロ原子である。単環複素環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピリジンピラニル基などを含み、好ましくは、１,２,５－オキサジアゾリル基、ピラニル基又はモルホリニル基である。多環複素環基はスピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基を含む。
用語「スピロ複素環基」とは５～２０員の単環間で１つの原子（スピロ原子という）を共有する多環複素環基を指し、ここで、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。１つ又は複数の二重結合を含有することができるうが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。環と環との間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分け、好ましくは、モノスピロ複素環基とビススピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、以下のものを含む。
Figure 0007624924000038
用語「縮合複素環基」とは、系中の各個の環と系中のほかの環とが隣接する一対の原子を共有する５～２０員の多環複素環基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環縮合複素環基に分けることができ、好ましくは、二環又は三環、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000039
用語「架橋複素環基」とは、任意の２つの環が直接連結してない２つの原子を共有する５～１４員の多環複素環基を指し、１つ又は複数の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数によって二環、三環、四環又は多環架橋複素環基に分けることができ、好ましくは、二環、三環又は四環、より好ましくは、二環又は三環である。架橋複素環基の非限定的な例は、以下のものを含む。
Figure 0007624924000040
前記複素環式環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環上に縮合することができ、ここで、親構造に連結される環は複素環基であり、その非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000041
複素環基は、置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はギ酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「アリール基」とは共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６～１０員、たとえばフェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニルである。前記アリール環はヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環上に縮合することができ、ここで、親構造に連結される環はアリール環であり、その非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000042
アリール基は置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はギ酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「ヘテロアリール基」とは１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含むヘテロアリール族系を指し、ここで、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、５～１０員であり、１～３個のヘテロ原子を含み、より好ましくは、５員又は６員であり、１～２個のヘテロ原子を含み、好ましくは、たとえばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基などであり、好ましくは、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジニル基、チアゾリル基、より好ましくは、ピラゾリル基又はチアゾリル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環上に縮合することができ、ここで、親構造に連結される環はヘテロアリール環であり、その非限定的な例は以下のものを含む。
Figure 0007624924000043
ヘテロアリール基は置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はギ酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「アルコキシ基」とは－Ｏ－（アルキル基）と－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、ここで、アルキル基の定義は前記のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、置換又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はギ酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数の基である。
用語「ハロアルキル基」とは１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基は以上で定義されたとおりである。
用語「ハロアルコキシ基」とは１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシ基は以上で定義されたとおりである。
用語「ヒドロキシ基」とは－ＯＨ基を指す。
用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アミノ基」とは－ＮＨ２を指す。
用語「シアノ基」とは－ＣＮを指す。
用語「ニトロ基」とは－ＮＯ２を指す。
用語「オキソ基」とは＝Ｏを指す。
用語「カルボキシ基」とは－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「メルカプト基」とは－ＳＨを指す。
用語「エステル基」とは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、ここで、アルキル基及びシクロアルキル基は以上で定義されたとおりである。
用語「アシル基」とは－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を含有する化合物を指し、ここで、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。
「てもいよい」又は「てもよく」とは、後に説明されるイベント又は環境が発生することができるが、発生する必要はないことを意味し、この説明は、イベント又は環境が発生する場合又は発生しない場合を含む。たとえば、「アルキル基によって置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、複素環基がアルキル基によって置換されている場合と、複素環基がアルキル基によって置換されていない場合とを含む。
「置換された」とは、基中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子がそれぞれ独立して対応する数の置換基によって置換されていることを意味する。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみ存在し、当業者は、多くの努力をすることなく、可能な置換又は不可能な置換を（実験的又は理論的に）決定することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基やヒドロキシ基が、不飽和（エチレン性など）結合を有する炭素原子に結合している場合には不安定である可能性がある。
「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬用可能な塩又はプロドラッグの１つ以上と他の化学成分との混合物、ならびに生理学的／薬用可能な担体及び賦形剤などの他の成分を含むことを意味する。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進し、有効成分の吸収を容易にし、さらに生物活性を発揮することである。
「薬用可能な塩」とは、哺乳動物の体内において使用された場合に安全性及び有効性を有し、かつ、所望の生物学的活性を有する化合物の塩を指す。
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は、下記合成スキームを用いて本発明の一般式（Ｉ）化合物を製造する。
式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）で表される化合物である場合、以下のスキーム１によって式（ＩＩ）で表される化合物を合成する。
Figure 0007624924000044
ステップ１：塩化アシル化合物ＩＩａとアルデヒド類化合物ＩＩｂを、アルカリ及び塩化亜鉛の存在下、溶媒にて挿入反応させて、化合物ＩＩｃを得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
ステップ２：化合物ＩＩｃとニトロキソリンを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
式（ＩＩ）で表される化合物中のＲ１が水素である場合、以下のスキーム２によって式（ＩＩ’）で表される化合物を合成することができる。
Figure 0007624924000045
ステップ１：塩化スルホニル化合物ＩＩ’ａとニトロキソリンを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、化合物ＩＩ’ｂを得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
ステップ２：化合物ＩＩ’ｂと化合物ＩＩ’ｃを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（ＩＩ’）の化合物を得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩＩ）で表される化合物である場合、以下のスキーム３によって式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成する。
Figure 0007624924000046
ステップ１：アミノ化合物ＩＩＩａとクロロメトキシ塩化アシル化合物ＩＩＩｂとを、アルカリの存在下、溶媒にてアミド縮合反応させて、化合物ＩＩＩｃを得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
ステップ２：化合物ＩＩＩｃとニトロキソリンを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｖ’）及び式（Ｖ’’）で表される化合物である場合、以下のスキーム４及びスキーム５によって式（Ｖ’）及び式（Ｖ’’）で表される化合物を合成する。
Figure 0007624924000047
ステップ１：アミノ化合物Ｖ’ａ、フェノキシ塩化ホスホリル化合物Ｖ’ｂ、及びヒドロキシ化合物Ｖ’ｃを、アルカリの存在下、溶媒にて縮合反応させて、化合物Ｖ’ｄを得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
ステップ２：化合物Ｖ’ｄと化合物ＩＩ’ｂを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（Ｖ’）で表される化合物を得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
Figure 0007624924000048
化合物Ｖ’’ａとニトロキソリンを、アルカリの存在下、溶媒にて求核反応させて、式（Ｖ’’）で表される化合物を得て、ここで、前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有機アルカリであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ｔ－ブタノールメチルエーテルなどである。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０及びＲ１３は一般式（Ｉ）において定義されたとおりである。
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
以下では、実施形態に関連して本発明をさらに説明するが、これらの実施形態は本発明の範囲を限定するものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００）核磁気計を用い、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定には液体クロマトグラフ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００／ＭＳＱ）を用いる。
ＨＰＬＣの測定には高圧液体クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕカラム）を用いる。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は煙台黄海製のシリカゲル板ＨＳＧＦ２４５を用い、薄層クロマトグラフィー分析製品は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍの規格を用い、薄層クロマトグラフィー分離精製製品は０．９ｍｍ～１．０ｍｍの規格を用いる。
カラムクロマトグラフィー法は一般的に煙台黄海製の２００～３００メッシュのシリカゲルを担体とする。
本発明の既知の出発原料は、当該分野で既知の方法を用いて合成することができ、又は上海達瑞精密化学品有限公司、上海泰坦科技股フン有限公司、上海潤捷化学試薬有限公司、ＴＣＩ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入することができる。実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、通常の条件に従うか、原料又は商品の製造メーカーが提案した条件に従う。具体的な由来が明記されていない試薬は、市場で購入された通常の試薬である。
実施例には特に明記されていない限り、反応はアルゴン雰囲気下でも窒素雰囲気下でも行うことができる。アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコに約１Ｌの容積のアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを意味する。
実施例には特に明記されていない限り、溶液とは水溶液を指す。
実施例には特に明記されていない限り、反応の温度は室温である２０℃～３０℃である。
実施例１：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルアセテート（１）の合成
Figure 0007624924000049
 ステップ１：５－ニトロ－８－クロロメチルオキシキノリン（１ａ）の製造
室温で、炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ,３．５ｍｏｌ／Ｌ）、テトラブチル硫酸水素アンモニウム（ＴＢＡＨＳ）（１．７８ｇ,５．２４ｍｍｏｌ）を、ニトロキソリン（１０．００ｇ,５２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液に加えて、２０分間撹拌した。クロロメチルクロロスルホネート（１０．４２ｇ,６３．１５ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過して、有機相をそれぞれ炭酸カリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により精製して、５－ニトロ－８－クロロメチルオキシキノリン（２．５ｇ,収率２０％）を得た。
ステップ２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルアセテート（１）の製造
室温で、酢酸（３８ｍｇ,０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ,０．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ素ナトリウム（９ｍｇ,０．０６ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を６０℃に昇温して、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメチルオキシキノリン（１５０ｍｇ,０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルアセテート（１４５ｍｇ,収率８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算:262.2;MS実測:263.1 [M+H]+。
実施例２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルプロピオネート（２）の合成
Figure 0007624924000050
 ステップ２の酢酸の代わりとしてプロピオン酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルプロピオネート（２）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
MS計算: 276.2;MS実測: 277.1 [M+H]+。
実施例３：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルイソブチラート（３）の合成
Figure 0007624924000051
 ステップ２の酢酸の代わりとしてイソ酪酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルイソブチラート（３）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.64 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
MS計算: 290.3;MS実測: 291.1 [M+H]+。
実施例４：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルピバレート（４）の合成
Figure 0007624924000052
 ステップ２の酢酸の代わりとしてピバル酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルピバレート（３）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
MS計算: 304.3;MS実測: 305.1 [M+H]+。
実施例５：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－エチルブチラート（５）の合成
Figure 0007624924000053
 室温で、炭酸カリウム（９．５９ｇ,６９．４１ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（６．００ｇ,３５．５５ｍｍｏｌ）、２－エチル酪酸－１クロロメチル１０．００ｇ,６０．７４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に回分式で加えた。反応液を６０℃で１６時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）にいおり精製して、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－エチルブチラート（１．４ｇ、収率１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17-9.14 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.815 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
MS計算: 318.1;MS実測: 319.1 [M+H]+。
実施例６：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（６）の合成
Figure 0007624924000054
 ステップ１：４－メチルピペラジン－１－ギ酸クロロメチル（６ａ）の製造
１－メチルピペラジン（１ｇ,１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解して、氷水浴にてトリエチルアミン（１．２１ｇ,１２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸クロロメチル（１．２９ｇ,１０ｍｍｏｌ）を順次緩やかに滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、２５℃に昇温して１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした後、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、４－メチルピペラジン－１－ギ酸クロロメチル（１．７ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（６）の製造
ニトロキソリン（６００ｍｇ,３．１６ｍｍｏｌ）と４－メチルピペラジン－１－ギ酸クロロメチル（９１５ｍｇ,４．７４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その後、０℃で炭酸カリウム（８７０ｍｇ,６．３１ｍｍｏｌ）とヨウ素ナトリウム（４５ｍｇ,０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に降温して、水で反応をクエンチした後、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、黄色固体生成物として（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、収率１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.52 (dd, J =10.0, 4.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
MS計算: 346.13;MS実測: 347.1 [M+H]+。
実施例７：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルモルホリン－４－カルボキシラート（７）の合成
ステップ１の１－メチルピペラジンの代わりとしてモルホリンを用いた以外、実施例６の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルモルホリン－４－カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.18 (s, 1H), 9.07-9.06 (s, 1H),8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 4H)。
MS計算: 333;MS実測: 334[M+H]+。
実施例８：４－（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）－４－オキソ酪酸（８）の合成
Figure 0007624924000055
 ステップ１：ｔ－ブチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル）コハク酸エステル（８ａ）の製造
８－（クロロメトキシ）－５－ニトロキノリン（４００ｍｇ,１．６８ｍｍｏｌ）と４－（ｔ－ブトキシ）－４－オキソ酪酸（５８４ｍｇ,３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（４６３ｍｇ,３．３６ｍｍｏｌを加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物としてｔ－ブチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル）コハク酸エステル３１０ｍｇを得た。
ステップ２：４－（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）－４－オキソ酪酸（８）の製造
ｔ－ブチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル）コハク酸エステル（２３０ｍｇ,０．７１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬに入れて、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、生成物として４－（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）－４－オキソ酪酸（１２８ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.3 (br, 1H).9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.60~2.65 (m, 2 Hz, 4H), 2.50~2.55 (m, 2H)。
MS計算: 320.26;MS実測: 321.1 [M+H]+。
実施例９：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ピリジン－３－イル）アセテート（９）の合成
Figure 0007624924000056
 ５－ニトロ－８－クロロメチルオキシキノリン（１ａ）（２５０ｍｇ,１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して、３－ピリジン酢酸（１８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５１０ｍｇ,５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、生成物として（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル２－（ピリジン－３－イル）アセテート（９０ｍｇ、収率２６％）を緑色固体として、純度９７％で得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.95~9.10 (d, 2H), 8.47~8.54 (d, 2H), 7.33~7.89 (m,4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.18 (s, 2H), 3.89 (s,2H), 4.72~4.75 (m, 2H)。
MS計算: 339.31;MS実測: 340.1[M+H]+。
実施例１０：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル８－ヒドロキシカプリレートの合成
Figure 0007624924000057
 室温で、８－ヒドロキシカプリル酸（２０１ｍｇ,１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０９ｍｇ,１．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ素ナトリウム（１９ｍｇ,０．１３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を６０℃に昇温して、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメチルオキシキノリン（１ａ）（３００ｍｇ,１．２６ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンでリンス）により精製して、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル８－ヒドロキシカプリレート（２００ｍｇ,収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
MS計算: 362.4;MS実測: 363.3[M+H]+。
実施例１１：メチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルアジペート（１１）の合成
Figure 0007624924000058
 ８－ヒドロキシカプリル酸の代わりとしてアジピン酸モノメチルを用いた以外、実施例１０の製造方法と同様にして、メチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルアジペート（１１）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.99 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
MS計算: 362.3;MS実測: 363.3[M+H]+。
実施例１２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エナンテート（１２）の合成
Figure 0007624924000059
 ８－ヒドロキシカプリル酸の代わりとして７－（ｔ－ブトキシカルボニル－アミノ）－エナント酸（達瑞化学社から購入）を用いた以外、実施例１０の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エナンテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (d, J = 10.2 Hz, 11H), 1.35 - 1.25 (m, 4H)。
MS計算: 447.5;MS実測: 448.4[M+H]+。
実施例１３：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロピオネート（１３）の合成
Figure 0007624924000060
 ８－ヒドロキシカプリル酸の代わりとしてｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニンを用いた以外、実施例１０の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロピオネート（１３）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.17 (dd, J = 63.5, 6.5 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS計算: 467.5;MS実測: 468.3[M+H]+。
実施例１４：（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセチルアミノサクシネート（１４）の合成
Figure 0007624924000061
Figure 0007624924000062
 ステップ１：（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）サクシネート（１４ａ）の製造
Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニルＬ）－Ｓ－メチル－Ｌ－システイン（５９０ｍｇ,２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８０ｍｇ,４．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素カリウム（８３ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を６０℃に昇温して、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメトキシキノリン（１ａ）（５００ｍｇ,２．１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）サクシネート（２００ｍｇ,収率３３％）を得た。
ステップ２：（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノサクシネート（１４ｂ）の製造
室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）サクシネート（２００ｍｇ,０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮させ、粗製品として（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノサクシネート（２２０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセチルアミノサクシネート（１４）の製造
（Ｓ）－４－メチル１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノサクシネート（２００ｍｇ,０．６８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（８０ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、氷水浴の条件下でトリエチルアミン（１４０ｍｇ,２．０ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えて、水で１回洗浄し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物（１７８ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.85-2.90 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
実施例１５：（Ｓ）－（５ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－アセチルアミノ－４－メチルバレリルアミノ）アセテート（１５）の合成
Figure 0007624924000063
Figure 0007624924000064
 ステップ１：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１５ａ）の製造
室温で、炭酸カリウム（０．６５ｇ,４．２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ－グリシン（７００ｍｇ,４．１ｍｍｏｌ）、５－ニトロ－８－（クロロメトキシ）キノリン（１ａ）（５００ｍｇ,２．１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で２時間反応させ、水３０ｍＬとジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）を加えて抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、白色固体として、収率７５．７％、純度９５％で生成物を６００ｍｇ得た。
ステップ２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノアセテート塩酸塩（１５ｂ）の製造
室温で、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（６００ｍｇ,１．５９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍＬに加えて、室温２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、白色固体としての生成物６００ｍｇを純度９７％得た。
ステップ３：（（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルバレリルアミノ）アセテート（１５ｃ）の製造
室温で、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノアセテート塩酸塩（５００ｍｇ,１．６ｍｍｏｌ）とＢｏｃ－Ｌ－ロイシン（５５３ｍｇ,２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍＬに投入して、０℃に降温し、１－ヒドロキシ－ベンゾ－トリアゾール（ＨＯＢｔ）（３４２ｍｍｏｌ,２．４ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４８０ｍｇ,２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５００ｍｇ,４．８ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）により精製して、生成物８０ｍｇを純度９７％で得た。
ステップ４：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－アミノ－４－メチルバレリルアミノ）アセテート塩酸塩（１５ｄ）の製造
（（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチルバレリルアミノ）アセテート（８０ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）１０ｍＬに投入して、２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、白色固体として生成物７０ｍｇを純度９５％で得た。
ステップ５：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－アセチルアミノ－４－メチルバレリルアミノ）アセテート（１５）の製造
（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－アミノ－４－メチルバレリルアミノ）アセテート塩酸塩（７０ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに投入して、氷浴で冷却し、塩化アセチル（３９ｍｇ,０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＴＥＡ（８０ｍｇ,０．８ｍｍｏｌ）を緩やかに加えて、１０℃で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２－アセチルアミノ－４－メチルバレリルアミノ）アセテート（４０ｍｇ、５７％収率）を得た。淡黄色固体、純度９７％であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J = 4.4 Hz,1.4Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.6Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.41(t,J=6Hz,1H) , 8.00(d,J=8.8Hz,1H), 7.88(dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz,1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.14-6.18 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H) , 1.825 (s,3H),1.52-1.58 (m, 1H),1.35-1.39(m, 2H) ,0.81 (d, J=6.8Hz,3H), 0.78 (d, J=6.4Hz,3H)。
MS計算: 432.16;MS実測: 433.2 [M+H]+。
実施例１６：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセチルアミノ－３－（メチルチオ）プロピオネート（１６）の合成
Figure 0007624924000065
Figure 0007624924000066
 ステップ１：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオネート（１６ａ）の製造
室温で、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチル－Ｌ－システイン（５９０ｍｇ,２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８０ｍｇ,４．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素カリウム（８３ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を６０℃に昇温して、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメトキシキノリン（１ａ）（５００ｍｇ,２．１ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオネート（３００ｍｇ,収率３３％）を得た。
ステップ２：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノ－３－（メチルチオ）プロピオネート（１６ｂ）の製造
室温で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオネート（２００ｍｇ,０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮させ、（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノ－３－（メチルチオ）プロピオネート（１５０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ３：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセチルアミノ－３－（メチルチオ）プロピオネート（１６）の製造
０℃で、（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アミノ－３－（メチルチオ）プロピオネート（２００ｍｇ,０．６８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（８０ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、氷水浴にてトリエチルアミン（１４０ｍｇ,２．０ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えて、水で１回洗浄し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラムはＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ,７μｍ）、移動相はアセトニトリル－０．１％ギ酸、流速は２０．０ｍＬ／ｍｉｎである）により分離して、生成物（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセチルアミノ－３－（メチルチオ）プロピオネート（１７８ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.41 (m, 1H), 9.17-9.19 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19-6.24 (m, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 2.90-3.0 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
MS計算: 379.39;MS実測: 380.1 [M+H]+。
実施例１７：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（１７）の合成
Figure 0007624924000067
 ステップ１のＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－メチル－Ｌ－システインの代わりとしてＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシンを用いた以外、実施例１６の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテートを得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算: 333.30;MS実測: 334.1 [M+H]+。
実施例１８：（Ｓ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－プロピルピロリジン－１,２－二カルボキシラート（１８）の合成
Figure 0007624924000068
Figure 0007624924000069
 ステップ１：１－（ｔ－ブチル） ２－（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル）（Ｓ）－ピロール－１,２－炭酸ジエステル（１８ａ）の製造
室温で、５－ニトロ－８－（クロロメトキシ）キノリン（１ａ）（１．５ｇ,６．３ｍｍｏｌ）とＬ－Ｂｏｃプロリン（２．０２ｇ,９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５ｍＬに溶解して、炭酸カリウム（１．７３ｇ,１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間反応させ、水７０ｍＬを加えて、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物１－（ｔ－ブチル） ２－（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル）（Ｓ）－ピロール－１,２－炭酸ジエステル（２．８ｇ、収率１０６％）を得た。
ステップ２：（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチルＬ－プロリンエステル塩酸塩（１８ｂ）の製造
０℃で、１－（ｔ－ブチル） ２－（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル）（Ｓ）－ピロール－１,２－炭酸ジエステル（２．８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン３０ｍＬに投入して、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、生成物（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチルＬ－プロリンエステル塩酸塩（２．３ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ３：（Ｓ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－プロピルピロリジン－１,２－二カルボキシラート（１８）の製造
室温で、（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチルＬ－プロリンエステル塩酸塩（１５０ｍｇ,０．４２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １０ｍＬに投入して、氷浴で０～５℃に冷却し、クロロギ酸プロピル（１０４ｍｇ,０．８５ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＴＥＡ（１７０ｍｇ,１．７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。添加終了後、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（Ｓ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－プロピルピロリジン－１,２－二カルボキシラート（７０ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 9.01 (dd, J=8.8,1.6Hz,1H), 8.56 (dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8, 4.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8,2.2Hz, 1H), 6.14~6.15 (m,2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H) ,3.47-3.59 (m, 1H) , 3.40-3.45 (m, 2H) , 1.75-1.95(m, 3H), 1.51~1.45(m,1H),0.83-0.85(m, 2H) 0.50-0.51(m, 2H)。
MS計算: 403.39 MS実測: 426.1[M+Na+]。
実施例１９：（Ｓ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－アセチルピロリジン－２－カルボキシラート（１９）の合成
Figure 0007624924000070
 ステップ３のクロロギ酸プロピルの代わりとして塩化アセチルを用いた以外、実施例１８の製造方法と同様にして、（Ｓ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－アセチルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.11-6.24 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H) ,2.34-2.27 (m, 1H), 2.19-1.79(m, 3H) ,1.94 (s, 3H)。
MS計算: 359.3; MS 実測: 360.2 [M+H]+。
実施例２０：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－イソプロピオニルピロリジン－２－カルボキシラート（２０）の合成
Figure 0007624924000071
 ステップ３のクロロギ酸プロピルの代わりとして塩化イソブチリルを用いた以外、実施例１８の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－イソプロピオニルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (d, J = 4.0 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H) , 2.51-2.66(m, 1H) , 2.14~2.19(m、1H),1.92-1.85(m, 2H) , 1.83-1.78(m, 1H) ,0.95 (d, J=6.8 Hz .3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz .3H)。
MS計算: 387.3; MS 実測: 388.2 [M+H]+。
実施例２１：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ピバロイルピロリジン－２－カルボキシラート（２１）の合成
Figure 0007624924000072
 ステップ３のクロロギ酸プロピルの代わりとして塩化ピバロイルを用いた以外、実施例１８の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ピバロイルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (m,1H), 9.00 (m, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.2Hz,1H),7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H) , 2.08(m, 1H), 1.88(m, 2H) , 1.70(m, 1H) , 1.09 (s, 9H)。
MS計算: 401.4; MS 実測: 402.2 [M+H]+。
実施例２２：（Ｒ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－アセチルピロリジン－２－カルボキシラート（２２）の合成
Figure 0007624924000073
 ステップ１のＬ－Ｂｏｃプロリンの代わりとしてＤ－Ｂｏｃプロリンを用いた以外、実施例１９の製造方法と同様にして、（Ｒ）－２－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－アセチルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 9.05 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.56(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 2H) ,2.18-2.14 (m, 1H), 1.91-1.78(m, 3H) ,1.94 (s, 3H)。
MS 計算: 359.3; MS 実測: 360.2 [M+H]+。
実施例２３：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－イソプロピオニルピロリジン－２－カルボキシラート（２３）の合成
Figure 0007624924000074
 ステップ３のクロロギ酸プロピルの代わりとして塩化イソブチリルを用いた以外、実施例２２の製造方法と同様にして、（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－イソプロピオニルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (d, J = 2.8 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.4 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H) , 2.70-2.63(m, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.92-1.87(m, 2H) , 1.82-1.77(m, 1H) ,0.95 (d, J=6.8 Hz 、3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
MS 計算: 387.3; MS 実測: 388.2 [M+H]+。
実施例２４：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ピバロイルピロリジン－２－カルボキシラート（２４）の合成
Figure 0007624924000075
 ステップ３のクロロギ酸プロピルの代わりとして塩化ピバロイルを用いた以外、実施例２２の製造方法と同様にして、（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ピバロイルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.06 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.8 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H) ,2.11-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85(m, 2H) , 1.72-1.67(m, 1H),1.09 (s, 9H)。
MS計算: 401.2; MS 実測: 402.2 [M+H]+。
実施例２５：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ピリジンホルミルピロリジン－２－カルボキシラート（２５）の合成：
Figure 0007624924000076
Figure 0007624924000077
 室温で、（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチルＬ－プロリンエステル塩酸塩（１８ｂ）（１５０ｍｇ,０．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に加えて、氷浴で冷却し、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１２１．４ｍｇ,０．６３６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－ベンゾ－トリアゾール（ＨＯＢｔ）（８６ｍｇ,０．６３６ｍｍｏｌ）、２－ピコリン酸（７８．２２ｍｇ,０．６３６ｍｍｏｌ）を順次加えて、０～２０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ピリジンホルミルピロリジン－２－カルボキシラート（３０ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.01~9.07 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28(m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 実測: 423.2 [M+H]+。
実施例２６：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ニコチニルピロリジン－２－カルボキシラート（２６）の合成
Figure 0007624924000078
 ２－ピコリン酸の代わりとして３－ピコリン酸を用いた以外、実施例２５の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－ニコチニルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.98~9.06 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,2H), 7.54~7.59 (m,2H), 6.17~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 実測: 423.1 [M+H]+。
実施例２７：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－イソニコチニルピロリジン－２－カルボキシラート（２７）の合成
Figure 0007624924000079
 ２－ピコリン酸の代わりとして４－ピコリン酸を用いた以外、実施例２５の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－イソニコチニルピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.98~9.07 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 実測: 423.1 [M+H]+。
実施例２８：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－（（Ｓ）－２－アセチルアミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオニル）ピロリジン－２－カルボキシラート（２８）の合成
Figure 0007624924000080
Figure 0007624924000081
 （（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチルＬ－プロリンエステル塩酸塩（１８ｂ）（３００ｍｇ,０．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えて、氷浴で冷却し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）（４８４ｍｇ,１．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６０ｍｇ,２．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ－アセチル－Ｌ－チロシン（１８９ｍｇ,０．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた。在０～２０℃２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－（（Ｓ）－２－アセチルアミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオニル）ピロリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ,収率２２．５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.19(s,1H), 9.04~9.05(m,1H),8.98~9.07 (m, 2H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.52~7.56(m,1H), 6.95~6.97(m,2H), 6.61~6.65(m,2H), 6.02~6.28(m,2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H) , 3.65-3.70 (m, 1H), 3.41-3.47(m,1H) , 2.61-2.67(m,1H) , 2.41-2.47(m,1H), 2.11-2.18(m,1H) , 1.80-1.81(m,3H), 1.72(s,3H)。
MS計算: 522.51; MS 実測: 523.2 [M+H]+。
実施例２９：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－（（２Ｓ,３Ｒ）－２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシブチリル）ピロリジン－２－カルボキシラート（２９）の合成
Figure 0007624924000082
 Ｎ－アセチル－Ｌ－チロシンの代わりとしてＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－スレオニンを用いた以外、実施例２８の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－（（２Ｓ,３Ｒ）－２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシブチリル）ピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.98~9.07 (m, 2H), 8.77(br,1H)8.54~8.56 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.52~7.56 (m,1H), 615~6.16 (m,2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.06-4.07 (m, 1H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 2.16-2.20 (m,1H) , 1.78-1.90 (m,3H) ,1.36 (s,9H), 0.84(d,J = 8Hz , 3H)。
MS計算: 518.52; MS 実測: 519.2 [M+H]+。
実施例３０：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－（（Ｓ）－２－アセチルアミノ－３－ヒドロキシプロピオニル）ピロリジン－２－カルボキシラート（３０）の合成
Figure 0007624924000083
Figure 0007624924000084
 Ｎ－アセチル－Ｌ－チロシンの代わりとしてＮ－アセチル－Ｌ－セリンを用いた以外、実施例２８の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１－（（Ｓ）－２－アセチルアミノ－３－ヒドロキシプロピオニル）ピロリジン－２－カルボキシラートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 8.98~9.07 (m, 2H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H),7.52~7.56(m,1H), 6.02~6.28(m,2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 1.80-2.01(m,7H)。
MS計算: 446.42; MS 実測: 447.1 [M+H]+。
実施例３１：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－メトキシアセテート（３１）の合成
Figure 0007624924000085
 ステップ２の酢酸の代わりとしてメトキシ酢酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－メトキシアセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
MS計算: 292.2;MS実測: 293.1[M+H]+。
実施例３２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルシクロブタンホルメート（３２）の合成
Figure 0007624924000086
Figure 0007624924000087
 ステップ２の酢酸の代わりとしてシクロブチルギ酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルシクロブタンホルメートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.22 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H)。
MS計算: 302.3;MS実測: 303.1[M+H]+。
実施例３３：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキシラート（３３）の合成
Figure 0007624924000088
 ステップ２の酢酸の代わりとして３－テトラヒドロフランギ酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (qd, J = 14.9, 8.3 Hz, 2H), 3.18 (ddt, J = 8.9, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H)。
MS計算: 318.3;MS実測: 319.1[M+H]+。
実施例３４：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセトキシベンゾエート（３４）の合成
Figure 0007624924000089
 ステップ２の酢酸の代わりとしてｏ－アセチルサリチル酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－アセトキシベンゾエートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
MS計算: 382.3;MS実測: 383.1[M+H]+。
実施例３５：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２,４－ジクロロフェノキシ）アセテート（３５）の合成
Figure 0007624924000090
 ステップ２の酢酸の代わりとして２,４－ジクロロフェノキシ酢酸ナトリウム（達瑞化学社から購入）を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（２,４－ジクロロフェノキシ）アセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H)。
MS計算: 423.2;MS実測: 423.0[M+H]+。
実施例３６：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－モルホリンアセテート（３６）の合成
Figure 0007624924000091
 ステップ２の酢酸の代わりとして４－モルホリン酢酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－モルホリンアセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 4H)。
MS計算: 347.3;MS実測: 348.2[M+H]+。
実施例３７：（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート（３７）の合成
Figure 0007624924000092
 室温で、（Ｓ）－マンデル酸（６４ｍｇ,０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１ｍｇ,０．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３３ｍｇ,０．４２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を３５℃に昇温し、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメトキシキノリン（１ａ）（１００ｍｇ,０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、（Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート（５０ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 31.0, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.39 (s, 1H)。
MS計算: 354.3;MS実測: 355.1[M+H]+。
実施例３８：（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート（３８）の合成
Figure 0007624924000093
 （Ｓ）－マンデル酸の代わりとして（Ｒ）－マンデル酸を用いた以外、実施例３７の製造方法と同様にして、（Ｓ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 31.1, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.40 (s, 1H)。
MS計算: 354.3;MS実測: 355.1[M+H]+。
実施例３９：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルブチラート（３９）の合成
Figure 0007624924000094
 ステップ２の酢酸の代わりとしてｎ－酪酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルブチラートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
MS計算: 290.3;MS実測: 291.1[M+H]+。
実施例４０：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルｎ－ヘキサノエート（４０）の合成
Figure 0007624924000095
 ステップ２の酢酸の代わりとしてｎ－ヘキサン酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルｎ－ヘキサノエートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 3H)。
MS計算: 318.3;MS実測: 319.2[M+H]+。
実施例４１：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルｎ－カプリレート（４１）の合成
Figure 0007624924000096
 ステップ２の酢酸の代わりとしてｎ－カプリル酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルｎ－カプリレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
MS計算: 346.4;MS実測: 347.2[M+H]+。
実施例４２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルｎ－デカノエート（４２）の合成
Figure 0007624924000097
 ステップ２の酢酸の代わりとしてｎ－カプリン酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルｎ－デカノエートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
MS計算: 374.4;MS実測: 375.2[M+H]+。
実施例４３：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルドデカノエート（４３）の合成
Figure 0007624924000098
 ステップ２の酢酸の代わりとしてラウリン酸を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルドデカノエートを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.22 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.41 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 12H), 0.87-0.91 (m, 3H), 0.05-0.09 (4H)。
MS計算: 402.49;MS実測: 403.3 [M+H]+。
実施例４４：６－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）－テトラヒドロピラン－２－オン（４４）の合成
Figure 0007624924000099
 ステップ１：２－（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキソ）シクロペンタン－１－オン（４４ａ）の製造
室温で、メタノールナトリウム（１７０ｍｇ,３．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ素カリウム（８７ｍｇ,０．５２ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（５００ｍｇ,２．６３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）溶液に加えた。反応系を６０℃に昇温して、１５分間撹拌した後、２－クロロシクロペンタノン（６２３ｍｇ,５．２５ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら７時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過後、濃縮させ、５０％石油エーテル／５０％酢酸エチルのシリカゲルカラムにより精製して、２－（５－ニトロキノリン－８－オキシ）－シクロペンタノン（２４０ｍｇ、収率３４％）を得た。
ステップ２：６－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）－テトラヒドロピラン－２－オン（４４）の製造
室温で、炭酸水素ナトリウム（５６ｍｇ,０．６７ｍｍｏｌ）を２－（５－ニトロキノリン－８－オキシ）－シクロペンタノン（４４ａ）（１４０ｍｇ,０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加えた。反応系を０℃に降温し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）（純度：８５％,１３６ｍｇ,０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、室温に自然昇温して、１６時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、６－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）－テトラヒドロピラン－２－オン（９４ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 1.97 (m, 2H)。
MS計算: 288.3;MS実測: 289.1[M+H]+。
実施例４５：（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート（４５）の合成
Figure 0007624924000100
 ステップ２の酢酸の代わりとして２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸（達瑞化学社から購入）を用いた以外、実施例１の製造方法と同様にして、（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メチル２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）アセテートを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.69-3.70 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.37 (s,3H)。
MS計算: 380.35;MS実測: 381.1 [M+H]+。
実施例４６：ビス（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）－メチルアジペート（４６）の合成
Figure 0007624924000101
 室温で、アジピン酸（３００ｍｇ,２．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８０ｍｇ,４．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ素ナトリウム（６２ｍｇ,０．４１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を６０℃に昇温して、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメトキシキノリン（１ａ）（９８０ｍｇ,４．１１ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、ビス（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）－メチルアジペート（７８ｍｇ、収率７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 2H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.68 (t, J = 3.2 Hz, 4H)。
MS計算: 550.5;MS実測: 551.3[M+H]+。
実施例４７：１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルアセテート（４７）の合成
Figure 0007624924000102
 ステップ１：酸－１－クロロエチルエステル（４７ａ）の製造
０℃で、塩化アセチル（１．００ｇ,１２．７４ｍｍｏｌ）をアセトアルデヒド（０．５６ｇ,１２．７１ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（０．１７ｇ,１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に緩やかに加えて、反応液を０℃で１０分間撹拌した後、室温に昇温して、１６時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させ、粗製品として酢酸－１－クロロエチルエステル（１．３９ｇ）を得た。
ステップ２：１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルアセテート（４７）の製造
室温で、メタノールナトリウム（６８ｍｇ,１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ素カリウム（１７ｍｇ,０．１０ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（２００ｍｇ,１．０５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応系を６０℃に昇温して、１５分間撹拌した後、酢酸－１－クロロエチルエステル（１９３ｍｇ,１．５７ｍｍｏｌ）を加えて、１６時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤： ５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルアセテート（１２４ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。
MS 計算:276.2;MS 実測: 277.1 [M+H]+。
実施例４８：１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルプロピオネート（４８）の合成
Figure 0007624924000103
 ステップ１の塩化アセチルの代わりとして塩化プロピオニルを用いた以外、実施例４７の製造方法と同様にして、１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルプロピオネートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
MS 計算.:290.3;MS実測 : 291.1 [M+H]+。
実施例４９：１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルイソブチラート（４９）の合成
Figure 0007624924000104
 ステップ１の塩化アセチルの代わりとして塩化イソブチリルを用いた以外、実施例４７の製造方法と同様にして、１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルイソブチラートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 6H)。
MS 計算:304.3;MS 実測:305.2 [M+H]+。
実施例５０：１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルピバレート（５０）の合成
Figure 0007624924000105
 ステップ１の塩化アセチルの代わりとして塩化ピバロイルを用いた以外、実施例４７の製造方法と同様にして、１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチルピバレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)。
MS 計算.:318.3;MS 実測: 319.2 [M+H]+。
実施例５１：１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチル２－エチルブチラート（５１）の合成
Figure 0007624924000106
 ステップ１の塩化アセチルの代わりとして２－エチルブチリルクロリドを用いた以外、実施例４７の製造方法と同様にして、１－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）エチル２－エチルブチラートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.17 (m, 1H), 9.08-9.07 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 6H)。
MS計算: 332;MS実測: 333[M+H]+。
実施例５２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２,３－ジヒドロキシプロピル（メチル）カーバメート（５２）の合成
Figure 0007624924000107
 ステップ１：クロロメチル２,３－ジヒドロキシプロピル（メチル）カーバメート（５２ａ）の製造
Ｎ－メチル－２,３－ジヒドロキシプロピルアミン（１ｇ,１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、氷水浴にてトリエチルアミン（１．１５ｇ,１１．４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸クロロメチル（１．３５ｇ,１０．４８ｍｍｏｌ）を緩やかに順次滴下し、反応液を０℃で３０分間撹拌した後、２５℃に昇温して１６時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物としてクロロメチル２,３－ジヒドロキシプロピル（メチル）カーバメート（１．７ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２,３－ジヒドロキシプロピル（メチル）カーバメート（５２）の製造
ニトロキソリン（６００ｍｇ,３．１６ｍｍｏｌ）とクロロメチル２,３－ジヒドロキシプロピル（メチル）カーバメート（９４０ｍｇ,４．７ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その後、０℃で炭酸カリウム（８７１ｍｇ,６．３１ｍｍｏｌ）とヨウ素ナトリウム（４７ｍｇ,０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応を室温に回復して、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して生成物（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２,３－ジヒドロキシプロピル（メチル）カーバメート（３００ｍｇ、収率２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.18 (m, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.13 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H)。
MS計算: 351.11;MS実測: 352.1 [M+H]+。
実施例５３：２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酢酸メチル（５３）の合成
Figure 0007624924000108
 ステップ１：２－（２,４－ジメトキシベンジルアミノ）酢酸メチル（５３ａ）の製造
０℃で、２,４－ジメトキシベンズアルデヒド（７２０ｍｇ,４．３４ｍｍｏｌ）と酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ,６．５１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（６５８ｍｇ,６．５１ｍｍｏｌ）と２－アミノ－酢酸メチル塩酸塩（１．００ｇ,６．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に順次緩やかに加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加えて反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、２－（２,４－ジメトキシベンジルアミノ）酢酸メチル（１．１ｇ、収率９５％）を得た。
MS[M+H]+: 240.0。
ステップ２：２－（（（クロロメトキシ）ホルミル）（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）酢酸メチル（５３ｂ）の製造
０℃で、クロロギ酸クロロメチル（５９５ｍｇ,４．６０ｍｍｏｌ）を２－（２,４－ジメトキシベンジルアミノ）酢酸メチル（１．０ｇ,４．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４８５ｍｇ,４．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に緩やかに滴下した。反応液を５０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加えて反応をクエンチし、次に、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）により精製して、２－（（（クロロメトキシ）ホルミル）（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）酢酸メチル（１．００ｇ、収率６９％）を得た。
MS[M+H]+:332.1。
ステップ３：２－（（２,４－ジメトキシベンジル）（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）酢酸メチル（５３ｃ）の製造
室温で、２－（（（クロロメトキシ）ホルミル）（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）酢酸メチル（１．０５ｇ,２．７９ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（３６０ｍｇ,１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ,２．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ素ナトリウム（３０ｍｇ,０．１９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を５０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加えて反応をクエンチし、次に、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤： ５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）により精製して、２－（（２,４－ジメトキシベンジル）（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）酢酸メチル（４４０ｍｇ、収率４８％）を得た。
MS[M+H]+:486.0。
ステップ４：２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酢酸メチル（５３）の製造
室温で、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を２－（（２,４－ジメトキシベンジル）（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）酢酸メチル（４４０ｍｇ,０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチし、次に、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５０％ｎ－ヘキサン／５０％酢酸エチル）により精製して、２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酢酸メチル（２００ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。
MS計算: 335.08;MS実測: 336.1 [M+H]+。
実施例５４：２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酪酸メチル（５４）の合成
Figure 0007624924000109
 ステップ１の２－アミノ－酢酸メチル塩酸塩の代わりとして２－アミノ－酪酸メチルを用いた以外、実施例５３の製造方法と同様にして、２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酪酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。
MS計算:363;MS実測:364。
実施例５５：３－メチル－２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）吉草酸メチル（５５）の合成
Figure 0007624924000110
 ステップ１の２－アミノ－酢酸メチル塩酸塩の代わりとして２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル塩酸塩を用いた以外、実施例５３の製造方法と同様にして、３－メチル－２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）吉草酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.84-0.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
MS計算:391.14;MS実測:392.1 [M+H]+。
実施例５６：３－メチル－２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）吉草酸メチル（５６）の合成
Figure 0007624924000111
 ステップ１：Ｎ－ベンジル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５６ａ）の製造
０℃で、２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル塩酸塩（４．０ｇ,２１．９ｍｍｏｌ）と酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９．２ｇ,４３．４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（１．６ｇ,１４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２ｇ,２１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に順次緩やかに加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温して１６時間撹拌しつづけた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥させ、減圧濃縮させて、粗製品としてＮ－ベンジル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル。（４．２ｇ、収率１００％）を得た。
MS[M+H]+:236.0。
ステップ２：Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５６ｂ）の製造
０℃で、３７％ホルムアルデヒド（５．４ｇ,１７９ｍｍｏｌ）水溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ,３９．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２ｍＬ）をＮ－ベンジル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（４．２ｇ,１７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に順次加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した、次に、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液でクエンチした。反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、到Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（４．２ｇ、収率９３％）を得た。
MS[M+H]+:250.0。
ステップ３：Ｎ－メチル－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５６ｃ）の製造
Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（４．２ｇ,１６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１０ｍＬ）をメタノール（３０ｍＬ）に加えた。水素雰囲気下、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。固体をろ過により除去した後、減圧濃縮させて、粗製品としてＮ－メチル－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５．２ｇ、収率１００％）を得た。
MS[M+H]+:260.0。
ステップ４：Ｎ－メチル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５６ｄ）の製造
０℃で、５ Ｍ塩酸の１,４ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ－メチル－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５．２ｇ,２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮させて、Ｎ－メチル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（３．２ｇ、収率８２％）を得た。
MS[M+H]+:160.0。
ステップ５：Ｎ－メチル－Ｎ－クロロメトキシホルミル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（５６ｅ）の製造
０℃で、クロロギ酸クロロメチル（０．４８ｍＬ,５．３７ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（１ｇ,５．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ,１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に緩やかに滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温して１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチした後、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗製品としてＮ－メチル－Ｎ－クロロメトキシホルミル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（６３８ｍｇ、収率４９％）を得た。
MS[M+H]+:252.0。
ステップ６：３－メチル－２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）吉草酸メチル（５６）の製造
室温で、Ｎ－メチル－Ｎ－クロロメトキシホルミル－２－アミノ－３－メチル吉草酸メチル（６３８ｍｇ,２．５３ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（３５０ｍｇ,２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６４ｍｇ,３．３６ｍｍｏｌ）、及びヨウ素ナトリウム（２７ｍｇ,０．１８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に緩やかに滴下した。反応液を６０℃で２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチした後、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、３－メチル－２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）吉草酸メチル（７０ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.06 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 0.75 (m, 7H)。
MS計算: 405.15;MS実測: 406.1 [M+H]+。
実施例５７：２－（メチル（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）ホルミル）アミノ）酢酸メチル（５７）の合成
Figure 0007624924000112
 ０℃で、トリホスゲン（２９６．８ｍｇ,１ｍｍｏｌ）とピリジン（７９０ｍｇ,１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に回分式で加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した後、Ｎ－メチル－２－アミノ酢酸メチル（１２４ｍｇ,１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を反応液に緩やかに滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去後、ピリジン（２ｍＬ）を加えて、ニトロキソリン（１９０ｍｇ,１ｍｍｏｌ）を回分式で加えた。反応液を１１０℃でマイクロ波により２時間加熱した。水を加えて反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）により精製して、２－（メチル（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）ホルミル）アミノ）酢酸メチル（１００ｍｇ、収率３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10-9.04 (m, 2H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.30 (d, J = 84.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 88.0 Hz, 3H)。
MS計算: 319.08;MS実測: 320.0 [M+H]+。
実施例５８：（Ｓ）－２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）－３－フェニルプロピオン酸メチル（５８）の合成
Figure 0007624924000113
 ステップ１の２－アミノ－酢酸メチル塩酸塩の代わりとしてＬ－フェニルアラニンメチルエステルを用いた以外、実施例５３の製造方法と同様にして、（Ｓ）－２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.35 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.15 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.51-4.68 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 2H)。
MS計算: 425.40;MS実測: 426.3 [M+H]+。
実施例５９：（２Ｓ,６Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２,６－ジメチルモルホリン－４－ホルメート（５９）の合成
Figure 0007624924000114
 ステップ１：Ｎ－クロロメトキシホルミル－（２Ｓ,６Ｒ）－２,６－ジメチルモルホリン（５９ａ）の製造
０℃で、（２Ｓ,６Ｒ）－２,６－ジメチルモルホリン（０．４６ｇ,４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（１．１ｍＬ,８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸クロロメチル（０．６ｇ,４．６ｍｍｏｌ）を緩やかに順次滴下し、３０分間撹拌後、室温に昇温して４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させ、生成物としてＮ－クロロメトキシホルミル－（２Ｓ,６Ｒ）－２,６－ジメチルモルホリン（０．５ｇ、収率６０％）を得た。
ステップ２：（２Ｓ,６Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２,６－ジメチルモルホリン－４－ホルメート（５９）の製造
室温で、ニトロキソリン（０．６ｇ,３．１ｍｍｏｌ）とＮ－クロロメトキシホルミル－（２Ｓ,６Ｒ）－２,６－ジメチルモルホリン（０．５ｇ,２．４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．７ｇ,５．０ｍｍｏｌ）とヨウ素カリウム（８３ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラムはＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ,７μｍ）、移動相はアセトニトリル－０．１％ギ酸、流速は２０．０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して、（２Ｓ,６Ｒ）－（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２,６－ジメチルモルホリン－４－ホルメート（９０ｍｇ、収率１１％）を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz,3H)。
MS計算: : 361.35;MS実測: 362.3 [M+H]+。
実施例６０：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１,４’－ビピペリジン－１’－ホルメート（６０）の合成
Figure 0007624924000115
 ステップ１の（２Ｓ,６Ｒ）－２,６－ジメチルモルホリンの代わりとして４－ピペリジニルピペリジンを用いた以外、実施例５９の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル１,４’－ビピペリジン－１’－ホルメートを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.25-9.27 (m, 1H), 9.12-9.13 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.21-6.22 (s, 2H), 3.53-4.03 (m, 8H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.08-1.20 (m,9H)。
MS計算:414.46;MS実測:415.3 [M+H]+。
実施例６１：４－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酪酸メチル（６１）の合成
Figure 0007624924000116
 ステップ１の２－アミノ－酢酸メチル塩酸塩の代わりとして４－アミノ酪酸メチル塩酸塩を用いた以外、実施例５３の製造方法と同様にして、４－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミルアミノ）酪酸メチルを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.36-2.39(m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H)。
MS計算: 363.33;MS実測: 364.3 [M+H]+。
実施例６２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－メチルモルホリン－４－ホルメート（６２）の合成
Figure 0007624924000117
 ステップ１の（２Ｓ,６Ｒ）－２,６－ジメチルモルホリンの代わりとして２－メチルモルホリンを用いた以外、実施例５９の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－メチルモルホリン－４－ホルメートを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.39 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15-6.22 (s, 2H ), 3.88-4.03 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 3H)。
MS計算: 347.33;MS実測: 338.3 [M+H]+。
実施例６３：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシエチル（メチル）カーバメート（６３）の合成
Figure 0007624924000118
 ステップ１：Ｎ－［２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル］メチルアミン（６３ａ）の製造
０℃で、Ｎ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミン（３．５ｇ,４６．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（７．７ｇ,５１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（１３ｍＬ,９３ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応液を乾固まで濃縮させて、メチルｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物としてＮ－［２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル］メチルアミン（６ｇ、収率６８％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（クロロメトキシホルミル）－Ｎ－［２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル］メチルアミン（６３ｂ）の製造
０℃で、Ｎ－［２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル］メチルアミン（３ｇ,１５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（４．５ｍＬ,３１．６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸クロロメチル（２．６ｇ,２０．６ｍｍｏｌ）を緩やかに順次滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温して一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、Ｎ－（クロロメトキシホルミル）－Ｎ－［２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル］メチルアミン（２ｇ、収率２９％）を得た。
ステップ３：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル（メチル）カーバメート（６３ｃ）の製造
室温で、ニトロキソリン（１．７５ｇ,９．２ｍｍｏｌ）とＮ－（クロロメトキシホルミル）－ Ｎ－［２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル］メチルアミン（２．０ｇ,７．１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（２ｇ,１４．２ｍｍｏｌ）とヨウ素カリウム（２３０ｍｇ,１．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル（メチル）カーバメート（５００ｍｇ、収率１６．２％）を得た。
ステップ４：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシエチル（メチル）カーバメート（６３）の製造
室温で、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エチル（メチル）カーバメート（０．５ｇ,１．１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（０．３５ｇ,１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、４時間撹拌した。反応液をろ過して減圧濃縮させ、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラムはＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ,７μｍ）、移動相はアセトニトリル－０．１％ギ酸、流速は２０．０ｍＬ／ｍｉｎである）により分離して、生成物として（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシエチル（メチル）カーバメート（０．２ｇ、収率２９％）を得た。
実施例６４：２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）エチルアセテート（６４）の合成
Figure 0007624924000119
 ０℃で、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル２－ヒドロキシエチル（メチル）カーバメート（３２０ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１００ｍｇ,１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、ピリジン（１６０ｍｇ,２．０ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下した。室温に昇温して２時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラムはＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ,７μｍ）、移動相はアセトニトリル－０．１％ギ酸、流速は２０．０ｍＬ／ｍｉｎである）により分離して、生成物として２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）エチルアセテートを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
MS計算: 363.33;MS実測: 364.1 [M+H]+。
実施例６５：（２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（６５）の合成
Figure 0007624924000120
 ステップ１：（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセテート（６５ａ）の製造
室温で、２－メチルアミノ－３－ピリジンメタノール（２．８ｇ,２０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５ｇ,２６．４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（５．１ｇ,２６．４ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２５０ｍｇ,２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えて、一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセテート（３ｇ、収率４９％）を得た。
ステップ２：（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセテート（６５ｂ）の製造
０℃で、（２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセテート（３．４ｇ,１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ－二イソプロピルエチルアミン（２．８ｇ,２２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸クロロメチル（２．１ｇ,１６．５ｍｍｏｌ）を緩やかに順次滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温して一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させ、生成物として（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセテート（４ｇ、収率９１％）を得た。
ステップ３：（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（メチルアミノ）アセテート（６５ｃ）の製造
室温で、（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセテート（１．７ｇ,５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、塩酸ジオキサン（４．５ｍＬ,１８ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、生成物として（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（メチルアミノ）アセテート（１．２７ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ４：（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（６５ｄ）の製造
０℃で、（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（メチルアミノ）アセテート（１ｇ,３．３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３９０ｍｇ,５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．７ｍＬ,６．６ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物として（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（１．０ｇ、収率９１％）を得た。
ステップ５：（２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（６５）の製造
室温で、ニトロキソリン（１．５ｇ,７．９ｍｍｏｌ）と（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（２．７ｇ,７．９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．２ｇ,１６．０ｍｍｏｌ）とヨウ素カリウム（２７０ｍｇ,１．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラムはＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ,７μｍ）、移動相はアセトニトリル－０．１％ギ酸、流速は２０．０ｍＬ／ｍｉｎである）により分離して、生成物として（２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルアセチルアミノ）アセテート（５００ｍｇ、収率１３％）を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.34 (s,3H), 3.00 (s,3H), 2.13 (s,3H)。
MS計算: 497.46;MS実測: 498.2 [M+H]+。
実施例６６：（２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルｔ－ブチリルアミノ）アセテート（６６）の合成
Figure 0007624924000121
 ステップ４の塩化アセチルの代わりとして塩化ピバロイルを用いた以外、実施例６５の製造方法と同様にして、（２－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イル）オキシ）メトキシ）ホルミル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル２－（Ｎ－メチルｔ－ブチリルアミノ）アセテートを得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.340 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (s,9H)。
MS計算: 539.55;MS実測: 540.2 [M+H]+。
実施例６７：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルピペリジン１－ホルメート（６７）の合成
Figure 0007624924000122
 ステップ１の１－メチルピペラジンの代わりとしてピペリジン塩酸塩を用いた以外、実施例６の製造方法と同様にして、（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルピペリジン１－ホルメートを得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 4H), 1.35-1.63 (m, 6H)。
MS計算: 331.33;MS実測: 332.3 [M+H]+。
実施例６８：３－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロピルアセテート（６８）の合成
Figure 0007624924000123
 ステップ１：ｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）メチルカルバメート（６８ａ）の製造
室温で、トリエチルアミン（１．３６ｇ,１３．４４ｍｍｏｌ）を３－メチルアミノ－１－プロパノール（１．００ｇ,１１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加えて、撹拌して透明とした。二炭酸ジ―ｔ－ブチル（２．９４ｇ,１３．４７ｍｍｏｌ）を滴下して、１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、ジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、ｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）メチルカルバメート粗製品（２．２０ｇ）を得た。
ステップ２：３－（メチルアミノ）プロピルアセテート（６８ｂ）の製造
室温で、トリエチルアミン（０．６４ｇ,６．３２ｍｍｏｌ）をｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）メチルカルバメート（１．００ｇ,５．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えて、撹拌して透明とした。反応系を０℃に降温し、塩化アセチル（０．５０ｇ,６．３７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温に自然昇温した後、１時間撹拌した。反応液をろ過して、ジクロロメタンでリンスし、ろ液を濃縮させ、固体粗製品を得た。０℃で、粗製品に塩化水素のジオキサン溶液（３．３ｍＬ,４ Ｍ）を滴下し、１６時間撹拌した。反応液を濃縮させて、３－（メチルアミノ）プロピルアセテート粗製品を得た。
ステップ３：３－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロピルアセテート（６８ｃ）の製造
３－（メチルアミノ）プロピルアセテート粗製品をジクロロメタン（８ｍＬ）で透明とし、０℃で、溶液にトリエチルアミン（１．０７ｇ,１０．５７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸クロロメチル（０．６８ｇ,５．２７ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温に自然昇温し、１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：８３％石油エーテル／１７％酢酸エチル）により精製して、３－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロピルアセテート（４００ｍｇ、収率３４％）を得た。
ステップ４：３－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロピルアセテート（６８）の製造
室温で、ニトロキソリン（３４０ｍｇ,１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９７ｍｇ,２．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ素ナトリウム（２７ｍｇ,０．１８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を６０℃に昇温して、１５分間撹拌した後、３－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロピルアセテート（４００ｍｇ,１．７９ｍｍｏｌ）を加えて、１６時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート（展開剤：５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製して、３－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロピルアセテート（１９６ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 28.3, 3.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 17.5, 3.7 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 24.3 Hz, 2H)。
MS計算: 377.3;MS実測: 378.2[M+H]+。
実施例６９：４－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブチルアセテート（６９）の合成
Figure 0007624924000124
 ステップ１の３－メチルアミノ－１－プロパノールの代わりとして４－メチルアミノ－１－ブタノールを用いた以外、実施例６８の製造方法と同様にして、４－（メチル（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブチルアセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 27.3, 21.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.01 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 2H)。
MS計算: 391.4;MS実測: 392.2[M+H]+。
実施例７０及び７１：ジ―ｔ－ブチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルホスフェート（７０）及び（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート（７１）の合成
Figure 0007624924000125
 ステップ１：ジ―ｔ－ブチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルホスフェート（７０）の製造
室温で、炭酸カリウム（１．４５ｇ,１０．５２ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（１．０ｇ,５．２６ｍｍｏｌ）、ジ―ｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（２．０４ｇ,７．８９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液に加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）により精製して、ジ―ｔ－ブチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルホスフェート（５７０ｍｇ、収率： ２６％）を得た。
MS[M+H]+:413.3。
ステップ２：（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート（７１）の製造
室温で、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）をジ―ｔ－ブチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルホスフェート（５２０ｍｇ,１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に緩やかに滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ＝７に調整した後、固体を沈殿して析出させ、ろ過して粗製品を得た。粗製品を分取液体クロマトグラフィー（アジレント１２６０分取液体クロマトグラフィー：アセトニトリル／水勾配９５／５－５０／５０）により精製して、生成物（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート（１００．２４ｍｇ、収率： ２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.97-8.94 (m, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H)。
MS計算: 300.0;MS実測: 301.0 [M+H] +。
実施例７２：（ヒドロキシ（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホスホリルオキシ）メチルイソプロピルカルボキシラート（７２）の合成
Figure 0007624924000126
 ステップ１：（ヒドロキシ（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホスホリルオキシ）メチルイソプロピルカルボキシラート（７２）の製造
（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート塩酸塩（６７２ｍｇ,２ｍｍｏｌ、合成ステップは実施例７１を参照）、クロロメチル炭酸イソプロピル（１．２２ｇ,８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２０ｍＬに投入して、５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（アジレント１２６０分取液体クロマトグラフィー：アセトニトリル／水勾配９５／５－５０／５０）により精製して、（ヒドロキシ（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）ホスホリルオキシ）メチルイソプロピルカルボキシラート（１２１ｍｇ、収率１４．５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.91~5.94 (m, 2H), 5.45~5.49 (m,2H), 4.72~4.75 (m, 2H) ,1.18(d,J=6.0Hz,6H)。
MS計算:416.28;MS実測:417.1[M+H]+。
実施例７３：（２Ｓ）－メチル２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（７３）の合成
Figure 0007624924000127
 ステップ１：（２Ｓ）－メチル２－（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（７３ａ）の製造
室温で、ベンジルアルコール（２ｇ,１８．４９ｍｍｏｌ）とフェニルジクロロホスフェート（４．２９ｇ,２０．３４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬジクロロメタンに加えて、反応液を氷浴で０～５℃に冷却し、トリエチルアミン（７．４７ｇ,７３．９６ｍｍｏｌ）を緩やかに加えて、次に、Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（２．８４,２０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間撹拌した後、室温で５時間撹拌した。反応液を２０ｍＬｘ２水で洗浄し、有機相を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、（２Ｓ）－メチル２－（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（４．２ｇ、収率： ６５．６％）を得た。
ステップ２：（２Ｓ）－メチル２－（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（７３ｂ）の製造
室温で、（２Ｓ）－メチル２－（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（２．５ｇ,７．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、５００ｍｇのウェットＰｄ／Ｃを加えた。水素雰囲気下、反応液を室温で８時間撹拌した。次に、反応液をろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、（２Ｓ）－メチル２－（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（１．５ｇ、収率：８１％）を得た。
ステップ３：（２Ｓ）－メチル２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（７３）の製造
室温で、（２Ｓ）－メチル２－（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（１．５ｇ,５．７９ｍｍｏｌ）と５－ニトロ－８－（クロロメトキシ）キノリン（１ａ）（９２１ｍｇ,３．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２０ｍＬに溶解し、次に、触媒量のＫＩ（１０ｍｇ）と炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、（２Ｓ）－メチル２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（１６０ｍｇ、収率：８．９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54 (dd,J = 8.4, 3.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.25 ~ 7.30 (m, 2H), 7.09~7.18 (m,3H), 6.29~6.35 (m,1H), 6.03~6.11 (m,2H), 5.60 (br,1H), 3.88~3.97 (m, 1H), 3.54 (d,J = 10Hz, 3H), 1.18~1.21 (m,3H)。
MS計算: 461.37;MS実測: 462.2 [M+H] +。
実施例７４：（２Ｓ）－メチル２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－フェニルプロピオネート（７４）の合成
Figure 0007624924000128
 ステップ１のＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりとしてＬ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を用いた以外、実施例７３の製造方法と同様にして、（２Ｓ）－メチル２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）－３－フェニルプロピオネートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d,J=4Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 6.4Hz, 1.6Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.10~7.29 (m,6H), 7.00~709 (m, 2H), 6.98~6.99 (m, 2H), 6.40~6.51 (m,1H), 5.85~5.95 (m,2H), 3.98~4.02 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 2.95~3.01 (m, 1H), 2.75~2.85 (m, 1H)。
MS計算: 537.46;MS実測: 538.3 [M+H]+。
実施例７５：（２Ｓ）－イソプロピル ２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート（７５）の合成
Figure 0007624924000129
 ステップ１のＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりとしてＬ－アラニンイソプロピル塩酸塩を用いた以外、実施例７３の製造方法と同様にして、（２Ｓ）－イソプロピル ２－（（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54(dd,J=8.4,3.2Hz,1H), 7.87 (dd,J=8.8Hz,4.0Hz,1H), 7.50~7.55(m,1H), 7.25~7.30 (m,2H), 7.09~7.18(m,3H), 6.29~6.35(m,1H), 6.03~6.11(m,2H), 4.85~4.95 (m,1H), 3.88~3.97(m,1H), 1.18~1.21(m,9H)。
MS計算: 489.42;MS実測: 490.3 [M+H] +。
実施例７６：（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）リン酸水素メチル（７６）合成
Figure 0007624924000130
 ステップ１：ジベンジル（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチルホスフェート（７６ａ）の製造
０℃で、水素化ナトリウム（純度：６０％,０．４２ｇ,１０．５ｍｍｏｌ）を６－シクロヘキシル－４－メチル－ピリジン－１－ヒドロキシ－２－オン（達瑞化学社から購入）（２．００ｇ,９．６５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に加えて、３０分間撹拌後、ジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（４．１０ｇ,１２．５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温に自然昇温し、５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：７５％石油エーテル／２５％酢酸エチル）により精製して、ジベンジル（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチルホスフェート（１．５８ｇ、収率３３％）を得た。
ステップ２：（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート（７６ｂ）の製造
室温で、含有量１０％のパラジウム炭素（０．２０ｇ）をジベンジル（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチルホスフェート（１．５８ｇ,３．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に加えた。水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応液をろ過して、テトラヒドロフランでリンスし、ろ液を減圧濃縮させ、（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート（０．３５ｇ、収率３５％）を得た。
ステップ３：（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）リン酸水素メチル（７６）の製造
室温で、（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチルジヒドロホスフェート（３５０ｍｇ,１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０５ｍｇ,２．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ素ナトリウム（２８ｍｇ,０．１９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に加えて、均一に撹拌した。反応系を４０℃に昇温して、１０分間撹拌した後、５－ニトロ－８－クロロメトキシキノリン（１ａ）（４４８ｍｇ,１．８８ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで不純物を逆抽出し、水相を凍結乾燥した後、逆相系９５％水／５％アセトニトリルを分取液体クロマトグラフィー（アジレント１２６０分取液体クロマトグラフィー：アセトニトリル／水勾配９５／５－５０／５０）により精製して、（６－シクロヘキシル－４－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルオキシ）メチル（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）リン酸水素メチル（６６ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.00 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.13 (m, 6H)。
MS計算: 519.4;MS実測: 520.2[M+H]+。
実施例７７：４－メチル－５－（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル）－１,３－ジオキサゾール－２－オン（７７）の合成
Figure 0007624924000131
 ６０℃で、ヨウ素カリウム（８３ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）、４－クロロメチル－５－メチル－１,３－ジオキソール－２－オン（１．８ｇ,１２ｍｍｏｌ）をニトロキソリン（１．９ｇ,１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７ｇ,２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に回分式で加え、反応液２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラムはＥｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ,７μｍ）、移動相はアセトニトリル－０．１％ギ酸、流速は２０．０ｍＬ／ｍｉｎである）により分離して、４－メチル－５－（（５－ニトロキノリン－８－イルオキシ）メチル）－１,３－ジオキサゾール－２－オン（０．６ｇ、収率２０％）を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
MS計算: 302.24;MS実測: 303.1 [M+H]+。
実施例７８：５－ニトロキノリン－８－イルジメチルカーバメート（７８）の合成
Figure 0007624924000132
 ０℃で、ピリジン（７９０ｍｇ,１０ｍｍｏｌ）をトリホスゲン（２９６．７５ｍｇ,１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に緩やかに加えた。室温で２０分間撹拌した後、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．５３ｍＬ,１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、ピリジン（１ｍＬ）、ニトロキソリン（１９０ｍｇ,１ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１１０℃で３時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）により精製して、５－ニトロキノリン－８－イルジメチルカーバメート（８０ｍｇ、収率３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
MS計算: 261.07;MS実測: 262.0 [M+H]+。
実施例７９：ビス（５－ニトロキノリン－８－イル）セバケート（７９）の合成
Figure 0007624924000133
 ０℃で、ニトロキソリン（３３２ｍｇ,１．７６ｍｍｏｌ）とピリジン（４１７ｍｇ,５．２８ｍｍｏｌ）をセバコイルクロリド（２００ｍｇ,０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に回分式で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１ Ｍ 塩酸、１ Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ｎ－ヘキサン／９５％酢酸エチル）により精製して、ビス（５－ニトロキノリン－８－イル）セバケート（１００ｍｇ、収率２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.52-1.41 (m, 8H)。
MS計算: 546.18;MS実測: 547.2 [M+H]+。
試験例１：本発明の化合物の水溶性の測定
本発明に係る式（Ｉ）化合物は、人体に入ると、有効成分であるニトロキソリンを徐放することができ、ニトロキソリンは血管内皮細胞におけるメチオニンアミノペプチダーゼＭｅｔＡＰ２とサイレンシング情報調節因子２関連酵素を同時に阻害し、腫瘍血管新生を阻害する相乗効果を発揮する。また、ニトロキソリンは腫瘍細胞の増殖を抑制する作用もある。このほか、放出された有効成分であるニトロキソリンは細菌のメチオニンアミノペプチダーゼＭｅｔＡＰを阻害することで静菌作用を発揮する。
本発明者らは、まず、ニトロキノリン及びニトロキノリンプロドラッグの水溶性について検討した。
実験器具：９６穴フィルタプレート（ＭＳＨＶＮ４５１０又はＭＳＨＶＮ４５５０、ミリポア社）；電子デジタルボルテックスミキサー（ＭＳ３ Ｄｉｇｉｔａｌ、ＩＫＡ）；循環水式多用真空ポンプ（ＳＨＢ－ＩＩＩ、鄭州長城科工貿易有限公司）；天秤（ＸＳＬＴ０５、メトラー・トレド社）；快適型ミキサー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＡＧ ２２３３１ Ｈａｍｂｕｒｇ、エッペンドルフ社）；液体クロマトグラフィー（ＬＣ－３０ＡＤ、島津社）；質量分析法（ＡＰＩ４０００、米国のアプライドバイオシステムズ社）；サンプラー（Ａｎｙｌｙｔｉｃｓ Ａ）ＧＳｙｓｔｅｍ、ＣＴＣ）。ニトロキノリンは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９７１,ｖｏｌ．８,ｐ８２１に開示されている方法により、海門慧聚社に合成を依頼した。
実験過程：５００μＬのリン酸緩衝液（ｐＨ＝１．２、４．５、６．８又は７．４）をガラス瓶に入れ、化合物粉末２ｍｇを加えて栓を入れ、ミキサー（ＶＯＲＴＥＸ－ＧＥＮＩＥ２）にセットして室温で２４時間混合した。その後、真空吸引ろ過し、ろ過液を処理した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで化合物濃度を測定した。
本発明の化合物の溶解度の結果を表１に示す。
Figure 0007624924000134
Figure 0007624924000135
 結論：
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、ニトロキソリンに比べてプロドラッグ分子の水溶性を著しく高めることができ、たとえば化合物１８、２０、２３、３０、５２、６５、６６、７０、７２などの水溶性はいずれも数倍に向上し、通水部分の化合物の水溶性はｐＨ値の変化によって変化せず、この特徴は薬物の製剤開発において特に重要である。
試験例２：本発明の化合物の肝ミクロソーム及び血漿安定性の測定
本発明の式（Ｉ）化合物は、インビボでニトロキソリンに分解され、抗がん作用を発揮することが期待される。肝ミクロソーム酵素及び血漿代謝酵素は化合物の体内代謝の重要な手段であるため、インビトロ実験を行い、本発明の化合物の肝ミクロソーム及び血漿中の安定性を測定した。
１．肝ミクロソーム安定性の測定
実験器具：恒温発振器（ＳＨＡ－Ｂ、国華企業）；遠心分離機（５８１０Ｒ、エッペンドルフ社）、質量分析装置（ＡＰＩ４０００、米国のアプライドバイオシステムズ社）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ－３０ＡＤ、島津社）；サンプラー（ＣＴＣ ＡはＬｙｔｉｃｓ ＡＧ Ｓｙｓｔｅｍに適用せず、ＣＴＣ）。
実験過程：１００ｍＭリン酸緩衝液に２５μｇ／ｍＬのアラメチシン（Ａｌｄｒｉｃｈ試薬社）、５ｍＭ塩化マグネシウム、及び０．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ）を加えて補酵素を含まない反応溶液を調製した。その後、一部を還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸１ｍＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ試薬社）とウリジン二リン酸グルクロン酸５ｍＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ試薬社）を加えて補酵素を含む反応溶液を調製した。その後、２つの反応溶液に本発明の化合物の作動溶液を加え、化合物の最終濃度を２μＭとした。混合直後に５０μＬの溶液を取り出して０分サンプルとし、残りのサンプルを３７℃で３０分間インキュベートした後に５０μＬを取り出した。取り出したすべてのサンプルについて直ちにタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取った後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで化合物濃度を測定した。
本発明の化合物のミクロソーム安定性の結果を表２に示す。
Figure 0007624924000136
Figure 0007624924000137
Figure 0007624924000138
 結論：
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、異なるタイプのミクロソーム安定性化合物を得ることができ、化合物６、７、５２、５３などのミクロソーム安定性はこのような化合物が体内で更に長い半減期を持つ可能性があることを示している。ミクロソームが不安定である別の種類の化合物は、化合物が体内に入ると迅速にニトロキソリンに変換できることを示し、不要な生物毒性の可能性を低減する。２種類を分析した結果、いずれも薬物として開発する優位性及び特徴を持っている。
２．血漿安定性測定
実験器具：恒温発振器（ＳＨＡ－Ｂ、国華企業）；遠心分離機（５８１０Ｒ、エッペンドルフ社）、質量分析装置（ＡＰＩ４０００、米国のアプライドバイオシステムズ社）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ－３０ＡＤ、島津社）；サンプラー（ＣＴＣ ＡはＬｙｔｉｃｓ ＡＧ Ｓｙｓｔｅｍに適用せず、ＣＴＣ）。
実験動物：ヒト（ロット番号：ＢＲＨ１３４３１６５）、ラット（ロット番号：ＲＡＴ３３６７２８）、マウス（ロット番号：ＭＳＥ２８００００）、イヌ（ロット番号：ＢＧＬ９９１３７）、サル（ロット番号：ＰＨ－Ｍｏｎｋｅｙ－２０１８０８２１）の血漿は上海斯信生物科技有限公司由来である。
実験過程：本発明の化合物を有機溶媒に溶解して１ｍＭの作動液にし、次に、３μＬを採取してプレインキュベートしたヒト又はラット血漿５９７μＬに加え、均一に混合した。その後、速やかに５０μＬを取り出して０分サンプルとし、残りのサンプルを３７℃で恒温インキュベートし、１５、３０、６０、及び１２０分に５０μＬずつ取り、すべてのサンプルを取り出した直後に蛋白を沈殿させ、遠心分離して上清を取って、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで化合物濃度を測定した。
本発明の化合物の血漿安定性の結果を表３に示す。
Figure 0007624924000139
Figure 0007624924000140
Figure 0007624924000141
Figure 0007624924000142
 結論：
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、異なるタイプの血漿安定性化合物を得ることができ、化合物６、７、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６２、７０、７５などの血漿安定性はこのような化合物が体内で更に長い半減期を持つ可能性があることを示している。血漿が不安定である別の種類の化合物は、体内に入ると、化合物が迅速にニトロキソリンに変換されることを示し、不要な生物毒性の可能性を低減する。２種類を分析した結果、いずれも薬物として開発する優位性と特徴を持っている。
試験例３：本発明の化合物のラット薬物動態学的測定
ニトロキソリンは主に肝を介して二相代謝を行い、代謝速度が速いため、体内での半減期が短い。本発明はその構造を改変し、化学合成法により式（Ｉ）化合物を１３種類製造した。本試験はラットにニトロキソリン及び式（Ｉ）化合物をそれぞれ単回静脈或いは経口投与した後、ラット血漿中の化合物ニトロキソリンの濃度の変化を研究し、これにより、ニトロキソリン及び式（Ｉ）化合物のラット体内における薬物動態学的行為を評価した。
１．実験器具
タンデム四重極質量分析計（ＡＰＩ４０００、米国のアプライドバイオシステムズ社）、液体クロマトグラフィー（１２００、アジレント社）、オートサンプラー（ＣＴＣ Ａはｌｙｔｉｃｓ ＨＴＣ ＰＡＬには適用せず）、米国のアプライドバイオシステムズ社Ａはｌｙｓｔ ｖ１．６．２には適用せず、低温冷凍遠心分離機（１－１５ＰＫ、シグマ）、渦発振器（ＶＸ－ＩＩＩ、北京踏錦科技有限公司）。
２．薬物動態学的実験
雄性ＳＤラット（北京維通利華実験動物技術有限公司、実験動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６－０００６、実験動物合格証番号：１１４００７００３２５６４３）、各群ごとに３匹、体重１８０～２５０ｇ、６～７週齢、投与前一夜断食、自由飲水、投与４時間後給餌。測定対象化合物をＥＰチューブに入れ、ＤＭＳＯ １．０１７ｍＬ、ｓｏｌｕｔｏｌ ２．０３５ｍＬ、及び滅菌注射用水（三者の体積比は１：２：１７、ｖ：ｖ：ｖ）を加え、２０分超音波処理して十分に溶解させた（化合物の配合濃度：０．００５ｍｍｏｌ／ｍＬ）。静脈内投与量は０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇ、経口投与量は０．１ｍｍｏｌ／ｋｇであった。投与前（０時間）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、２４、２８、３２、４８時間（サンプリングポイントは状況により調整）に眼窩静脈叢から全血０．３ｍｌを採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２（Ａｌｄｒｉｃｈ試薬社）抗凝固を含む遠心チューブに入れ、採取後砕氷中に置いた。０．５時間以内に５０００ｒｐｍ条件下で５分間遠心分離し、血漿をすべて分離し、別のきれいな遠心管内に置き、１００：３（血漿／安定液、ｖ／ｖ）の割合で安定液を加え、－２０℃の冷蔵庫に置いて測定に備えた。
安定液の調製方法：ビタミンＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ社）２００ｍｇを生理食塩水８ｍＬに溶解した後、ギ酸２ｍＬを加えて十分に混和した。
３．サンプル濃度の測定
検量線：一連の検量線の作動液を調製し、空白ラット血漿５０μＬに５μＬを加え、１５０μＬの内標準作動液（ジフェンヒドラミン（Ａｌｄｒｉｃｈ試薬社）のアセトニトリル溶液を２ｎｇ／ｍＬ含む）を加え、１分間ボルテックス振とうした。４℃、１２０００回転／分の条件で１０分間遠心分離し、上清１００μＬをサンプリング管に採取し、１０μＬを液体クロマトグラフ質量分析計に注入して測定した。
測定対象サンプル：測定対象サンプル血漿５０μＬに作動液の希釈液５μＬを加えた後、内標準作動液（ジフェンヒドラミン２ｎｇ／ｍＬのアセトニトリル溶液を含む）１５０μＬを加え、１分間ボルテックス振とうした。４℃、１２０００回転／分の条件で１０分間遠心分離し、上清１００μＬをサンプリング管に採取し、１０μＬを液体クロマトグラフ質量分析計に注入して測定した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ６．２非房室モデルを用いて薬物動態学的パラメータを計算した。
測定結果を表４～表４５に示す。
Figure 0007624924000143
Figure 0007624924000144
Figure 0007624924000145
Figure 0007624924000146
Figure 0007624924000147
Figure 0007624924000148
Figure 0007624924000149
Figure 0007624924000150
Figure 0007624924000151
Figure 0007624924000152
Figure 0007624924000153
Figure 0007624924000154
Figure 0007624924000155
Figure 0007624924000156
Figure 0007624924000157
Figure 0007624924000158
Figure 0007624924000159
Figure 0007624924000160
Figure 0007624924000161
Figure 0007624924000162
Figure 0007624924000163
Figure 0007624924000164
Figure 0007624924000165
Figure 0007624924000166
Figure 0007624924000167
Figure 0007624924000168
Figure 0007624924000169
Figure 0007624924000170
Figure 0007624924000171
Figure 0007624924000172
Figure 0007624924000173
Figure 0007624924000174
Figure 0007624924000175
Figure 0007624924000176
Figure 0007624924000177
Figure 0007624924000178
Figure 0007624924000179
Figure 0007624924000180
Figure 0007624924000181
Figure 0007624924000182
Figure 0007624924000183
Figure 0007624924000184
 結論：
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、ラットにおいて、ニトロキソリンと比較して、プロドラッグ分子の吸収又は半減期が顕著に向上した。これにより、服用量や投与回数を低減する上で、薬物分子に対するコンプライアンスが良好に向上した。
試験例４：本発明の化合物のイヌ薬物動態学的測定
ニトロキソリンは主に肝を介して二相代謝をされ代謝速度が速いため、体内での半減期が短い。本発明はその構造を改変し、化学合成法により式（Ｉ）化合物を１３種類製造した。本試験は、ニトロキソリン及び式（Ｉ）化合物をそれぞれ単回静脈又は経口投与した後のイヌ血漿中の化合物ニトロキソリンの濃度変化を検討し、これにより、ニトロキソリン及び式（Ｉ）化合物の体内での薬物動態学的挙動を評価した。
１．実験器具
タンデム四重極質量分析計（ＡＰＩ５５００、米国のアプライドバイオシステムズ社）、液体クロマトグラフィー（１２００、アジレント社）、オートサンプラー（ＣＴＣ ＡはＬｙｔｉｃｓ ＨＴＣ ＰＡＬに適用せず）、米国のアプライドバイオシステムズ社ＡはＬｙｓｔ ｖ１．６．２に適用されない。
２．薬物動態学的実験
雄性ビーグルイヌ（北京マーシャル生物技術有限公司、実験動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６－０００１、実験動物品質証明証番号：１１４００６００００１７２８）、各群ごとに３匹、体重１０～１３ｋｇ、２０～２２ヶ月齢、投与前一夜断食、自由飲水、投与４時間後給餌。測定対象化合物をＥＰチューブに入れ、ＤＭＳＯ、ｓｏｌｕｔｏｌ、及び滅菌注射水（三者の体積比は１：２：１７、ｖ：ｖ：ｖ）を加え、２０分超音波処理して十分に溶解させた（化合物の配合濃度は：０．００５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。）。静脈投与量は０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇ、経口投与量は０．１ｍｍｏｌ／ｋｇであった。投与前（０時間）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、８、１０、１２時間（サンプリングポイントは状況により調整）に頸静脈から全血０．３ｍｌを採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２（Ａｌｄｒｉｃｈ試薬社）抗凝固を含む遠心チューブに入れ、採取後砕氷中に置き、０．５時間以内に１５３０ｇの条件で１０分間遠心分離し、血漿をすべて分離し、別のきれいな遠心管内に置き、－２０℃の冷蔵庫に入れて測定に備えた。
３．サンプル濃度の測定
一連の検量線の溶液を調製した。検量線溶液１０μＬとサンプルにそれぞれ１０００μＬの内標準作動液（ベラパミル５ｎｇ／ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、グリベンウレア５０ｎｇ／ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、及びジクロフェナク５０ｎｇ／ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を含むアセトニトリル溶液）を加え、５分間ボルテックス振とうした。４℃、３７００回転／分の条件で１０分間遠心分離し、上清６０μＬをサンプリング管に入れて１２０μＬの水と混合し、１０μＬをボルテックス振とうに注入して測定した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ６．２非房室モデルを用いて薬物動態学的パラメータを計算した。
測定結果を次の表４６～５２に示す。
Figure 0007624924000185
Figure 0007624924000186
Figure 0007624924000187
Figure 0007624924000188
Figure 0007624924000189
Figure 0007624924000190
Figure 0007624924000191
 結論：
データから明らかなように、プロドラッグ分子化合物５、２０、５１は、ニトロキソリンに比べて、ビーグルイヌによく吸収されており、プロドラッグ分子により薬物分子の投与量を効果的に低下できることが示唆された。

Claims (9)

  1. 下記式（ＩＩ）で表される化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
    （式中、
    Ｒ１は水素及びＣ１－６アルキル基からなる群から選ばれ、
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基及び－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基からなる群から選ばれ、又は
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち、１つは水素であり、残りの２つは炭素と一緒にＣ３－Ｃ６シクロアルキル基又は５～７員複素環基を形成し、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基又は５～７員複素環基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によってさらに置換され、
    Ｒ１１ は、Ｃ １－Ｃ６アルキル基である。）
  2. Ｒ １ は水素及びＣ １－６ アルキル基からなる群から選ばれ、
    Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １ －Ｃ ６ アルキル基からなる群から選ばれ、又は
    Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ のうち、１つは水素であり、残りの２つは炭素と一緒にピロリジニル基を形成し、前記ピロリジニル基は－Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    Ｒ１１は、Ｃ １－Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  3. Ｒ １ は水素であり、
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち、１つは水素であり、残りの２つは炭素と一緒にピロリジニル基を形成し、前記ピロリジニル基は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によってさらに置換され、
    Ｒ １１ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基である、請求項２に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  4. 以下のものからなる群から選ばれる化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  5. 請求項１に記載の式（ＩＩ）で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
    化合物ＩＩｃとニトロキソリンを、溶媒にて、アルカリの存在下、求核反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る下記ステップを含み、
    Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１において定義されたとおりである、製造方法。
  6. 前記アルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、及びピリジンからなる群から選ばれ、前記溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びｔ－ブタノールメチルエーテルからなる群から選ばれる、請求項５に記載の製造方法。
  7. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  8. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は請求項７に記載の医薬組成物の、抗感染薬又は抗腫瘍薬の製造における使用。
  9. 前記腫瘍は膀胱癌、前立腺癌、及び腎臓癌からなる群から選ばれる、請求項８に記載の使用。
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