CN118059101A - 8-羟基喹啉衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及8‑羟基喹啉衍生物的用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的8‑羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，特别地在制备抗人乳头状瘤病毒药物中的用途。通式(I)中各基团的定义与说明书中相同。

Description

8-羟基喹啉衍生物的用途
技术领域
本发明涉及8-羟基喹啉衍生物的用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，特别地在制备抗人乳头状瘤病毒药物中的用途。
背景技术
人乳头状瘤病毒(HPV)是属于乳头状瘤病毒科的一种DNA病毒，为世界范围内极为常见的一类病毒，其成员具有粘膜上皮和皮肤上皮嗜性，除了可以导致生殖器疣等多种生殖道疾病外，其还可以引起包括宫颈癌、阴茎癌、肛门癌、口腔癌、咽喉癌、扁桃体癌、食道癌等在内的多种恶性肿瘤。人乳头状瘤病毒有100多种类型，其中至少有十多种类型可引起癌症，是人类肿瘤病毒中最重要的一类病毒。该病毒感染率高，致病性较强，对人群尤其是妇女危害很大，引起了国内外医学界的广泛重视。目前临床上已有预防性的多价疫苗(HPV6，HPV11，HPV16，HPV18等)可以预防多种病毒类型感染，但对于已感染的病人使用预防疫苗没有显著治疗效果。开发具有靶向多种类型HPV的有效药物，能为临床上治疗和预防包括恶性肿瘤在内的人乳头状瘤病毒相关疾病提供新的方法。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，尤其是在制备抗人乳头状瘤病毒(HPV)药物中的应用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
一种如通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，
其中：
Rx各自独立地任选，h各自独立地为1、2或3；
Ry选自硝基或氰基，k为1或2；
条件是，各个Rx不同时为H原子。
在一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其为通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，
其中：
R11选自H原子、卤素、D原子和C1-6烷基；
R12选自H原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、-C(O)-OR16、-CH2-NR17R18和-CH2-NR19R110；
R13选自H原子、D原子、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、C3-8环烷基、-(CH2)n-3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR17R18、-O-(CH2)n-NR17R18、-O-(CH2)n-R111、-(CH＝CH)mC(O)-NR17R18和-(CH＝CH)mC(O)-NR19R110，其中所述3-8元杂环基任选进一步被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氧代基、-C(O)-NR17R18、-C(O)-OR16、-C(O)-R16、-S(O)xR16、-O-(CH2)n-R111和C6-14芳基中的一个或多个取代基所取代；
R14选自H原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、-CH2-NR17R18和-CH2-NR19R110；
R15选自H原子、D原子、卤素、C1-6烷基和-NR17R18；
R16为C1-6烷基；
R17和R18各自独立地选自H原子、C1-6烷基和3-8元杂环基；
R19和R110与其连接的氮原子一起形成3-8元含氮杂环基，所述3-8元含氮杂环基除了N之外还任选含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子，所述3-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个氧代基取代；
R111选自卤素、C3-8环烷基、C6-14芳基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
m为1；
n为0、1、2或3；且
x为2。
在一个实施方案中，所述的通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中：
R11选自H原子、F原子、-CH3和D原子；
和/或，R12选自H原子、-CH3、
和/或，R13选自H原子、-CH3、Cl原子、/>Br原子、-OCH3、/> F原子、/>-OH、/> -OCH2CH3、-CF3、/>-CN、/> -CHF2、/> 和D原子；
和/或，R14选自H原子、I原子、-CH3、Cl原子、-CN、F原子、 -CHF2、-CH2OH和Br原子；
和/或，R15选自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3。
在一个实施方案中，所述的通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中通式(IA)化合物选自：
在一个实施方案中，所述的通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中：
R11选自H原子、卤素、D原子和C1-C6烷基；
R12为H原子、C1-C6烷基和C3-8环烷基；
R13选自H原子、D原子、C1-C6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤代C1-6烷基和C3-8环烷基；
R14选自H原子、卤素、氰基、卤代C1-6烷基和C1-C6烷基；
R15选自H原子、D原子、卤素、C1-C6烷基和-NR17R18；
R17和R18各自独立地为H原子或C1-6烷基。
在一个实施方案中，所述的通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中通式(IA)化合物选自：
/>
在一个实施方案中，所述的通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中：
R11为H原子；
R12为H原子或C3-8环烷基；
R13选自H原子、卤代C1-6烷基和C3-8环烷基；
R14为H原子或卤素；
R15选自H原子、卤素和-NR17R18；
R17和R18各自独立地为H原子或C1-6烷基。
在一个实施方案中，所述的通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中通式(IA)化合物选自：
优选选自/> />
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其为通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，
其中：
R21选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)ORa、-NRaRb、-ORa和-S(O)pRa；其中，所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自Q中的一个或多个基团取代；
R22选自氢原子、卤素、烷基和环烷基；
R23选自氢原子、卤素和烷基；
R24选自氢原子、卤素、烷基、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
R25选自氢原子、卤素和烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基；
Q为卤素、烷基、氧代基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd或-C(O)N(Rc)(CH2)qRd；
Rc和Rd各自独立地选自氢原子、烷基、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、芳基和杂芳基任选进一步被烷氧基取代；
或者，Rc和Rd与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基除了N之外任选含有选自N和O中的一个或多个杂原子；
p为1或2；
q为0至6的整数；
条件是，R21、R22、R23、R24和R25不同时为氢原子。
在另一个实施方案中，通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中：
R21的定义如前所述，且所述卤素为氯或氟；
和/或，R21的定义如前所述，且所述烷基为C1-C6的烷基；所述C1-C6的烷基优选为被卤素取代的C1-C6的烷基，更优选为-CF3、-CHF2或-CH2F，进一步更优选为-CF3；
和/或，R21的定义如前所述，且所述烯基为C2-C6烯基；优选地，所述C2-C6烯基为被选自Q中的一个或多个基团取代的烯基，Q为-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd和-C(O)N(Rc)(CH2)qRd，Rc和Rd的定义如前所述；更优选地，所述C2-C6烯基为-CH＝CH-COOH、
和/或，R21的定义如前所述，且所述环烷基为C3-C10环烷基，优选为C3-C6的环烷基，更优选为未取代的C3-C6的环烷基，进一步更优选为未取代的环丙基、未取代的环戊基或未取代的环己基；
和/或，R21的定义如前所述，且所述杂环基为C4-C7杂环基；优选地，所述C4-C7杂环基为C4-C7含氮杂环基；更优选地，所述C4-C7杂环基为-NReRf，且Re和Rf与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基除了N之外还任选含有选自N和O中的一个或多个杂原子，所述含氮杂环基任选进一步被选自Q中的一个或多个基团取代，Q为C1-C6烷基、氧代基或C1-C6酯基，其中，所述C1-C6烷基优选甲基，所述C1-C6酯基优选-C(O)OCH2CH3；进一步更优选地，所述C4-C7杂环基为
和/或，R21的定义如前所述，且所述芳基为C6-C10芳基，优选为未取代的苯基；
和/或，R21的定义如前所述，且所述杂芳基为5-10元杂芳基，优选为被C1-C6烷基取代或未取代的吡啶基、吡唑基、咪唑基，更优选为
和/或，R21的定义如前所述，且所述-C(O)ORc中，Rg为C1-C6烷基；优选-C(O)ORc为-C(O)OCH2CH3；
和/或，R21的定义如前所述，且所述-NRaRb为-NH2或-N(CH3)2；
和/或，R21的定义如前所述，且所述-ORa为-OCH3；
和/或，R21的定义如前所述，且所述-S(O)pRa为-S(O)2CH3；
和/或，R22的定义如前所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R22的定义如前所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
和/或，R22的定义如前所述，且所述环烷基为C1-C6环烷基，优选为环丙基；
和/或，R23的定义如前所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R23的定义如前9所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
和/或，R24的定义如前所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R24的定义如前所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
和/或，R24的定义如前所述，且所述-C(O)ORa中Ra为烷基或环烷基，所述烷基为C1-C6烷基，优选为乙基；所述环烷基为C1-C6环烷基，优选为甲基环丙基、环己基；
和/或，R24的定义如前所述，且所述-C(O)NRaRb中Ra、Rb各自独立地为烷基，所述烷基为C1-C6烷基，优选为乙基、甲基、异丙基；
和/或，R25的定义如前所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R25的定义如前所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
条件是，R21、R22、R23、R24和R25不同时为氢原子。
在另一个实施方案中，通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中通式(IB)化合物选自：
/>
/>
在另一个实施方案中，通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中:
R21选自氢原子、卤素、氰基、C1-C6烷基、4-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、-C(O)ORa和C3-C6环烷基；
R22选自氢原子、卤素和C1-C6烷基；
R23选自氢原子、卤素和C1-C6烷基；
R24选自氢原子、卤素、C1-C6烷基和-C(O)ORa，其中Ra选自氢原子、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；且
R25选自氢原子、卤素和C1-C6烷基；
条件是，R21、R22、R23、R24和R25不同时为氢原子。
在另一个实施方案中，通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中通式(IB)化合物选自：
在另一个实施方案中，通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中：
R21选自氢原子、4-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、-C(O)ORa和C3-C6环烷基；
R22为氢原子；
R23为氢原子；
R24为氢原子或-C(O)ORa；
R25为氢原子；
其中Ra为氢原子或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其中通式(IB)化合物选自
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，其为通式(IC)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R31选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R32选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R33选自氢原子、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R34选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R35选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是，R31、R32、R33、R34和R35不同时为氢原子。
在另一个实施方案中，所述的通式(IC)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R34选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基和羟基，优选选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羧基，更优选选自氢原子、溴原子、氯原子、甲基、三氟甲基和羧基。
在另一个实施方案中，所述的通式(IC)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R33选自氢原子、C1-6烷基、卤素和羟基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子或甲基。
在另一个实施方案中，所述的通式(IC)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，通式(IC)化合物选自：
优选选自
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，其中所述抗病毒药物用于哺乳动物，优选用于人。
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，其中所述病毒为人乳头状瘤病毒；优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头状瘤病毒6、人乳头状瘤病毒11、人乳头状瘤病毒16或人乳头状瘤病毒18。
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，其中通式(Ⅰ)化合物的日剂量为每千克体重0.01mg至1000mg，优选每千克体重0.1mg至500mg。
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，其中所述药物还包含另外一种抗病毒剂，优选地，所述抗病毒剂选自阿昔洛韦、伐昔洛韦、齐多夫定、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、利巴韦林、拉米夫定、金刚烷胺、IFNα、西多福韦和金刚乙胺。
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，其中所述药物为以下剂型：口服液、混悬剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、乳剂、糖浆剂或气雾剂注射液。
在另一个实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，其中所述药物经口、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、心室内、鞘内、阴道内、直肠、吸入和局部途径施用。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种预防或治疗病毒感染的方法，其包括如下步骤：向受试者施用治疗有效量的如前所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药。
在另一个实施方案中，所述的预防或治疗哺乳动物病毒感染的方法，其包括如下步骤：向受试者施用治疗有效量的如前所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药；其中，所述哺乳动物优选为人。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种体外消毒的方法，其包括如下步骤：
使待处理的环境或物体接触有效量的如前所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物。
在另一个实施方案中，所述的预防或治疗哺乳动物病毒感染的方法或者所述体外消毒的方法中，所述病毒为人乳头状瘤病毒；优选为人乳头状瘤病毒6(HumanPapillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头状瘤病毒18(HumanPapillomavirus 18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头状瘤病毒6(HumanPapillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)或人乳头状瘤病毒18(HumanPapillomavirus 18，HPV18)。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种治疗病毒感染的药物组合物，其包含如前所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，以及药学上可接受的辅料。
在另一个实施方案中，所述治疗哺乳动物病毒感染的药物组合物，其包含如前所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，以及药学上可接受的辅料。
在另一个实施方案中，所述治疗哺乳动物病毒感染的药物组合物中，所述病毒为人乳头状瘤病毒；优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus16，HPV16)和人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(HumanPapillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)或人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)。
本发明的药物组合物可以是各种常规剂型，例如片剂，水混悬液，油混悬液，可分散粉末，可分散颗粒，乳剂，硬胶囊、软胶囊，无菌注射水溶液，无菌注射水包油微乳，注射用无菌粉末，乳膏剂，软膏剂，凝胶剂，膜剂，贴剂，贴膏剂，喷雾剂，洗剂，或栓剂。上述各剂型均可通过常规的制备方法制得。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或药学上可接受的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语定义
对于本文中没有进行定义的术语，其具有本领域技术人员通常理解的含义。对于本文中进行定义的术语，其具有说明书中设定的含义。
术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括所述事件或状况发生的情况，以及所述事件或状况不发生的情况。
当任何变量(例如R)在化合物的结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被2个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。
术语“烷基”指的是具有1-20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，优选为C1-10烷基，更优选为C1-6烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-3-乙基己基、正癸基和3,3-二乙基己基。
术语“烯基”指的是具有2-6个(例如2、3、4、5和6个)碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可位于烯基内的任何位置，优选为C2-5烯基。烯基的例子包括但不限于-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)＝CH2。
术语“炔基”指的是具有2-6个(例如2、3、4、5和6个)碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，优选为C2-5炔基。炔基的例子包括但不限于-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH和-CH2-C≡C-CH3。
术语“环烷基”包括两类，一类是常规环烷基，另一类是杂结构环烷基。
常规环烷基指的是具有3-20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)碳原子的脂肪族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，优选为C3-12常规环烷基，更优选为C3-10常规环烷基，进一步优选为C3-8常规环烷基，最优选为C3-6常规环烷基。常规环烷基任选包含一个或多个双键或三键。
常规环烷基可以是单环烷基，单环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基。常规环烷基还可以是多环烷基(例如二环烷基和三环烷基)，多环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)螺环烷基，优选为6-14元螺环烷基，更优选为7-10元螺环烷基。螺环烷基可为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的例子包括但不限于：
术语“稠环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)稠环烷基，优选为6-14元稠环烷基，更优选为7-10元稠环烷基。稠环烷基可为双环、三环、四环或五环以上稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为5元/5元或5元/6元稠环烷基。稠环烷基的例子包括但不限于：
术语“桥环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)桥环烷基，优选为6-14元桥环烷基，更优选为7-10元桥环烷基。桥环烷基可为双环、三环、四环或五环以上桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。桥环烷基的例子包括但不限于：
术语“杂结构环烷基”包括与选自常规芳基、常规杂芳基和常规杂环基中的任意一个稠合的单环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基，且连接位点位于相应常规环烷基上(指的是单环烷基、螺环烷基、稠环烷基或桥环烷基上)。杂结构环烷基的例子包括但不限于：
术语“杂环基”包括两类，一类是常规杂环基，另一类是杂结构杂环基。
常规杂环基指的是具有3-20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)环原子的脂肪族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，且一个或多个环原子被选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2中的一个或多个要素取代，且取代后不形成-O-O-、-O-S-或-S-S-；优选为C3-12常规杂环基，其中1-4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选为C3-8常规杂环基，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选为C5-7常规杂环基，其中1-2或1-3个是杂原子。
常规杂环基可为单环杂环基，单环杂环基的例子包括但不限于氧杂环丁基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基，优选1，2，5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。常规杂环基还可为多环杂环基，多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
术语“螺杂环基”指5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)螺杂环基，优选为6-14元螺杂环基，更优选为7-10元螺杂环基。螺杂环基可为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基，更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的例子包括但不限于：
术语“稠杂环基”指5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)稠杂环基，优选为6-14元稠杂环基，更优选为7-10元稠杂环基。稠杂环基可为双环、三环、四环或五环以上稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的例子包括但不限于：
术语“桥杂环基”指5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)桥杂环基，优选为6-14元桥杂环基，更优选为7-10元桥杂环基。桥杂环基可为双环、三环、四环或五环以上桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的例子包括但不限于：
术语“杂结构杂环基”包括与选自常规芳基、常规杂芳基和常规环烷基中的任意一个稠合的单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基，且连接位点位于相应常规杂环基上(指的是单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基或桥环杂环基上)。杂结构杂环基的例子包括但不限于：
术语“芳基”包括两类，一类是常规芳基，另一类是杂结构芳基。
常规芳基指的是6-14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)芳香烃基，优选为C6-10常规芳基，更优选为苯基、萘基、菲基或蒽基。
术语“杂结构芳基”包括与选自常规杂芳基、常规杂环基和常规环烷基中任意一个稠合的常规芳基，且连接位点位于常规芳基上。杂结构芳基的例子包括但不限于：
术语“杂芳基”包括两类，一类是常规杂芳基，另一类是杂结构杂芳基。
常规杂芳基指的是将5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)芳香烃基中的1-4个(例如1、2、3和4个)碳原子替换为杂原子，其中杂原子选自氧、硫和氮。优选地，环原子的个数为5-10，其中，含1-3个(例如1、2和3个)杂原子。更优选地，环原子的个数为5或6，其中，含1-2个杂原子。常规杂芳基的例子包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基，更优选为吡唑基或噻唑基。
术语“杂结构杂芳基”包括与选自常规芳基、常规环烷基和常规杂环基中的任意一个稠合的常规杂芳基，且连接位点位于常规杂芳基上。杂结构杂芳基的例子包括但不限于：
术语“烷氧基”包括-O-烷基和-O-环烷基，其中，“烷基”和“环烷基”如上所定义。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
术语“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素取代的烷基，其中，烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中，烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指的是-OH。
术语“卤素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。
术语“氨基”指的是-NH2。
术语“氰基”指的是-CN。
术语“硝基”指的是-NO2。
术语“氧代基”指的是＝O。
术语“羧基”指的是-C(＝O)OH。
术语“巯基”指的是-SH。
术语“酯基”指的是-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)O-环烷基，其中，烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指-C(＝O)R，其中R选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
符号指的是连接位点。
术语“药学上可接受的”指的是其用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全的，无毒的，在生物学方面满足需要并且所述药物组合物可以被接受并作为哺乳动物(例如人)的药物。
术语“药学上可接受的盐”应该被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的盐并且其具备预期的母体化合物(指的是通式所示的化合物)的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，或与有机酸形成的酸加成盐；其中，所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述有机酸可为甲酸、草酸、丁二酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸中的一种或多种；和
(2)母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者，与有机碱或无机碱配位时形成的盐；其中，所述有机碱可为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类有机碱中的一种或多种，优选为吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇中的一种或多种；所述无机碱可为氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。
术语“同位素衍生物”指的是与本文所述的母体化合物的不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有通式所示的结构，仅用“氘”或“氚”代替氢，和/或，用18F代替氟，和/或，用11C、13C或14C代替碳，而其余部分不改变。上述同位素衍生物，可用作生物学测定中的分析工具或探针，或者可用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者可用作药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代化合物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。因此，所述的同位素衍生物优选为氘代化合物。
术语“溶剂化物”表示本文所述的母体化合物与适宜的溶剂形成的物质。所述溶剂优选为水或有机溶剂。
术语“前药”指的是包含生物反应官能团的本文所述的母体化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从衍生物上裂解或以其他方式发生反应以提供本文的母体化合物。通常，前药无活性，或者至少比母体化合物本身活性低，使得直到将本文的母体化合物从生物反应官能团上脱离出来后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供本文的母体化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团；可生物水解的基团的例子包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
术语“药物组合物”表示含有选自药物化合物(指的是本文所述的通式所示的化合物、其药学上可接受盐、其互变异构体、其立体异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其晶型、其溶剂化物、其前药、其代谢产物和含其的外消旋体中的一种或多种)，以及药学上可接受的辅料组成的混合物。
术语“药学上可接受的辅料”是用于将本文中的药物化合物递送给受试者的药学上可接受的辅料。根据给药方法的不同，所述药物组合物可含有0.1重量％-99重量％的药物化合物。
术语“受试者”是指哺乳动物，包括例如骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、山羊、绵羊、猫、狗、大鼠、兔、豚鼠、小鼠、灵长动物。在一些具体的实施方案中，受试者为人。在一些具体的实施方案中，受试者为易感于、疑似患有、已经患癌症或细菌感染的人。
术语“治疗”指的是消除疾病，阻止疾病进展，减缓疾病进展，减少与疾病相关的一种或多种症状的持续时间，至少一个与疾病相关的可测量参数的改善或逆转，或者增加患有疾病的受试者的存活率。
术语“有效量”是指药物活性成分(指的是药物化合物)在受试者中引发期望效果的量。在具体的实施方案中，本领域技术人员可以基于对多种因素的考虑(例如经由临床试验)来确定有效量的选择，所述因素包括待治疗的疾病、所涉及的症状、施用途径、疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状态和本领域技术人员已知的其他因素。有效量，可以从来源于动物模型测试系统的剂量-应答曲线而得到，并允许根据医生的判断和每位患者的情况来决定。其中，动物和人的用药量的相互关系描述于Freireich等人1966，CancerChemother Rep 50：219，且人体表面积可以近似地由患者的身高和体重确定。本发明的药物化合物的有效量可为0.5mg/kg至500mg/kg，优选为1mg/kg至200mg/kg，更优选为10mg/kg至100mg/kg。
本文中，同一药物活性成分(指的是单一的药物化合物)或不同药物活性成分(指的是两个以上的药物化合物)可一次性施用，或者可分成许多更小的剂量，以一定时间间隔施用。应理解治疗的确切剂量、持续时间、间隔时间是所治疾病的函数，并且可使用动物或临床试验数据推断而确定。所述施用可包括单次施用，或者间隔适当时间间隔的两次或更多次施用。其中，相邻两次的施用可间隔30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、一天半、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。
本文中提及的各药物活性成分(各药物化合物)可作为唯一的活性化合物使用，也可以与其他活性化合物(指的是本文所述的药物化合物之外的化合物)联合施用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。联合施用包括将各活性化合物同时或先后使用。
术语“联合施用”是指为了达到治疗目的，而将两种或两种以上活性化合物同时或先后提供给受试者的方法。当涉及“联合施用”时，每次施用之间的时间间隔，足以实现施用的各活性化合物之间的协同作用。
当将术语“约”应用于诸如重量、体积、pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
纯度分析方法如下：采用Kinetex EVO C18(50×4.6mm，5μm，)色谱柱，乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，流速为1.5mL/min，检测波长为220nm。
MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity II)/MS(G6125B单四级杆)质谱仪(生产商：安捷伦)(Photodiode Array Detector)。
化合物的结构通过氢谱确定，设备型号为WNMR-I-400MHz。
制备液相色谱法使用Agilent 1260Infinity II高效液相色谱仪(生产商：安捷伦)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm-0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
如无特殊说明，不同溶剂的混合比例均为体积比例。
实施例1
7-硝基喹啉-8-酚(1)的合成
于0℃，将硝酸(65重量％)(8.0mL，116.4mmol)缓慢滴加入8-羟基喹啉-5-磺酸(1a)(10.0g,44.4mmol)的硫酸(98重量％)(40.0mL)悬浊液。所得混合物于0℃搅拌10分钟，倒入冰水(50.0mL)继续搅拌15分钟，再用饱和碳酸钾的水溶液调节水相的pH值为5-6左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(10.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-7-硝基喹啉-5-磺酸(1b)(9.0g,产率76％)。
于室温，将硫酸(98重量％)(2.8mL)缓慢加入8-羟基-7-硝基喹啉-5-磺酸(1b)(9.0g,33.3mmol)的乙酸(28.0mL)悬浊液。所得混合物于120℃搅拌6小时，冷却至室温，倒入冰水(100.0mL)继续搅拌15分钟，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为6-7左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(10.0mL x 2)和甲醇(5.0mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到7-硝基喹啉-8-酚(1)(5.0g,产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H)。
MS计算:190.04；MS实测:191.2[M+H]+。
实施例2
6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2)的合成
于室温，将丙烯醛缩二乙醇(1.5mL,20.25mmol)加入2-氨基-5-甲基苯酚(2a)(1.0g,8.1mmol)的盐酸(1.0M)(40.0mL)溶液。反应混合物于110℃搅拌24小时，冷却至室温，用碳酸钠固体调节水相pH值为7左右。所得混合物用二氯甲烷(30.0mL x 3)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到6-甲基喹啉-8-酚(2b)(0.81g,产率63％)。
于室温，将6-甲基喹啉-8-酚(2b)(500.0mg,3.12mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(858.0mg,3.0mmol)加入三氯甲烷(40.0mL)。所得混合物于40℃搅拌15分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠水溶液(10重量％)(30.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mLx 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到5-碘-6-甲基喹啉-8-酚(2c)(232.0mg，产率92％)。
于0℃，将硝酸钠(59.4mg,0.70mol)和六水硝酸镧(30.2mg,0.070mmol)的盐酸(6.0M)(14.4mL)溶液滴加入5-碘-6-甲基喹啉-8-酚(2c)(200.0mg，0.70mmol)的乙醚(20.0mL)溶液。反应混合物升至室温，搅拌1小时，用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-碘-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2d)(50.0mg,产率22％)。
于室温，将5-碘-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2d)(50.0mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(7.27mg,0.015mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。反应液于微波反应器中140℃搅拌30分钟，冷却至室温，加入氨水(2.0M)(20.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mLx 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2)(16.0mg,产率52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95-8.93(m,1H),8.29-8.27(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.10(s,1H),2.51(s,3H)。
MS计算:204.05；MS实测:205.0[M+H]+。
实施例3
5-碘-7-硝基喹啉-8-酚(3)的合成
于室温，将7-硝基喹啉-8-酚(250.0mg,1.31mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(429.0mg,1.5mmol)加入三氯甲烷(15.0mL)。所得混合物于40℃搅拌15分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠水溶液(10重量％)(20.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到5-碘-7-硝基喹啉-8-酚(3)(367.0mg，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(d,J＝2.8Hz,1H),8.55(d,J＝3.6Hz,1H),8.45–8.42(m,1H),7.95–7.92(m,1H)。
MS计算:315.93；MS实测:316.9[M+H]+。
实施例4
5-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(4)的合成
于室温，将丙烯醛缩二乙醇(1.5mL,20.25mmol)加入2-氨基-4-甲基苯酚(4a)(1.0g,8.1mmol)的盐酸(1.0M)(40.0mL)溶液。反应混合物于110℃搅拌24小时，冷却至室温，用碳酸钠固体调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(30.0mL x 3)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到5-甲基喹啉-8-酚(4b)(0.50g,产率46％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.8mL，11.6mmol)缓慢滴加入5-甲基喹啉-8-酚(200.0mg,1.26mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)悬浊液。所得混合物于0℃搅拌10分钟，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用饱和碳酸钠的水溶液调节水相的pH值为6-7左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(2.5mL x 3)洗涤，真空干燥后得到5-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(4)(180.0mg,产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04–9.03(m,1H),8.55–8.52(m,1H),7.89(s,1H),7.85–7.82(m,1H),2.59(s,3H)。
MS计算:204.05；MS实测:205.1[M+H]+。
实施例5
2-氟-7-硝基喹啉-8-酚(5)的合成
于0℃，将三氟乙酸酐(2.5mL，37.0mmol)加入8-羟基喹啉-N-氧化物(5a)(2.0g,12.5mmol)和三甲基胺(6.0mL,125.0mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液。所得混合物升至室温，搅拌2小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙醚(10.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼用乙醚(10.0mL)洗涤，再通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到8-羟基-N,N,N-三甲基喹啉-2-铵(5b)(1.7g,产率73％)。
于室温，将四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M)(3.0mL)加入8-羟基-N,N,N-三甲基喹啉-2-铵(5b)(203.0mg，1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液。反应液于90℃搅拌1小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(20.0mL)稀释，再用水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL)依次洗涤。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到2-氟喹啉-8-酚(5c)(106.0mg，产率65％)。
于室温，将发烟硫酸(18-24重量％SO3含量)(0.2mL)加入2-氟喹啉-8-酚(5c)(100.0mg,0.61mmol)的硫酸(98重量％)(0.4mL)溶液。反应液于65℃搅拌2小时，冷却至室温，倒入冰水(5.0mL)，减压过滤。滤饼用丙酮(2.0mL x3)洗涤，真空干燥后得到2-氟-8-羟基喹啉-5-磺酸(5d)(130.0mg,产率94％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.8mL，11.6mmol)滴加入2-氟-8-羟基喹啉-5-磺酸(5d)(100.0mg，0.41mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。所得混合物于0℃搅拌10分钟，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用饱和碳酸钾的水溶液调节水相的pH值为5-6左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x3)洗涤，真空干燥后得到2-氟-8-羟基-7-硝基喹啉-5-磺酸(5e)(90.0mg,产率76％)。
于室温，将硫酸(98重量％)(0.8mL)缓慢加入2-氟-8-羟基-7-硝基喹啉-5-磺酸(5e)(90.0mg,0.32mmol)的乙酸(2.8mL)悬浊液。所得混合物于120℃搅拌6小时，冷却至室温，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为6-7左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到2-氟-7-硝基喹啉-8-酚(5)(52.0mg,产率78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.50-9.46(m,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.28(s,1H)。
MS计算:208.03；MS实测:207.1[M-H]-。
实施例6
2-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(6)的合成
于室温，将发烟硫酸(18-24重量％SO3含量)(2.0mL)加入2-甲基-8-羟基喹啉(6a)(1.0g，6.28mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。反应液于65℃搅拌2小时，冷却至室温，倒入冰水(20.0mL)。所得悬浊液用丙酮(60.0mL)稀释，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼用丙酮(15.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-2-甲基喹啉-5-磺酸(6b)(1.4g，产率94％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.8mL，11.6mmol)滴加入8-羟基-2-甲基喹啉-5-磺酸(6b)(100.0mg，0.42mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。所得混合物于0℃搅拌10分钟，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用饱和碳酸钾的水溶液调节水相的pH值为5-6左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-2-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(6c)(94.3mg，产率79％)。
于室温，将硫酸(98重量％)(0.8mL)缓慢加入8-羟基-2-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(6c)(90.0mg,0.32mmol)的乙酸(2.8mL)悬浊液。所得混合物于120℃搅拌6小时，冷却至室温，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为6-7左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到2-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(6)(51.0mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),2.77(s,3H)。
MS计算:204.05；MS实测:205.1[M+H]+。
实施例7
5-氯-6-(甲氨基)-7-硝基喹啉-8-酚(7)的合成
室温，将4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺(7a)(3.80g，16.1mmol)，3-硝基苯磺酸钠(4.34g，19.3mmol)，丙三醇(2.96mL，40.2mmol)依次加入硫酸(70wt.％)(40.4mL)。所得混合物于140℃搅拌4小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到6-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(7b)粗产品(3.80g，粗产率87％)。
0℃，将硝酸(65wt.％)(8.4mL,198.0mmol)缓慢滴加入6-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(7b)粗产品(1.80g,6.6mmol)的乙酸酐(30.0mL)溶液，搅拌30分钟，再缓慢滴加入硫酸(98wt.％)(1.20mL,22.6mmol)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，升至室温搅拌48小时，再冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9/1 -2/1)纯化，得到6-溴-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(7c)(0.551g，产率24％)。
室温，将6-溴-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(7c)(300.0mg，0.94mmol)，氨基甲酸叔丁酯(165.0mg，1.41mmol)，乙酸钯(21.0mg，0.094mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(108.0mg，0.187mmol)，碳酸铯(606.0mg，1.86mmol)依次加入1,4-二氧六环(6.0mL)。所得混合物于95℃搅拌4小时，冷却至室温，经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗涤。合并滤液，减压浓缩至干，所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9/1 -2/1)纯化，得到(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(7d)(130.0mg，产率56％)。
室温，将(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(7d)(120.0mg，0.34mmol)，碳酸铯(332.0mg，1.02mmol)，碘甲烷(62.8mg，0.44mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。所得混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩至干。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1.5/1)纯化，得到(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7e)(122.0mg，产率96％)。
室温，将(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7e)(122.0mg，0.33mmol)和氯化锂(278.6mg，6.6mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)。所得混合物于120℃搅拌1.5小时，冷却至室温，减压浓缩至干。所得残余物中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0M)(1.0mL)，于室温搅拌2小时，减压浓缩至干。所得残余物中加入氨水(25-28wt.％，NH3含量)，调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(0.5mL x2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-6-(甲氨基)-7-硝基喹啉-8-酚(7)(31.0mg，产率37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),5.62(br s,1H),2.80(s,3H).
MS计算:253.03；MS实测:254.1,256.1[M+H]+。
实施例8
3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(8)的合成
于110℃，将2-甲基丙烯醛(1.0mL,4.0mmol)缓慢滴加入2-氨基苯酚(8a)(200.0mg,1.83mmol)的盐酸(6.0M)(10.0mL)溶液。反应混合物于110℃搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(15.0mLx 3)萃取，合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化，得到3-甲基喹啉-8-酚(8b)(172.0mg，产率52％)。
于室温，将发烟硫酸(18-24重量％SO3含量)(2.0mL)加入3-甲基喹啉-8-酚(8b)(100.0mg,0.63mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。反应液于65℃搅拌2小时，冷却至室温，倒入冰水(20.0mL)。所得悬浊液用丙酮(60.0mL)稀释，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼用丙酮(15.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-3-甲基喹啉-5-磺酸(8c)(139.0mg,产率77％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.8mL，11.6mmol)滴加入8-羟基-3-甲基喹啉-5-磺酸(8c)(139.0mg，0.58mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。所得混合物于0℃搅拌10分钟，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用饱和碳酸钾的水溶液调节水相的pH值为5-6左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-3-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(8d)(128.6mg，产率78％)。
于室温，将硫酸(98重量％)(0.8mL)缓慢加入8-羟基-3-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(8d)(100.0mg,0.35mmol)的乙酸(2.8mL)悬浊液。所得混合物于120℃搅拌6小时，冷却至室温，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为6-7左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(8)(49.3mg,产率69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.87(s,1H),8.25(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),2.54(s,3H)。
MS计算:204.05；MS实测:205.0[M+H]+。
实施例9
8-羟基-7-硝基喹啉-5-腈(9)的合成
于室温，将5-碘-7-硝基喹啉-8-酚(200.0mg，0.63mmol)，氰化锌(147.0mg，1.26mmol)和四(三苯基膦)钯(72.7mg，0.063mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。反应混合物于微波反应器中140℃搅拌30分钟，冷却至室温，加入氨水(2.0M)(20.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取，合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到8-羟基-7-硝基喹啉-5-腈(9)(36.0mg，产率27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,J＝8.0Hz,1H),7.93–7.90(m,1H),7.06(s,1H)。
MS计算:215.03；MS实测:216.0[M+H]+。
实施例10
4-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(10)的合成
于室温，将4-羟基-2-丁酮(10a)(12.3g，139.6mmol)加入甲醇(10.0mL)和水(2.0mL)的混合液中，再加入磷酸(85重量％)(0.4mL)。所得混合物于于室温搅拌30分钟后，进行减压蒸馏(压力范围：150.0-200.0mmHg)，收集沸点为80℃的馏分。收集的馏分中加入饱和食盐水(10.0mL)，于4℃搅拌1小时，分离出有机相，再经无水硫酸钠干燥，过滤，得到3-丁烯-2-酮(10b)(0.86g，产率9％)。
于110℃，将3-丁烯-2-酮(10b)(0.86g,12.3mmol)缓慢滴加入2-氨基苯酚(200.0mg,1.83mmol)的盐酸(6.0M)(10.0mL)溶液。反应混合物于110℃搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mLx 3)萃取，合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化，得到4-甲基喹啉-8-酚(10c)(171.9mg，产率63％)。
于室温，将发烟硫酸(18-24重量％SO3含量)(2.0mL)加入4-甲基喹啉-8-酚(10c)(171.9mg,1.08mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。反应液于65℃搅拌2小时，冷却至室温，倒入冰水(20.0mL)。所得悬浊液用丙酮(60.0mL)稀释，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼用丙酮(15.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-4-甲基喹啉-5-磺酸(10d)(193.8mg,产率75％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.8mL，11.6mmol)滴加入8-羟基-4-甲基喹啉-5-磺酸(10d)(193.8mg，0.81mmol)的硫酸(98重量％)(4.0mL)溶液。所得混合物于0℃搅拌10分钟，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用饱和碳酸钾的水溶液调节水相的pH值为5-6左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-4-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(10e)(179.6mg,产率78％)。
于室温，将硫酸(98重量％)(0.8mL)缓慢加入8-羟基-4-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(10e)(90.0mg,0.32mmol)的乙酸(2.8mL)悬浊液。所得混合物于120℃搅拌6小时，冷却至室温，倒入冰水(15.0mL)继续搅拌15分钟，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为6-7左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到4-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(10)(51.0mg,产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.87(s,1H),8.25(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),2.54(s,3H)。
MS计算:204.05；MS实测:205.0[M+H]+。
实施例11
4-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(11)的合成
于室温，将4-羟基-8-甲氧基喹啉(11a)(3.0g,17.1mmol),三溴化磷(9.3g,34.2mmol)依次加入到N，N二甲基甲酰胺(25.0mL)。反应混合物于65℃搅拌6h，冷却至0℃，加入水(50.0mL)稀释，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯(100.0mL x 3)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(3.7g，产率91％)。
于0℃，将4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(3.0g，12.7mmol)，浓硝酸(65重量％)(10.0mL)，浓硫酸(98重量％)(7.0mL)依次加入乙酸酐(25.0mL)。反应混合物升至室温，搅拌2小时，加入冰水(100.0mL)稀释，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mL x 3)萃取，合并后的由机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-溴-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11c)(0.30g，产率8％)。
于室温，将4-溴-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11c)(100.0mg，0.35mmol)，环丙基硼酸(61.6mg，0.72mmol)，四三苯基膦钯(82.0mg，0.07mmol)，碳酸钾(147.0mg，1.07mmol)依次加入甲苯(5.0mL)和水(0.5mL)的混合液。反应混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，加入水(20.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到4-环丙基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11d)(60.0mg，产率70％)。
于室温，将4-环丙基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11d)(60.0mg,0.25mmol)和氯化锂(105.0mg，2.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于180℃搅拌1小时，冷却至室温。减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到4-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(11)(16.0mg,产率28％)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:8.50–8.40(m,1H),8.00–7.88(m,1H),7.15–7.06(m,1H),6.95–6.86(m,1H),2.30–2.45(m,1H),1.20–1.05(m,2H),0.90–0.70(m,2H)。
MS计算:230.07；MS实测:231.1[M+H]+。
实施例12
4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)的合成
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(50.0mL,50.0mmol)缓慢滴加入4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(2.0g,10.0mmol)的二氯甲烷(20.0ml)溶液。反应混合物升至室温，搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠的水溶液调节水相的pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物真空干燥后得到4-氯-8-羟基喹啉粗产品(12b)(1.6g,粗产率89％)。
于0℃，将亚硝酸钠(2.0g,30.0mmol)分批加入4-氯-8-羟基喹啉(1.08g,6.0mmol)(12b)的盐酸(2.0M)(36.0mL)悬浊液。反应混合物于0℃搅拌1小时,再升至室温搅拌4小时，减压过滤。将滤饼加入甲醇(30.0mL)，搅拌15分钟，减压过滤。新收集的滤饼用甲醇(5.0mLx 2)洗涤，真空干燥后得到4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(0.80g，产率59％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),8.95(d,J＝4.8Hz,1H)。
MS计算:224.60；MS实测:225.0[M+H]+。
实施例13
7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚的合成
于室温，将四氢吡咯(142.0mg,4.45mmol)加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg,0.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液。反应混合物于120℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(10.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(1.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚(13)(92.0mg,产率79％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.10(br s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.73(d,J＝4.4Hz,1H),3.84(br s,4H),2.01(br s,4H)。
MS计算:259.10；MS实测:260.1[M+H]+。
实施例14
4-吗啉-7-硝基喹啉-8-酚(14)的合成
与实施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg，0.44mmol)与吗啡啉(192.0mg,2.2mmol)得到4-吗啉-7-硝基喹啉-8-酚(14)(110.0mg，产率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),3.85(br s,4H),3.54(br s,4H)。MS计算:275.09；MS实测:276.1[M+H]+。
实施例15
4-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(15)的合成
与实施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(50.0mg,0.23mmol)与咪唑(61.5mg,0.9mmol)得到4-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(15)(50.0mg,产率85％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(s,1H),8.05–8.08(m,2H),7.78(s,1H),7.71(m,1H),7.26(s,1H),7.21(s,1H)。
MS计算:256.06；MS实测:257.1[M+H]+。
实施例16
4-溴-7-硝基喹啉-8-酚(16)的合成
0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(36.4mL,36.4mmol)缓慢滴加入4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(1.9g,8.1mmol)的二氯甲烷(25.0ml)溶液。反应混合物升至室温，搅拌24小时，用饱和碳酸氢钠的水溶液调节水相pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到4-溴喹啉-8-酚(16a)(1.0g，产率55％)。
于0℃，将亚硝酸钠(1.4g，20.3mmol)分批加入4-溴喹啉-8-酚(16a)(460mg，2.05mmol)的盐酸(2.0M)(30.0mL)悬浊液。反应混合物升至室温，搅拌24小时，加入氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，滤饼用乙醇(4.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到4-溴-7-硝基喹啉-8-酚(16)(500.0mg，产率91％)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:8.84–7.77(m,1H),8.20–8.12(m,2H),7.60–7.55(m,1H)。
MS计算:267.95；MS实测:269.0[M+H]+。
实施例17
4-(二甲氨基)-7-硝基喹啉-8-酚(17)的合成
于室温，将4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg，0.44mmol)加入二甲胺水溶液(40重量％)(10.0mL)。反应混合物于110℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。所得残余物中加入乙醇(5.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙醇(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到4-(二甲氨基)-7-硝基喹啉-8-酚(17)(36.0mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.8Hz,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.8Hz,1H),3.32(s,6H)。
MS计算:233.08；MS实测:234.1[M+H]+。
实施例18
4-(4-甲基哌嗪基)-7-硝基喹啉-8-酚(18)的合成
与实施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(50.0mg，0.22mmol)与1-甲基哌嗪(116.0mg,1.1mmol)得到4-(4-甲基哌嗪基)-7-硝基喹啉-8-酚(18)(40.0mg，产率63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.55–3.21(br s,8H),2.86(s,3H)。
MS计算:288.12；MS实测:289.1[M+H]+。
实施例19
7-硝基-4-(3-氧杂环丁氨基)喹啉-8-酚(19)的合成
于室温，将3-氧杂环丁胺(78.9mg,1.08mmol)加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(80.0mg,0.36mmol)的二甲亚砜(5.0mL)溶液。反应混合物于80℃搅拌4小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(5.0mL)，搅拌三分钟，减压过滤。所得滤饼再与甲醇(10.0mL)混合，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用甲醇(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到7-硝基-4-(3-氧杂环丁氨基)喹啉-8-酚(19)(65.0mg，产率69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.57(d,J＝6.8Hz,1H),5.01–4.96(m,1H),4.93(t,J＝6.0Hz,2H),4.74(t,J＝6.0Hz,2H)。
MS计算:261.07；MS实测:262.1[M+H]+。
实施例20
4-(2-甲基哌啶)-7-硝基喹啉-8-酚(20)的合成
与实施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg，0.44mmol)与2-甲基哌啶(220.0mg,2.2mmol)得到4-(2-甲基哌啶)-7-硝基喹啉-8-酚(20)(19.0mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02–7.86(m,2H),7.20–7.10(m,1H),6.76–6.62(m,1H),3.14–2.83(m,3H),1.85–1.55(m,6H),1.10–0.95(m,3H)。
MS计算:287.13；MS实测:288.1[M+H]+。
实施例21
4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(21)的合成
与实施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(50.0mg，0.22mmol)与甲醇钠(120.0mg,2.2mmol)得到4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(21)(26.0mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56–8.42(m,1H),7.91–7.84(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.65–6.56(m,1H),4.01(s,3H)。
MS计算:220.05；MS实测:221.0[M+H]+。
实施例22
4-苯基-7-硝基喹啉-8-酚(22)的合成
于室温，将4-溴-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11c)(60.0mg，0.25mmol)，苯硼酸(62.0mg，0.50mmol)，四(三苯基膦)钯(58.0mg，0.05mmol)，碳酸钾(100.0mg，0.75mmol)依次加入甲苯(2.0mL)和水(0.2mL)的混合溶剂。反应混合物于110℃搅拌2小时，冷却至室温，加入水(10.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到4-苯基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(22a)(60.0mg，产率86％)。
于室温，将4-苯基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(22a)(60.0mg,0.21mmol)和氯化锂(90.0mg，2.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于180℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到4-苯基-7-硝基喹啉-8-酚(22)(25.0mg,产率45％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70–8.60(m,1H),7.93–7.84(m,1H),7.61–7.48(m,5H),7.46–7.41(m,1H),6.42–6.33(m,1H)。
MS计算:266.07；MS实测:267.1[M+H]+。
实施例23
4-(2,5-二氢-1H-吡咯)-7-硝基喹啉-8-酚(23)的合成
与实施例19的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)与3-吡咯啉(91.0mg,1.32mmol)于100℃反应得到4-(2,5-二氢-1H-吡咯)-7-硝基喹啉-8-酚(23)(34.6mg，产率50％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20–8.12(m,1H),7.87–7.80(m,1H),7.14–7.07(m,1H),6.75–6.70(m,1H),6.11(s,2H),4.75(s,4H)。
MS计算:257.08；MS实测:258.1[M+H]+。
实施例24
4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(24)的合成
于室温，将氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(130.0mg,3.24mmol)加入N,N-二甲基乙醇胺(238.0mg,2.7mmol)的二甲基亚砜(2.0mL)溶液。所得混合物于室温搅拌1小时，再加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)。所得混合物升温至95℃，搅拌2h,冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(24)(25.7mg,产率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90–8.70(m,1H),8.20–8.10(m,1H),7.60–7.35(m,2H),4.71–4.50(m,2H),3.80–3.60(m,2H),3.10–2.80(m,4H)。
MS计算:277.11；MS实测:278.1[M+H]+。
实施例25
4-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(25)的合成
与实施例19的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)与N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(126.0mg,0.81mmol)于100℃反应得到4-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(25)(20.0mg，产率21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46–8.42(m,1H),7.97–7.91(m,1H),7.23–7.18(m,1H),6.73–6.67(m,1H),3.69–3.63(m,7H),3.60–3.53(m,4H)。
MS计算:345.14；MS实测:346.1[M+H]+。
实施例26
4-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(26)的合成
与实施例19的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)与哌嗪-1-羧酸甲酯(130.0mg,0.90mmol)于100℃反应得到4-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酸甲酯(26)(21.7mg，产率24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46–8.42(m,1H),7.97–7.91(m,1H),7.23–7.18(m,1H),6.73–6.67(m,1H),3.69–3.63(m,7H),3.60–3.53(m,4H)。
MS计算:332.11；MS实测:333.1[M+H]+。
实施例27
4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(27)的合成
于0℃，将硝酸(65重量％)(3.0mL，43.6mmol)缓慢加入4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(5.0g,25.1mmol)的乙酸酐(40.0mL)溶液，搅拌10分钟后，缓慢滴加入硫酸(98重量％)(3.0mL,55.2mmol)。反应混合物升至室温，搅拌1小时，加入冰水(50.0mL)稀释，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到4-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27a)(1.19g，产率20％)。
于室温，将4-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27a)(150.0mg,0.63mmol)和氟化铯(480.0mg,3.1mmol)加入二甲基亚砜(2.0mL)。反应混合物于160℃搅拌30min,冷却至室温，加入二氯甲烷(10.0mL)稀释，再用用水(10.0mL x 2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27b)(50.0mg，产率36％)。
于室温，将4-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27b)(50.0mg,0.22mmol)和氯化锂(100.0mg，2.2mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于120℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(5.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(27)(46.0mg,产率98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84–8.37(m,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.22(m,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS计算：208.03；MS实测：209.0[M+H]+。
实施例28
(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-L-脯氨酸甲酯(28)的合成
于室温，将L-脯氨酸甲酯盐酸盐(178.0mg,1.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(139.0mg,1.08mmol)加入二甲基亚砜(1.5mL)。反应液于于室温搅拌1小时,加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(80.0mg,0.36mmol)。所得混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到产物(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-L-脯氨酸甲酯(28)(115.0mg，产率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22–8.11(m,1H),7.89–7.72(m,1H),6.85–6.77(m,1H),6.74–6.66(m,1H),5.16–5.06(m,1H),4.10–3.95(m,2H),3.67(s,3H),2.16–1.89(m,4H)。
MS计算:317.10；MS实测:318.1[M+H]+。
实施例29
4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)的合成
于0℃，将N-氯代丁二酰亚胺(588mg，4.4mmol)分三批加入4-氯喹啉-8-酚(12b)(790.0mg,4.4mmol)的硫酸(98重量％)(5.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌0.5小时，再升至室温搅拌2小时，加入氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化,得到4,5-二氯喹啉-8-酚(29a)(703.0mg，产率75％)。
于0℃，将亚硝酸钠(2.28g，33.0mmol)分批加入4,5-二氯喹啉-8-酚(29a)(0.703g,3.3mmol)的盐酸(3.0M)(20.0mL)悬浊液。反应混合物于0℃搅拌0.5小时，再升至室温搅拌12小时，加入氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(3.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(0.641g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H)。
MS计算:257.96；MS实测:259.0[M+H]+。
实施例30
7-硝基喹啉-4,8-二酚(30)的合成
于0℃，将硝酸(65重量％)(10.0mL,145.5mmol)缓慢加入4-羟基-8-甲氧基喹啉(11a)(3.0g，17.14mmol)的乙酸酐(25.0mL)溶液，搅拌10分钟后，缓慢滴加入硫酸(98重量％)(7.0mL,128.7mmol)。反应混合物升至室温，搅拌2小时，加入冰水(100.0mL)稀释，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mLx 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(0.30g，产率8％)。
于室温，将4-环丙基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(70.0mg,0.32mmol)和氯化锂(200.0mg，4.78mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于180℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到7-硝基喹啉-4,8-二酚(30)(37.0mg,产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.31(br s,1H),7.71–6.65(m,1H),7.62–7.56(m,1H),6.65–6.55(m,1H),6.10–6.00(m,1H)。
MS计算:206.03；MS实测:207.1[M+H]+。
实施例31
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(31)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)和哌嗪-1-羧酸甲酯(82.2mg,0.57mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应液于100℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(30.0mg,产率43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.29(m,1H),8.00–7.85(m,1H),7.46–7.28(m,1H),3.63(s,3H),3.37(br s,8H)。
MS计算：366.07；MS实测：367.1[M+H]+。
实施例32
4-环己基-7-硝基喹啉-8-酚(32)的合成
于室温，将4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(1.0g,5.2mmol),环己烯基硼酸(0.975g，7.7mmol)，四(三苯基膦)钯(0.600g,0.50mmol)和碳酸钾(1.5g,11.0mmol)依次加入甲苯(10.0mL),乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂。反应混合物于100℃搅拌12小时，冷却至室温，加入水(20.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-环己烯基-8-甲氧基喹啉(32a)(1.1g，产率89％)。
于室温，将4-环己烯基-8-甲氧基喹啉(32a)(850.0mg，3.5mmol)和钯/碳(10重量％钯负载量)(85.0mg，0.080mmol)依次加入甲醇(20.0mL)。反应混合物于氢气氛下搅拌3小时，减压过滤。滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗涤，所得滤液减压浓缩至干得到4-环己基-8-甲氧基喹啉(32b)(850.0mg，产率99％)
于0℃，将硝酸(65重量％)(1.0mL，14.5mmol)缓慢加入4-环己基-8-甲氧基喹啉(32b)(800.0mg,3.3mmol)的乙酸酐(5.0mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入浓硫酸(0.5mL，9.2mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，加入水(20.0mL)稀释，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-环己基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(32c)(220.0mg，产率23％)。
于室温，将4-环己基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(32c)(150.0mg,0.53mmol)和氯化锂(230.0mg，5.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。反应混合物于160℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到4-环己基-7-硝基喹啉-8-酚(32)(124.9mg，产率87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),3.25–3.09(m,1H),1.94–1.78(m,4H),1.58–1.38(m,4H),1.38–1.20(m,2H)。
MS计算:272.12；MS实测:273.1[M+H]+。
实施例33
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-1-乙酰基哌嗪(33)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(80.0mg，0.31mmol)与1-乙酰基哌嗪(119.0mg,0.93mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-1-乙酰基哌嗪(33)(38.0mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.40–8.33(m,1H),7.93(s,1H),7.43–7.35(m,1H),3.80–3.40(m,8H),2.04(s,3H)。
MS计算:350.08；MS实测:351.1[M+H]+。
实施例34
5-氯-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(34)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和甲醇钠(62.1mg,1.15mmol)加入二甲基亚砜(2.0mL)。反应混合物于120℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇((0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到5-氯-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(34)(51.0mg,产率87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50–8.44(m,1H),7.83(s,1H),7.15–7.09(m,1H),3.93(s,3H)。
MS计算:254.01；MS实测:255.0,257.0[M+H]+。
实施例35
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(35)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg，0.19mmol)与N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(300.0mg,1.9mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(35)(30.0mg，产率42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),3.78–3.48(m,8H),2.78(s,6H)。
MS计算：379.10；MS实测：380.1[M+H]+。
实施例36
5-氯-7-硝基-4-哌啶基喹啉-8-酚(36)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)与哌啶(170.0mg,2.3mmol)得到5-氯-7-硝基-4-哌啶基喹啉-8-酚(36)(50.0mg，产率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),3.12–3.01(m,4H),1.79–1.61(m,6H)。
MS计算：307.07；MS实测：308.1[M+H]+。
实施例37
5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(259.0mg，1.0mmol)与哌嗪(258.6mg,3.0mmol)得到5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(200.0mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89–8.70(m,1H),8.25–8.06(m,1H),7.88–7.73(m,1H),3.05–2.97(m,4H),2.29–1.98(m,4H)。
MS计算:308.07；MS实测:309.1[M+H]+。
实施例38
5-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(38)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)与4-甲氧基哌啶(177.0mg,1.54mmol)得到5-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(38)(40.0mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.28(m,1H),7.92(s,1H),7.43–7.39(m,1H),3.82–3.73(m,2H),3.62–3.52(m,2H),3.43–3.34(m,1H),3.24(s,3H),2.06–1.96(m,1H),1.94–1.83(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.53–1.42(m,1H)。
MS计算:337.08；MS实测:338.1[M+H]+。
实施例39
5-氯-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(39)的合成
与实施例34的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)与4-(三氟甲基)哌啶(142.0mg,0.93mmol)得到5-氯-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(39)(80.0mg，产率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50–8.40(m,1H),7.87(s,1H),7.25–7.14(m,1H),3.70–3.50(m,1H),3.00–2.60(m,4H),2.00–1.55(m,4H)。
MS计算:375.06；MS实测:376.0[M+H]+。
实施例40
5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(40)的合成
与实施例34的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)与1-甲基哌嗪(116.0mg,1.16mmol)得到5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(40)(23.0mg，产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50–8.35(m,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.46–7.38(m,1H),3.85–3.50(m,4H),3.15–2.90(m,4H),2.65–2.55(m,3H)。
MS计算:322.08；MS实测:323.1[M+H]+。
实施例41
5-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(41)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)，4,4-二甲基哌啶盐酸盐(87.0mg,0.58mmol)和三乙胺(39.0mg,0.38mmol)依次加入乙腈(1.0mL)。反应混合物于80℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(5.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到5-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(41)(52.0mg,产率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝6.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),3.76–3.54(m,4H),1.59–1.50(m,2H),1.48–1.40(m,2H)1.06(s,3H),0.91(s,3H)。
MS计算:335.1；MS实测:336.1[M+H]+。
实施例42
5-氯-7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚(42)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和四氢吡咯(66.0mg,0.93mmol)加入乙腈(6.0mL)。反应混合物于100℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到5-氯-7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚(42)(58.0mg,产率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30–8.10(m,1H),7.74(s,1H),7.00–6.85(m,1H),7.46–7.38(m,1H),2.00–1.75(m,8H)。
MS计算:293.06；MS实测:294.0[M+H]+。
实施例43
5-氯-4-(2-氟乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(43)的制备
于室温，将氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(46.0mg，1.16mmol)加入2-氟乙醇(147.0mg,2.3mmol)的二甲基亚砜(4.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)。所得混合物于100℃搅拌2小时,冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到5-氯-4-(2-氟乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(43)(40.0mg,产率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(d,J＝4.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),4.91–4.88(m,1H),4.79–4.76(m,1H),4.46–4.43(m,1H),4.39–4.36(m,1H)。
MS计算:286.02；MS实测:287.0[M+H]+。
实施例44
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(44)的合成
于0℃，将三乙胺(60.0mg,0.58mmol)，甲胺基甲酰氯(55.0mg,0.58mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)依次加入5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(60.0mg,0.19mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。反应混合物升至室温，搅拌1小时，加入水(10.0mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(44)(46.0mg，产率66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.63–6.55(m,1H),3.68–3.60(m,4H),3.56–3.51(m,4H),2.58(d,J＝4.0Hz,3H)。
MS计算:365.09；MS实测:366.1[M+H]+。
实施例45
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2,2-三甲基乙酰基)哌嗪(45)的合成
与实施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(60.0mg,0.19mmol)，三甲基乙酰氯(73.0mg,0.60mmol),三乙胺(70.0mg,0.60mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2,2-三甲基乙酰基)哌嗪(45)(56.0mg，产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.02–3.84(m,4H),3.72–3.62(m,4H),1.21(s,9H)。
MS计算：392.13；MS实测：393.1[M+H]+。
实施例46
1-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(46)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)、4-哌啶甲酸乙酯(91.0mg,0.58mmol)加入乙腈(1.0mL)。反应混合物于80℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩，除去有机溶剂。所得残余物中加入水(5.0mL)，搅拌30分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mLx 2)洗涤，真空干燥后得到1-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(46)(47.0mg,产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(d,J＝13.6Hz,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.62-3.57(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.81(m,1H),1.95(m,3H),1.57(m,1H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)。
MS计算:379.1；MS实测:380.1[M+H]+.
实施例47
5-氯-7-硝基-4-苯氧基喹啉-8-酚(47)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)和苯酚钠(107.5mg,0.93mmol)得到5-氯-7-硝基-4-苯氧基喹啉-8-酚(47)(71.9mg,产率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53–8.48(m,2H),7.94(s,1H),7.52–7.45(m,2H),7.30–7.22(m,1H),7.16–7.10(m,2H)，6.92–6.88(m,1H)。
MS计算:316.03；MS实测:317.1[M+H]+。
实施例48
5-氯-4-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(48)的合成
与实施例31的合成方法相同,由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(113.0mg，0.69mmol)得到5-氯-4-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(48)(62.0mg,产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),3.20–3.17(m,4H),3.02–2.99(m,4H),2.91(s,3H)。
MS计算:386.05；MS实测:387.1[M+H]+。
实施例49
5-氯-4-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(49)的合成
于室温，将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(12.0g,83.3mmol)和原甲酸三乙酯(13.7g,95.1mmol)加入乙醇(83.0mL)。反应混合物于90℃搅拌4小时，再加入5-氯-2-甲氧基苯胺(49a)(12.0g,76.4mmol)，继续搅拌1小时，冷却至室温。所得混合物减压过滤，滤饼用乙醇(15.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-(((5-氯-2-甲氧苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(49b)(23.0g，产率97％)。
于室温，将5-(((5-氯-2-甲氧苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(49b)(23.0g，74.0mmol)加入二苯醚(125.0mL)。反应混合物升温至240℃，搅拌3.5小时，冷却至室温，加入石油醚(60-90℃沸程)(600.0mL)稀释，再搅拌2小时。所得混合物减压过滤，滤饼用石油醚(60-90℃沸程)(50.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到5-氯-8-甲氧基喹啉-4-酚(49c)(12.5g，产率81％)。
于室温，将5-氯-8-甲氧基喹啉-4-酚(49c)(2.0g,7.35mmol)加入氯仿(20.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的混合溶剂中，再缓慢滴加入三溴氧磷(4.2g,14.7mmol)。反应混合物升温至60℃，搅拌2小时，冷却至室温，加入冰水(30.0mL)，再用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(49d)(1.4g，产率70％)。
于室温，将4-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(49d)(225.0mg，0.83mmol)，环丙基硼酸(107.4mg，1.25mmol),四(三苯基磷)钯(129.1mg，0.083mmol)，碳酸钾(229.1mg，1.66mmol)依次加入甲苯(10.0mL),乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂中。反应混合物于90℃搅拌12小时，冷却至室温，加入水(20.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到5-氯-4-环丙基-8-甲氧基喹啉(49e)(100.0mg,产率52％)。
于室温，将5-氯-4-环丙基-8-甲氧基喹啉(49e)(100.0mg,0.42mmol)加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(1.3mL，1.3mmol)。反应混合物于50℃搅拌5小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1)纯化，得到5-氯-4-环丙基喹啉-8酚(49f)(60.0mg，产率65％)。
于室温，将亚硝酸钠(186.3mg，2.7mmol)分批加入5-氯-4-环丙基喹啉-8-酚(49f)(60.0mg，0.27mmol)的盐酸(2.0M)(5.0mL)悬浊液，反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到产物5-氯-4-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(49)(8.5mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04–8.79(m,1H),8.22–7.93(m,1H),7.75–7.41(m,1H),3.00–2.92(m,1H),1.24–1.17(m,2H),1.03–0.95(m,2H)。
MS计算:264.03；MS实测:265.0[M+H]+。
实施例50
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2-二甲基乙酰基)哌嗪(50)的合成
与实施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(56.0mg,0.18mmol)，异丁酰氯(38.4mg，0.36mmol)，三乙胺(36.4mg,0.36mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2-二甲基乙酰基)哌嗪(50)(15.0mg，产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.25(s,1H),4.35–4.21(brs,2H),4.01–3.90(br s,2H),2.95–2.88(br s,2H),2.81–2.69(br s,2H),2.05–1.94(m,1H),1.01(重叠的s,6H)。
MS计算：394.10；MS实测：395.1,396.1[M+H]+。
实施例51
5-氯-7-硝基-4-苯基喹啉-8-酚盐酸盐(51)的合成
于室温，将4-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(49d)(200.0mg，0.73mmol)，苯硼酸(134.0mg,1.10mmol)，四(三苯基膦)钯(156.0mg,0.10mmol)和碳酸钾(207.0mg,1.50mmol)依次加入1,4-二氧六环(10.0mL)。反应混合物于90℃搅拌12小时,冷却至室温，加入水(20.0mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到5-氯-8-甲氧基-4-苯基喹啉(51a)(150.0mg，产率76％)。
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(1.5mL，1.5mmol)缓慢加入5-氯-8-甲氧基-4-苯基喹啉(51a)(150.0mg，0.56mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反应液升至室温搅拌1小时，再于50℃搅拌3小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到5-氯-4-苯基喹啉-8-酚(51b)(80.0mg，产率56％)。
于0℃，将亚硝酸钠(162.0mg，2.3mmol)分批加入5-氯-4-苯基喹啉-8-酚(60.0mg，0.23mmol)的盐酸(3.0M)(5.0mL)悬浊液。反应混合物升至室温搅拌12小时,减压过滤。滤饼用乙醇(0.5mL x 2)洗涤,真空干燥后得到5-氯-7-硝基-4-苯基喹啉-8-酚盐酸盐(51)(8.5mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.51–7.43(m,3H),7.40–7.35(m,2H)。
MS计算:300.03；MS实测:301.0[M+H]+。
实施例52
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(52)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和哌嗪-1-羧酸乙酯(110.0mg,0.70mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(52)(73.0mg，产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.13–4.05(m,2H),3.74–3.62(m,8H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS计算：380.09；MS实测：381.1[M+H]+。
实施例53
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(53)的合成
与实施例43的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)，环丙基甲醇(250.0mg,1.16mmol)和氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(46.0mg，1.16mmol)得到5-氯-4-(环丙基甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(53)(14.0mg，产率21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45–8.35(m,1H),7.83(s,1H),7.10–7.00(m,1H),4.10–3.95(m,2H),1.40–1.25(m,1H),0.65–0.55(m,2H),0.46–0.35(m,2H)。
MS计算:294.04；MS实测:295.0[M+H]+。
实施例54
5-氯-4-(4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚二盐酸盐(54)的合成
于室温，将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)(54a)和氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(0.50g，12.5mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。反应混合物于室温搅拌1.5小时，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(2.3g，15.0mmol)，再升温至50℃搅拌4小时，冷却至室温，加入水(20.0mL)和二氯甲烷(20.0mL)稀释。分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mLx 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1-20/1)纯化，得到4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54b)(0.34g,产率25％)。
于室温，将氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0M)(3.1mL，12.4mmol)加入4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54b)(340.0mg,1.24mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩至干，得到4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶盐酸盐(54c)粗产品(310.0mg，粗产率>100％)。
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(40.0mg，0.15mmol)和4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶盐酸盐(54c)(310.0mg，1.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。反应混合物于100℃搅拌4小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-4-(4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚二盐酸盐(54)(14.0mg，产率24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35–8.20(m,1H),7.90–7.82(m,1H),7.42–7.30(m,1H),3.40–3.28(m,12H),2.10–1.60(m,6H)。
MS计算:395.12；MS实测:396.1[M+H]+。
实施例55
5-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(55)的合成
与实施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和4,4-二氟哌啶(140.0mg，1.16mmol)得到5-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(55)(43.0mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),3.80–3.60(m,4H),2.35–2.05(m,4H)。
MS计算:343.05；MS实测:344.1[M+H]+。
实施例56
1-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(56)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(40.0mg,0.15mmol)，4-哌啶酮盐酸盐(37.0mg，0.37mmol)，三乙胺(45.0mg，0.45mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到1-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(56)(20.0mg，产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39–8.34(m,1H),7.93–7.86(m,1H),7.42–7.35(m,1H),3.95–3.64(m,8H)。
MS计算:321.05；MS实测:322.1[M+H]+。
实施例57
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸-(1-甲基)丙酯(57)的合成
与实施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(56.0mg,0.18mmol)，氯甲酸仲丁酯(75.0mg,0.55mmol)，三乙胺(54.6mg,0.54mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸-(1-甲基)丙酯(57)(50.0mg,产率68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.68–4.62(m,1H),3.76–3.53(m,8H),1.56–1.49(m,2H),1.20–1.14(m,3H),0.90–0.81(m,3H)。
MS计算：408.12；MS实测：409.1[M+H]+。
实施例58
4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯(58)的合成
与实施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(60.0mg,0.19mmol)，氯甲酸异丙酯(73.8mg,0.60mmol),三乙胺(67.0mg,0.60mmol)得到4-(5-氯-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯(58)(46.0mg,产率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.86–4.74(m,1H),3.73–3.45(m,8H),1.25–1.16(m,6H)。
MS计算：394.10；MS实测：395.1[M+H]+。
实施例59
5-氯-4-(环戊氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(59)的合成
于室温，将环戊醇(166.0mg，1.93mmol)和氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(38.8mg，0.97mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于室温搅拌1小时，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)。所得混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-4-(环戊氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(59)(11.0mg，产率19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.80-8.60(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.50-7.35(m,1H),5.38-5.22(m,1H),2.10-1.60(m,9H)。
MS计算:308.06；MS实测:309.0[M+H]+。
实施例60
5-氯-4-(环己氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(60)的合成
与实施例59的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(150.0mg,0.58mmol)，环己醇(117.0mg，1.16mmol)和氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(47.0mg，1.16mmol)得到5-氯-4-(环己氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(60)(30.0mg，产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.13–4.85(m,1H),2.10–1.86(m,2H),1.84–1.62(m,4H),1.56–1.38(m,4H)。
MS计算:322.07；MS实测:323.1[M+H]+。
实施例61
5-氯-4-乙氧基-7-硝基喹啉-8-酚(61)的合成
与实施例43的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)，乙醇(6.0mL，102.7mmol)和氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(50.6mg，1.26mmol)得到5-氯-4-乙氧基-7-硝基喹啉-8-酚(61)(23.3mg，产率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75–8.70(m,1H),8.00(s,1H),7.48–7.41(m,1H),4.50–4.40(m,2H),1.57–1.45(m,3H)。
MS计算:268.03；MS实测:269.0[M+H]+。
实施例62
7-硝基-4-三氟甲基喹啉-8-酚(62)的合成
于室温，将邻甲氧基苯胺(62a)(2.36g,19.2mmol)，4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(62b)(2.95g,16.0mmol)和三乙胺(3.24g,32.0mmol)加入甲苯(16.0mL)。反应混合物于125℃搅拌4小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物溶于二氯甲烷(50.0mL)，依次用盐酸(2.0M)(15.0mL x 2),饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)及水(15.0mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丁酰胺(62c)粗产品(3.48g，粗产率78％)。
于90℃，将4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丁酰胺(62c)(2.81g，10.7mmol)完全溶于多聚磷酸(14.0g)。反应混合物于90℃搅拌3小时，冷却至室温，加入水(100.0mL)稀释至多聚磷酸完全溶解。所得混合物用二氯甲烷(40.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化，得到8-甲氧基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(62d)(2.21g,产率84％)
于室温，将8-甲氧基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(62d)(2.09g，8.6mmol)加入三氯氧磷(8.6mL)。反应混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，加入二氯甲烷(40.0mL)稀释，再用饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(15.0mL x2)萃取。合并后的有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(25.0mL)，水(25.0mL)及饱和食盐水(25.0mL)洗涤，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氯-8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62e)粗产品(2.26g，粗产率100％)。
于室温，将2-氯-8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62e)(520.0mg，2.0mmol)加入四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合溶剂中，再加入钯/碳(10重量％钯负载量)(210.0mg，0.2mmol)。反应混合物于氢气氛下搅拌1小时，经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比例，二氯甲烷/甲醇＝20/1)(30.0mL)洗涤。滤液减压浓缩,所得残余物溶于二氯甲烷(20.0mL)，再经饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62f)(380.0mg,产率84％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.69mL，10.0mmol)缓慢滴加入8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62f)(380.0mg，1.7mmol)的乙酸酐(5.0mL)溶液,搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.12mL，2.2mmol)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，加入氢氧化钠的水溶液(1.0M)调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-4三氟甲基喹啉(62g)(93.5mg,产率20％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基-4-三氟甲基喹啉(62g)(93.5mg，0.34mmol)和氯化锂(144.0mg，3.4mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)。反应混合物于170℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(1.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.2mL x 2)洗涤，真空干燥后得到7-硝基-4-三氟甲基喹啉-8-酚(62)(70.0mg，产率79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.79(d,J＝3.6Hz,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.88(d,J＝4.4Hz,1H),6.52(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H)。
MS计算:258.03；MS实测:259.1[M+H]+。
实施例63
5-氯-7-硝基-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-8-酚(63)的合成
于室温，将6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(85.4mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(125.0mg，0.96mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。所得混合物于室温搅拌1小时，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg，0.19mmol)。反应混合物于80℃搅拌4小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-7-硝基-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-8-酚(63)(3.5mg，产率6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32–8.20(m,1H),7.90–7.85(m,1H),7.44–7.33(m,1H),3.75–3.60(m,4H),2.05–1.95(m,1H),1.65–1.35(m,4H),0.50–0.28(m,4H)。
MS计算:333.09；MS实测:334.1[M+H]+。
实施例64
5-氯-4-环己基-7-硝基喹啉-8-酚(64)的合成
于室温，将4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(1.0g,5.2mmol)，环己烯基硼酸(0.975g，7.7mmol)，四(三苯基膦)钯(0.600g,0.50mmol)，碳酸钾(1.5g,11.0mmol)依次加入甲苯(10.0mL),乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂中。反应混合物于100℃搅拌12小时，冷却至室温，加入水(20.0mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-环己烯基-8-甲氧基喹啉(64a)(1.1g,产率89％)。
于室温，将4-环己烯基-8-甲氧基喹啉(64a)(850.0mg，3.5mmol)和钯/碳(10重量％，钯负载量)(85.0mg,0.080mmol)依次加入甲醇(20.0mL)。所得混合物于氢气氛下搅拌3小时，经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗涤。滤液减压浓缩至干，得到4-环己基-8-甲氧基喹啉(64b)(850.0mg，产率99％)。
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(7.0mL，7.0mmol)缓慢滴加入4-环己基-8-甲氧基喹啉(64b)(420.0mg，1.7mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反应混合物升至室温，再于50℃搅拌5小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯((10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到4-环己基喹啉-8-酚(64c)(250.0mg，产率65％)。
于0℃，将N-氯代丁二酰亚胺(147.0mg，1.1mmol)加入4-环己基喹啉-8-酚(64c)(250.0mg，1.1mmol)的硫酸(98重量％)(7.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌1小时,用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯((10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-氯-4-环己基喹啉-8-酚(64d)(230.0mg，产率80％)。
于室温，将亚硝酸钠(600.0mg，7.6mmol)分批加入5-氯-4-环己基喹啉-8-酚(64d)(200.0mg，0.76mmol)的盐酸(2.0M)(10.0mL)悬浊液。反应混合物于室温搅拌5小时，用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，滤饼通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-4-环己基-7-硝基喹啉-8-酚(64)(60.0mg，产率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.17–7.11(m,1H),4.36–4.26(m,1H),1.97–1.73(m,4H),1.61–1.22(m,6H)。
MS计算:261.09；MS实测:262.1[M+H]+。
实施例65
5-氯-4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(65)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)和氟化铯(350.0mg，2.3mmol)加入二甲基亚砜(2.0mL)。所得混合物于180℃搅拌2h，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％-70％/30％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(65)(12.0mg，产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13–9.01(m,1H),8.18(s,1H),7.88–7.73(m,1H)。
MS计算：241.99；MS实测：243.0[M+H]+。
实施例66
5-氯-4-(3-甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(66)的合成
与实施例46的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)和3-甲基哌啶(57.0mg,0.57mmol)得到5-氯-4-(3-甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(66)(62.0mg，产率99.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝16.2,1.6Hz,1H),7.27-7.04(m,2H),3.28-3.13(m,3H),2.76(td,J＝12.7,3.0Hz,1H),2.26-2.12(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.81-1.71(m,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H)。
MS计算:321.1；MS实测:322.1[M+H]+。
实施例67
4-(苄氧基)-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚盐酸盐(67)的合成
于室温，将氢化钠(60重量％,矿物油混合物)(55.0mg，1.38mmol)加入苄醇(100.0mg，0.93mmol)的二甲基亚砜(6.0mL)溶液。所得混合物于室温搅拌1小时，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)。反应混合物于室温搅拌3小时，加入盐酸(36重量％)(1.5mL)，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇((0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到4-(苄氧基)-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚盐酸盐(67)(29.5mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83–8.76(m,1H),8.05–8.00(m,1H),7.62–7.55(m,3H),7.49–7.35(m,3H),5.58–5.51(m,2H)。
MS计算:330.04；MS实测:331.0[M+H]+。
实施例68
4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)的合成
于室温，将5-氟-2-甲氧基苯胺(68a)(1.41g，10.0mmol)，2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.73g，12.0mmol)和原甲酸三乙酯(3.56g，24.0mmol)加入乙醇(10.0mL)。所得混合物于95℃搅拌3小时，冷却至室温，减压过滤。滤饼用乙醇(5.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到5-(((5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)次甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(68b)(3.21g，产率99％)。
于室温，将5-(((5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)次甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(68b)(2.70g，9.2mmol)加入二苯醚(46.0mL)。反应混合物于210℃搅拌4小时，冷却至室温，加入石油醚(60℃-90℃沸程)(250.0mL)稀释，减压过滤。滤饼用石油醚(60℃-90℃沸程)(8.0mL x 4)洗涤，真空干燥后得到5-氟-8-甲氧基喹啉-4-酚(68c)(1.49g，产率84％)。
于室温，将三氯氧磷(7.7mL)加入5-氟-8-甲氧基喹啉-4-酚(68c)(1.49g，7.7mmol)。反应混合物于100℃搅拌3小时，冷却至室温，加入二氯甲烷(40.0mL)稀释，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为9-10左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mLx 2)萃取。合并后的有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(20.0mL)，水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚＝2/1)纯化，得到4-氯-5-氟-8-甲氧基喹啉(68d)(1.33g，产率81％)。
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(31.4mL，31.4mmol)缓慢滴加入4-氯-5-氟-8-甲氧基喹啉(68d)(1.33g，6.3mmol)。反应混合物升至室温，搅拌5小时，加入冰水(150.0mL)，再用碳酸钠固体调节水相的pH值为9-10左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(30.0mL x 4)萃取。合并后的有机相经饱和碳酸钠水溶液(40.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到4-氯-5-氟喹啉-8-酚(68e)(0.65g，产率52％)。
于0℃，将亚硝酸钠(2.27g，32.9mmol)的水(2.7mL)溶液滴加入4-氯-5-氟喹啉-8-酚(68e)(0.65g，3.3mmol)的盐酸(2.4M)(13.7mL)悬浊液。反应混合物升至室温，搅拌10小时，用碳酸钠固体调节水相的pH值为9-10左右，减压过滤。滤饼用水(3.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(0.354g，产率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(s,1H),7.79(重叠的s,2H)。
MS计算:241.99；MS实测:243.1,245.1[M+H]+。
实施例69
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(69)的合成
于室温，将4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(42.0mg，0.17mmol)和4,4-二氟哌啶(63.0mg，0.52mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。反应混合物于90℃搅拌4小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL),搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mLx2)洗涤，真空干燥后得到4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(69)(30.0mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63–8.50(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.35–7.28(m,1H),3.50–3.40(m,4H),2.30–2.15(m,4H)。
MS计算:327.08；MS实测:328.1[M+H]+。
实施例70
5-氟-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(70)的合成
与实施例69的合成方法相同，由4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(48.0mg，0.20mmol)和4-(三氟甲基)哌啶(153.0mg，1.0mmol)得到5-氟-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(70)(40.0mg，产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58–8.40(m,1H),7.68–7.55(m,1H),7.22–7.11(m,1H),3.74–3.61(m,2H),3.46–3.39(m,2H),3.01–2.92(m,1H),2.00–1.95(m,2H),1.72–1.65(m,2H)。
MS计算:359.09；MS实测:360.1[M+H]+。
实施例71
1-(5-氟-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(71)的合成
与实施例69的合成方法相同，由4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(45.0mg，0.19mmol)和4-哌啶羧酸乙酯(210mg，1.33mmol)得到1-(5-氟-8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(71)(33.0mg，产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45–8.35(m,1H),7.52–7.44(m,1H),7.05–6.98(m,1H),4.14–4.04(m,2H),3.30–3.15(m,4H),2.85–2.70(m,1H),2.00–1.90(m,2H),1.80–1.60(m,2H),1.25–1.15(m,3H)。
MS计算:363.12；MS实测:364.1[M+H]+。
实施例72
4-(环丙基甲氧基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(72)的合成
与实施例69的合成方法相同，由4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(50.0mg，0.21mmol)和环丙基甲醇(149.0mg，2.1mmol)得到4-(环丙基甲氧基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(72)(38.0mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82–8.78(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.39–7.33(m,1H),4.23–4.18(m,2H),0.88–0.80(m,1H),0.62–0.60(m,2H),0.46–0.40(m,2H)。
MS计算:278.07；MS实测:279.1[M+H]+。
实施例73
5-氯-7-硝基-4-(三氟甲基)-喹啉-8-酚盐酸盐(73)的合成
于室温，将8-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(73a)(230.0mg，1.0mmol)加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(5.0mL，5.0mmol)。反应混合物于室温搅拌7小时，加入二氯甲烷(20.0mL)稀释，再用饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 4)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到4-三氟甲基-8-羟基喹啉(73b)(190.0mg，产率88％)。
于室温，将N-氯代丁二酰亚胺(64.0mg，0.48mmol)加入4-三氟甲基-8-羟基喹啉(73b)(85.0mg，0.4mmol)的硫酸(98重量％)(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌24小时，加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(5.0mL x 4)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到5-氯-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(73c)(87.0mg，产率88％)。
于0℃，将亚硝酸钠(240.0mg，3.5mmol)分批加入5-氯-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(73c)(87.0mg，0.35mmol)的盐酸(2.0M)(1.75mL)悬浊液。反应混合物升至室温，搅拌54小时，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(73)(69.0mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.28(d,J＝4.4Hz,1H),8.41(重叠的s,2H)。
MS计算:291.99；MS实测:293.0,295.0[M+H]+。
实施例74
4-氯-3-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚的合成
于室温，将甲醇钠(10.7g，198.0mmol)缓慢加入2，6-二硝基氯苯74a)(10.0g，49.5mmol)的甲醇(100.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌12小时，减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物用水(30.0mL)和二氯甲烷(30.0mL)溶解。分离出有机相，水相用二氯甲烷(30.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到2-甲氧基-1，3-二硝基苯(74b)(9.8g，产率99％)。
于室温，将还原铁粉(3.38g，60.6mmol)加入2-甲氧基-1，3-二硝基苯(74b)(4.0g，20.2mmol)的乙酸(50.0mL)溶液。反应混合物于65℃搅拌1.5小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入二氯甲烷(30.0mL)，再用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，从滤液中分离出有机相，用饱和食盐水(15.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/1/1)纯化，得到2-甲氧基-3-硝基苯胺(74c)(2.06g，产率61％)。
于室温，将2-甲氧基-3-硝基苯胺(74c)(2.06g，12.3mmol)，2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.12g，14.7mmol)和原甲酸三乙酯(4.36g，29.4mmol)加入乙醇(15.0mL)。反应混合物于98℃搅拌4小时，冷却至室温，减压过滤。滤饼用石油醚(60℃-90℃沸程)(10.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到5-(((2-甲氧基-3-硝基苯基)氨基)次甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(74d)(3.85g，产率97％)。
于室温，将5-(((2-甲氧基-3-硝基苯基)氨基)次甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(74d)(3.85g，11.9mmol)加入二苯醚(50.0mL)。反应混合物于265℃搅拌2小时，冷却至室温，加入石油醚(60℃-90℃沸程)(250.0mL)稀释，减压过滤。滤饼用石油醚(60℃-90℃沸程)(10.0mL x 4)洗涤，真空干燥后得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(2.33g，产率89％)。
于室温，将N-溴代丁二酰亚胺(404.0mg，2.3mmol)加入8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(500.0mg，2.3mmol)的乙腈(6.0mL)悬浊液中。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(30.0mL)，搅拌15分钟，减压过滤。滤饼用水(5.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到3-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(74e)粗产品(628.0mg，粗产率93％)。
于室温，将3-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(74e)(628.0mg，0.45mmol)加入三氯氧磷(8.0mL)。反应混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去三氯氧磷。所得残余物用二氯甲烷(15.0mL)溶解，再用饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。分离出有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-溴-4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74f)粗产品(670.0mg，粗产率100％)。
于室温，将3-溴-4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74f)(350.0mg，1.1mmol)，环丙基硼酸(123.0mg，1.43mmol)，乙酸钯(25.0mg，0.11mmol)，三环己基膦(62.0mg，0.22mmol)和磷酸钾(817.0mg，3.85mmol)依次加入甲苯(7.0mL)和水(0.70mL)的混合溶剂。反应混合物于95℃搅拌3小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/2/1)纯化，得到4-氯-3-环丙基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74g)(117.0mg，产率38％)。
于室温，将4-氯-3-环丙基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74g)(45.0mg，0.16mmol)和氯化锂(68.0mg，1.6mmol)加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)。反应混合物于180℃搅拌30分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL),搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(2.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到4-氯-3-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(74)(50.7mg，产率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(s,1H),8.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),2.30-2.24(m,1H),1.17–1.12(m,2H),0.97–0.91(m,2H)。
MS计算:264.03；MS实测:265.1,267.0[M+H]+。
实施例75
3-环丙基-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(75)的合成
于室温，将4-氯-3-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(74)(42.0mg，0.16mmol)和甲醇钠(43.0mg，0.80mmol)加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)和二甲基亚砜(1.0mL)的混合溶剂。反应混合物于120℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-10％/90％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到3-环丙基-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(75)(10.7mg，产率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.80(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(s,3H),2.29–2.27(m,1H),1.13–1.07(m,2H),1.06–1.01(m,2H)。
MS计算:260.08；MS实测:261.1[M+H]+。
实施例76
8-羟基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76)的合成
于室温，将氰化锌(788.0mg,6.71mmol)和四(三苯基膦)钯(728.0mg,0.63mmol)加入4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(1.0g,4.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液。反应混合物于100℃搅拌2.5小时，冷却至室温，减压过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷(15.0mL)和水(15.0mL)。分离出有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物中加入乙酸乙酯(5.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙酸乙酯(2.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到8-甲氧基喹啉-4-甲腈(76a)(650.0mg,产率84％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.45mL,6.52mmol)缓慢加入8-甲氧基喹啉-4-甲腈(76a)(200.0mg,1.08mmol)的乙酸酐(5.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌10分钟，缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.1mL,1.87mmol)，继续搅拌30分钟，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76b)(65.0mg,产率26％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76b)(65.0mg,0.28mmol)和氯化锂(119.0mg,2.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于160℃搅拌30分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)依次洗涤，真空干燥后得到8-羟基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76)(44.0mg，产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H)。
MS计算:215.03；MS实测:216.1[M+H]+。
实施例77
4-(二氟甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(77)的合成
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(66.1mg，0.30mmol)和二氟氯乙酸钠(137.0mg，0.90mmol)依次加入碳酸铯(293.0mg，0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)悬浊液。反应混合物于室温搅拌15分钟，再升温至80℃搅拌30分钟，冷却至室温，加入水(10.0mL)和二氯甲烷(10.0mL)稀释。分离出有机相，水相用二氯甲烷(5.0mL x 3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚＝3/1)纯化，得到4-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(77a)(52.6mg，产率65％)。
于室温，将4-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(77a)(52.6mg，0.195mmol)和氯化锂(82.5mg，1.95mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.24mL)。反应混合物于160℃搅拌30分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(1.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(0.5mL x 3)洗涤，真空干燥后得到4-(二氟甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(77)(37.2mg，产率74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.62(t,J＝72.8Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.59(d,J＝9.6Hz,1H)。
MS计算:256.03；MS实测:257.1[M+H]+。
实施例78
3-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯酰吗啉(78)的合成
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(5.07g，23.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.3mL，70.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(75.0mL)，再缓慢加入N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(11.1g，31.1mmol)。反应混合物于室温搅拌12小时，加入乙酸乙酯(100.0mL)和水(100.0mL)稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-三氟甲烷磺酸酯(78a)(3.99g，产率50％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯(78a)(3.99g，11.3mmol)，丙烯酸甲酯(2.2mL，24.3mmol)，乙酸钯(254.0mg，1.13mmol)，三(邻甲基苯基)膦(516.0mg，1.7mmol)和三乙胺(4.3mL，31.5mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(75.0mL)。反应混合物于100℃搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙酸乙酯(40.0mL)和水(40.0mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/1/1)纯化，得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸甲酯(78b)(618.9mg，产率19％)。
于室温，将3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸甲酯(78b)(618.9mg，2.15mmol)加入四氢呋喃(8.0mL)，甲醇(8.0mL)和水(2.7mL)的混合溶剂，再加入氢氧化锂(77.4mg，3.23mmol)。反应混合物于室温搅拌12小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙酸乙酯(15.0mL)和水(15.0mL)，分离出水相，用盐酸(1.0M)溶液调节水相的pH值为3-4左右。所得混合物减压过滤，滤饼用水(2.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸(78c)(560.1mg，产率95％)。
于室温，将3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸(78c)(143.0mg，0.52mmol)，吗啡啉(68.0mg，0.78mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(297.0mg,0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.56mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于室温搅拌12小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯酰吗啉(78d)(88.0mg，产率49％)。
于室温，将3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯酰吗啉(78d)(44.0mg，0.13mmol)和氯化锂(53.8mg，1.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。反应混合物于160℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-80％/20％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到3-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯酰吗啉(78)(20.2mg，产率24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.09(d,J＝15.6Hz,1H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.51(d,J＝15.2Hz,1H),6.87(d,J＝10.0Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.68–3.60(m,4H),3.44–3.37(m,2H)。
MS计算:329.10；MS实测:330.2[M+H]+。
实施例79
3-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯酰胺(79)的合成
于室温，将3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸(79a)(150.0mg，0.55mmol)，甲胺盐酸盐(55.0mg，0.82mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(312.0mg,0.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.64mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于室温搅拌12小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯酰胺(79b)(105.0mg，产率67％)。
于室温，将3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯酰胺(79b)(105.0mg，0.37mmol)和氯化锂(157.0mg，3.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。反应混合物于160℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-80％/20％,梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到3-(8-羟基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯酰胺(79)(18.7mg，产率19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),8.08(d,J＝16.0Hz,1H),7.97(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),6.92(d,J＝15.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H)。
MS计算:273.07；MS实测:274.1[M+H]+。
实施例80
4-乙炔基-7-硝基喹啉-8-酚(80)的合成
于0℃，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(300.0mg,1.36mmol)和吡啶(129.0mg,1.63mmol)加入二氯甲烷(6.0mL)，再缓慢滴加入三氟甲烷磺酸酐(751.0mg,2.66mmol)。反应混合物升至室温，搅拌3.5小时，加入碘化钠(1.02g,6.8mmol),再于0℃缓慢滴加入三氟甲烷磺酸(0.2mL,2.26mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到4-碘-8-甲氧基-7-硝基喹啉(80a)(210.0mg,产率47％)。
于室温，将(三甲基硅烷基)乙炔(188.0mg,1.9mmol)，双三苯基膦二氯化钯(45.0mg,0.06mmol)，碘化亚铜(6.0mg,0.03mmol)和三乙胺(0.27mL,1.9mmol)依次加入4-碘-8-甲氧基-7-硝基喹啉(80a)(210.0mg,0.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液。反应混合物于60℃搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹啉(80b)(91.0mg,产率48％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹啉(80b)(81.0mg,0.27mmol)和氯化锂(113.0mg,2.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入碳酸钾(372.0mg,2.7mmol)和甲醇(5.0mL),于室温搅拌2小时，减压过滤。滤液减压浓缩，所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到4-乙炔基-7-硝基喹啉-8-酚(80)(57.0mg,产率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(s,1H),8.01(d,J＝9.5Hz,1H),7.62(s,1H),6.67(d,J＝9.5Hz,1H),4.96(s,1H)。
MS计算:214.04；MS实测:215.1[M+H]+。
实施例81
4-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(81)的合成
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(1.5g,6.81mmol)加入三氯氧磷(15.0mL)。反应混合物于100℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩。所得残余物中加入二氯甲烷(20.0mL)，再用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81a)(510.0mg,产率32％)。
于室温，将4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81a)(510.0mg,2.13mmol),乙烯基三氟硼酸钾(458.0mg,3.42mmol)，双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(234.0mg,0.32mmol)和碳酸钾(885.0mg,6.41mmol)依次加入1,4-二氧六环(8.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂中。反应混合物于95℃搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。所得残余物中加入二氯甲烷(10.0mL)和水(10.0mL)，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-4-乙烯基喹啉(81b)(350.0mg,产率71％)。
于0℃，将8-甲氧基-7-硝基-4-乙烯基喹啉(81b)(350.0mg,1.52mmol)和锇酸钾二水合物(56.0mg,0.15mmol)依次加入四氢呋喃(18.0mL)和水(4.5mL)的混合溶剂。反应混合物于0℃搅拌10分钟，加入高碘酸钠(975.0mg,4.56mmol)。所得混合物升至室温，搅拌16小时，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)粗产品(355.0mg,粗产率100％)。
于0℃，将二乙胺基三氟化硫(180mg,1.11mmol)缓慢滴加入8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)(86.0mg,0.37mmol)的二氯甲烷(18.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌10分钟，升至室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-(二氟甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81d)(65.0mg,产率69％)。
于室温，将4-(二氟甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81d)(65.0mg,0.256mmol)和氯化锂(107.0mg,2.56mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于160℃搅拌40分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到4-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(81)(47.3mg,产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.74(d,J＝4.3Hz,1H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝4.3Hz,1H),7.55(t,J＝54.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.6Hz,1H)。
MS计算:240.03；MS实测:241.1[M+H]+。
实施例82
4-氯-7-硝基-3-苯基喹啉-8-酚(82)的合成
于室温，将3-溴-4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74g)(120.0mg,0.38mmol)，苯硼酸(48.0mg,0.40mmol)，乙酸钯(8.5mg,0.038mmol)，三环己基膦(21.2mg,0.076mmol)和磷酸钾(281.0mg,1.32mmol)依次加入甲苯(3.0mL)和水(0.5mL)的混合溶剂。反应混合物于92℃搅拌3小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝＝8/1/1)纯化，得到4-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-苯基喹啉(82a)(61.0mg,产率51％)。
于室温，将4-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-苯基喹啉(82a)(61.0mg,0.194mmol)和氯化锂(81.0mg,1.93mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于160℃搅拌50分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。将滤饼加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到4-氯-7-硝基-3-苯基喹啉-8-酚(82)(57.0mg,产率98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(s,1H),8.09(d,J＝9.7Hz,1H),7.61–7.50(m,5H),6.73(d,J＝9.7Hz,1H)。
MS计算:300.03；MS实测:301.1/303.0[M+H]+。
实施例83
5-氯-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(83)的合成
于室温，将5-氯-2-甲氧基苯胺(49a)(3.0g,19.0mmol)加入盐酸(6.0M)(30.0mL)溶液。反应混合物升温至100℃，缓慢滴加入2-甲基丙烯醛(3.34g,47.7mmol)。反应混合于100℃搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1-3/1)纯化，得到3-甲基-5-氯-8-甲氧基喹啉(83a)(1.35g，产率34％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(1.35mL,19.6mmol)缓慢加入3-甲基-5-氯-8-甲氧基喹啉(83a)(1.35g，6.5mmol)的乙酸酐(27.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌5分钟，缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.35mL,6.5mmol)，继续搅拌30分钟，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到3-甲基-5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(83b)(0.64g，收率39％)。
于室温，将3-甲基-5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(83b)(30.0mg,0.12mmol)和氯化锂(50.0mg,1.2mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。反应混合物于140℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(1.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水和乙醇的混合溶剂(体积比例，水/乙醇＝1/1)(0.2mL x 2)洗涤，真空干燥后得到3-甲基-5-氯-7-硝基-8-羟基喹啉(83)(19.0mg，产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.61(s,1H),8.03(d,J＝12.3Hz,2H),2.50(s,3H)。
MS计算:238.01；MS实测:239.0[M+H]+。
实施例84
5-环丙基-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(84)的合成
于室温，将5-溴-2-甲氧基苯胺(84a)(1.5g,7.43mmol)加入盐酸(6.0M)(40.0mL)溶液。反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入2-甲基丙烯醛(1.8mL,22.2mmol)，搅拌3小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到5-溴-8-甲氧基-3-甲基喹啉(84b)(1.0g,产率53％)。
于室温，将硝酸(65重量％)(0.51mL,12.0mmol)缓慢滴加入5-溴-8-甲氧基-3-甲基喹啉(84b)(251.0mg,1.0mmol)的乙酸酐(5.5mL)溶液。反应混合物于室温搅拌10分钟，加入硫酸(98重量％)(0.12mL，2.4mmol)，继续搅拌2小时，用水(30.0mL)稀释，再用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝85％/15％)纯化，得到5-溴-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84c)(50.0mg，产率17％)。
于室温，将5-溴-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84c)(50.0mg，0.17mmol)，环丙基硼酸(29.0mg，0.34mmol)，四三苯基膦钯(39.0mg，0.034mmol)和碳酸钾(70.4mg，0.51mmol)依次加入甲苯(3.0mL)和水(0.3mL)的混合溶剂。反应混合物于105℃搅拌3小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到5-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84d)(28.0mg，产率64％)。
于室温，将5-环丙基-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84d)(28.0mg，0.11mmol)和氯化锂(45.6mg，1.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗涤，真空干燥后得到5-环丙基-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(84)(16.0mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55–8.48(m,1H),8.36–8.30(m,1H),7.71–7.64(m,1H),2.52–2.50(m,3H),2.05–1.97(m,1H),0.98–0.90(m,2H),0.58–0.52(m,2H)。
MS计算:244.08；MS实测:245.1[M+H]+。
实施例85
7-硝基-4-(哌啶-1-基-甲基)喹啉-8-酚(85)的合成
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)(110.0mg,0.47mmol)和哌啶(52.0mg,0.61mmol)依次加入四氢呋喃(3.0mL)和二氯甲烷(3.0mL)的混合溶剂。反应混合物于室温搅拌90分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(301.0mg,1.42mmol)，继续搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶薄层层析色谱法(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝16/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-4-(哌啶-1-基甲基)喹啉(85a)(130.0mg,产率72％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基-4-(哌啶-1-基-甲基)喹啉(85a)(130.0mg,0.43mmol)和氯化锂(180mg,4.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于160℃搅拌45分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到7-硝基-4-(哌啶-1-基-甲基)喹啉-8-酚(85)(112.0mg,产率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.3Hz,1H),7.92(d,J＝9.7Hz,1H),7.54(d,J＝4.3Hz,1H),6.76(d,J＝9.7Hz,1H),3.76(s,2H),2.43(s,4H),1.53(d,J＝4.8Hz,4H),1.43(d,J＝3.6Hz,2H)。
MS计算:287.13；MS实测:288.1[M+H]+。
实施例86
5-氟-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(86)的合成
于室温，将2-氨基-4-氟苯酚(86a)(2.00g,15.7mmol)加入盐酸(6.0M)(20.0mL)溶液。反应混合物升温至100℃，缓慢滴加入2-甲基丙烯醛(3.3mL,39.4mmol)，搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化，得到5-氟-3-甲基喹啉-8-酚(86b)(400mg，产率14.3％)。
于室温，将亚硝酸钠(350.0mg,4.1mmol)加入5-氟-3-甲基喹啉-8-酚(86b)(90.0mg,0.51mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠的水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比列，乙醇/水＝1/1)(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氟-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(86)(65.0mg，收率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝12.5Hz,1H),2.49(s,3H)。
MS计算:222.04；MS实测:223.0[M+H]+。
实施例87
5-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚乙酸盐(87)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(120.0mg,0.62mmol)和吗啡啉(270.0mg,2.5mmol)依次加入二氯甲烷(3.0mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝49/1，并按溶剂总体积添加0.5％的氨水(25-28重量％，NH3含量))纯化，得到5-(吗啉甲基)喹啉-8-酚(87b)(80.0mg，产率53％)。
于室温，将亚硝酸钠(34.0mg,0.49mmol)加入5-(吗啉甲基)喹啉-8-酚(87a)(80.0mg,0.33mmol)的乙酸(1.5mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(1.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚乙酸盐(87)(76.0mg,产率45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08–9.035(m,1H),9.02–8.97(m,1H),8.42–8.36(s,1H),8.01–7.95(m,1H),4.80–4.70(m,2H),3.96–3.64(m,4H),3.35–3.22(m,4H)。
MS计算:289.11；MS实测:290.1[M+H]+。
实施例88
8-羟基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88)的合成
于室温，将三氯氧磷(2.3mL,24.3mmol)加入4-羟基-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88a)(2.0g,8.1mmol)的乙腈(20.0mL)溶液。反应混合物于90℃搅拌2.5小时，冷却至室温，减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷(30.0mL)稀释，再加入三乙胺(4.91g，48.5mmol),搅拌30分钟，减压过滤。滤饼用二氯甲烷(5.0mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88b)(2.1g，产率98％)。
于室温，将4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88b)(2.1g，7.9mmol),三乙胺(1.2g,11.9mmol),钯/碳(10重量％，钯负载量)(0.42g,0.39mmol)依次加入四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合溶剂。反应混合物于氢气氛下搅拌2小时，经硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(10.0mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷(20.0mL)稀释，饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88c)粗产品(1.8g，产率99％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.45mL，6.5mmol)缓慢加入8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88c)(500.0mg,2.2mmol)的乙酸酐(10.0mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入浓硫酸(98重量％)(0.12mL，2.2mmol)。反应混合物于0℃搅拌2小时，加入水(20.0mL)稀释，再用饱和碳酸钾水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(30.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88d)(88.0mg，产率15％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88d)(88.0mg，0.32mmol)和氯化锂(135.0mg,3.2mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于130℃搅拌45分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5x 2mL)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88)(71.0mg,产率85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(d,J＝9.3Hz,1H),6.60(d,J＝9.1Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS计算:262.06；MS实测:263.1[M+H]+。
实施例89
4-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(89)的合成
于室温，将8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)(77.0mg,0.33mmol)和吗啡啉(58.0mg,0.61mmol)依次加入四氢呋喃(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)的混合溶剂。反应混合物于室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210.0mg,0.99mmol)，继续搅拌4.5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1-70/1)纯化，得到4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)甲基)吗啡啉(89a)(61.0mg,产率61％)。
于室温，将4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)甲基)吗啡啉(89a)(61.0mg,0.2mmol)和氯化锂(85.0mg,2.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于160℃搅拌40分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到4-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(89)(38.9mg,产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.7Hz,1H),7.56(d,J＝4.5Hz,1H),6.78(d,J＝9.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.66–3.58(m,4H),2.47(br s,4H)。
MS计算:289.11；MS实测:290.1[M+H]+。
实施例90
5-氯-3-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二三氟乙酸盐(90)的合成
于室温，将5-氯-2-甲氧基苯胺(49a)(6.0g,38.0mmol)加入盐酸(6.0M)(60.0mL)溶液。反应混合物升温至100℃，缓慢滴加入2-甲基丙烯醛(7.8mL,95.4mmol)，搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1-3/1)纯化，得到5-氯-8-甲氧基-3-甲基喹啉(90a)(2.7g,产率34％)。
于室温，将硝酸(65重量％)(1.50mL,21.9mmol)缓慢滴加入5-氯-8-甲氧基-3-甲基喹啉(90a)(1.5g,7.2mmol)的乙酸酐(30.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌10分钟，缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.39mL，7.2mmol)，继续搅拌2小时，用水(50.0mL)稀释，再用饱和碳酸钾水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到5-氯-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(90b)(660.0mg，产率36％)。
于室温，将5-氯-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(90b)(660.0mg,2.5mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(473.0mg,2.6mmol)，2，2’-偶氮二异丁腈(250.0mg,1.5mmol)依次加入四氯化碳(20.0mL)。反应混合物升温至80℃，搅拌12小时，冷却至室温，减压过滤。滤饼用四氯化碳(10.0mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩，得到3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗产品(838.0mg,粗产率>100％)。
于室温，将3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗产品(102.0mg，0.31mmol)和二乙胺(225.0mg,3.1mmol)依次加入四氢呋喃(4.0mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶薄层层析色谱法(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-氯-3-(二乙氨基)甲基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90d)(65.0mg,产率65％)。
于室温，将5-氯-3-(二乙氨基)甲基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90d)(65.0mg,0.2mmol)和氯化锂(85.0mg,2.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。反应混合物于130℃搅拌1.5小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物用三氟乙酸(0.5mL)和水(2.0mL)的混合溶剂完全溶解，再通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-75％/25％,梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-3-((二乙氨基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二三氟乙酸盐(90)(17.0mg,产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.87(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),4.51(s,2H),3.13(dd,J＝13.9,6.8Hz,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H)。
MS计算:309.09；MS实测:310.1[M+H]+。
实施例91
7-硝基-5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸盐(91)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(120.0mg,0.62mmol)和哌啶(264.0mg,3.1mmol)依次加入二氯甲烷(3.0mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝49/1，并按溶剂总体积添加0.5％的氨水(25-28重量％，NH3含量)纯化，得到5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(91a)(100.0mg，产率67％)。
于室温，将亚硝酸钠(68.0mg,0.99mmol)加入5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(91a)(100.0mg，0.41mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到7-硝基-5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸盐(91)(129.0mg，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.01-8.97(m,1H),8.92-8.87(m,1H),8.38-8.35(s,1H),7.95-7.89(m,1H),4.71–4.65(m,2H),3.35–3.10(m,4H),1.93(s,3.57H，乙酸的甲基信号)),1.80–1.65(m,4H),1.60–1.45(m,2H)。
MS计算:287.11；MS实测:288.1[M+H]+。
实施例92
5-氯-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(92)的合成
于室温，将3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗产品(88.0mg，0.27mmol)和哌啶(113.0mg,1.33mmol)依次加入四氢呋喃(2.0mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶薄层层析色谱法(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得到5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(92a)(35.0mg,产率39％)。
于室温，将5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(92a)(35.0mg,0.10mmol)和氯化锂(44.0mg,1.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。反应混合物于130℃搅拌45分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(1.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 3)洗涤，真空干燥后得到5-氯-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(92)(30.7mg,产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(s,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),3.65(s,2H),2.37(s,4H),1.54–1.47(m,4H),1.39(d,J＝4.4Hz,2H)。
MS计算:321.09；MS实测:322.1[M+H]+。
实施例93
7-硝基-5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸盐(93)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(100.0mg,0.43mmol)和四氢吡咯(147.0mg,2.1mmol)依次加入二氯甲烷(2.0mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝49/1，并按溶剂总体积添加0.5％的氨水(25-28重量％，NH3含量))纯化，得到5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚(93a)(55.0mg,产率47％)。
于室温，将亚硝酸钠(50.0mg,0.72mmol)加入5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚(93a)(55.0mg，0.24mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到7-硝基-5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸盐(93)(22.7mg,产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08-9.04(m,1H),8.96-8.92(m,1H),8.42(s,1H),8.01-7.95(m,1H),4.82(s,2H),3.75-3.40(m,5H),2.04-1.93(m,3H),1.94(s,1.34H,overlapped with CH3COOH in 1:0.45mol.ratio).
MS计算:273.11；MS实测:274.1[M+H]+。
实施例94
5-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(94)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(110.0mg,0.48mmol)和二乙胺(140.0mg,1.91mmol)依次加入二氯甲烷(2.5mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物中加入乙酸(2.0mL)，再加入亚硝酸钠(99.0mg,1.43mmol)。所得混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-70％/30％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(94)(27.0mg，产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82-8.75(m,1H),8.56-8.49(m,1H),8.07(s,1H),7.67-7.62(m,1H),4.21(s,2H),2.95-2.88(m,4H),1.20-1.15(m,4H)。
MS计算:275.13；MS实测:276.1[M+H]+。
实施例95
7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(95)的合成
于室温，将甲醇钠(5.35g,99.0mmol)缓慢加入2，6-二硝基氯苯(反应式中已更正)(95a)(4.7g,23.2mmol)的甲醇(50.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌16小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物用二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)溶解，分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到2-甲氧基-1,3-二硝基苯(95b)粗产品(4.56g,产率99％)。
于室温，将还原铁粉(3.86g,69.1mmol)加入2-甲氧基-1,3-二硝基苯(95b)(4.56g,23.0mmol)的乙酸(60.0mL)溶液。反应混合物于65℃搅拌1.5小时。减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入二氯甲烷(20.0mL)，再用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，从滤液中分离出有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/1/1)纯化，得到2-甲氧基-3-硝基苯胺(95c)(3.23g，产率84％)。
于室温，将2-甲氧基-3-硝基苯胺(95c)(3.23g,19.2mmol)加入盐酸(6.0M)(60.0mL)溶液。反应混合物升温至100℃，缓慢滴加入2-甲基丙烯醛(3.96mL,48.0mmol)，搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝85％/15％)纯化，得到8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(95d)(1.67g,产率40％)。
于室温，将8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(95d)(106.0mg,0.48mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(95.0mg,0.53mmol)，2，2’-偶氮二异丁腈(16.0mg,0.1mmol)依次加入四氯化碳(6.0mL)。反应混合物升温至90℃，搅拌16小时，冷却至室温，减压过滤。滤饼用四氯化碳(5.0mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩，得到3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗产品(143.0mg，粗产率>100％)。
于室温，将3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗产品(143.0mg，0.48mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液缓慢滴加入哌啶(123.0mg，1.44mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1-60/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(95f)(37.0mg，产率25％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(95f)(37.0mg，0.12mmol)和氯化锂(51.6mg，1.22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌50分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入水(2.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(95)(21.3mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.4Hz,1H),3.60(s,2H),2.38(s,4H),1.59–1.48(m,4H),1.42(d,J＝4.4Hz,2H)。
MS计算:287.13；MS实测:288.1[M+H]+。
实施例96
5-氯-3-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(96)的合成
于室温，将3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗产品(113.0mg，0.34mmol)和吗啡啉(148.0mg，1.70mmol)依次加入四氢呋喃(2.5mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶薄层层析色谱法(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝24/1)纯化，得到5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(吗啉甲基)喹啉(96a)(52.0mg,产率45％)。
于室温，将5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(吗啉甲基)喹啉(96a)(52.0mg，0.15mmol)和氯化锂(65.0mg，1.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。反应混合物于130℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(1.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-3-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(96)(38.7mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(s,1H),8.13(s,1H),8.03(s,1H),3.69(s,2H),3.58(br s,4H),2.40(br s,4H)。
MS计算:323.07；MS实测:324.1[M+H]+。
实施例97
3-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(97)的合成
于室温，将3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗产品(238.0mg，0.8mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液缓慢滴加入吗啡啉(209.0mg，2.4mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝61.5/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-3-(吗啉甲基)喹啉(97a)(61.0mg，产率25％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基-3-(吗啉甲基)喹啉(97a)(61.0mg，0.2mmol)和氯化锂(84.8mg，2.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入水(2.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到3-(吗啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(97)(48.5mg，产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),6.51(d,J＝9.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.62–3.58(m,4H),2.41(s,4H)。
MS计算:289.11；MS实测:290.2[M+H]+。
实施例98
3-((二乙氨基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(98)的合成
于室温，将3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗产品(238.0mg，0.80mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液缓慢滴加入二乙胺(176.8mg，2.4mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5.7/1)纯化，得到8-甲氧基-7-硝基-3-((二乙氨基)甲基)喹啉(98a)(47.0mg，产率20％)。
于室温，将8-甲氧基-7-硝基-3-((二乙氨基)甲基)喹啉(98a)(47.0mg，0.16mmol)和氯化锂(67.8mg，1.6mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入水(2.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到3-((二乙氨基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(98)(25.8mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.4Hz,1H),3.69(s,2H),2.52–2.47(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H)。MS计算:275.13；MS实测:276.2[M+H]+。
实施例99
5-((甲氨基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二盐酸盐(99)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(135.0mg,0.59mmol)和N-甲基氨基甲酸叔丁酯(384.0mg,2.93mmol)依次加入乙腈(4.0mL)。反应混合物于85℃搅拌2h，冷却至室温，减压浓缩至干，得到N-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(99a)粗产品(436.6mg，粗产率>100％)。
于室温，将亚硝酸钠(108.0mg，1.56mmol)加入N-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(99a)粗产品(436.6mg，0.59mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-30％/70％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到N-(8-羟基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(99b)(30.0mg,产率17％)。
于室温，将氯化氢的1,4-二氧六环(4.0M)(1.5mL，6.0mmol)溶液滴加入N-(8-羟基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(99b)(30.0mg，0.090mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩至干，得到5-((甲氨基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二盐酸盐(99)(27.0mg，产率98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(br s,2H),9.07(d,J＝3.2Hz,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.97(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.59(t,J＝4.8Hz,2H),2.65(t,J＝4.8Hz,3H)。
MS计算:233.08；MS实测:234.1[M+H]+。
实施例100
4-((8-羟基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100)的合成
于室温，将2-哌嗪酮(275.3mg，2.8mmol)加入二氯甲烷(3.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的混合溶剂，再缓慢滴加入3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗产品(272.0mg，0.92mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100a)(75.0mg，产率26％)。
于室温，将4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100a)(75.0mg，0.24mmol)和氯化锂(99.6mg，2.4mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物用水(5.0mL)溶解，通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-70％/30％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到4-((8-羟基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100)(41.3mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(s,1H),6.53(d,J＝9.4Hz,1H),3.73(s,2H),3.18(s,2H),3.00(s,2H),2.60(t,J＝5.2Hz,2H)。
MS计算:302.10；MS实测:303.1[M+H]+。
实施例101
7-硝基-5-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三盐酸盐(101)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(69.0mg,0.3mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(56.0mg,0.3mmol)依次加入乙腈(4.0mL)。反应混合物于85℃搅拌2h，冷却至室温，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝49/1，并按溶剂总体积添加0.5％的氨水(25-28重量％，NH3含量))纯化，得到4-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101a)(100.0mg，产率97％)。
于室温，将亚硝酸钠(56.0mg,0.81mmol)加入4-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101a)(100.0mg，0.27mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压过滤。滤饼用乙醇(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到4-((8-羟基-7-硝基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101b)(30.0mg，产率29％)。
于室温，将氯化氢的1,4-二氧六环(4.0M)(1.5mL，6.0mmol)溶液滴加入4-((8-羟基-7-硝基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101b)(30.0mg，0.077mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩至干，得到7-硝基-5-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三盐酸盐(101)(24.0mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(br s,1H),9.15(s,1H),9.04(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.95(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.95–4.72(m,2H),3.46–3.38(m,2H)。
MS计算:288.12；MS实测:289.1[M+H]+。
实施例102
7-硝基-3-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三盐酸盐(102)的合成
于室温，将3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗产品(272.0mg，0.92mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液缓慢滴加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(853.0mg，4.6mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝70/1)纯化，得到4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102a)(83.0mg，产率23％)。
于室温，将4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102a)(83.0mg，0.21mmol)和氯化锂(89.0mg，2.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼加入水(2.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。滤饼真空干燥后得到4-((8-羟基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102b)(80.0mg，产率99％)。
于室温，将4-((8-羟基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102b)(80.0mg，0.21mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环(4.0M)(6.0mL，24.0mmol)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙酸乙酯(5.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用乙酸乙酯(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到7-硝基-3-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三盐酸盐(102)(62.7mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,D2O-d6)δ:10.03(s,2H),9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.66(s,2H),3.45(m,8H)。
MS计算:288.12；MS实测:289.1[M+H]+。
实施例103
5-((乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二盐酸盐(103)的合成
于0℃，将5-(氯甲基)喹啉-8-酚盐酸盐(87a)(115.0mg,0.5mmol)和N-乙基氨基甲酸叔丁酯(290.0mg,2.0mmol)依次加入乙腈(4.0mL)。反应混合物于85℃搅拌2h，冷却至室温，减压过滤。滤饼用乙腈(1.0mL x 2)洗涤，滤液减压浓缩至干，得到N-(8-羟基喹啉-5-基)甲基-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(103a)(94.0mg，产率60％)。
于室温，将亚硝酸钠(37.0mg，0.54mmol)加入N-(8-羟基喹啉-5-基)甲基-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(103a)(54.0mg，0.18mmol)的乙酸(1.5mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压过滤。所得滤液通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-30％/70％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到N-(8-羟基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(103b)(28.0mg，产率45％)。
于室温，将氯化氢的1,4-二氧六环(4.0M)(1.5mL，6.0mmol)溶液滴加入N-(8-羟基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-乙基氨基甲酸叔丁酯(103b)(28.0mg，0.081mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩至干，得到5-((乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二盐酸盐(103)(26.0mg，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(br s,2H),9.08(d,J＝4.0Hz,1H),8.97(d,J＝8.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),4.59(t,J＝5.6Hz,2H),3.11(dd,J＝12.4,6.8Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS计算:247.25；MS实测:248.1[M+H]+。
实施例104
5-((二甲胺基)甲基)-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(104)的合成
于室温，将2-甲氧基-5-甲基苯胺(104a)(27.4g，199.73mmol)加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(75.0g，399.47mmol)。反应混合物升温至135℃，搅拌1小时，冷却至0℃，加入水(4.0mL)，搅拌30分钟。所得混合物减压过滤，滤饼用石油醚(60-90℃沸程)(25.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(104b)粗产品(28.0g，粗产率51％)。
于室温，将4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(104b)粗产品(6.0g，21.80mmol)加入多聚磷酸(30.0mL)。反应混合物升温至150℃，搅拌1小时，冷却至60℃-70℃左右，加入冰水(100.0mL)，剧烈搅拌30分钟，减压过滤。滤饼用水(20.0mL x 4)洗涤，真空干燥后得到8-甲氧基-5-甲基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(104c)粗产品(5.0g，粗产率89％)。
于室温，将8-甲氧基-5-甲基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(104c)粗产品(5.0g，19.4mmol)加入三氯氧磷(20.0mL)。反应混合物于100℃搅拌3小时，冷却至室温，加入冰水(100.0mL)，剧烈搅拌30分钟，减压过滤。滤饼用水(20.0mL x3)洗涤，真空干燥后得到2-氯-8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104d)粗产品(4.5g，粗产率84％)。
于室温，将2-氯-8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104d)粗产品(1.7g，6.17mmol)和水合肼水溶液(80重量％)(2.2g，43.17mmol)依次加入乙醇(20.0mL)，再加入钯/碳(10重量％钯负载量)(0.17g，0.16mmol)。反应混合物于90℃搅拌5小时，冷却至室温，经硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x 4)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物中加入乙酸乙酯(20.0mL)和水(20.0mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104e)(1.0g，产率67％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(2.6mL，37.3mmol)缓慢滴加入8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104e)(1.5g，6.22mmol)的乙酸酐(15.0mL)溶液,搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.41mL，7.50mmol)。反应混合物于0℃搅拌10分钟，加入氢氧化钠的水溶液(1.0M)调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到8-甲氧基-5-甲基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104f)(0.15g，产率8％)。
于室温，将N-溴代丁二酰亚胺(87.3mg，0.44mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(120.4mg，0.74mmol)依次加入8-甲氧基-5-甲基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104f)(105.0mg，0.37mmol)的1，2-二氯乙烷(4.0mL)溶液。反应混合物升温至90℃，搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104g)(100.0mg，产率74％)。
于室温，将二甲胺盐酸盐44.6mg，0.55mmol)和三乙胺(110.9mg，1.10mmol)依次加入5-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104g)(100.0mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-((二甲胺基)甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104h)(70.0mg，产率79％)。
于室温，将5-((二甲胺基)甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104h)(70.0mg，0.21mmol)和氯化锂(26.5mg，0.63mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-70％/30％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-((二甲胺基)甲基)-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(108)(15.1mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.18(s,1H),8.55(s,1H),8.26(s,1H),4.77(s,2H),2.82(s,6H)。
MS计算:315.08；MS实测:316.1[M+H]+。
实施例105
7-硝基-4-(哌啶-4-基)喹啉-8-酚(105)的合成
于室温，将4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(3.0g，12.68mmol)和N-叔丁氧羰基-1，2，5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(4.7g，15.22mmol)加入1,4-二氧六环(60.0mL)和水(15.0mL)的混合物，再依次加入碳酸钠(4.03g,38.04mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.03g，1.27mmol)。所得反应混合物于80℃搅拌16小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100.0mL)和水(100.0ml)。分理出有机相，水相用乙酸乙酯(50.0mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到4-(8-甲氧基喹啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(105a)(4.0g,产率93％)。
于室温，将4-(8-甲氧基喹啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(105a)(4.0g，11.76mmol)和钯/碳(10重量％钯负载量)(0.40g，0.376mmol)依次加入无水甲醇(40.0mL)。所得反应混合物于氢气氛下搅拌16小时，经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-(8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105b)(3.2g,产率80％)。
于室温，将4-(8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105b)(1.5g，4.37mmol)加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3.0M)(20.0mL)。所得反应混合物于室温搅拌1小时,减压浓缩至干，得到8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105c)粗产品(1.1g，粗产率90％)。
于室温，将三乙胺(0.94g，9.26mmol)和三氟乙酸酐(0.778g,3.71mmol)依次加入8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105c)(0.86g，3.09mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液。所得反应混合物于室温搅拌2小时，加入乙酸乙酯(30.0mL)和水(30.0ml)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20.0mL)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到N-三氟乙酰基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105d)(0.67g,产率64％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.79mL，11.89mmol)缓慢滴加入N-三氟乙酰基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105d)(0.67g，1.98mmol)的乙酸酐(6.0mL)溶液,搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.13mL，2.38mmol)。反应混合物于0℃搅拌10分钟，加入氢氧化钠的水溶液(1.0M)调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到N-三氟乙酰基-7-硝基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105e)(0.15g,产率20％)。
于室温，将N-三氟乙酰基-7-硝基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105e)(0.15g，0.39mmol)和氯化锂(0.050g，2.38mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)。反应混合物于150℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，得到N-三氟乙酰基-7-硝基-4-(哌啶-4-基)喹啉-8-酚(105f)粗产品(0.20g，粗产率>100％)。
于室温，将N-三氟乙酰基-7-硝基-4-(哌啶-4-基)喹啉-8-酚(105f)粗产品(0.20g,0.39mmol(理论量))加入甲醇(8.0mL)和水(2.0mL)的混合物，再加入氢氧化钾(0.11g，1.95mmol)，所得反应混合物于于室温搅拌2小时，减压浓缩至干，所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-30％/70％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到7-硝基-4-(哌啶-4-基)-喹啉-8-酚(105)(0.042g,产率29％)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.91(d,J＝4.6Hz,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(d,J＝4.6Hz,1H),3.80(s,1H),3.57(d,J＝13.1Hz,2H),3.33(d,J＝13.2Hz,2H),2.22(d,J＝13.3Hz,2H),2.07–1.96(m,3H)。
MS计算:273.11，MS实测:274.35[M+H]+。
实施例106
5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(106)的合成
于室温，将5-氟-2-甲氧基苯胺(68a)(1.0g,7.08mmol)加入盐酸(6.0M)(10.0mL)，反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入丙烯醛缩二乙醇(2.31g,17.7mmol)，搅拌2小时，冷却至室温，用饱和碳酸钾水溶液调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1-4/1)纯化，得到5-氟-8-甲氧基喹啉(106a)(0.20g，产率16％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.23mL，3.56mmol)缓慢滴加入5-氟-8-甲氧基喹啉(106a)(0.20g，1.13mmol)的乙酸酐(4.0mL)溶液,搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.061mL，1.13mmol)。反应混合物于0℃搅拌2小时，加入氢氧化钠的水溶液(1.0M)调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(106b)(0.165g,产率66％)。
于室温，将5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(106b)(65.0mg，0.29mmol)和氯化锂(124.0mg，2.90mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于130℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(106)(56.0mg,产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.21(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.68(d,J＝12.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H)。
MS计算:208.03，MS实测:209.15[M+H]+。
实施例107
5-氯-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(107)的合成
于室温，将4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(107a)(1.0g,5.35mmol)，铁粉(1.5g，26.74mmol)，氯化铵(2.8g，53.78mmol)依次加入乙醇(15.0mL)和水(8.0mL)的混合物。所得反应混合物于95℃搅拌2小时，冷却至室温，经硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x 4)洗涤，合并滤液，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(5.0mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-胺基-4-氯-5-甲基苯酚(107b)粗产品(0.57g，粗产率68％)。
于室温，将2-胺基-4-氯-5-甲基苯酚(107b)粗产品(0.435g,2.77mmol)加入盐酸(6.0M)(10.0mL)，反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入丙烯醛缩二乙醇(1.2mL,8.31mmol)，搅拌5小时，冷却至室温，用饱和碳酸钾水溶液调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-氯-6-甲基喹啉-8-酚(107c)(0.41g,产率77％)。
于室温，将亚硝酸钠(128.6mg，1.86mmol)加入5-氯-6-甲基喹啉-8-酚(107c)(60.0mg,0.31mmol)的乙酸(3.0mL)溶液。所得反应混合物于室温搅拌3小时，减压过滤，滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(107)(73.0mg，产率99％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.22-10.00(bs,1H),8.93-8.86(m,1H),8.56-8.49(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.13(s,1H),2.56-2.51(m,3H)。
MS计算:238.63；MS实测:239.1[M+H]+。
实施例108
5-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚三氟乙酸盐(108)的合成
/>
于0℃，将溴甲基甲醚(1.0mL,12.25mmol)缓慢滴加入5-溴-8-羟基喹啉(108a)(2.04g,9.10mmol)和二异丙基乙胺(4.4mL,24.90mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液。所得混合物升至室温，搅拌5小时，加入水(20.0mL)，分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-2/1)纯化，得到5-溴-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108b)(2.33g,产率96％)。
于室温，将5-溴-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108b)(616.0mg,2.30mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(493.0mg,3.70mmol)，双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(168.0mg,0.23mmol),碳酸钾(952.0mg,6.90mmol)依次加入1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.5mL)的混合物。所得混合物于90℃搅拌18小时，冷却至室温，减压浓缩至干。所得残余物中加入二氯甲烷(10.0mL)和水(10.0mL)，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-4/1)纯化，得到5-乙烯基-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108c)(441.0mg,产率89％)。
于0℃，将锇酸钾二水合物(75.0mg,0.20mmol)加入5-乙烯基-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108c)(441.0mg,2.05mmol)的四氢呋喃(36mL)溶液，再加入水(9.0mL)。反应混合物于0℃搅拌10分钟，加入高碘酸钠(1.32g,6.15mmol)，再升至室温搅拌16小时，加入乙酸乙酯(15.0mL)和水(10.0mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到8-(甲氧基甲氧基)喹啉-5-醛(108d)粗产品(475.0mg,粗产率100％)。
于0℃，将二乙胺基三氟化硫(610.0mg,3.77mmol)缓慢滴加入8-(甲氧基甲氧基)喹啉-5-醛(108d)(230.0mg,1.06mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌10分钟，升至室温继续搅拌16小时，再冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-1/1)纯化，得到5-(二氟甲基)-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108e)(132.0mg,产率52％)。
于室温，将5-(二氟甲基)-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108e)(55.0mg,0.23mmol)加入三氟乙酸(3.0mL)。所得反应液于室温搅拌3小时，减压浓缩至干，得到5-(二氟甲基)-8-羟基喹啉三氟乙酸盐(108f)粗产品(45.0mg，粗产率>100％)。
于室温，将亚硝酸钠(49.0mg,0.71mmol)加入5-(二氟甲基)-8-羟基喹啉三氟乙酸盐(108f)(45.0mg,0.23mmol)的乙酸(3.0mL)溶液。反应混合物于室温搅拌3小时，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚三氟乙酸盐(108)(75.6mg,以上两步反应总产率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝4.6Hz,1H),8.82(t,J＝8.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.03(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.48(t,J＝54.2Hz,1H)。
MS计算:240.03；MS实测:241.1[M+H]+。
实施例109
5-(羟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(109)的合成
于室温，将8-(甲氧基甲氧基)喹啉-5-醛(108d)(760.0mg,3.5mmol)加入三氟乙酸(20.0mL)。所得反应液于室温搅拌3小时，减压浓缩至干，得到8-羟基喹啉-5-醛(109a)粗产品(606.0mg,粗产率100％)。
于室温，将8-羟基喹啉-5-醛(109a)粗产品(606.0mg,3.5mmol)加入硝酸(9重量％)(10.0mL)。反应混合物于90℃搅拌1小时，冷却至室温，减压过滤。滤饼用水(3.0mL x3)洗涤，真空干燥后得到8-羟基-7-硝基喹啉-5-醛(109b)(459.0mg,以上两步反应总产率60％)。
于室温，将8-羟基-7-硝基喹啉-5-醛(109b)(178.0mg,0.80mmol)加入四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物。所得反应液冷却至0℃，再加入硼氢化钠(34.0mg,0.90mmol)，反应混合物于0℃搅拌1.5小时，减压浓缩至干。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-99％/1％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-(羟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(109)(30.6mg,产率17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.54(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.64(s,2H)。
MS计算:220.05；MS实测:221.1[M+H]+。
实施例110
5-氯-6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(110)的合成
于室温，将3-氟-4-氯苯酚(110a)(1.5g,10.20mmol)和四丁基溴化铵(0.33g,0.102mmol)依次加入1,2-二氯乙烷(15.0mL)，再缓慢加入硝酸(7重量％)(18.0mL)。反应混合物于室温搅拌4小时，加入水(20.0mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-10/1)纯化，得到4-氯-5-氟-2-硝基苯酚(110b)(1.45g，产率74％)。
于室温，将4-氯-5-氟-2-硝基苯酚(110b)(1.45g,7.57mmol)加入乙酸(14.5mL)和水(4.5mL)的混合物，再加入还原铁粉(2.11g,37.85mmol)。所得混合物于100℃搅拌0.5小时，冷却至室温，经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10.0mL x 4)洗涤。合并滤液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL x 4)，饱和食盐水(30.0mL)洗涤，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1-5/1)纯化，得到2-氨基-4-氯-5-氟苯酚(110c)(0.247g，产率20％)。
于室温，将2-氨基-4-氯-5-氟苯酚(110c)(0.247g,1.53mmol)，3-硝基苯磺酸钠(0.413g,1.84mmol)，丙三醇(0.352g,3.83mmol)依次加入硫酸(70重量％)(2.0mL)。所得混合物于140℃搅拌3小时，冷却至室温，缓慢滴加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到5-氯-6-氟喹啉-8-酚(110d)(0.12g，产率40％)。
于室温，将亚硝酸钠(175.0mg,2.5mmol)分批加入5-氯-6-氟喹啉-8-酚(110d)(50.0mg,0.25mmol)的盐酸(3.0M)(1.67mL)悬浊液。反应混合物于室温搅拌16小时，再缓慢加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物减压过滤，滤饼依次用水(1.0mL x 2)，乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(110)(31.0mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝3.7Hz,1H),8.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H)。
MS计算:241.99；MS实测:243.0,245.0[M+H]+。
实施例111
5-氯-7-硝基-4-(3-苯基哌啶-1-基)喹啉-8-酚(111)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(200.0mg,0.77mmol)和3-苯基哌啶盐酸盐(161.0mg,1.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)。所得混合物于130℃搅拌5小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-33％/67％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-7-硝基-4-(3-苯基哌啶-1-基)喹啉-8-酚(111)(26.4mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.10-8.04(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.40-7.25(m,5H),3.68-3.30(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.06-1.56(m,6H)。
MS计算:383.10；MS实测:384.1,386.1[M+H]+。
实施例112
3-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(112)的合成
于100℃，将N-溴代丁二酰亚胺(5.34g，30.0mmol)分三批加入8-硝基喹啉(112a)(5.23g，30.0mmol)的乙酸(30.0mL)溶液，反应混合物搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入二氯甲烷(50.0mL)，再加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为7-8左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(30.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1.5/1)纯化，得到3-溴-8-硝基喹啉(112b)(4.61g，产率61％)。
于室温，将3-溴-8-硝基喹啉(112b)(4.23g,16.7mmol)，还原铁粉(6.99g，125.3mmol)，氯化铵(1.79g，33.4mmol)依次加入乙醇(33.4mL)和水(16.7mL)的混合物。所得反应混合物于100℃搅拌4小时，冷却至室温，经硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(10.0mL x4)洗涤，合并滤液，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1.5/1-1/1)纯化，得到3-溴喹啉-8-胺(112c)(3.16g，产率85％)。
于0℃，将亚硝酸钠(75.9mg，1.1mmol)的水溶液(1.0mL)加入3-溴喹啉-8-胺(112c)(223.0mg，1.0mmol)的硫酸(26重量％)(19.2mL)悬浊液。所得混合物于0℃搅拌20分钟，再分批转移至于室温的硫酸铜水溶液(11重量％)(145.0mL)，随后加入氧化亚铜(143.0mg，1.0mmol)。反应混合物于室温搅拌30分钟，用二氯甲烷(30.0mL x 4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝200/1)纯化，得到3-溴喹啉-8-酚(112d)(143.0mg，产率64％)。
于室温，将3-溴喹啉-8-酚(112d)(143.0mg，0.64mmol)，三乙胺(0.13mL，0.96mmol)，二碳酸二叔丁酯(168.0mg，0.768mmol)依次加入二氯甲烷(3.2mL)，再加入4-(二甲氨基)吡啶(7.8mg，0.064mmol)。反应混合物搅拌2小时，减压浓缩至干。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到3-溴喹啉-8-基叔丁基碳酸酯(112e)(188.0mg，产率91％)。
于室温，将3-溴喹啉-8-基叔丁基碳酸酯(112e)(188.0mg，0.58mmol)，环丙基硼酸(124.5mg，1.45mmol)，乙酸钯(26.0mg，0.116mmol)，三环己基膦(65.0mg，0.232mmol)，磷酸钾(369.0mg，1.74mmol)依次加入甲苯(2.9mL)和水(0.72mL)的混合物。反应混合物于90℃搅拌26小时，冷却至室温，加入二氯甲烷(10.0mL)和水(10.0mL)稀释。分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1.5/1-1/1)纯化，得到叔丁基(3-环丙基喹啉-8-基)碳酸酯(112f)(134.0mg，产率81％)。
于室温，将叔丁基(3-环丙基喹啉-8-基)碳酸酯(112f)(134.0mg，0.47mmol)的1,4-二氧六环(0.59mL)溶液加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0M)(1.76mL)。所得混合物搅拌24小时，减压浓缩至干。所得残余物中加入二氯甲烷(10.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL)，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到3-环丙基喹啉-8-酚(112g)粗产品(95.4mg，粗产率>100％)。
于室温，将亚硝酸钠(50.0mg,0.725mmol)加入3-环丙基喹啉-8-酚(112g)粗产品(54.6mg，0.29mmol(理论量))的乙酸(1.16mL)溶液。反应混合物搅拌3小时，减压浓缩至干。所得残余物中加入乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/1)(1.0mL)，搅拌5分钟，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝2/1)(0.5mL x 3)洗涤，真空干燥后得到3-环丙基-7-硝基喹啉-8-酚(112)(42.1mg，产率63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.24(s,1H),8.82(d,J＝1.2Hz,1H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),2.34–2.26(m,1H),1.21(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),0.99–0.97(m,2H)。
MS计算:230.07；MS实测:231.1[M+H]+。
实施例113
5-氯-7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(113)的合成
于0℃，将碘甲烷(0.68mL，10.8mmol)缓慢滴加入5-氯-8-羟基喹啉(113a)(1.5g,8.35mmol)和碳酸钾(2.3g，16.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液。所得混合物升至室温，搅拌16小时，加入水(50.0mL)稀释，再用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1-2/1)纯化，得到5-氯-8-甲氧基喹啉(113b)(1.48g,产率92％)。
于室温，将3-氯过氧苯甲酸(85重量％)(2.02g，9.95mmol)分批加入5-氯-8-甲氧基喹啉(113b)(1.288g,6.65mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液。所得混合物于室温搅拌16小时，冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相的pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100％/0-91％/9％)纯化，得到5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物(113c)(1.0g,产率72％)。
于室温，将5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物(113c)(1.0g，4.77mmol)分批加入氢氧化钠(0.458g,11.45mmol)的重水(5.0mL)溶液。反应混合物于100℃搅拌6小时，冷却至室温，加入水(15.0mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(113d)(0.969g,产率96％)。
于0℃，将三溴化磷(0.43mL,4.6mmol)缓慢滴加入5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(113d)(0.486g,2.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液。反应液于室温搅拌2小时，冷却至0℃，用饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)纯化，得到5-氯-8-甲氧基喹啉-2-氘(113e)(0.268g,产率60％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.57mL,8.3mmol)缓慢滴加入5-氯-8-甲氧基喹啉-2-氘(113e)(0.268g,1.37mmol)的乙酸酐(6.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌10分钟，缓慢滴加硫酸(98重量％)(0.1mL,1.84mmol)。反应液升至室温，搅拌16小时，再冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1)纯化，得到5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉-2-氘(113f)(0.094g,产率29％)。
于室温，将5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉-2-氘(113f)(94.0mg，0.39mmol)和氯化锂(165.0mg，3.9mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。反应混合物于140℃搅拌45分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼经水(1.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(113)(84.0mg，产率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS计算:225.01；MS实测:226.0[M+H]+。
实施例114
6-溴-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚(114)的合成
于室温，将6-溴-5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(7c)(1.65g，5.21mmol)和氯化锂(2.2g，52.4mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)。反应混合物于120℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(25.0mL)，搅拌5分钟，减压过滤。滤饼用水(5.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到6-溴-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚(114)(1.41g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.41(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H)。
MS计算:301.91,303.91；MS实测:303.0,305.0[M+H]+。
实施例115
5,6-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(115)的合成
/>
于室温，将2-氨基-4,5-二氯苯酚(115a)(5.0g，28.1mmol)加入盐酸(6.0M)(140.0mL)，反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入丙烯醛缩二乙醇(12.0mL，73.8mmol)，搅拌1.5小时，冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(200.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5,6-二氯-8-羟基喹啉(115b)(3.9g,产率65％)。
于室温，将碘甲烷(1.35mL，21.7mmol)缓慢滴加入5,6-二氯-8-羟基喹啉(115b)(3.9g，18.2mmol)和碳酸钾(5.03g，36.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)悬浊液。所得混合物于室温搅拌18小时，减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物中加入水(30.0mL)，再用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到5,6-二氯-8-甲氧基喹啉(115c)(3.5g,产率71％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(13.0mL，197.8mmol)缓慢滴加入5,6-二氯-8-甲氧基喹啉(115c)(3.5g，15.4mmol)的乙酸酐(75.0mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(2.5mL，47.0mmol)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，升至室温搅拌72小时，再冷却至0℃，加入氢氧化钠的水溶液(1.0M)调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到5,6-二氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(115d)(0.718g，产率17％)。
于室温，将5,6-二氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(115d)(0.718g，2.64mmol)和氯化锂(1.38g，32.9mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)。反应混合物于120℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(25.0mL)，搅拌5分钟，减压过滤。滤饼用水(5.0mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5,6-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(115)(0.555g，产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),8.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H)。
MS计算:257.96；MS实测:259.0,261.0[M+H]+。
实施例116
7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(116)的合成
于室温，将3-氯过氧苯甲酸(85重量％)(3.6g，17.9mmol)分批加入8-甲氧基喹啉(116a)(1.9g,11.9mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液。所得混合物于室温搅拌16小时，冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相的pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100％/0-8/1)纯化，得到8-甲氧基喹啉-1-氧化物(116b)(0.836g,产率40％)。
于室温，将8-甲氧基喹啉-1-氧化物(116b)(0.836g，4.77mmol)分批加入氢氧化钠(0.458mg,11.45mmol)的重水(5.0mL)溶液。所得混合物于100℃搅拌6小时，冷却至室温，加入水(15.0mL)稀释，再用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(116c)(0.80g,产率95％)。
于0℃，将三溴化磷(0.85mL,9mmol)缓慢滴加入8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(116c)(0.797g,4.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液。反应液于室温搅拌2小时，冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-1/1.5)纯化，得到8-甲氧基喹啉-2-氘(116d)(0.418g,产率58％)。
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(13.0mL,13.0mmol)缓慢滴加入8-甲氧基喹啉-2-氘(116d)(0.418g,2.6mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液。反应混合物升至室温，搅拌16小时，缓慢加入饱和碳酸钠的水溶液调节水相的pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到8-羟基喹啉-2-氘(116e)(0.203g，产率53％)。
于室温，将亚硝酸钠(141.0mg,2.0mmol)加入8-羟基喹啉-2-氘(116e)(100.0mg，0.68mmol)的乙酸(3.0mL)溶液。反应混合物搅拌2小时，减压过滤。滤液用氨水(25-28重量％，NH3含量)调节水相pH值为9-10左右，减压过滤。所得滤饼溶于甲醇(2.0mL)，再通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/乙腈＝100％/0-92％/8％，梯度淋洗，流动相中按体积百分比添加0.1％甲酸，流速为20.0mL/min)分离后，得到7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(116)(30.0mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H)。
MS计算:191.04；MS实测:192.2[M+H]+。
实施例117
7-硝基喹啉-6-氘-8-酚(117)的合成
于室温，将4-溴-2-甲氧基苯胺(117a)(1.0g,5.0mmol)加入盐酸(6.0M)(30.0mL)，反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入丙烯醛缩二乙醇(2.44mL,15.0mmol)，搅拌10小时，冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到6-溴-8-甲氧基喹啉(117b)(0.5g,产率42％)。
于室温，将6-溴-8-甲氧基喹啉(117b)(119.0mg,0.5mmol),甲醇钾(70.0mg，1.0mmol)和六甲基二硅烷(146.0mg，1.0mmol)依次加入氘代乙腈(10.0mL)。反应混合物于室温搅拌15小时，减压浓缩至干，加入水(30.0ml)。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到8-甲氧基喹啉-6-氘(117c)(60.0mg，产率75％)。
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(3.0mL，3.0mmol)缓慢滴加入8-甲氧基喹啉-6-氘(117c)(60.0mg,0.38mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液。反应液升至室温，搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH值为8-9左右，分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩至干，得到喹啉-6-氘-8-酚(117d)粗产品(51.0mg,粗产率93％)。
于0℃，将亚硝酸钠(75.0mg，1.1mmol)加入喹啉-6-氘-8-酚(117d)粗产品(51.0mg，0.35mmol)的乙酸(1.0mL)悬浊液。反应混合物于0℃搅拌1小时,升至室温搅拌18小时，减压过滤。将所得滤饼加入甲醇(1.0mL)，搅拌10分钟，减压过滤。新收集的滤饼用甲醇(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到7-硝基喹啉-6-氘-8-酚(117)(34.0mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.62(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),6.29(s,1H)。
MS计算:191.04；MS实测:192.0[M+H]+。
实施例118
5-氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(118)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(150.0mg,0.51mmol)和3，3-二氟哌啶盐酸盐(150.0mg,0.95mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)。所得混合物于130℃搅拌5小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-40％/60％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(118)(30.0mg，产率17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J＝8Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(d,J＝8Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.70-3.63(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
MS计算:343.05；MS实测:344.0,346.0[M+H]+。
实施例119
5-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(119)的合成
于室温，将4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(104.0mg,0.4mmol)和3-氟哌啶盐酸盐(112.0mg,0.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)。所得混合物于130℃搅拌5小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物通过反相高效液相色谱法(色谱柱为Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm)，流动相为水/甲醇＝100％/0-40％/60％，梯度淋洗，流速为20.0mL/min)分离后，得到5-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(119)(26.4mg，产率20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.70-3.63(m,3H),2.30-2.10(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
MS计算:325.06；MS实测:326.0,328.0[M+H]+。
实施例120
5-氯-7-硝基喹啉-4-氘-8-酚(120)的合成
于室温，将甲醇钾(177.0mg,2.52mmol)和六甲基二硅烷(369.0mg,2.52mmol)依次加入4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(300.0mg,1.26mmol)的氘代乙腈(2.5mL)溶液。反应混合物于室温搅拌16小时，加入水(10.0mL)稀释，再用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-4/1)纯化，得到8-甲氧基喹啉-4-氘(120a)(125.0mg,产率62％)。
于0℃，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(4.0mL,4.0mmol)缓慢滴加入8-甲氧基喹啉-4-氘(120a)(125.0mg,0.78mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液。反应液升至室温，搅拌16小时，缓慢加入饱和碳酸钠的水溶液调节水相pH值为8-9左右。分离出有机相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100％/0-30/1)纯化，得到喹啉-4-氘-8-酚(120b)(100.0mg，产率88％)。
于0℃，将N-氯代丁二酰亚胺(86.8mg，0.65mmol)分批加入喹啉-4-氘-8-酚(120b)(100.0mg，0.68mmol)的硫酸(98重量％)(2.0mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌0.5小时，升至室温搅拌5小时，再冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100％/0-30/1)纯化，得到5-氯喹啉-4-氘-8-酚(120c)(86.0mg，产率70％)。
于室温，将亚硝酸钠(99.0mg,1.43mmol)加入5-氯喹啉-4-氘-8-酚(120c)(86.0mg，0.48mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反应混合物搅拌3小时，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯(1.0mL x 2)洗涤。所得滤液于室温静置16小时，有固体析出。将新得混合物减压过滤，滤饼经水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氯-7-硝基喹啉-4-氘-8-酚(120)(24.0mg，产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(d,J＝4.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J＝4.2Hz,1H)。
MS计算:225.01；MS实测:226.0[M+H]+。
实施例121
5-溴-7-硝基喹啉-8-酚(121)的合成
于室温，将5-溴-2-甲氧基苯胺(84a)(2.0g,9.9mmol)加入盐酸(6.0M)(40.0mL)，反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入丙烯醛缩二乙醇(4.88mL,30mmol)，搅拌6小时，冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH值为9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-溴-8-甲氧基喹啉(121a)(0.84g，产率36％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(1.0mL，23.6mmol)缓慢滴加入5-溴-8-甲氧基喹啉(121a)(200.0mg，0.84mmol)的乙酸酐(2.0mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.2mL，3.7mmol)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，升至室温搅拌18小时，再冷却至0℃，加入氢氧化钠的水溶液(1.0M)调节水相的pH值为9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到5-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉(121b)(60.0mg,产率25％)。
于室温，将5-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉(121b)(60.0mg，0.21mmol)和氯化锂(89.0mg，2.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于120℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(3.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼用水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-溴-7-硝基喹啉-8-酚(121)(40.0mg，产率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.21-8.19(m,1H),7.68(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H)。
MS计算:267.95；MS实测:269.0,271.0[M+H]+。
实施例122
6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(122)的合成
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于室温，将2-甲氧基-3-硝基-4-氟苯胺(122a)(100.0mg,0.537mmol)加入盐酸(6.0M)(10.0mL)，反应混合物升温至110℃，缓慢滴加入丙烯醛缩二乙醇(0.25mL,1.61mmol)，搅拌2小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(15.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-7/1)纯化，得到6-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(122b)(53.0mg，产率45％)。
于室温，将6-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(122b)(53.0mg，0.24mmol)和氯化锂(100.0mg，2.4mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于130℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。滤饼经水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(122)(46.0mg，产率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.58(d,J＝3.6Hz,1H),7.63(dt,J＝17.0,8.5Hz,1H),6.14(d,J＝18.0Hz,1H)。
MS计算:208.03；MS实测:209.1[M+H]+。
实施例123
6-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(123)的合成
于室温，将2-硝基-4-氟-5-氯苯酚(123a)(1.92g,10.0mmol)加入四氢呋喃(60.0mL)和水(60.0mL)的混合物中，再分批加入连二亚硫酸钠(85重量％)(12.3g，60.0mmol)。反应混合物于室温搅拌1小时，用乙酸乙酯(30.0mL x 3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-3/1)纯化，得到2-氨基-4-氟-5-氯苯酚(123b)(0.892g，产率55％)。
于室温，将2-氨基-4-氟-5-氯苯酚(123b)(0.892g，5.5mmol)，3-硝基苯磺酸钠(1.48g，6.57mmol)，丙三醇(1.27g，13.8mmol)依次加入硫酸(70重量％)(8.0mL)。所得混合物于140℃搅拌4小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-7/1)纯化，得到5-氟-6-氯喹啉-8-酚(123c)(0.411g，产率38％)。
于室温，将碘甲烷(0.17mL，2.73mmol)缓慢滴加入5-氟-6-氯喹啉-8-酚(123c)(0.411g,2.1mmol)和碳酸钾(0.58g，4.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)悬浊液。所得混合物搅拌16小时，减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物中加入水(30.0mL)，再用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-3/1)纯化，得到5-氟-6-氯-8-甲氧基喹啉(123d)(0.412g,产率94％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.8mL,11.7mmol)缓慢滴加入5-氟-6-氯-8-甲氧基喹啉(123d)(0.412g,1.95mmol)的乙酸酐(10.0mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.12mL,2.25mmol)。反应混合物升至室温，搅拌16小时，再冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(6.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100％/0-5/1)纯化，得到5-氟-6-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(123e)(84.0mg,产率17％)。
于室温，将5-氟-6-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(123e)(84.0mg，0.39mmol)和氯化锂(162.0mg，3.9mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。反应混合物于130℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼经水(0.5mL x 2)洗涤，真空干燥后得到5-氟-6-氯-7-硝基喹啉-8-酚(123)(77.0mg，产率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H)。
MS计算:241.99；MS实测:243.1[M+H]+。
实施例124
6-溴-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(124)的合成
于室温，将4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(68a)(0.396g，1.8mmol)，3-硝基苯磺酸钠(0.486g，2.16mmol)，丙三醇(0.33mL，4.5mmol)依次加入硫酸(70重量％)(2.7mL)。所得混合物于140℃搅拌3小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(梯度淋洗，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)纯化，得到6-溴-5-氟-8-甲氧基喹啉(124a)(0.418g，产率91％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(0.58mL,9.6mmol)缓慢滴加入6-溴-5-氟-8-甲氧基喹啉(124a)(0.246g,0.96mmol)的乙酸酐(4.8mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.104mL,1.92mmol)。反应混合物于0℃搅拌3小时，升至室温搅拌3小时，再冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到6-溴-5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(124b)(78.0mg，产率27％)。
于室温，将6-溴-5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(124b)(68.3mg，0.23mmol)和氯化锂(97.5mg，2.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.46mL)。反应混合物于130℃搅拌45分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入水(2.0mL)，搅拌3分钟，减压过滤。所得滤饼经水(1.0mL x 3)洗涤，真空干燥后得到6-溴-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(124)(56.7mg，产率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(d,J＝3.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H)。
MS计算:285.94；MS实测:287.0,289.0[M+H]+。
实施例125
5,6-二氟-7-硝基喹啉-8-酚(125)的合成
于室温，将2-氨基-4,5-二氟苯酚(125a)(0.615g，4.24mmol)，3-硝基苯磺酸钠(1.432g，6.36mmol)，丙三醇(1.25mL，16.96mmol)依次加入硫酸(70重量％)(5.42mL)。所得混合物于140℃搅拌8小时，冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1.5/1)纯化，得到5,6-二氟喹啉-8-酚(125b)(0.603g，产率78％)。
于室温，将碘甲烷(0.41mL，6.66mmol)缓慢滴加入5,6-二氟喹啉-8-酚(125b)(0.603g，3.33mmol)和碳酸钾(1.381g，9.99mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(13.3mL)悬浊液。所得混合物搅拌16小时，减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物中加入水(20.0mL)，再用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝40/1)纯化，得到5,6-二氟-8-甲氧基喹啉(125c)(0.533g，产率82％)。
于0℃，将硝酸(65重量％)(1.79mL，27.3mmol)缓慢滴加入5,6-二氟-8-甲氧基喹啉(125c)(0.533g，2.73mmol)的乙酸酐(13.6mL)溶液，搅拌10分钟，再缓慢滴加入硫酸(98重量％)(0.30mL，5.46mmol)。反应混合物于0℃搅拌5分钟，升至室温搅拌7小时，再冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(1.0M)调节水相pH值为8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1.2/1)纯化，得到5,6-二氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(125d)(0.0485g，产率7％)。
于室温，将5,6-二氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(125d)(48.5mg，0.20mmol)和氯化锂(84.8mg，2.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)。反应混合物于120℃搅拌45分钟，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂。所得残余物中加入乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/2)(1.5mL)，搅拌5分钟，减压过滤。滤饼用乙醇和水的混合溶剂(体积比例，乙醇/水＝1/2)(0.5mL x 3)洗涤，真空干燥后得到5,6-二氟-7-硝基喹啉-8-酚(125)(41.5mg，产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H)。
MS计算:226.02；MS实测:227.1[M+H]+。
实施例127
5-溴-7-氰基-8-羟基喹啉(127)的合成
取2-甲氧基-3溴苯胺(化合物127a)(5.7g,28.5mmol，1eq)置于100mL的6M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入丙烯醛缩二乙醇(化合物127b)(11.1g,85.5mmol，3eq)，反应2小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到800mg 7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物127c)，无色油状，纯度90％。
取7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物127c)(400mg,1.18mmol,1eq)置于5mL的无水二甲基甲酰胺中，加入氰化锌(化合物127d)(110.5mg,0.95mmol,0.8eq)，四三苯基膦钯(68mg,0.059mmol,0.05eq)，氮气置换，110℃反应8小时，浓缩反应液得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到130mg 7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物127e)，纯度90％，白色固体。
取7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物127e)(120mg,1.43mmol,1eq)置于5mL的无水二甲基甲酰胺中，加入NBS(506mg,2.86mmol,2eq)，室温反应8小时，加入20mL水，析出固体，过滤，干燥，得到100mg 5-溴7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物127f)，白色固体，纯度90％。
取5-溴7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物127f)(100mg,0.38mmol,1eq)置于5mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂200mg，80℃反应1小时，加入20mL水，调pH至中性，5mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，粗品经pre-HPLC纯化得到8.8mg 5-溴7-氰基-8羟基喹啉(化合物127)，白色固体，纯度97％。
MS计算：247.96，249.96；MS实测：249.0，250.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(d,J＝4Hz,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.13(s,1H),7.93(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)。
实施例128
5-三氟甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(128)的合成
取2-甲氧基-5三氟甲基苯胺(化合物128a)(5g,26.16mmol,1eq)置于50mL的3M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入丙烯醛缩二乙醇(化合物127b)(17.1g,130.8mmol,5eq)，反应3小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，50mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到3.1g 5-三氟甲基-8-甲氧基喹啉(化合物128b)，无色油状，纯度90％。
取5-三氟甲基-8-甲氧基喹啉(化合物128b)(3.1g,13.6mmol,1eq)置于30mL的二甲基甲酰胺中，加入NBS(4.84g,27.2mmol,2eq)，室温反应3小时，加入50mL水稀释，50mL二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到1.2g 5-三氟甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物128c)，淡红色液体，纯度90％。
取5-三氟甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物128c)(1.2g,3.92mmol,1eq)置于20mL的无水二甲基甲酰胺中，加入氰化锌(化合物127d)(917.3mg,7.84mmol,2eq)，四三苯基膦钯(226mg,0.196mmol,0.05eq)，氮气置换，110℃反应8小时，加入50mL水稀释，25mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到900mg粗品5-三氟甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物128d)。
取5-三氟甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物128d)(900mg,3.58mmol,1eq)置于10mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂767mg，80℃反应2小时，加入50mL水，调pH至中性，25mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩有机相得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到220mg产品(80％纯度)，经pre-HPLC再次纯化得到32mg5-三氟甲基7-氰基-8羟基喹啉(化合物128)，白色固体，纯度96％。
MS计算：238.04；MS实测：：239.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(d,J＝4Hz,1H),8.50(d,J＝8Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)。
实施例129
4-甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(129)的合成
取2-氨基-6溴苯酚(化合物129a)(5g,26.6mmol,1eq)置于100mL的1M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入4-羟基-2-丁酮(化合物129b)(7g,79.8mmol,3eq)，反应2小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，50mL×2乙酸乙酯萃取，浓缩得到7g粗品4-甲基-7-溴-8-羟基喹啉(化合物129c)，红色固体。
取4-甲基-7-溴-8-羟基喹啉(化合物129c)(7g,29.2mmol,1eq)置于70mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(6g,43.8mmol,1.5eq)，碘甲烷(6.3g,43.8mmol,1.5eq)，室温反应3小时，加150mL水稀释，50mL×2乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE/EA＝10:1～1:1)纯化，得到2g产品4-甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物129d)，红色液体。
取4-甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物129d)(2g,7.88mmol,1eq)，氰化锌(化合物127d)(900mg,3.94mmol,0.5eq)，Pd2(dba)3(226mg,0.394mmol,0.05eq)，DPPF(220mg,0.394mmol,0.05eq)置于20mL二甲基甲酰胺中，氮气置换，100℃反应10小时，加入50mL的水稀释，20mL×2乙酸乙酯萃取，分液，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到800mg 4-甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物129e)，红色油状，纯度80％。
取4-甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物129e)(800mg,4mmol,1eq)置于10mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂200mg，100℃反应2小时，加入50mL的水，调pH至中性，产物析出，过滤，干燥产品，得到的粗品经20mL甲醇/15mL二氯甲烷打浆2次，得到23.7mg 4-甲基7-氰基-8羟基喹啉(化合物129)，白灰色固体，纯度98％。
MS计算：184.06；MS实测：185.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝12Hz,1H),7.63(dd,J＝4Hz,1H),7.58(dd,J＝8Hz,1H),2.71(s,3H)。
实施例130
2-氟-7-氰基-8-羟基喹啉(130)的合成
取7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物130a)(150mg,0.815mmol,1eq)置于17mL的无水乙腈中，加入二氟化银(708mg,4.8mmol,6eq)，室温反应1小时，过滤，滤液浓缩得到100mg粗品2-氟-7氰基-8-甲氧基喹啉(化合物130b)。
取2-氟-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物130b)(100mg,0.54mmol,1eq)置于5mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂228mg，80℃反应2小时，浓缩反应液，得到的粗品经pre-HPLC纯化得到12mg 2-氟7-氰基-8羟基喹啉(化合物130)，黄绿色固体，纯度96％。
MS计算：188.0；MS实测：189.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30～8.37(m,1H),7.70～7.75(m,1H),7.63(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.37(dd,J＝8Hz,1H)。
实施例131
4-甲基-5-氯-7-氰基-8-羟基喹啉(131)的合成
取4-甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物129)(300mg,1.62mmol,1eq)置于10mL二甲基甲酰胺中，加入NCS(425mg,3.2mmol,2eq)，室温反应30min，加入30mL的水稀释，15mL×2二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经pre-HPLC纯化，得到155mg4-甲基5-溴-7-氰基-8羟基喹啉(化合物131)，淡黄色固体，纯度98％。
MS计算：218.02；MS实测：219.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J＝4Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),3.01(s,3H)。
实施例132
4-甲基-5-溴-7-氰基-8-羟基喹啉(132)的合成
取4-甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物129)(300mg,1.62mmol,1eq)置于10mL二甲基甲酰胺中，加入NBS(569mg,3.2mmol,2eq),室温反应30min，加入50mL的水稀释，15mL×2二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经30mL甲醇/5mL二氯甲烷打浆，得到105mg 4-甲基5-溴-7-氰基-8羟基喹啉(化合物132)，淡黄色固体，纯度97％。
MS计算：261.97，263.97；MS实测：263.0，265.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d，J＝4Hz,1H),8.06(s,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),3.01(s,3H)。
实施例133
5,6-二氯-7-氰基-8-羟基喹啉(133)的合成
取2-硝基-4,5-二氯苯酚(化合物133a)5g置于50mL的四氢呋喃中，加入500mg湿钯碳，接上氢气球反应8小时，过滤，滤液浓缩得到4.7g产品2-氨基-4,5-二氯苯酚(化合物133b)。
取2-氨基-4,5-二氯苯酚(化合物133b)(4.7g,26.5mmol,1eq)置于100mL的1M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入丙烯醛缩二乙醇(化合物127b)(10g,79.7mmol,3eq)，反应1小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到3.5g粗品5,6-二氯-8-羟基喹啉(化合物133c)，黑色固体。
取5,6-二氯-8-羟基喹啉(化合物133c)(3.5g,16.3mmol,1eq)置于50mL二甲基甲酰胺中，加入NBS(2.9g,16.3mmol,1.0eq)，室温反应2小时，加入100mL水稀释，50mL×2二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，干燥后过滤浓缩得到4g粗品5,6-二氯-7-溴8-羟基喹啉(化合物133d)黄色固体。
取5,6-二氯-7-溴8-羟基喹啉(化合物133d)(4g,13.7mmol,1eq)置于40mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(1.89g,13.6mmol,1eq)，碘甲烷(1.94g,13.6mmol,1eq)，室温反应3小时，加150mL水稀释，50mL×2二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE/EA＝10:1～2:1)纯化，得到400mg产品5,6-二氯-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物133e)，淡黄色固体，纯度90％。
取5,6-二氯-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物133e)(400mg,1.31mmol,1eq)，氰化锌(化合物127d)(75mg,0.65mmol,0.5eq)，Pd2(dba)3(75mg,0.13mmol,0.1eq)，DPPF(72mg,0.13mmol,0.1eq)置于10mL二甲基甲酰胺中，氮气置换，90℃反应8小时，加入50mL的水稀释，30mL×2乙酸乙酯萃取，分液，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到200mg粗品5,6-二氯-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物133f)，白色固体。
取5,6-二氯-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物133f)(200mg,0.8mmol,1eq)置于3mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂100mg，100℃反应1小时，浓缩反应液得到的粗品经pre-HPLC纯化得到36mg产品5,6-二氯-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物133)，白色固体，纯度98％。
MS计算：237.97；MS实测：239.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(d,J＝4Hz,1H),8.62(d,J＝8Hz,1H),7.97(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)。
实施例134
7-氰基-8-羟基喹啉-5-羧酸(134)的合成
取8-羟基喹啉(化合物134a)(10g,68.6mmol,1eq)和NIS(18.6g,82.6mmol,1.2eq)置于200mL氯仿中，40℃反应20小时，过滤，滤液100mL用5％的硫代硫酸钠水溶液洗两次，分液，有机相浓缩得到粗品，粗品用50mL甲醇/50mL水打浆，过滤，滤饼干燥得到12g产品7-碘-8-羟基喹啉(化合物134b)。
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取7-碘-8-羟基喹啉(化合物134b)(12g,44.3mmol,1eq)置于180mL二甲基甲酰胺中，加入NBS(9.4g,55.3mmol,1.2eq),室温反应1小时，过滤，滤饼水洗干燥，得到13g粗品5-溴-7-碘-8-羟基喹啉(化合物134c)，黄色固体。
取5-溴-7-碘-8-羟基喹啉(化合物134c)(13g,37.2mmol,1eq)置于150mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(7.7g,55.8mmol,1.5eq)，碘甲烷(7.7g,44.7mmol,1.2eq),室温反应2小时，加200mL水稀释，50mL×2二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE/EA＝10:1～1:1)纯化2次，得到3.7g产品5-溴-7-碘-8-甲氧基喹啉(化合物134d)，淡黄色固体。
取5-溴-7-碘-8-甲氧基喹啉(化合物134d)(3.7g,10.2mmol,1eq)，氰化锌(化合物127d)(599mg,5.1mmol,0.5eq)，Pd2(dba)3(281mg,0.51mmol,0.05eq)，DPPF(276mg，0.51mmol，0.05eq)置于40mL二甲基甲酰胺中，氮气置换，100℃反应10小时，加入50mL的水稀释，20mL×2乙酸乙酯萃取，分液，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到1.4g产品5-溴-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物134e)，白色固体，纯度90％。
取化合物134e(200mg,0.763mmol,1eq)置于5mL的无水四氢呋喃中，氮气置换，反应液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1M,1mmol,1.3eq),搅拌10分钟，加入小块干冰，反应5分钟，加入2mL水淬灭反应，浓缩反应液，得到250mg粗品7-氰基-8-甲氧基喹啉-5-羧酸(化合物134f)。
取7-氰基-8-甲氧基喹啉-5-羧酸(化合物134f)(200mg,0.93mmol,1eq)置于3mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂100mg，100℃反应2小时，浓缩反应液得到的粗品经pre-HPLC纯化得到40mg产品7-氰基-8-羟基喹啉-5-羧酸(化合物134)，黄色固体，纯度98％。
MS计算214.18；MS实测：215.1MS[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.1(s，1H)，9.58(d,J＝4Hz,1H),9.27(d,J＝4Hz,1H),7.86(dd,J＝4Hz，J＝8Hz,1H),7.71(s,1H)。
实施例135
5-氯-7-氰基-8-羟基喹啉(135)的合成
将实施例127中的NBS替换为等摩尔比的NCS，其他反应步骤与实施例127中的相同，得到5-氯-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物135)。
MS计算184.06；MS实测：185.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(d,J＝4.3Hz,1H)，8.34(dd,J＝8.4,1.5Hz),7.68(dd,8.4,4.3Hz,1H),7.44(s,1H)。
效果例
下述效果例中，各病毒的中文名称及拉丁文学名如下：
人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)；
人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)；
人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 16，HPV18)，
“阳性对照药物”为(9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤)。
效果例1：7-硝基-8-羟基喹啉衍生物在抗人乳头状瘤病毒方面的活性
测试7-硝基-8-羟基喹啉衍生物对人乳头状瘤病毒(HPV)的抗病毒活力，采用瞬时转染实验来评估。该评估系统包括表达病毒解旋酶E1和复制起点结合蛋白E2的质粒、含有由TK启动子驱动NanoLuc基因表达的质粒(Promega公司)以及下面列出的人乳头状瘤病毒株的复制起点序列。与单独使用E1或E2相比，通过质粒表达的E1和E2的协同结合和解旋活性驱动报告质粒的复制，使得NanoLuc活性提高了100倍以上。3个NanoLuc报告质粒的复制起点序列位置为7825-7993:1-99、7662-7901:1-99和7740-7837:1-102，分别用于HPV-11(NCBI登录号HE611260.1)、HPV-16(NCBI登录号KP212151.1)和HPV-18(NCBI登录号KC470230.1)。对应于HPV-11、HPV-16和HPV-18的E1开放阅读框(ORF)序列位置分别为相同序列中的832-2781、864-2813和914-2887的序列部分。对应于HPV-11、HPV-16和HPV-18的E2开放阅读框(ORF)序列位置分别为相同序列中的2723-3826、2755-3852和2817-3908的序列部分。进行瞬时转染的细胞为C–33A细胞(ATCC HTB-31)，培养基为DMEM并添加Earle’s盐补充、L-谷氨酰胺和2％胎牛血清。实验中，用Lipofectamine LTX和Plus Reagent(Invitrogen产品，Thermo Fisher Scientific公司)共转染NanoLuc表达质粒(5ng/孔)与同源病毒的E1和E2表达质粒。孵育1小时后，将转染的细胞接种到含有稀释5倍的试验药物和阳性对照药物9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤(PMEG)(Sigma-Aldrich公司)的孔中。转染后的细胞同时也被接种到相同稀释度的实验药物的重复培养皿中，以评估细胞毒性。所有转染的单层细胞均在37℃孵育48小时。用Nano-Glo试剂(Promega公司)检测报告质粒表达的NanoLuc活性，用CellTiter-Glo试剂(Promega公司)测定细胞毒板中的细胞活力，并在酶标仪上定量发光强度。EC50、CC50、SI50的含义与本领域熟知的相同(其中SI50＝CC50/EC50)，不再赘述。
具体操作方法，请见参考文献：
Beadle,J.et al.Synthesis and Antiviral Evaluation ofOctadecyloxyethyl Benzyl9-[(2-Phosphonomethoxy)ethyl]guanine(ODE-Bn-PMEG),aPotent Inhibitor of Transient HPV DNA Amplification.J Med Chem.2016；59(23):10470-8.
Kachaeva,M.et al.In vitro activity of novel 1,3-oxazole derivativesagainst HPV.Ibnosina J Med Biomed Sci.2017；9(4):111-8.
具体测试结果见表1。其中，针对HPV11、HPV16、HPV18这三种分型，测试时分别使用前述阳性对照药物作为对比，表2、表3中的情况表1中相同，不再赘述。
表1：7-硝基-8-羟基喹啉衍生物对HPV的活性数据
效果例2：5-硝基-8-羟基喹啉衍生物在抗人乳头状瘤病毒方面的活性
采用效果例1中的测试方法对WO2022028321A1实施例中的化合物进行了抗人乳头状瘤病毒方面的活性测试，结果如表2所示，表中的“实施例编号”与WO2022028321A1中的实施例编号相同。
表2：5-硝基-8-羟基喹啉衍生物对HPV的活性数据
效果例3：7-氰基-8-羟基喹啉衍生物对HPV的活性数据
采用效果例1中的测试方法对7-氰基-8-羟基喹啉衍生物进行测试，结果如表3所示。其中，化合物A1为依据文献(Fiedler,H.(1960).Synthese vonMethyl-8-hydroxy-chinolin-aldehyden.Archiv Der Pharmazie,293(6),609–621.doi:10.1002/ardp.19602930606)合成。
表3：7-氰基-8-羟基喹啉衍生物对HPV的活性数据
作为对比，本发明还测试了5-硝基-8-羟基喹啉（以下以“A2”作为其编号)的抗病毒活性。结果如表4、表5所示。
表4阳性对照药物对HPV的活性数据
表5化合物A2对HPV的活性数据
病毒株 细胞系 化合物A2浓度 EC50/μM CC50/μM SI50
HPV11 HE611260.1 C-33A 0.048-150μM 1.04 55.49 53
HPV16 KP212151.1 C-33A 0.048-150μM 2.82 66.33 23
HPV18 KC470230.1 C-33A 0.048-150μM 1.01 64.96 64

Claims (32)

1.一种如通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，
其中：
Rx各自独立地任选，h各自独立地为1、2或3；
Ry选自硝基或氰基，k为1或2；
条件是，各个Rx不同时为H原子。
2.根据权利要求1所述的用途，为通式(ⅠA)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，
其中：
R11选自H原子、卤素、D原子和C1-6烷基；
R12选自H原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、-C(O)-OR16、-CH2-NR17R18和-CH2-NR19R110；
R13选自H原子、D原子、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、C3-8环烷基、-(CH2)n-3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR17R18、-O-(CH2)n-NR17R18、-O-(CH2)n-R111、-(CH＝CH)mC(O)-NR17R18和-(CH＝CH)mC(O)-NR19R110，其中所述3-8元杂环基任选进一步被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、氧代基、-C(O)-NR17R18、-C(O)-OR16、-C(O)-R16、-S(O)xR16、-O-(CH2)n-R111和C6-14芳基中的一个或多个取代基所取代；
R14选自H原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、-CH2-NR17R18和-CH2-NR19R110；
R15选自H原子、D原子、卤素、C1-6烷基和-NR17R18；
R16为C1-6烷基；
R17和R18各自独立地选自H原子、C1-6烷基和3-8元杂环基；
R19和R110与其连接的氮原子一起形成3-8元含氮杂环基，所述3-8元含氮杂环基除了N之外还任选含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子，所述3-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个氧代基取代；
R111选自卤素、C3-8环烷基、C6-14芳基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
m为1；
n为0、1、2或3；且
x为2。
3.根据权利要求2所述的用途，其中：
R11选自H原子、F原子、-CH3和D原子；
和/或，R12选自H原子、-CH3、
和/或，R13选自H原子、-CH3、Cl原子、/>Br原子、-OCH3、/> F原子、/>-OH、/> -OCH2CH3、-CF3、/>-CN、/> -CHF2、/> 和D原子；
和/或，R14选自H原子、I原子、-CH3、Cl原子、-CN、F原子、 -CHF2、-CH2OH和Br原子；
和/或，R15选自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其中通式(IA)化合物选自：
5.根据权利要求1所述的用途，其中：
R11选自H原子、卤素、D原子和C1-C6烷基；
R12为H原子、C1-C6烷基和C3-8环烷基；
R13选自H原子、D原子、C1-C6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤代C1-6烷基和C3-8环烷基；
R14选自H原子、卤素、氰基、卤代C1-6烷基和C1-C6烷基；
R15选自H原子、D原子、卤素、C1-C6烷基和-NR17R18；
R17和R18各自独立地为H原子或C1-6烷基。
6.根据权利要求5所述的用途，其中通式(IA)化合物选自：
7.根据权利要求1或5所述的用途，其中：
R11为H原子；
R12为H原子或C3-8环烷基；
R13选自H原子、卤代C1-6烷基和C3-8环烷基；
R14为H原子或卤素；
R15选自H原子、卤素和-NR17R18；
R17和R18各自独立地为H原子或C1-6烷基。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的用途，其中通式(IA)化合物选自：
/>
9.根据权利要求1所述的用途，为通式(IB)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药在制备抗病毒药物中的用途，
其中：
R21选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)ORa、-NRaRb、-ORa和-S(O)pRa；其中，所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自Q中的一个或多个基团取代；
R22选自氢原子、卤素、烷基和环烷基；
R23选自氢原子、卤素和烷基；
R24选自氢原子、卤素、烷基、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基；
R25选自氢原子、卤素和烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基；
Q为卤素、烷基、氧代基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd或-C(O)N(Rc)(CH2)qRd；
Rc和Rd各自独立地选自氢原子、烷基、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、芳基和杂芳基任选进一步被烷氧基取代；
或者，Rc和Rd与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基除了N之外任选含有选自N和O中的一个或多个杂原子；
p为1或2；
q为0至6的整数；
条件是，R21、R22、R23、R24和R25不同时为氢原子。
10.根据权利要求9所述的用途，其中：
R21的定义如权利要求9中所述，且所述卤素为氯或氟；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述烷基为C1-C6的烷基；所述C1-C6的烷基优选为被卤素取代的C1-C6的烷基，更优选为-CF3、-CHF2或-CH2F，进一步更优选为-CF3；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述烯基为C2-C6烯基；优选地，所述C2-C6烯基为被选自Q中的一个或多个基团取代的烯基，Q为-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd和-C(O)N(Rc)(CH2)qRd，Rc和Rd的定义如权利要求9所述；更优选地，所述C2-C6烯基为-CH＝CH-COOH、
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述环烷基为C3-C10环烷基，优选为C3-C6的环烷基，更优选为未取代的C3-C6的环烷基，进一步更优选为未取代的环丙基、未取代的环戊基或未取代的环己基；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述杂环基为C4-C7杂环基；优选地，所述C4-C7杂环基为C4-C7含氮杂环基；更优选地，所述C4-C7杂环基为-NReRf，且Re和Rf与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基除了N之外还任选含有选自N和O中的一个或多个杂原子，所述含氮杂环基任选进一步被选自Q中的一个或多个基团取代，Q为C1-C6烷基、氧代基或C1-C6酯基，其中，所述C1-C6烷基优选甲基，所述C1-C6酯基优选-C(O)OCH2CH3；进一步更优选地，所述C4-C7杂环基为
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述芳基为C6-C10芳基，优选为未取代的苯基；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述杂芳基为5-10元杂芳基，优选为被C1-C6烷基取代或未取代的吡啶基、吡唑基、咪唑基，更优选为或/>
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述-C(O)ORc中，Rg为C1-C6烷基；优选-C(O)ORc为-C(O)OCH2CH3；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述-NRaRb为-NH2或-N(CH3)2；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述-ORa为-OCH3；
和/或，R21的定义如权利要求9中所述，且所述-S(O)pRa为-S(O)2CH3；
和/或，R22的定义如权利要求9所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R22的定义如权利要求9所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
和/或，R22的定义如权利要求9所述，且所述环烷基为C1-C6环烷基，优选为环丙基；
和/或，R23的定义如权利要求9所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R23的定义如权利要求9所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
和/或，R24的定义如权利要求9所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R24的定义如权利要求9所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
和/或，R24的定义如权利要求9所述，且所述-C(O)ORa中Ra为烷基或环烷基，所述烷基为C1-C6烷基，优选为乙基；所述环烷基为C1-C6环烷基，优选为甲基环丙基、环己基；
和/或，R24的定义如权利要求9所述，且所述-C(O)NRaRb中Ra、Rb各自独立地为烷基，所述烷基为C1-C6烷基，优选为乙基、甲基、异丙基；
和/或，R25的定义如权利要求9所述，且所述卤素为氟或氯；
和/或，R25的定义如权利要求9所述，且所述烷基为C1-C6烷基，优选为甲基；
条件是，R21、R22、R23、R24和R25不同时为氢原子。
11.根据权利要求9或10所述的用途，其中通式(IB)化合物选自：
/>
/>
12.根据权利要求9所述的用途，其中:
R21选自氢原子、卤素、氰基、C1-C6烷基、4-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、-C(O)ORa和C3-C6环烷基；
R22选自氢原子、卤素和C1-C6烷基；
R23选自氢原子、卤素和C1-C6烷基；
R24选自氢原子、卤素、C1-C6烷基和-C(O)ORa，其中Ra选自氢原子、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；且
R25选自氢原子、卤素和C1-C6烷基；
条件是，R21、R22、R23、R24和R25不同时为氢原子。
13.根据权利要求12所述的用途，其中通式(IB)化合物选自：
/>
14.根据权利要求9或12中所述的用途，其中：
R21选自氢原子、4-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、-C(O)ORa和C3-C6环烷基；
R22为氢原子；
R23为氢原子；
R24为氢原子或-C(O)ORa；
R25为氢原子；
其中Ra为氢原子或C1-C6烷基。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的用途，其中通式(IB)化合物选自
16.根据权利要求1所述的用途，为通式(IC)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R31选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R32选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R33选自氢原子、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R34选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R35选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是，R31、R32、R33、R34和R35不同时为氢原子。
17.根据权利要求16所述的用途，其中R34选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基和羟基，优选选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羧基，更优选选自氢原子、溴原子、氯原子、甲基、三氟甲基和羧基。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其中R33选自氢原子、C1-6烷基、卤素和羟基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子或甲基。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的用途，通式(IC)化合物选自：
优选选自
20.根据权利要求1至19中任一项所述的用途，其中所述抗病毒药物用于哺乳动物，优选用于人。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的用途，其中所述病毒为人乳头状瘤病毒；优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(HumanPapillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头状瘤病毒6、人乳头状瘤病毒11、人乳头状瘤病毒16或人乳头状瘤病毒18。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的用途，其中通式(Ⅰ)化合物的日剂量为每千克体重0.01mg至1000mg，优选每千克体重0.1mg至500mg。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的用途，其中所述药物还包含另外一种抗病毒剂，优选地，所述抗病毒剂选自阿昔洛韦、伐昔洛韦、齐多夫定、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、利巴韦林、拉米夫定、金刚烷胺、IFNα、西多福韦和金刚乙胺。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的用途，其中所述药物为以下剂型：口服液、混悬剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、乳剂、糖浆剂或气雾剂注射液。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的用途，其中所述药物经口、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、心室内、鞘内、阴道内、直肠、吸入和局部途径施用。
26.一种预防或治疗病毒感染的方法，其包括如下步骤：向受试者施用治疗有效量的如权利要求1至19中任一项所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药。
27.一种预防或治疗哺乳动物病毒感染的方法，其包括如下步骤：向受试者施用治疗有效量的如权利要求1至19中任一项所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药；其中，所述哺乳动物优选为人。
28.一种体外消毒的方法，其包括如下步骤：
使待处理的环境或物体接触有效量的如权利要求1至19中任一项所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，所述病毒为人乳头状瘤病毒；优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(HumanPapillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)或人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)。
30.一种治疗病毒感染的药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，以及药学上可接受的辅料。
31.一种治疗哺乳动物病毒感染的药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的用途中所述的8-羟基喹啉衍生物、其药学上可接受的盐、其晶型、其溶剂化物、其同位素衍生物或其前药，以及药学上可接受的辅料。
32.根据权利要求30或31所述的药物组合物，所述病毒为人乳头状瘤病毒；优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(HumanPapillomavirus 11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头状瘤病毒6(Human Papillomavirus 6，HPV6)、人乳头状瘤病毒11(Human Papillomavirus11，HPV11)、人乳头状瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)或人乳头状瘤病毒18(Human Papillomavirus 18，HPV18)。
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