BG98068A

BG98068A - Съединение с формула 4-(/2-бензотиазолил/метиламино)-алфа- (/3,4-дифлуорофенокси/метил)-1-пиперидинетанол, методи за получаване и използуването му, както и фармацевтични състави с това съединение и методи за тяхното получаване

Info

Publication number: BG98068A
Application number: BG98068A
Authority: BG
Inventors: Raymond Stokbroekx; Gilbert Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1994-06-30
Also published as: AU649788B2; GR3018692T3; HU211560A9; KR0165901B1; PL168791B1; IE69567B1; LV11689B; MX9200777A; CA2104000A1; JPH06505012A; NO933010D0; US5434168A; DE69206787D1; FI933719A0; TW218016B; CS51292A3; CN1043609C; HU9302395D0; RU2094434C1; CZ284705B6

Abstract

Съединението и съставите се използват в медицината при лечение на пациенти, страдащи от акутна форма на заболявания, като исхемичен инсулт, инсулт с кръвоизлив, субарахноидален кръвоизлив, или за акутно третиране на мозъчни увреждания на новородени.Изобретението се отнася до съединение с антиинсултна активност с обща формула до рацемичната му смес, /S/-формата и до неговите киселинни присъединителни соли, както и до методи за получаване на съединението и фармацевтичните състави. Съставите съдържат фармацевтично приемлив носител и като активен ингредиент - ефективноантиинсултно количество от съединението.

Description

Описание на изобретението

Настоящето изобретение се отнася до рацемгаа cm и Л/форма на 4-^2-бензотаазоли^метилашно1-8-Х/3,4-двфлуорофенокса/метил^-Х-пиперидинетанола, който me да бъде представен със следната формула

по-горе сап могат да се получат по подходящ качва вра обработване на ijasats със съответната киселина, като напр. с неорганична кисе-

на и др., сярна киселина. азотна

друга подобни, или с органична киселина, като напр. оцетна, провиовова. хидроксиоцетна, 2-хадр<жсипр<жаовова. 2-аксопраа-

етандикарбоксилна, пропандикарбоксилна, бутаядикарбаксил-

раксабутандакарбоксялна, 2.3-дихждрокетбутандикарбоксидна,

2-хидрокси-1,2,3-пропаитракарбоксжлна, метансулфонова, етансуи-

сулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-што-2-хидроксибеязоена,

7.7-диметил-2-оксобицикло12.2,Шептан-1-метансулфонова, 2-1/4-

и друга подобни киселини. Съответно, получените соли могат да бъдат превърнати във форма на свободна база, чрез обработка с аакалнодействащо вещество.

по-горе включва и солватите, които съединението с формула /I/ е в състояние да образува и тези солвап също се включват в обхвата на настоящето изобретение. Примери за подобни солвати са например хидрати, алкохолати и други подобни.

Съединенията, съг.

» изобретението

лероден атом и абсолютната конфигурация за този асиметричен център може да бъде означена чрез стереохшшчните характеристики £ и 5 · Доколкото не е споменато или указано нещо друго, то химическото име на съединенията означава смес от всички възможни

ся до които

- 3 изомер / напр. минимум 97 7* от единия енантаомер и максимум 3 7« от другия енаятномер/, до смдавш с излишък на единия енантаомер от 100 7-/т.е. 100 У. наличие на единия енантиомер и отсъствие на другия/, по-специално до съединения, които има* свдише на единия енантвомар от 96 7* до 100 X» и за предполагане до съединения, която съдържат излишък на единия анантиомер от 98 % до 100 %> *

Предпочитана съединения, които влизат в обхвата на изобретението са: /^^1/2~вевзтазояяаЛ^^ опоФенокси/метилХ-Х-пилеоидиветанол и неговите дихид£хжлорндш1 СОЛИ.

Съединенията с формула /I/ обикновено ое получават при Ь1-алкилиране на таимрид— с форцу-дя /П/ с ашлщж реагент с формула /III/, като ое следват пашата на спвщаистив в тази област процедури за Н-алюшфош*

/X/ отцепваща ое груга, като напр. халогеша, по-специално хлоро, броио или йодо; сулфонилокси, напр. метавсулфонилокси, трафдуорометансулФонилокси. бензенсулфонилоксж. 4-датялбензшсул11х№илсжса и »я я*^Ячя^я ^я яЯ^В1И· ЯЯЯиИЧ^*^»₽ЯМ,ЯЯ1|^г*И^^ИЯ^ч^ЯВчЯЯИИИИВЯЯяЯвЯ^^Я1Я Яя друга подобни отцепваща се групи. Реакцията Ή-алкялиране моке удобно да се проведе при смесване на посочените реагенти за предпочитане в инертен спрямо реагентите разтворител, такъв като ароматен разтворител, напр. бензен. метилбензен, диметалбанзвн и друга по;

ΛλΪ « С^алканол, напр· метанол, етанол, 1-бутансл друга подобни» кетони, напр. 2-проаашж, 4г-метил-2-Г1ентанов и друга подобна; естер, напр. етилацетаг. ^-бутиродактон и други подобни; етер, напр. 1,1 мжсибисетан, тетрахидрофуран, 1,4 даоксан а други подобни; даполарен апротонен разтворител, наар. К.Н-даметилформамид, Μ,Μ-даметилацетамад, даметилсулфоксад.

пиридан, 1-метил-2-пироли;

, нлтробензен, ацетонитрил и дру га подобни; или смес от такива разтворители. За свързване на киселината, която се образува по време на взаимодействието шаш

по избор до се използва присъединяването на подходяща база, като напр. алкален метад-или алкалоземен метадкарбонат, хидратен карбонат, хидроксад, оксид, карбонсидат, алкоксад, хздрад или амад, по-специално натриев карбонат, натриев хидратен карбонат.

калиев карбонат, натриев хидроксад, калциев оксид, натриев аце

тат , натриев метоксид, натриев хидрад, натриев амид или други подобни, или органична база като трагичен ашн, напр. Н,±4даеталетанамин, Я.-/1-метилетил/-2-пропанамин, 4-етидморфолии,

1,4-даазаоицикло12.2.21октан, пиридан и други подобни. В някоа случаи ше да баде подходящо прибавянето на йодадна сол. за предпочитане алкалшетален йодад. цикличен етер. напр. 1,1,7, 10,13,16-хексаоксациклооктадекан и друга подобни, чрез разбър кване и известно повишаване на температурата може да се повиши скоростта на реажцията, в отделни случаи реакцията може да се проведа при температурата на капене на реакционната смес. Алтернативно, Н-алкилирането мохе да се проведа при използване на познатите на специалистите в тази област условия за провеждане на реакции с фазово пренасяне на катализатора· Известно повишаване на температурите шже да бъда подходящо за повишаване на скоростта на реакцията.

При тази реакция, както и при следващите метода за получаване, реакционният продукт шие да се изолира от разтвора и ако е

- 5необходимо да ое поядоха на следващо вречестване по обичайни за специалистите в тази област методи, като напр. чрез екстракция, кристализация, тритуриране или хроматография.

Съединението с формула /I/ може да се получи също пра взаимодействие на пиперидан с формула /II/ с епаксид е формула /П/.

Тази реакция може да се проведе пра разбъркване и пра жоиямдя реагентите могат да бъдат подходени на загряване в инертен разтворител, такъв като напр. вода, ароматен въглеводород, по-спецвално бензеи, метилбензен и друга подобна; алкохол, като метанол, етшюл, азопропанол, 1-бутанол а друга подобни; кетон, напр. 2-пропаноа, 4-метал-2-пентанон а друга подобни; ддполарев апротонен разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-даметалацетамад а друга подобни; ала смес от

такива разтворители.

Съединенията с формула /I/ могат също да се надут вра циклизацая на производни на тшжарбамида с формула /911/, който може да се получи при взаимодействие на амин с формула /9/ с изотиоцианат с формула Д1/ в подходящ инертен спраао реакцията разтворител, като напр. алканол,

/9/

Зоиествляв W² във формули ДХ/ и /VII/ означава напр. водород, халогеи, като хлор или бром; С_1-в^алкидокси или С_1-валкилтио. Циклизацията може по избор до се проведе в присъствие па подходящ окислител, като дихадогенад, напр. хлор или бром» Тази реакция на циклизиране мока да протече в инерф тен разтворител, такъв като напр. халогениран въглеводород, по-специално тетрахлорметан, трихлорметан, дихлорметан и други подобни; въглеводород, напр. бензен, метилбензен, хексан или други подобни; етер, напр. тетрахидрофуран и други подобни; кетон, напр. 2-пропанон, 2-бутанон и други подобни; алкохол, напр. метанол, етанол, 2-пропанод и други подобни, диполарен апротонен разтворител, напр. Н,Н-диметил^ормамид, Я,Кдиметилацетамид и други подобни· Чрез повишаване на температурата и разбъркване скоростта на протичане на реакцията може да бъде повишена.

/IV

Във формулите /VIII/ и /IV заместителите & и Q? оа подбрани така» че при реакция на алкилнране да се подучи радикал с • 7 формула -Н/СНу» Например, когато Q¹ е подходяща отцепваща ое група. 0? е радаал е формула -Н/СН^/-, или когато е радикал е формула -ΝΗ/СНу-, Q² е подходяща отделяща се група.

Подходяща отцепваща се група е напр. халогенна група, като яларо. бромо и други; су^фонилокси група, напр. метансулфонилокси, 4-^тобензенсулфонилокси и други подобна. Реакцията уоке да се проведе в инертен разтворител, като напр. ароматен въглеводород като бензен, метилбензен и други подобни; етер, като 1,4-даок-

4-метил-^-пентанон и др. подобни; диполарен апротонен разтворител. като М.М-даметилформа&ад. Μ,Η-джетилацетамид и др.

подобни· Прибавянето на подходяща база. такава като алкало&юталея карбонат яли хидроген карбонат, напр· натриев карбонат, натриев надроген карбонат а др· подобни; натриев хидрид; или огранична база, като напр. Η,Ν-диетилетанамин и др· подобни може която се отделя по

А/ ♦

с формули А/ и А1/

да ое проведа удобно пра смесване ва реагентите в подходящ инертен разтворител с подходящ редуктор. За предакттане, първоначално кетонът с формула /X/ взаимодейства с адвяда» съединение с формула Д1/ до получаване ва енаиин, който в дадаа одачай иж да бъда изолиран и след това пречистен, след което то« енамин се подлага на редукция. Подходяща разтворители са напр. вода, С^алканоли, като метанол, етанол, 2-пропанол и др. подрони; дзполарни апротонни разтворители, като М,Ν-диметалформамид, Ν,Ν-даметилацетамад, дшетмсулфоксид и др, подобни; или смес от тези разтворители. Подходящи редуктори са напр. меташ или металокомплексии хидриди, като натриевборохидрид, натриев ияавоборохидрад, литиевоалуминиев хидрад и др. подобни. Алтернативно, като редуктор мода да се използва водород в присъствие на подходящ катализатор, като напр, паладий върху растителен въглен, платина върху растителен въглен и др. подобни. С цел да се предотврати по-нататъчното

1ране на някои функционални групи в реагентите и в реакционните продукти мода да се окаже полезно прибавянето на вещество, прекъсващо действието на катализатора

към реакционната смес след провеждане на редукцията, като това вещество мода да бъде напр. тиофен или други подобни.

Чистите енантиомерни форми на съединенията от формула /I/ могат да се получат чрез обработване на рацемичната смес на съединенията с формула /I/ с подходящ разделящ реагент, «вяс напр» хирална киселина, като тартарова, ябълка, бадемена, камфорсулфонова, 4_в5-даха^о-1Н-2-бенз(жиран-2-карб€Ж(Ялна и друга подобни киселини. при което се получава смес от диастереоиерни соли; получената смее ее разделя чрез физични методи, напр. чрез селективна кристализация или чрез използване на хроматографвки метода, например чрез течна хроматография или други подобни техники на разделяне; и накрая превръщане на така отделената диастереомерни соли в съответните енантиомерни рорми на съединението е формула

за в кисела или алкална водна среда, за предпочитане при повишена температура.

Алтернативно, чистите енантиомерни форми могат удобно да се получат от енантиомерно чистите изомзрни форми на сьответнв те изходни материали, при осигуряване на стереоспецифично проти чане на следващите реакции. Така напр·. енантиомерно чистите форма на съединение с формула /V могат да се получат при взаимодействие на енантиомерно w епоксад с формула /IV/ с междинния кт с формула /II/· ^цо начина описан по-горе. Енантиомерно чист епоксад с формула /IV/ шве да се получи при взаимодействие на 3,4-дафшуорофенол с енантиомерно чист епоксад с формула ДШ/ както е описано по-долу.

Друга възможност за разделяне на енантиомерите е използването на течна хроматография с хирална неподвижна фаза.

Голяма част от междинните и изходните вещества при описаив те по-горе метода са познати съединения, които могат да се полу чат по известните метода за получаване ида по аналогичен наш.

Методите за получаване на някои други междинни продукти ще бвдат описан-по-долу с повече подробности.

те продукти с формула /IV могат де се получат пра окислителна циклизация на тиокарбамадно производно с формула АЦ/ в която Р означава подходяща отцепваща се група, като напр. С^алкшюксикарбонил, фенижетоксикарбонил, фенилметил и други подобни, и $ има горепосоченото значение, като се следва метода описан по-горе за получаване на съединение /V от изходното съединение с формула ДП/, след което от така получения продукт с формула A1IV се отстранява защитната група Р.

- 10 ϊ?

^г-О·^

СНз дн/

итотрвнаваиего ва зацняата грува Р * смддвевае ДШ/ нова да се проведе по позна» ва саецзаластите в «азо област цдиии. ядппамап ЧПЙЯ уттпптдая η атът яда атммгип яляяя спада или пра каталитично хидраране, в зависимост от вида на Р.

Използваните по-горе междинни съединения с формула /Ш/ могат от ©воя страна да се получат при взаимодействие на амив е формула Д1У/ о изотаоцианат с формула Ам7, по начин аналогичен на този, който е опасан по-горе за получаване на съединения с формула /Ш/ от съединения с формули /V/ и /УХ/’.

/ш/

Мевливке продужтз с формула /П/ мсм да се подучат ора взаанодвйствне ва 3,4-двфлуорфе«ол ДН/ с еоска* с форнула ΑϊΧΙ/, където заместителят К има посоченото по-горе зна-

/IV/ /W

Тази пеакиия на алкилиоане можа ла се поодала по аяздтаописан по-горе за получаване на съединение с формула /I/ or

-11 съединения с формули /II/ и /III/»

Съединението с формула /I/ /радаичната смес и /Ь/-формата/ и неговите фармацевтично приемлива присъединителни киселинни соли притежават полезни ин виво анти-инсултни свойства. Тяхната активност е доказана чрез тест, наречен *Фотохшичен инсувтен модел след третиране на плъхове*. който е описан по-долу в експерименталната част на описанието.

Съединенията, смжно изобретението са активни анти-хипоксични агенти, подобно на известните от нивото съединения, описани в патент на САЩ > 4,861,785 / като сабелузолаЛ £дао неочаквано свойство на съединенията, съгласно изобретението, какаото не притежават съединенията от нивото на техниката се състои в това, че те са мании ин виво анти-инсултни агента· Такава аятииисултна активност не е наблюдавана при известните съединения от нивото. Анти-инсултиата активност, която е установена при съединенията, съгласно изобретението е неочаквана, поради Факта, че съединенията, съгласно изобретението са малко по-слабо активни като анти-хилоксячни агенти, в сравнение оъс скЗелузола. dcao е, че няма проста зависимост между ин виво анти-хипаксичната и ин виво антя-инсултната активност. Следователно, съединенията, съгласно изобретението могат да намерят праложение за лечение на остри инфарктни състожия, докато съединенията от нивото иа техниката са приложими с&ю за хронично третиране на инсулти, напр. за поддържаща терапия. Друго предимство на съединенията, съгласно изобоетението, в сравнение с известните съединения от нивото е по-голямата продължителност на тяхната анти-хипоксична активност, липсата на седативен ефект и на атаксия при мшвки и липса на клепачна птоза ври плъхове·

С оглед на използване на фармакологичните им свойства. счлдавенията, съгласно изобретението могат да да бъдат приготвени в различия форми на приложение във фармацията. За получаване ма фармацевтичните състави, съгласно изобретението, ефективно количество от отделното съединение, под формата на киселинна присъединителна сол иди на свободна база, като активен ингредиент се смесва добре с фармацевтично приешав носител, който може да иш широко разнообразие от форми, в зависимост от желаната форма

форми за приложение по подходящ ваш, за предпочитане орално, ректаво, пепкутантно или чрез парентерално инжектиране. Например, при получаване на състав за орално приложение може да се използва всяка от обичайните фармацевтични среди, като напр· вода, гликоли, масла, алкохоли а други подобни, за получаване на течеи препарат за приложение, като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; твърди носители, като нишестета, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи вещества, разреждаш» агента а други подобна, в случаите на получаване на пудра, пилюли, капсули и таблети. Поради удобствата за приложение, таблетите и капсулите представляват най-предаочетената форма за орално дозиране, при които очевидно се използват трърда фармацевтични носители. За формите на парентералните състави, носителят обикновено съдържа стерилна вода, която е доста голяма част от състава, макар че могат да бъдат вшшчони и други съставки, напр. за повишаване на разтворююстта. Могат да бъдат приготвени инжекционни разтвори, при коато напр· носителят съдържа разтвор на натриев хлорид или на гликоза или смес от разтвори на натриев хлорид и на глюкоза. Инжекционни разтвори, съдържащи съединения с формула /I/ могат също да се приготвят и в масло, за постигане на по-продължителна активност. Подходяща масла за тази цел оа напр· фастъчено, сусамово, памучно, царевично или соево масло, синтетичкк глацеролестери на мастни киселини с дълга верига, и смеси

- 13 от тези зли други масла. богат да бъдат изготвени cw и инжекционни суспензии, при което са използва® течна носители, суспендиради агенти и др* подобни* Нри съставите, подходящи за перкутантна приложение носителите съдърнат в даден случай агенти, повишаващи проникването ц/илп подходящи увлажняващи агенти, в даден случай в комбинация с подходяща добавки от всякакъв вид в малки количества, които не биха могли да предизвикат вредно въздействие върху козата* 1ези добавки могат да улеснят приложението на съставите върху козата и/или могат да бъдат полезни при приготвяне на желаните състави* Тези състави могат да се приложат по различни начини, напр* транедермално. локално или като мехлеми. Киселинните присъединителни аш с формула /I/. поради тяхната повишена разтворимост във вода в сравнение със съответните бази са по-подходящи за приготвяне на състави, съдържащи вода*

Интересни състави са тези. които съдържат циклодекстрин /М1/ или негови етерни производни като шшлжееш и/или разтворител. Като примера за такива циклодекстршш могат да ое споменат -р -мА, а техни етери зли омесени етера*

Отделни такива циклодекстрииови производни са описани в ^^-3,459,731, EP-JU0.149.197 и ώΡ-Α-0,197,571.

Обикновено такива етерни или смесени етерни производни съдържат или ^д, където една или повече хидроксилни групи са заместени с С^алкил, по-специално метил, етил или изопропил; хидрокси-С^^алкил, по-специално хидроксиетил, хидрокси рокшшропил или хидроксибутал; карбоксн-С^алкил. по-специално карбоксиметял или карбоксиетил; С^ажилоксикарбонилС^алкил или карбоксиС^алкилоксиС^алкал, по-специално карбо&ешетокежрошл или карбоксиетоксипропил. Особено забележителен като комплексант и/или разтворител е ^-циклодекстрина, съ14що така 2,6-даиетнл-^-а и по-специално 2-адавираи>^. 2-хидроксиетил-^ -цц, 2-хлдроксиетил-^-цд, 2-аад₽о®иаа₽ив1л*^ цД и /2-карбсксаметакси/прош1д-^ -ад· В по-горе пооочените производен на циклодекстрина СС /степента на субституираае т.е. средният брой на субституирани хидрокси групи на еданица глжоза/ е за предпочитане в граници от и.125 до 3, по-специално 0.2 до 2 или 0.2 до 1.5. Ιίο-предаочитана е CG в граници от около 0.2 до о около 0.7, в частност от около и.ЗЬ др около 6.5 и по-специално около 0.4. Показателят шЗ /шдерна стаден на заместване, т.е. средният брой на иоловеяе от субстжтуирад агент на едашца гликоза/ · в граници от 0.125 до 1и, по-специално от 0.3 до 3 или 0.3 до 1.5. Предпочитана е мС в граници от около 0.3 до около 0.8, по-специално от около Q.35 до около 0.5 и най-добре около 0.4. Този състав може де се подучи удобно при ^лзтваряне на циклодекстрин или негови етерни производни във вода и прибавяне иа разтвора кш съединение с фориула /I/, както и на други прибавки и компоненти, като напр. натриев хлорид, калиев нитрат, гликоза, манитол, сорбитол, ксилит и буфери, като напр. фосфатни, ацетатни зла нитратни буфери; в даден случай разтворът се концентрира или суши чрез изпаряване пра пошшено налягане или чрез лиофилизиране; и след това в даден случаи лиащълизираният остатък се възстановява с вода. Количеството на циклодекстрина или на негови етерни производни в крайния състав обикновено е в граници от 1 Хдр около 40 особено от 2.5 % де 25 % и по-специално от 5 X до 20 7,.

Особено предимство дева приготвянето на гореспоменатите фармацевтични състави в единични форми за приложение, което осигурява удобство на приложение и постоянство при дозирането. Единичните форми за дозиране, както се използват в описанието и претенциите тук се отнасят до физическа отделна единица, под15 ходяща за единично дозиране» като важа единица садържа предварително определено количество от активното вещество» изчислено та«а, че да осигури желания терапевтичен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител» Примери за такива единични форми за приложение са таблети /включително таблети с peseta за разчупване или с покритие/, капсули» хапчета, пакетчета В прах, лепенки, разтвори за инжектиране, дозиране с чаена лъжица ми с супена лъжица и други подобна, както в комбинации от тяк»

Пред вид на техните анти-инсултни свойства, съединенията с формула /I/ /рацемичната смес и /Ь^-формата/ и техните киселинни присъединителни соли могат да се използват за лъчеила на пациенти, страдащи от акутната форма на заболявания. като исхеьшчен инсулт, инсулт с кръвоизлив, субарахноидален кръвоизлив, ми за акутно третиране на мозъчни увреждания при новородени, предизвикани от постасфикция /задушаване/. В друг аспект, изо*г бретението се отнася до метод за лечение на болни, страдаш от посочените заболявания, които се състои в това, че на пациента системно се прилага предотвратяващо пристъпа ефективно количество от съединение с формула /У или негови присъединителни киселинни соли. Специалиста в областта на лечение на подобни заболявалия иша лесно да определи ефективните количества от съеданенаето, въз основа на резултатите от изпитанията им, които са дадени по-долу. Най-обдо се очаква, че ефективното количество, което може да предотврати пристъпа е от около 0*1 до около 100 на ден, за предпочитане от около 1 до около 50 » доже да бъде подходящо необходимата доза да се приложи разделена на няколко малки дози, напр» на две. три. четири иди повече дози в подходящи интервали в продължение на деня» Тези мшаси дози могат предварително да бъдат изготвени в единични форш за еднократно дозиране, които съдържат напр. 0.1 до 100 . по16 специално 1 до 50 wv^ от активното вещество в единичната форма за дозиране.

За предпочитане е съединението с формула /I/ да се прилага интравенозно.

Съставите за ннтравонозно приложение могат да садържат освен ефективно аротиво-инсултно количество от съединението с формула /I/ и буферна система, изотонизиращ агент, вода, циклодекстрин или негови етерни производни и по избор други фар^ацевтично приемлива съставки.

Следващите примери са дадени, за да илюстрират изобретението, но не трябва да ограничават неговия обхват.

Експериментална част

А. Получаване на междинни съединения

Пример 1

Към охладена /ледена баня/ смес от 13,0 3,4-дафлуорофенол в 200 «п t н .М-таетилформамид при разбъркване се прибавя дисперсия от натриев хидрад в минерално масло /50 % / и след разбъркване в продължение на 1 час се добавя разтвор на 22.8 | /^-/оксйраниллетил/-4-^.1етилбензенсулфонат /естер/ в малко количество Н.Н-доетилформамид. Разбъркването продължава в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в ледена вода и полученият продукт се екстрахира с метилбензен. Екстрактът се промива с натриев хлорид /разреден/ и с вода и след това се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се дестилира /13.3 Ра, 55°С/, при което се получава 9.5 ^/51.0 7« / /S/-//3,4-дафлуорофенокси/метид/-<жсир£® /междинен продукт 1/.

Пример 2

Смес от 117.1 3,4-дафдуорофенсл, 185.5 хлорометилоксиран, 125 j калиев карбонат и 500 mt 2-пропавон се разбърква в продължение на 48 часа при температурата на капене на • 17 вата смес* След том реакционната смес ее подлага ва изпаренане и остатъкът ее разтваря в дихлорметаи. след веете се времоа старателно с вода, с водна натриева основа /двукратно/ а с вода, след което се вувл* филтрира и изпарява. Остатъкът се дестилира /13.3 Ра, 58°С/, като ее получава 90.4 /54.0 //3,4-дифдуорофеноксиЛютил/оксиран /междинен продукт 2/.

В. Получаване на крайните продукти

Пример 3

Смес, съдържаща 3.4 с| от междинния продукт 2» 6.1с^ Н-метилК^4-пида1адинид/-2-^аюиазсиа1ДШ дихидробромид, 100 m t 2-пропанол а 5.3 <| натриев карбонат се разбърква в продължение на една нощ ври на

капене

•а смес се изпарява а остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичният слой се отделя, суша се и се филтрира в изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ка

хроматография /силикагел, СйСХуо^ОН 98:2/. От избраните фракции се изпарява влява я остатъкът се превръща в дихидроклоредна сол в 2-пропанол. Получеше продукт се филтрира, промива се с 2-пропанол а 2,2*-<жоибшшр<хшн, суши се ври 60°С и вра 80°С и се получава 6.1 /80.3 % / 4^2-бензотзазолвльтлл1мш^ //3,4-4«4луорофенокс^^ даидрохлорид,

т.т, 2И.8°с /еъвюшедие ,1/.

До подобен начин се получава омдашето:

метил/-1-пипвриданетанол /V-2-бутендиоат /1:1/. т.т 167.8⁰¾ 1<И|^й « —7.44° /конц. - 1

Пример 4

Към разбърквана смес от 10 от междинно съединение 1; 14.3 части Н-«ютал-1^4^мДииеридинид/-2-бедзотиазолаш /подучен по начина, осисан в патент на СДщ 4,861,785/. 14.2 | натриев карбовода.

— 13 — ват и 112 1-бутанол ое прибавя на капки 11.2 уЛ та ое бърка в продължение не 16 часа вре температурата на ишене под обратен хладаак и след това ое разрежда с 100 t вода. Органичният слой се отделя, суши се. филтрира ое и се водата на изпаряване. Остатъкът е масло, което се разтваря в 2QQ ** % даиглармнит и том разтвор се бърка 2 чаоа е 50 <| силикагел. Сашша се филтрира и се промива със смес от дихлорметан и метанол /95:5/. Зилтретът се изпарява и остатъчното масло ое оставя да кристализира из 2,2мжсабиспропан. Полученият продукт ое фкитрира и суши .при 50% прм което ое получава 7.5 /38.7 7</ /+/-/5/-^/:М5ввзотяазодн^^ < -//3,4~даф^орофеаокси/ метад/-1-пиперидинвтанол, т.т. 65.8°С, « ф4.38°/ковд. »

X в метанол/ /следавввае 3/.

Но подобен начин е получено също и съединението:

/ ^-АУ-4-//2-бензотаазолид/иетжла1аио/-1 -/3.4-дафлуорофевок<ж/метид/-1-чшперидй»е?анол, т.т· 86.4°С /с1адазда 4/.

Пример 5

4·0 | от съединение 2 ое обработват с амомяк до получаване на свободната база· Разтворът ое подаете ва изпаряване и оомн тъкът се превръща в джидремлоридаа сол в среда на 2-пропанол. Получената сол се филтрира, промива се е 2-пропаиоа и 2/2*-<жсябиспропан в се суши във вакуум при 30°С, при което се получава 3.0 ч М.4 7 / //3,4-дифлуорофен<жст/метид/-1-пиперйдаиета»)л дахидрохлорад, т.т· 148.7% » -9.01°/конц. · 1 7« в метанол/ /съединение

8/.

Првюр 6

Ким разбъркван разтвор на 6.9 <| от омдаиемв 3 в Ш **£ г-пропанон ое прибавя на капки 10 ж ( 2-пртш. навесен с бромоводород при стайна температура. Утайката се филтрира в

-19 фвлтрет се падат па юоаряване. Ооммпг се превръща в хидробрсшщва сол в 2-пропанон. Продуктът сс фватрцра* ирдшит се с 2.2*-акоибаспропан и се суша пра 60°С, каже се подуша

5.5 <| /58.1 Л / /ЧЧ^/^//2^възотатл/т!Гяааша^^ лихшшобоедан. т.т· 213.7°С /сщдише 6/.

Прнмер 7

Към разбъркван разтвор на 4.38 9 от емдинедае 3 в 150mt етвлацетат се щмбт 9.40 a T₉7^s»»fivl·^^^

I ’ тав-1-метансулфовова кюва* Роажцдогааяв емна се нагрява до-

I sa | като стане хомогенна. След охлаждане др 20°0 одаотп се бърка в | продължена® на 24 часа. Изк^ястализаралаят продукт се филтрара, | продава се двукратно с 25 Л еталапетат а се сдан във ваку>

пра 50°С, като се получава 7 <j /77.9 7« А/-/5/-4-//2-бетзотаазолад/мвтиладано/-! ^/3,4-д|фу^рофемвда/меаиА1м1тядш^ нол /</-7,7-диме1ид-2-ок<хх5и1дало]2.2.Шептав-1-метан(^лфоаат /1:2/, т.т. Н9.5°С /съедиаенае 7/.

| Врдаер 8

I Към разбъркван разтвор на 4.38 <| от иедаеин 3 в 100 | Q 2-пропанол се прибавя 3.11 A/-/L А^/4-метнл$еивд/сул|онн*·амнво/певтйййкарбокеялна киселава. Рдадюввюа смес се нагрява докато се хомогевззира. Слад бавно ашкдаве до 20°С сместа ое бърка 68 часа пра 20°С. Утаилият се продукт ое филтрира, проми: ва ое с 25 mt 2-пропанол а ое суши във вакуум пра 5О°С, като | се получава 6.87 ^/93.5 X / /4^/-/$/-4^/2-бензотжазолад/метил&· | 1дшоА1 ^/3,4-дафлуорофенсн«^^тид/-1-шшериданетанол А/-А А

I 2-//4^талфенид/сулф(жид/аманс/пектадаюат /1:1/ /съединение 8/.

I С. ФерАаВОДОГИЧИИ примера | Полезните аята-инсултна свойства на емдааша о формула

I /I/ се демонстрират със следните опт:

i ί ^прчмвр 9

Постнгретиране на плъхове по фотахшичм инсулт медм мъжки плъхове Wvstar _{t с} 260-280 ое аиотемри с хажттан в NgQ/Og смее» животните се поставят в стереотактвчод шрот, за откриване на черепната повърхност се изрязва овалва и в латералната «вот на вимета ое вкарва катер» В животните се вдава интравеноодо lose Bat^al /30 Tty¹⁸ rw^/mE в 0.9 7« натриев хлоред/ в продължение яа 2 минути с нормална хемодивамика и кръвни газове . Оид това черепът се осветява • Фсиогаюаво със огязввна бяла смтят в щвкшим ва 5 минути во метода на фябрсмштиката, чрез вкарване ва обектив с диоди тър 1 wi«n.· Светлодата се насочва към област на задните крайници от дясната теменна сгода на сензоримоторната нео-мозъчна кора. Пет минути след създаване на инфаркта /т«е· 5 минути след облъчването/ плъховете се шю/mpat с единична одтраводозна доза от съединението 5 или негов разтворител, 10 7* хидраксипрош1л^-шкжодекстран. Неврологичните тестове, включвай» каИвдвния върху реакциите на крайниците, се провеждат през вървите два дни след причиняване яа инфаркта на 24-часови интервали след * причиняването му; Осезаемо преместване на крайниците навред и встоаод од иядляяая чоез слабо докосване на оъба на модата с . йпдппмадимятаама дорсалната или страииода част иа лавата /2 овш/ЗоРвмтодю одвоед или встпани. включвано избутваме на ляната· споямо оъба на масата, така че да од стодулират мускулите и ставите /2 авиа/. Плъховете се поставят по продължение на роба на повдигаща се платфо^вяа, така че да се прецени проприосептивното претегляне, като лапата се дърта внимателно надолу и в страни от ръба на платформата и при внезапно отпускане тя се задържа за възстановяване и поставяне на място /1 тест/. За всеки от петте теста оценките за преместване са сладнете: 0 - без раздвижване, 1 — непълно или

- 21 забавено преммвмке. или 2 — бързо, пълно преместване· всеки крайник, включващи и теста с платформата имат максимална стойност 10· Тук са посочени резултатите от второстепенно коатралатерално нарушение др неокортакален инфаркт· За изследване на всяка доза са използвани по 6 плъха. Резултатите от опитите, проведени със съединение 5 са дадени по-долу.

В Таблица 1 са посочени средните и граничните оценки за преместване на крайниците, заедно с броя на предпазените плъхове /оценки > 5/ в 1 и 2 дни след инфаркта· дозата съединение 5, която представлява доза· осигуряваща защита на неврологичните функции в 50 % от плъховете и тяхната 95 7, граница на сигурност, е 0*16 /0.13 -0.20/ и 0.13 /0.08 -0.20/ ™укс| при интравенозно приложение в първия и съответно във втория ден след инфаркта·

Таблица 1

0.00	1	0-3	0
0.08	3	0-4	0
0.16	4.5	3-9	3
0.31	7.5	6-10	6
0.63	9	7-10	6
1.25	9	7-10	6
2.50	9	8-10	6

Таблица 1 /продължение/

Доза от съед. 5 /интравенозно/ /*\\|/К^ /	Втори ден след инфаркта
Невротична оценка /максимална * 10/ средна гранична	Знцвтенн плъхове /макс.«6/
0.00	1 0-3	0
0.08	4 0-6	1
0.16	7 2-10	4
0.31	10 7-10	6
0.63	9.5 8 - 10	6
1.25	10 8-10	6
2.50	10 9-10	6

Пример 10:

Пост-третиране на плъхове по фотохимичен инсултен модел Условията за провеждане на outa са съадгее като тем, ошвсани в Пример 9. о изключение на това, че 60 минути след инжектира-

ttA ПА »aara^<eb*w4fafrtifirrrrt>n RAQO К1О ПГПМШ1И1Л ПГТШГИПТДИ АА wft*a /ъуъ«& *fA «•ν Nel Ни* чИи ииждДИГО вйвВч/*1Шв Св ДрЦм» О^НтмяО непроменяща се по количество доза от 10 Резултатите от опитите с няколко от съединенията, съгласно изобретението са сравнени с тези, подучени с двете съединения, познати от нивото на техниката, които са описани в патент на САЩ 4,861,785.

В Таблица 2 са посочени средните и гранични стойности на оценките за преместване на крайниците, заедно с броя на защитените плъхове /оценка 5/ във втория ден след инфаркта, след прилагане на доза от 1.25 *\<j/k<j интравенозно / i*/ и на 10 г»м|/к(| орално /р.о./ от съединението, с което се провежда опита.

Таблица 2

Съединение А	atom шл см· Mdanwa
Неврологична оценка /макс«10/	Защитени плъхове /мако*я6/
Срадума	мин. макс.
5	8	7	10	6
2	10	8	10	6
1	10	7	10	6
F—^~~^_о-_СН1.СН-СН1-/ ^—N—(\	0	0	1	0
у·—· > θΗ у,—. CHy S ci—O-CHt-CH-CHj-N^ y^N—(\ Jj^l Cl	0	0	8	2

С. В{яме1» за състава

Следващите примери ждрстрарат приготвянето на тшшвди фармадавтачнж състава* изготвена в единични фшиа за дозиране за

СИСТеМНО ияи пгнгалио ЖЪМ *аплокрилми1 ЖИВОТНИ. пърла» сно пастоядато изобретение.

Терминът активен ингредиеит* /А.1./, както е използван в яези примера означава съединение с формула /I/, негова фармацевтично прпешиим* gggfljnmai прип^ниитеолид лад или мдтая οΤβΟΘΟхимична изомерна форма.

Пример 11: Инжекционни разтвори пропилея гликол а 1 о от активното

След охлаждане до около 50°С се добавя пра разбъркване 4 <| млечна киселина, 0,05 вещество /А.1./. Разтворът ее охлшидд до стайна температура и се добавя вода за инжектиране t|.s. до обем 1 С, при което се получава разтвор със съдържание на активното вещество от 1^ на γ*1, Разтворът се стерилизира чрез филтриране /U.S Р ХШ, стр. 811/ в се пълни в стерилни съдчета.

б/ Активно вещество /А.1./4

Натриев хлорид3.59

Натриев нитрат 2jaq5,8

Лимонена киселина 1 aq62 р^

Хадроксипропил-^ -цдклодекстрин /МО 0.4/100

Солна киселина /1Н/ или

Натриева основа /Ш/ q.s, до pH 6.9

Вода (|.s. ad l**t

Методи за получаване

I студена вода, която не съдържа пироген се стерилизира

чрез филтриране. Към нея се сипропил-^ -циклодекстрин /МС » 0.4/, 118 натриев нитрат, 2aq. 1,24 <| лимонена киселина.!^ и 71,8 натриев хлорид. Този разтвор се охлажда до 25°С и pH на разтвора се изменя до стойност 6.9 чрез прибавяне на натриева основа /Ш/ или на hCI/ITI/· Разтворът се бърка докато се хомогенизира и се охлажда до 2°С до 8°С, 80 q, от съединение с формула /1/ се прибавя към буферен разтвор, съдържащ лимонена киселина и се бърка 5 минути при температура под 8°С. Този разтвор се разрежда с вода, която не съдържа пироген до крайния обем от 20 I и се стерилизира чрез филтриране под стерилен азот. Крайният разтвор се пълня в стерилни съдчета с обем 1 mt ·

Следващите състава са получени по подобен начин, пра

- 25 използване на подходящи количества от съставките, така че да се получа крайния разтвор на желания състав· с/ Активно вещество /А.1./

Солна киселина

Хидроксипропил-^ -циклодекстрин Гликоза, безводна

Натриева основа /Ш/

Вода

Пример 12: Капки за орално приложение

i

6.35 φς ad pH 4 с|А· ad Iwt от A.I. се разтварят в 0.5 С 2-хидроксипропаноеиа киселина и 1.5 I полиетилен гликол при 60-80°С. След охлаждане до

30-40°С се прибавят 35 I полиетилен гликол и сместа добре се разп бърква. След това се прибавя разтвор на 1750 (J. натриев захарин в 2*5 I пречистена вода и при разбъркване се добавя 2.5 I с есенция ва какао и полиетилен гликол q-5. до обем от 501, при

което се осигурява разтвор за орално приложение на капки, който съдържа 1 ^ц/W от A.I. Полученият разтвор се пълни в подходящи съдчета.

Пример 13: Разтвор за орално приложение метил-4-хидроксибензоат и 1 <j пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 I кипяща пречистена вода. В 3 £ от този разтвор се разтваря първо 10 2,3-дахидроксибутаноена киселина и след това 8 р от активното вещество /А.1./. Полученият разтвор се смесва с останалата част от предишния разтвор и към сместа се добавя 12 1,2,3-пропантраол и 3 I 70 % разтвор на сорбитол. В 0.5 £ вода се разтваря 40 (| натриев захарин и се добавя 2*1 есенция с аромат на малина и 2 w t есенция с аромат на цариградско грозде. Този разтвор се смесва с приготвения преда това и се прибавя вода q.s · до обем 20 £ , при което се получава разтвор за орално приложение, съдържащ 2 от A.I. за чаена лъжичка

/5 т{/. Полученият разтвор се пълни в подходящи съдчета.

Пример 14: Капсули от активното вещество /А.1./, 6 (| натриев лаурил сулфат, 56 (^нишесте, 56 ^лактоза, 0.8 (| колоиден силикондиоксад, и 1.2 магнезиев стеарат се смесват и се разбъркват енергично. Получената смес се пълни в 1000 подходящи твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа 2 от A. 1..

Пример 15: Таблети с фидаово покритие

Получаване на сърцевината на таблетите

Смес от 10 от А.1., 570 <| лактоза и 200 (j нишесте се разресва добре и след това се увлажнява с разтвор на 5 натриев додешсулфат и 10 поливинилдироладон AoIIidon-K 90^в около 200 m t вода. Влакната прахообразна смес се пресява, суши се и се пресява отново* След това се прибавя 10и^ микрокристална целулоза /А* icel*/ и 15 хидрогенирано хранително масло /Sterofcex*/. щата смес се разбърква добре и се пресова на таблетки, като се получават 10.000 таблети, всяка от които съдържа от активното вещество.

Нанасяне на покритието

Към разтвор на 10 q метилцелулоза /Methocel 60HG?/ в 75 V денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 g етилделулоза /кН&се! 22 ср*»® в 150 ml дихлорметан. След това се прибавя 75 mt дихлорметан и 2.5 mt 1,2,3-пропантриол. 10 cj. полиетиленгликол се стопява и разтваря в 75 mt дихлорметан. Този разтвор се прибавя към първоначално приготвения и тогава се добавя 2.5 магнезиев октадеканоат, 5 ψ поливинилпиролидон и 30 mt концентрирана оцветяваща суспензия /Opaspray К-1-2109®/ и цялата смес се хомогенизира. Сърцевините на таблетите ее покриват с получената смес в апарат за нанасяне на покритието.

Claims

1. Съединение с формула:

неговата рацемична смес. /$/-формата или фармацевтично приемлиф вите киселинни присъединителни соли на съединението.

2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от група, състояца се от /$/-4-(/2-0ензотиазолил/метила&шно)-А-(/3,4-дифлуорофеникси/метил]-1-пиперидинетанол и неговата дихидрохлорадна сол.

3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и като активен ингредиент ефективно анти-инсултно количество от съединение, съгласно претенции 1 или 2.

4. Състав, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че ® съдържа също така буферна система, изотоничен агент и вода.

5. Състав, съгласно претенции 3 или 4, характеризиращ се с това, че носителят съдържа циклодекстрин или негово етерно производно.

6. >йетод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно всяка от претенциите от 3 до Ь, характеризиращ се с това, че ефективно инсулт-защитно количество от съединение, съгласно претенции 1 или 2 се смесва старателно с фармацевтично активен носител.

7. бетод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че активният инградиент се смесва старателно с воден разтвор на циклодекстрин или на негово етерно производно, в даден случай

- 28 при добавяне преда, по време на или длед смесването и на друга фармянявгично приемливи съставки, и по-избор така полученият разтвор се подлага на лиофилиаиране и по-нататък при желание полученият лиофилизиран остатък може да се разрежда с вода.

8. използване на съединение, съгласно претенции 1 или 2, за получаване на лекарствено средство за лечение на топлокръвни субекти, страдащи от инфаркт, характеризиращо се с това, че се прилага ефективно инсулт-защитно количество от съединението·

9. Използване на съединение, съгласно претенции 1 или 2, за получаване на медикамент за лечение на топлокръвни новородена субекти, страдащи от постасфикциални мозъчни увреждания, характеризиращо се с това, че се прилага ефективно количество от съединението·

10. метод за получаване на съединение, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че а/ пиперидин с формула /II/ се подлага на N-алкилиране с ашлиращ реагент с формула /III/ където W¹ представлява подходяща активна отцепваща се група, в инертен спрямо реакцията разтворител, в даден случай в присъствие на подходяща база;:

б/ пиперидин с формула /XI/ взаимодейства с епоксад с формула

- 29 /IV/ в инертен спрямо реакцията разтворител с/ производно на тиокарбамид с формула /411/, в която W ² означава напр. водород, халоген, С^алкжлокен или в^^алкилтио, се циклизира в инертен спржо реакцията и в даден случай в присъст- вие на подходящ окислител цнклизиранв ---------у /I/ ;

с7 съединение с .формула /4111/ взаимодейства с бензотиазод с формула /IX/ в инертен спрямо реакцията разтворител и в даден случай в присъствие на подходяща база —>/1/

Във формули /4111/ и /IX/ заместителите 0?* и 6? са избрани така, че по време на реакцията на алкялиране да се подучи радикал с формула -N/CH^ , напр. където U¹ е подходяща отцепваща се група, G? е радикал с формула-МК/^/, или когато е радикал с формула -МН/Сну, (ί е подходяща отцепваща се група;

е/ N-заместен 4-пипериданон с формула /X/ взаимодейства с бензотиазоламин с формула /XI/ в инертен разтворител, в присъствие на

- 30 подходящ редуктор.

V рацемичната смес на съединение с формула /I/ се превръща в смее на диастереомерни соли с подходящ разделящ реагент, като напр. хирална киселина, и получената смес се разделя по физичен метод, напр. чрез селективна кристализация или чрез хроматография и след това отделените диастереомерни соли се превръщат в съответните енантиомерни форми на съединението с формула /I/, ^фез хидролиза в кисела или алкална водна среда, в даден случай при повишена температура;

о/ енантиомерно чист епоксвд с формула /IV/ взаимодейства с междинен продукт с обща формула /II/ в инертен спрямо реакцията разтворител, при което се получава чиста енаятиомерна форма на съединението с фошула /I/.

и при келание съединението с формула /I/ се превръща в сол πφ третиране с фармацевтично приемлива киселина, или съответно солта се превръща в свободна база при третиране с алкално вещество.