JP2825652B2 - ４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール - Google Patents
４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノールInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第4,861,785号明細書には、抗−無酸素活性
（anti−anoxic activity）を有するベンゾオキサゾー
ル−及びベンゾチアゾールアミン誘導体が記載されてい
る。本発明のベンゾチアゾール化合物は、構造的に関連
する化合物であるサベルゾールと比較すると予想外の抗
−脳卒中活性を示す。
（anti−anoxic activity）を有するベンゾオキサゾー
ル−及びベンゾチアゾールアミン誘導体が記載されてい
る。本発明のベンゾチアゾール化合物は、構造的に関連
する化合物であるサベルゾールと比較すると予想外の抗
−脳卒中活性を示す。
発明の説明 本発明は式 により示される４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチル
アミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］−１−ピペリジンエタノールのラセミ混合物及び
（Ｓ）−型、及び製薬学的に許容し得るその酸付加塩に
関する。
アミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］−１−ピペリジンエタノールのラセミ混合物及び
（Ｓ）−型、及び製薬学的に許容し得るその酸付加塩に
関する。
上記の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成すること
ができる製薬学的に許容し得る活性無毒性酸付加塩の形
態を含むものとする。後者は塩基の形態を適した酸、例
えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例
えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エナン二酸、プ
ロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブタン二酸、
（Ｅ）−２−ブタン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、
2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼン
スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒド
ロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香
酸、7,7−ジメチル−２−オキソビシクロ［2,2,1］ヘプ
タン−１−メタンスルホン酸、２−［（４−メチルフェ
ニル）スルホニルアミノ］ペンタン二酸などの酸で処理
することにより得ることができる。逆に塩の形態をアル
カリを用いた処理により遊離の塩基の形態に変換するこ
とができる。
ができる製薬学的に許容し得る活性無毒性酸付加塩の形
態を含むものとする。後者は塩基の形態を適した酸、例
えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例
えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エナン二酸、プ
ロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブタン二酸、
（Ｅ）−２−ブタン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、
2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼン
スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒド
ロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香
酸、7,7−ジメチル−２−オキソビシクロ［2,2,1］ヘプ
タン−１−メタンスルホン酸、２−［（４−メチルフェ
ニル）スルホニルアミノ］ペンタン二酸などの酸で処理
することにより得ることができる。逆に塩の形態をアル
カリを用いた処理により遊離の塩基の形態に変換するこ
とができる。
上記で用いた酸付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合
物が形成することができる溶媒和物も含み、該溶媒和物
は本発明の範囲内に含まれるものとする。そのような溶
媒和物の例は、例えば水和物、アルコレートなどであ
る。
物が形成することができる溶媒和物も含み、該溶媒和物
は本発明の範囲内に含まれるものとする。そのような溶
媒和物の例は、例えば水和物、アルコレートなどであ
る。
本発明の化合物は不整炭素原子を有し、この不整中心
の絶対立体配置はＲ及びＳの立体化学的記述により示す
ことができる。他に記載又は指示がなれば、化合物の化
学名は可能なすべての立体化学的異性体の混合物を示
す。
の絶対立体配置はＲ及びＳの立体化学的記述により示す
ことができる。他に記載又は指示がなれば、化合物の化
学名は可能なすべての立体化学的異性体の混合物を示
す。
後文で、‘エナンチオマー的純粋’という用語は少な
くとも94％のエナンチオマー過剰（すなわちあるエナン
チオマーが最低97％で他方のエナンチオマーが最高３
％）から最高100％のエナンチオマー過剰（すなわちあ
るエナンチオマーが100％で他方はない）を有する化合
物、特に96％から最高100％のエナンチオマー過剰を有
する化合物、さらに98％から100％のエナンチオマー過
剰を有する化合物に関する。
くとも94％のエナンチオマー過剰（すなわちあるエナン
チオマーが最低97％で他方のエナンチオマーが最高３
％）から最高100％のエナンチオマー過剰（すなわちあ
るエナンチオマーが100％で他方はない）を有する化合
物、特に96％から最高100％のエナンチオマー過剰を有
する化合物、さらに98％から100％のエナンチオマー過
剰を有する化合物に関する。
本発明の範囲内の好ましい化合物は： （Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミ
ノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチル］
−１−ピペリジンエタノール及びその二塩酸塩である。
ノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチル］
−１−ピペリジンエタノール及びその二塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物は一般に、当該技術において既知の
Ｎ−アルキル化方に従い式（II）のピペリジンを式（II
I）のアルキル化剤でＮ−アルキル化することにより製
造することができる。
Ｎ−アルキル化方に従い式（II）のピペリジンを式（II
I）のアルキル化剤でＮ−アルキル化することにより製
造することができる。
式（III）においてW1は適した反応性脱離基、例えば
クロロ、ブロモ又はヨードなどのハロゲン；例えばメタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼン
スルホニルオキシなどのスルホニルオキシなどの脱離基
である。該Ｎ−アルキル化反応は、場合により反応−不
活性溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなどの芳香族炭化水素；例えばメタノール、エ
タノール、１−ブタニルなどのC1−６アルカノール；例
えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど
のケトン；例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど
のエステル；例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル；例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、１−メチル−
２−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルな
どの双極性非プロトン性溶媒；あるいはこれらの溶媒の
混合物中において、反応物を混合することにより簡便に
行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、酸
化物、カルボン酸塩、アルコキシド、水素化物又はアミ
ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミドなど、あるいは有機塩基、例えば第３
アミン、例えばN,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１
−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモ
ルホリン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピ
リジンなどの添加を場合により用い、反応の間に形成さ
れる酸を取り上げることができる。ある場合には、ヨー
素化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨー素化物又はクラ
ウンエーテル、例えば1,4,7,10,13,16−ヘキサオキシサ
クロオクタデカンなどの添加も適している。撹拌及幾分
かの高温は、反応速度を増すことができ；さらに特定す
ると反応混合物の還流温度で反応を行うことができる。
別の場合、当該技術において既知の相関移動触媒反応の
条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化を行うこと
ができる。幾分かの高温が反応速度を増すのに適してい
る。
クロロ、ブロモ又はヨードなどのハロゲン；例えばメタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼン
スルホニルオキシなどのスルホニルオキシなどの脱離基
である。該Ｎ−アルキル化反応は、場合により反応−不
活性溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなどの芳香族炭化水素；例えばメタノール、エ
タノール、１−ブタニルなどのC1−６アルカノール；例
えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど
のケトン；例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど
のエステル；例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル；例え
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、１−メチル−
２−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルな
どの双極性非プロトン性溶媒；あるいはこれらの溶媒の
混合物中において、反応物を混合することにより簡便に
行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、酸
化物、カルボン酸塩、アルコキシド、水素化物又はアミ
ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミドなど、あるいは有機塩基、例えば第３
アミン、例えばN,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１
−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモ
ルホリン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピ
リジンなどの添加を場合により用い、反応の間に形成さ
れる酸を取り上げることができる。ある場合には、ヨー
素化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨー素化物又はクラ
ウンエーテル、例えば1,4,7,10,13,16−ヘキサオキシサ
クロオクタデカンなどの添加も適している。撹拌及幾分
かの高温は、反応速度を増すことができ；さらに特定す
ると反応混合物の還流温度で反応を行うことができる。
別の場合、当該技術において既知の相関移動触媒反応の
条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化を行うこと
ができる。幾分かの高温が反応速度を増すのに適してい
る。
この製造及び以下の製造において、当該技術において
一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、摩砕及びクロ
マトグラフィーにより反応生成物を媒体から単離し、必
要ならさらに精製することができる。
一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、摩砕及びクロ
マトグラフィーにより反応生成物を媒体から単離し、必
要ならさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（II）のピペリジンを式（I
V）のエポキシドと反応させることによっても得ること
ができる。
V）のエポキシドと反応させることによっても得ること
ができる。
この反応は、反応−不活性溶媒、例えば水、芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノンなど；双極性プロトン
性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなど；又はこれらの溶媒の混合物中で
反応物を撹拌及び所望なら加熱することにより行うこと
ができる。
化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノンなど；双極性プロトン
性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなど；又はこれらの溶媒の混合物中で
反応物を撹拌及び所望なら加熱することにより行うこと
ができる。
式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカノール、エーテ
ル、ケトンなどの適した反応−不活性溶媒中の式（Ｖ）
のアミンと式（VI）のイソチオシアナートの反応により
形成することができる式（VII）チオウレア誘導体の環
化によっても製造することができる。
ル、ケトンなどの適した反応−不活性溶媒中の式（Ｖ）
のアミンと式（VI）のイソチオシアナートの反応により
形成することができる式（VII）チオウレア誘導体の環
化によっても製造することができる。
式（VI）及び（VII）において、W2は例えば水素、ハ
ロゲン、例えばクロロ及びブロモ;C1-6アルキルオキシ
又はC1-6アルキルチオを示す。該環化反応は、場合によ
り適した酸化剤、例えばジハライド、例えば塩素又は臭
素の存在下で行うことができる。該環化反応は反応−不
活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばテトラク
ロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタンなど；
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ヘキサン
など；エーテル、例えばテトラヒドロフランなど；ケト
ン、例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど；アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの中
で行うことができる。高温及び撹拌は反応速度を増すこ
とができる。
ロゲン、例えばクロロ及びブロモ;C1-6アルキルオキシ
又はC1-6アルキルチオを示す。該環化反応は、場合によ
り適した酸化剤、例えばジハライド、例えば塩素又は臭
素の存在下で行うことができる。該環化反応は反応−不
活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばテトラク
ロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタンなど；
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ヘキサン
など；エーテル、例えばテトラヒドロフランなど；ケト
ン、例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど；アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの中
で行うことができる。高温及び撹拌は反応速度を増すこ
とができる。
式（Ｉ）の化合物は別の場合、式（VIII）の適した試
薬と式（IX）のベンゾチアゾールの反応により製造する
ことができる。
薬と式（IX）のベンゾチアゾールの反応により製造する
ことができる。
（VIII）及び（IX）において、Q1及びQ2はアルキル化
反応の間に式−Ｎ（CH3）−の基が形成されるように選
ばれる。例えばQ1が適した脱離基の場合Q2は式−NH（CH
3）の基であり、あるいはQ1が式−NH（CH3）の基の場合
Q2は適した脱離基である。適した脱離基は、例えばハロ
ゲン、例えばクロロ、ブロモなど；スルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼ
ンスルホニルオキシなどである。反応は反応−不活性溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼンなど：エーテル、例えば1,4−ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど；ハロゲン化炭化水素、例えばトリ
クロメタン、テトラクロロメタンなど；アルカノール、
例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；
ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペン
タノンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど
の中で行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ
金属炭酸塩又は水素炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウムなど；水素化ナトリウム；あるいは有
機塩基、例えば例えばN,N−ジエチルエタンアミンなど
の添加を場合により用い、反応の間に形成される酸を取
り上げることができる。
反応の間に式−Ｎ（CH3）−の基が形成されるように選
ばれる。例えばQ1が適した脱離基の場合Q2は式−NH（CH
3）の基であり、あるいはQ1が式−NH（CH3）の基の場合
Q2は適した脱離基である。適した脱離基は、例えばハロ
ゲン、例えばクロロ、ブロモなど；スルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼ
ンスルホニルオキシなどである。反応は反応−不活性溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼンなど：エーテル、例えば1,4−ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど；ハロゲン化炭化水素、例えばトリ
クロメタン、テトラクロロメタンなど；アルカノール、
例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；
ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペン
タノンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど
の中で行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ
金属炭酸塩又は水素炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウムなど；水素化ナトリウム；あるいは有
機塩基、例えば例えばN,N−ジエチルエタンアミンなど
の添加を場合により用い、反応の間に形成される酸を取
り上げることができる。
式（Ｉ）の化合物は、当該技術において既知の還元的
Ｎ−アルキル化法に従い式（Ｘ）のＮ−置換４−ピペリ
ジノンと式（XI）のベンゾチアゾールアミンの反応によ
っても製造することができる。
Ｎ−アルキル化法に従い式（Ｘ）のＮ−置換４−ピペリ
ジノンと式（XI）のベンゾチアゾールアミンの反応によ
っても製造することができる。
式（Ｘ）と（XI）の反応は、適した還元剤を用い、適
した反応−不活性溶媒中で反応物を混合することにより
簡便に行うことができる。式（Ｘ）のケトンを最初に式
（XI）の中間体と反応させ、エナミンを形成し、それを
場合によって単離し、さらに精製し、続いて該エナミン
を還元するのが好ましい。適した溶媒は、例えば;C1-6
アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノールなど；エーテル、例えば1,4−ジオキサンな
ど；ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロメタンな
ど；双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシドなど；又はこれらの溶媒の混合物である。適
した還元剤は、例えば金属又は錯体金属水素化物、例え
ばナトリウムボロハイドライト、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライドなど
である。別の場合、例えば活性炭担持パラジウム、活性
炭担持白金などの適した触媒の存在下で水素を還元剤と
して用いることができる。反応物及び反応生成物中のあ
る種の官能基のそれ以上の望ましくない還元を防ぐため
に、例えばチオフェンなどの適した触媒毒を反応混合物
に加えるのが有利である。
した反応−不活性溶媒中で反応物を混合することにより
簡便に行うことができる。式（Ｘ）のケトンを最初に式
（XI）の中間体と反応させ、エナミンを形成し、それを
場合によって単離し、さらに精製し、続いて該エナミン
を還元するのが好ましい。適した溶媒は、例えば;C1-6
アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノールなど；エーテル、例えば1,4−ジオキサンな
ど；ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロメタンな
ど；双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシドなど；又はこれらの溶媒の混合物である。適
した還元剤は、例えば金属又は錯体金属水素化物、例え
ばナトリウムボロハイドライト、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライドなど
である。別の場合、例えば活性炭担持パラジウム、活性
炭担持白金などの適した触媒の存在下で水素を還元剤と
して用いることができる。反応物及び反応生成物中のあ
る種の官能基のそれ以上の望ましくない還元を防ぐため
に、例えばチオフェンなどの適した触媒毒を反応混合物
に加えるのが有利である。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態
は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を適した分割剤、
例えばキラール酸、例えば酒石酸、リンゴ酸及びマンデ
リン酸、樟脳スルホン酸、4,5−ジヒドロ−1H−２−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸などを用いてジアステレオ
マー塩の混合物に変換し；該混合物を例えば選択的結晶
化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラ
フィーなどにより物理的に分離し；最後に分離された該
ジアステレオマー塩を、場合により高温にて酸性又は塩
基性水性媒体中における加水分解により対応する式
（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態に変換すること
により得ることができる。
は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を適した分割剤、
例えばキラール酸、例えば酒石酸、リンゴ酸及びマンデ
リン酸、樟脳スルホン酸、4,5−ジヒドロ−1H−２−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸などを用いてジアステレオ
マー塩の混合物に変換し；該混合物を例えば選択的結晶
化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラ
フィーなどにより物理的に分離し；最後に分離された該
ジアステレオマー塩を、場合により高温にて酸性又は塩
基性水性媒体中における加水分解により対応する式
（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態に変換すること
により得ることができる。
別の場合、適した出発材料のエナンチオマー的に純粋
な異性体から、その後の反応が立体選択的に行われれば
エナンチオマー的に純粋な形態を簡単に得ることができ
る。例えばエナンチオマー的に純粋な式（IV）のエポキ
シドと式（II）の中間体の上記で記載した反応により、
エナンチオマー的に純粋な形態の化合物（Ｉ）を製造す
ることができる。エナンチオマー的に純粋な式（IV）の
エポキシドは、後文に記載する通り3,4−ジフルオロフ
ェノールとエナンチオマー的に純粋な式（XVII）のエポ
キシドの反応により製造することができる。
な異性体から、その後の反応が立体選択的に行われれば
エナンチオマー的に純粋な形態を簡単に得ることができ
る。例えばエナンチオマー的に純粋な式（IV）のエポキ
シドと式（II）の中間体の上記で記載した反応により、
エナンチオマー的に純粋な形態の化合物（Ｉ）を製造す
ることができる。エナンチオマー的に純粋な式（IV）の
エポキシドは、後文に記載する通り3,4−ジフルオロフ
ェノールとエナンチオマー的に純粋な式（XVII）のエポ
キシドの反応により製造することができる。
さらに別の方法として、エナンチオマーはキラール固
定相を用いた液体クロマトグラフィーにより分離するこ
とができる。
定相を用いた液体クロマトグラフィーにより分離するこ
とができる。
前記の製造における多くの中間体及び出発材料は既知
の化合物であり、該化合物又は類似化合物の製造のため
の当該技術において既知の方法に従って製造することが
できる。他のいくつかの中間体の製造法を後文にてさら
に詳細に記載する。
の化合物であり、該化合物又は類似化合物の製造のため
の当該技術において既知の方法に従って製造することが
できる。他のいくつかの中間体の製造法を後文にてさら
に詳細に記載する。
式（II）の中間体は、（VII）から出発する（Ｉ）の
製造に関して前記で記載したと同様の方法に従い、式
（XII）のチオウレア誘導体を酸化的に環化し、続いて
かくして得た中間体（XIII）の保護基Ｐを除去すること
により製造することができ、式中Ｐは適した脱離基、例
えばC1-6アルキルオキシカルボニル、フェニルメトキシ
カルボニル、フェニルメチルなどであり、W2は上記と同
義である。
製造に関して前記で記載したと同様の方法に従い、式
（XII）のチオウレア誘導体を酸化的に環化し、続いて
かくして得た中間体（XIII）の保護基Ｐを除去すること
により製造することができ、式中Ｐは適した脱離基、例
えばC1-6アルキルオキシカルボニル、フェニルメトキシ
カルボニル、フェニルメチルなどであり、W2は上記と同
義である。
式（XIII）における保護基Ｐの除去は、当該技術にお
いて既知の方法に従い、例えばＰの性質に依存して酸性
又はアルカリ性水性媒体中の加水分解により、あるいは
接触水添により行うことができる。
いて既知の方法に従い、例えばＰの性質に依存して酸性
又はアルカリ性水性媒体中の加水分解により、あるいは
接触水添により行うことができる。
式（XII）の該中間体は、今度は（Ｖ）と（VI）から
の（VII）の製造に関して前記で記載した通り、式（XI
V）のアミンと式（XV）のイソチオシアナートの反応に
より製造することができる。
の（VII）の製造に関して前記で記載した通り、式（XI
V）のアミンと式（XV）のイソチオシアナートの反応に
より製造することができる。
式（IV）の中間体は、3,4−ジフルオロフェノール（X
VI）と式（XVII）のエポキシドの反応により製造するこ
とができる。式（XVII）においてW1は前記と同義であ
る。
VI）と式（XVII）のエポキシドの反応により製造するこ
とができる。式（XVII）においてW1は前記と同義であ
る。
該アルキル化反応は、（II）と（III）からの（Ｉ）
の製造に関して前記で記載した通りに行うことができ
る。
の製造に関して前記で記載した通りに行うことができ
る。
式（Ｉ）の化合物（ラセミ混合物及び（Ｓ）−型）な
らびに製薬学的に許容し得るその酸付加塩は有用な生体
内抗−脳卒中性を有し、その活性は後文の実験部分で記
載する“ラット光化学的脳卒中モデルにおける後−処置
（Post−Treatment in a Rat Photochemical Stroke Mo
del"と名付けられた試験により証明することができる。
らびに製薬学的に許容し得るその酸付加塩は有用な生体
内抗−脳卒中性を有し、その活性は後文の実験部分で記
載する“ラット光化学的脳卒中モデルにおける後−処置
（Post−Treatment in a Rat Photochemical Stroke Mo
del"と名付けられた試験により証明することができる。
本化合物は、米国特許第4,861,785号からの先行技術
の化合物（サベルゾールなど）と同様に有力な抗−低酸
素剤（anti−hypoxic agent）である。該先行技術の化
合物を越える本発明の化合物の予想外の性質は、本発明
の化合物が有力な生体内抗−脳卒中剤であるが先行技術
の化合物の場合は生体内抗−脳卒中活性が観察されない
という事実にある。本化合物が示す抗−脳卒中活性は、
本化合物がサベルゾールと比較して有力な抗−低酸素剤
としてわずかに劣るという観点から予期できないことで
ある。明らかに生体内抗−低酸素活性と生体内抗−脳卒
中活性の間に簡単な関連性はない。結局本化合物は脳卒
中の応急処置において有用であることができるが、先行
技術の化合物は脳卒中の慢性処置、例えば維持療法にお
いてのみ有用である。本化合物が先行技術に化合物より
さらに有利な点は、抗−低酸素活性の長い持続性、マウ
スにおける鎮静（sedation）及び運動失調現象がないこ
と、ならびにラットにおいて眼瞼下垂がないことであ
る。
の化合物（サベルゾールなど）と同様に有力な抗−低酸
素剤（anti−hypoxic agent）である。該先行技術の化
合物を越える本発明の化合物の予想外の性質は、本発明
の化合物が有力な生体内抗−脳卒中剤であるが先行技術
の化合物の場合は生体内抗−脳卒中活性が観察されない
という事実にある。本化合物が示す抗−脳卒中活性は、
本化合物がサベルゾールと比較して有力な抗−低酸素剤
としてわずかに劣るという観点から予期できないことで
ある。明らかに生体内抗−低酸素活性と生体内抗−脳卒
中活性の間に簡単な関連性はない。結局本化合物は脳卒
中の応急処置において有用であることができるが、先行
技術の化合物は脳卒中の慢性処置、例えば維持療法にお
いてのみ有用である。本化合物が先行技術に化合物より
さらに有利な点は、抗−低酸素活性の長い持続性、マウ
スにおける鎮静（sedation）及び運動失調現象がないこ
と、ならびにラットにおいて眼瞼下垂がないことであ
る。
その有用な薬理学的性質の観点から、本化合物は投与
を目的とした種々の製薬学的形態に調製することができ
る。本発明の製薬学的組成物の製造のために、酸付加塩
又は塩基の形態の有効量の特定の化合物を活性成分とし
て、投与に望まれる組成物の形態に依存して多様な形態
を取ることができる製薬学的に許容し得る担体の組み合
わせ、均一な混合物とすることができる。これらの製薬
学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は
非経口的注射による投与に適した単位投薬形態であるこ
とが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の製造に
おいて、経口的液体組成物、例えば懸濁液、シロップ、
エリキサー及び溶液の場合例えば水、グリコール、油、
アルコールなど；又は粉末、丸薬、カプセル及び錠剤な
どの場合澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤な
どの固体担体などの通常の製薬学的媒体のいずれも用い
ることができる。投与の容易さの故に錠剤及びカプセル
が最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合は明ら
かに製薬学的固体担体を用いる。非経口的組成物の場
合、通常担体は少なくとも大部分が無菌水から成るが、
例えば溶解性の補助のための他の成分を含むこともでき
る。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水と
グルコース溶液の混合物から成る注射可能な溶液を製造
することができる。式（Ｉ）の化合物を含む注射可能な
溶液は、作用を長期化するために油中で調製することも
できる。この目的に適した油は、例えば落花生油、ごま
油、綿実油、とうもろこし油、大豆油、長鎖脂肪酸の合
成グリセロールエステル及びこれらならびに他の油の混
合物である。注射可能な懸濁液も製造することができ、
その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることがで
きる。経皮投与に適した組成物の場合、場合により担体
は浸透強化剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小
さい割合の何らかの性質の適した添加剤と組み合わせて
含み、その添加剤は皮膚に重大な悪影響を与えないもの
である。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることがで
き、及び／又は所望の組成物の製造の助けになることが
できる。これらの組成物は、例えば経皮パッチ、スポッ
ツ−オン又は軟膏として種々の方法で投与することがで
きる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より水
溶性が増しているので、水性組成物の製造に明らかに適
している。
を目的とした種々の製薬学的形態に調製することができ
る。本発明の製薬学的組成物の製造のために、酸付加塩
又は塩基の形態の有効量の特定の化合物を活性成分とし
て、投与に望まれる組成物の形態に依存して多様な形態
を取ることができる製薬学的に許容し得る担体の組み合
わせ、均一な混合物とすることができる。これらの製薬
学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は
非経口的注射による投与に適した単位投薬形態であるこ
とが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の製造に
おいて、経口的液体組成物、例えば懸濁液、シロップ、
エリキサー及び溶液の場合例えば水、グリコール、油、
アルコールなど；又は粉末、丸薬、カプセル及び錠剤な
どの場合澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤な
どの固体担体などの通常の製薬学的媒体のいずれも用い
ることができる。投与の容易さの故に錠剤及びカプセル
が最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合は明ら
かに製薬学的固体担体を用いる。非経口的組成物の場
合、通常担体は少なくとも大部分が無菌水から成るが、
例えば溶解性の補助のための他の成分を含むこともでき
る。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水と
グルコース溶液の混合物から成る注射可能な溶液を製造
することができる。式（Ｉ）の化合物を含む注射可能な
溶液は、作用を長期化するために油中で調製することも
できる。この目的に適した油は、例えば落花生油、ごま
油、綿実油、とうもろこし油、大豆油、長鎖脂肪酸の合
成グリセロールエステル及びこれらならびに他の油の混
合物である。注射可能な懸濁液も製造することができ、
その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることがで
きる。経皮投与に適した組成物の場合、場合により担体
は浸透強化剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小
さい割合の何らかの性質の適した添加剤と組み合わせて
含み、その添加剤は皮膚に重大な悪影響を与えないもの
である。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることがで
き、及び／又は所望の組成物の製造の助けになることが
できる。これらの組成物は、例えば経皮パッチ、スポッ
ツ−オン又は軟膏として種々の方法で投与することがで
きる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より水
溶性が増しているので、水性組成物の製造に明らかに適
している。
組成物の群の中で興味深い組成物は、シクロデキスト
リン（CD）又はそのエーテル誘導体を復号化剤（comple
xant）及び／又は可溶化剤として含むものである。その
ようなシクロデキストリンの例としてα−CD、β−CD、
γ−CD及びそれらのエーテルあるいは混合エーテル誘導
体が挙げられる。
リン（CD）又はそのエーテル誘導体を復号化剤（comple
xant）及び／又は可溶化剤として含むものである。その
ようなシクロデキストリンの例としてα−CD、β−CD、
γ−CD及びそれらのエーテルあるいは混合エーテル誘導
体が挙げられる。
特定のそのようなシクロデキストリン誘導体は米国特
許第3,459,731号、欧州特許出願公開第0,149,197号及び
欧州特許出願公開第0,197,571号に記載されている。
許第3,459,731号、欧州特許出願公開第0,149,197号及び
欧州特許出願公開第0,197,571号に記載されている。
典型的にそのようなエーテル又は混合エーテル誘導体
は、１個又はそれ以上のヒドロキシル基がC1-6アルキ
ル、特にメチル、エチル又はイソプロピル；ヒドロキシ
C1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル又はヒドロキシブチル；カルボキシC1-6アルキル、
特にカルボキシメチル又はカルボキシエチル;C1-6アル
キルオキシカルボニルC1-6アルキル又はカルボキシC1-6
アルキルオキシC1-6アルキル、特にカルボキシメトキシ
プロピル又はカルボキシエトキシプロピルにより置換さ
れたα−、β−又はγ−CDを含む。複合化剤及び／又は
可溶化剤として特に注目に値するのはβ−CD、2,6−ジ
メチル−β−CD及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−
CD、２−ヒドロキシエチル−β−CD、２−ヒドロキシエ
チル−γ−CD、２−ヒドロキシプロピル−γ−CD及び
（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−CDである。
前記シクロデキストリン誘導体の場合、DS（置換度、す
なわちグルコース単位当たりの置換ヒドロキシ官能基の
平均数）は0.125−３、特に0.2−２又は0.2−1.5の範囲
が好ましい。DSは約0.2−約0.7、特に約0.35−約0.5の
範囲がより好ましく、約0.4が最も好ましい。MS（モル
置換度、すなわちゴルコース単位当たりの置換剤の平均
モル数）は、0.125−10、特に0.3−３又は0.3−1.5の範
囲である。MSは約0.3−約0.8、特に約0.35−約0.5の範
囲がより好ましく、約0.4が最も好ましい。該組成物
は、シクロデキストリン又はそのエーテル誘導体を水に
溶解し、そこに式（Ｉ）の化合物ならびに他の助剤及び
成分、例えば塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコー
ス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及び緩
衝液、例えばリン酸塩、酢酸塩、又はクエン酸塩緩衝液
を加え；場合により減圧下における蒸発又は凍結乾燥に
より溶液を濃縮又は乾燥し；さらに場合により凍結乾燥
残留物を水を用いて再構築することにより簡便に製造す
ることができる。最終組成物中のシクロデキストリン又
はそのエーテル誘導体の量は一般に約１％−約40％、特
に2.5％−25％、さらに特定すると５％−20％の範囲で
ある。
は、１個又はそれ以上のヒドロキシル基がC1-6アルキ
ル、特にメチル、エチル又はイソプロピル；ヒドロキシ
C1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル又はヒドロキシブチル；カルボキシC1-6アルキル、
特にカルボキシメチル又はカルボキシエチル;C1-6アル
キルオキシカルボニルC1-6アルキル又はカルボキシC1-6
アルキルオキシC1-6アルキル、特にカルボキシメトキシ
プロピル又はカルボキシエトキシプロピルにより置換さ
れたα−、β−又はγ−CDを含む。複合化剤及び／又は
可溶化剤として特に注目に値するのはβ−CD、2,6−ジ
メチル−β−CD及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−
CD、２−ヒドロキシエチル−β−CD、２−ヒドロキシエ
チル−γ−CD、２−ヒドロキシプロピル−γ−CD及び
（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−CDである。
前記シクロデキストリン誘導体の場合、DS（置換度、す
なわちグルコース単位当たりの置換ヒドロキシ官能基の
平均数）は0.125−３、特に0.2−２又は0.2−1.5の範囲
が好ましい。DSは約0.2−約0.7、特に約0.35−約0.5の
範囲がより好ましく、約0.4が最も好ましい。MS（モル
置換度、すなわちゴルコース単位当たりの置換剤の平均
モル数）は、0.125−10、特に0.3−３又は0.3−1.5の範
囲である。MSは約0.3−約0.8、特に約0.35−約0.5の範
囲がより好ましく、約0.4が最も好ましい。該組成物
は、シクロデキストリン又はそのエーテル誘導体を水に
溶解し、そこに式（Ｉ）の化合物ならびに他の助剤及び
成分、例えば塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコー
ス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及び緩
衝液、例えばリン酸塩、酢酸塩、又はクエン酸塩緩衝液
を加え；場合により減圧下における蒸発又は凍結乾燥に
より溶液を濃縮又は乾燥し；さらに場合により凍結乾燥
残留物を水を用いて再構築することにより簡便に製造す
ることができる。最終組成物中のシクロデキストリン又
はそのエーテル誘導体の量は一般に約１％−約40％、特
に2.5％−25％、さらに特定すると５％−20％の範囲で
ある。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために前記の製薬
学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利であ
る。明細書及び本文の請求の範囲にて用いる投薬単位形
態は、１回の投薬に適した物理的に分離した単位を言
い、各単位は所望の治療効果を与えるために計算されあ
らかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体
と共に含む。そのような投薬単位形態の例は、錠剤（刻
み付き又は被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末
包、ウェファー、注射可能溶液又は懸濁液、小さじ一杯
又は大さじ一杯など、及び多数のそれらを分離したもの
である。
学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利であ
る。明細書及び本文の請求の範囲にて用いる投薬単位形
態は、１回の投薬に適した物理的に分離した単位を言
い、各単位は所望の治療効果を与えるために計算されあ
らかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体
と共に含む。そのような投薬単位形態の例は、錠剤（刻
み付き又は被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末
包、ウェファー、注射可能溶液又は懸濁液、小さじ一杯
又は大さじ一杯など、及び多数のそれらを分離したもの
である。
抗−脳卒中の観点から、式（Ｉ）の化合物（ラセミ混
合物及び（Ｓ）−型）及びその酸付加塩は、例えば虚血
性脳卒中、出血性脳卒中、クモ膜下出血などの状態の患
者の応急処置に用いることができ、又はそれらを新生児
の仮死後脳損傷（postasphyxial brain damage）の応急
処置に用いることができる。さらに別の側面において、
本発明は該状態の患者の処置法を提示し、該方法は脳卒
中保護有効量の式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し
得るその付加塩の全身的投与を含む。該疾患の処置の熟
練者は、後文に示す試験結果から容易に有効量を決定す
ることができた。一般に脳卒中保護有効量は１日当たり
約0.1mg−約100mg、より好ましくは１日当たり約1mg−
約50mgであると思われる。必要投薬量を１日を通じて適
した間隔の２、３、４又はそれ以上の細分−投薬量で投
与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量
は、例えば単位投薬形態当たり0.1−100mg、特に１−50
mgの活性成分を含む単位投薬形態として調製することが
できる。
合物及び（Ｓ）−型）及びその酸付加塩は、例えば虚血
性脳卒中、出血性脳卒中、クモ膜下出血などの状態の患
者の応急処置に用いることができ、又はそれらを新生児
の仮死後脳損傷（postasphyxial brain damage）の応急
処置に用いることができる。さらに別の側面において、
本発明は該状態の患者の処置法を提示し、該方法は脳卒
中保護有効量の式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し
得るその付加塩の全身的投与を含む。該疾患の処置の熟
練者は、後文に示す試験結果から容易に有効量を決定す
ることができた。一般に脳卒中保護有効量は１日当たり
約0.1mg−約100mg、より好ましくは１日当たり約1mg−
約50mgであると思われる。必要投薬量を１日を通じて適
した間隔の２、３、４又はそれ以上の細分−投薬量で投
与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量
は、例えば単位投薬形態当たり0.1−100mg、特に１−50
mgの活性成分を含む単位投薬形態として調製することが
できる。
式（Ｉ）の化合物は静脈内に投与するのが好ましい。
静脈内投与のための組成物は、抗−脳卒中有効量の式
（Ｉ）の化合物の他に緩衝系、等張剤、水、シクロデキ
ストリン又はそのエーテル誘導体、及び場合によりさら
に製薬学的に許容し得る成分を含むことができる。
静脈内投与のための組成物は、抗−脳卒中有効量の式
（Ｉ）の化合物の他に緩衝系、等張剤、水、シクロデキ
ストリン又はそのエーテル誘導体、及び場合によりさら
に製薬学的に許容し得る成分を含むことができる。
以下の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲
を制限するものではない。
を制限するものではない。
実験部分 A.中間体の製造 実施例１ 13.0gの3,4−ジフルオロフェノール及び200mlのN,N−
ジメチルホルムアミドの撹拌氷冷（氷−浴）混合物に、
鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（50％）4.8gを加
え、１時間撹拌した後、いくらかのN,N−ジメチルホル
ムアミド中の22.8gの（Ｓ）−（オキシラニルメチル）
４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）の溶液を
加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ、生成物をメチルベ
ンゼンで抽出した。抽出物をNaCl（希）及び水で洗浄
し、その後乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留
し（13.3Pa、55℃）、9.5g（51.0％）の（Ｓ）−［（3,
4−ジフルオロフェノキシ）メチル］−オキシラン（品
目１）を得た。
ジメチルホルムアミドの撹拌氷冷（氷−浴）混合物に、
鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（50％）4.8gを加
え、１時間撹拌した後、いくらかのN,N−ジメチルホル
ムアミド中の22.8gの（Ｓ）−（オキシラニルメチル）
４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）の溶液を
加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ、生成物をメチルベ
ンゼンで抽出した。抽出物をNaCl（希）及び水で洗浄
し、その後乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留
し（13.3Pa、55℃）、9.5g（51.0％）の（Ｓ）−［（3,
4−ジフルオロフェノキシ）メチル］−オキシラン（品
目１）を得た。
実施例２ 117.1gの3,4−ジフルオロフェノール、185.5gのクロ
ロメチルオキシラン、125gの炭酸カリウム及び500mlの
２−プロパノンの混合物を還流温度で48時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取
り上げた。全体を順に水、NaOH（水溶液）（2x）及び水
で洗浄し、その後乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物
を蒸留し（13.3Pa、58℃）、90.4g（54.0％）の［（3,4
−ジフルオロフェノキシ）メチル］オキシラン（品目
２）を得た。
ロメチルオキシラン、125gの炭酸カリウム及び500mlの
２−プロパノンの混合物を還流温度で48時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取
り上げた。全体を順に水、NaOH（水溶液）（2x）及び水
で洗浄し、その後乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物
を蒸留し（13.3Pa、58℃）、90.4g（54.0％）の［（3,4
−ジフルオロフェノキシ）メチル］オキシラン（品目
２）を得た。
B.最終化合物の製造 実施例３ 3.4gの中間体２、6.1gのＮ−メチル−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−２−ベンゾチアゾールアミンジヒドロブロ
ミド、100mlの２−プロパノール及び5.3gの炭酸ナトリ
ウムの混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を
蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンに分配した。有
機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH9
8:2）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発さ
せ、残留物を２−プロパノール中でジヒドロクロリド塩
に変換した。生成物を濾過し、２−プロパノール及び2,
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、60℃及び80℃で乾
燥し、6.1g（80.3％）の４−（２−ベンゾチアゾリルメ
チルアミノ）−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）
メチル］−１−ピペリジンエタノール ジヒドロクロリ
ド；融点211.8゜（化合物１）を得た。
リジニル）−２−ベンゾチアゾールアミンジヒドロブロ
ミド、100mlの２−プロパノール及び5.3gの炭酸ナトリ
ウムの混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を
蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンに分配した。有
機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH9
8:2）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発さ
せ、残留物を２−プロパノール中でジヒドロクロリド塩
に変換した。生成物を濾過し、２−プロパノール及び2,
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、60℃及び80℃で乾
燥し、6.1g（80.3％）の４−（２−ベンゾチアゾリルメ
チルアミノ）−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）
メチル］−１−ピペリジンエタノール ジヒドロクロリ
ド；融点211.8゜（化合物１）を得た。
類似の方法で： （−）−（Ｓ）−４［（２−ベンゾチアゾリル）メチル
アミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］−１−ピペリジンエタノール（Ｅ）−２−ブタン二
酸塩（1:1）：融点167.8℃；［α］20 D−7.44゜（濃度
＝メタノール中１％）（化合物２）を製造した。
アミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチ
ル］−１−ピペリジンエタノール（Ｅ）−２−ブタン二
酸塩（1:1）：融点167.8℃；［α］20 D−7.44゜（濃度
＝メタノール中１％）（化合物２）を製造した。
実施例４ 10gの中間体1:14.3部のＮ−メチル−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）２−ベンゾチアゾールアミン（米国特許第4,
861,785号明細書に記載の要領で製造）;14.2gの炭酸ナ
トリウム及び112mlの１−ブタノールの撹拌混合物に、1
1.2mlの水を滴下した。還流温度で16時間撹拌した後、
反応混合物を100mlの水で希釈した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留油を200mlのジクロ
ロメタンに溶解し、この溶液を50gのシリカゲルと共に
２時間撹拌した。シリカゲルを濾過し、ジクロロメタン
とメタノール（95:5）の混合物で洗浄した。濾液を蒸発
させ、残留油を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化
した。生成物を濾過し、50℃で乾燥し、7.5g（38.7％）
の（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メ
チルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）
メチル］−１−ピペリジンエタノール；融点65.8℃；
［α］20 D＝＋4.38゜（濃度＝メタノール中１％）（化
合物３）を得た。
リジニル）２−ベンゾチアゾールアミン（米国特許第4,
861,785号明細書に記載の要領で製造）;14.2gの炭酸ナ
トリウム及び112mlの１−ブタノールの撹拌混合物に、1
1.2mlの水を滴下した。還流温度で16時間撹拌した後、
反応混合物を100mlの水で希釈した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留油を200mlのジクロ
ロメタンに溶解し、この溶液を50gのシリカゲルと共に
２時間撹拌した。シリカゲルを濾過し、ジクロロメタン
とメタノール（95:5）の混合物で洗浄した。濾液を蒸発
させ、残留油を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化
した。生成物を濾過し、50℃で乾燥し、7.5g（38.7％）
の（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メ
チルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）
メチル］−１−ピペリジンエタノール；融点65.8℃；
［α］20 D＝＋4.38゜（濃度＝メタノール中１％）（化
合物３）を得た。
類似の方法で： （±）−（RS）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチ
ルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メ
チル］−１−ピペリジンエタノール；融点86.4℃（化合
物４）を製造した。
ルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メ
チル］−１−ピペリジンエタノール；融点86.4℃（化合
物４）を製造した。
実施例５ 4.0gの化合物２をアンモニアで処理して遊離の塩基を
得た。溶液を蒸発させ、残留物を２−プロパノール中で
ジヒドロクロリド塩に変換した。塩を濾過し、２−プロ
パノール及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、30
℃の真空中で乾燥し、3.0g（81.4％）の（−）−（Ｓ）
−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α
−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピ
ペリジンエタノール ジヒドロクロリド；融点148.7
℃；［α］20 D＝−9.01゜（濃度＝メタノール中１％）
（化合物５）を得た。
得た。溶液を蒸発させ、残留物を２−プロパノール中で
ジヒドロクロリド塩に変換した。塩を濾過し、２−プロ
パノール及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、30
℃の真空中で乾燥し、3.0g（81.4％）の（−）−（Ｓ）
−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α
−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピ
ペリジンエタノール ジヒドロクロリド；融点148.7
℃；［α］20 D＝−9.01゜（濃度＝メタノール中１％）
（化合物５）を得た。
実施例６ 100mlの２−プロパノン中の6.9gの化合物３の撹拌溶
液に、臭化水素を飽和させた10mlの２−プロパノールを
室温で滴下した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。残
留物を２−プロパノン中でヒドロブロミド塩に変換し
た。生成物を濾過し、2,2′−オキシビスプロパンで洗
浄し、60℃で乾燥し、5.5g（58.1％）の（−）−（Ｓ）
−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α
−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピ
ペリジンエタノール ジヒドロブロミド；融点213.7℃
（化合物６）を得た。
液に、臭化水素を飽和させた10mlの２−プロパノールを
室温で滴下した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。残
留物を２−プロパノン中でヒドロブロミド塩に変換し
た。生成物を濾過し、2,2′−オキシビスプロパンで洗
浄し、60℃で乾燥し、5.5g（58.1％）の（−）−（Ｓ）
−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチルアミノ］−α
−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−ピ
ペリジンエタノール ジヒドロブロミド；融点213.7℃
（化合物６）を得た。
実施例７ 150mlの酢酸エチル中の4.38gの化合物３の撹拌溶液
に、9.40gの7,7−ジメチル−２−オキソビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−１−メタンスルホン酸を加えた。反応混
合物が均一になるまでそれを加熱した。20℃に冷却後、
全体を24時間撹拌した。結晶生成物を濾過し、25mlの酢
酸エチルで２回洗浄し、50℃の真空中で乾燥し、7g（7
7.9％）の（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾ
リル）メチルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェ
ノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール（Ｓ）−
7,7−ジメチル−２−オキソビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−１−メタンスルホネート（1:2）；融点119.5℃（化合
物７）を得た。
に、9.40gの7,7−ジメチル−２−オキソビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−１−メタンスルホン酸を加えた。反応混
合物が均一になるまでそれを加熱した。20℃に冷却後、
全体を24時間撹拌した。結晶生成物を濾過し、25mlの酢
酸エチルで２回洗浄し、50℃の真空中で乾燥し、7g（7
7.9％）の（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾ
リル）メチルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェ
ノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール（Ｓ）−
7,7−ジメチル−２−オキソビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−１−メタンスルホネート（1:2）；融点119.5℃（化合
物７）を得た。
実施例８ 100mlの２−プロパノール中の4.38gの化合物３の撹拌
溶液に、3.11gの（＋）−（Ｌ）−２−［（４−メチル
フェニル）スルホニルアミノ］ペンタン二酸を加えた。
反応混合物が均一になるまでそれを加熱した。20℃にゆ
っくり冷却した後、反応混合物を20℃で68時間撹拌し
た。沈澱した生成物を濾過し、25mlの２−プロパノール
で洗浄し、50℃の真空中で乾燥し、6.87g（93.5％）の
（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチ
ルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メ
チル］−１−ピペリジンエタノール（＋）−（Ｌ）−２
−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ］ペンタ
ン二酸塩（1:1）（化合物８）を得た。
溶液に、3.11gの（＋）−（Ｌ）−２−［（４−メチル
フェニル）スルホニルアミノ］ペンタン二酸を加えた。
反応混合物が均一になるまでそれを加熱した。20℃にゆ
っくり冷却した後、反応混合物を20℃で68時間撹拌し
た。沈澱した生成物を濾過し、25mlの２−プロパノール
で洗浄し、50℃の真空中で乾燥し、6.87g（93.5％）の
（＋）−（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）メチ
ルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキシ）メ
チル］−１−ピペリジンエタノール（＋）−（Ｌ）−２
−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ］ペンタ
ン二酸塩（1:1）（化合物８）を得た。
C.薬理学的実施例 式（Ｉ）の化合物の有用な抗−脳卒中性を以下の試験
法により示す。
法により示す。
実施例9:ラット光化学的脳卒中モデルにおける後−処置 体重が260−280gの雌のWisterラットをN2O/O2混合物
中のハロタンを用いて麻酔した。動物を定位固定装置に
置き、頭皮を切開して頭蓋表面を暴露し、尾外静脈（la
teral tail vein）にカテーテルを挿入した。ローズベ
ンガル（30mg/kg;0.9％NaCl中15mg/ml）を、正常な血行
動態及び血液ガスの動物に２分間静脈内輸液した。その
後１−mmの直径の対物鏡内部のファイバーオプチックス
の束を用いて頭蓋に冷白光（cold white light）を５分
間、焦点照射した。光は右頭頂感覚運動新生皮質（righ
t parietal sinsorimotor neocortex）の後肢領域を照
準とした。梗塞誘導の５分後（すなわち照射開始の５分
後）、ラットに化合物５又はそのヒビクルである10％ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１回静脈
内注射した。
中のハロタンを用いて麻酔した。動物を定位固定装置に
置き、頭皮を切開して頭蓋表面を暴露し、尾外静脈（la
teral tail vein）にカテーテルを挿入した。ローズベ
ンガル（30mg/kg;0.9％NaCl中15mg/ml）を、正常な血行
動態及び血液ガスの動物に２分間静脈内輸液した。その
後１−mmの直径の対物鏡内部のファイバーオプチックス
の束を用いて頭蓋に冷白光（cold white light）を５分
間、焦点照射した。光は右頭頂感覚運動新生皮質（righ
t parietal sinsorimotor neocortex）の後肢領域を照
準とした。梗塞誘導の５分後（すなわち照射開始の５分
後）、ラットに化合物５又はそのヒビクルである10％ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１回静脈
内注射した。
梗塞後の最初の２日間に、誘導後24時間の間隔で四肢
配置反応（limb placing reaction）を含む神経学的試
験を行った。足の背面及び側面でテーブルの端に軽く触
れることにより触覚前方及び側方配置を試験した（２試
験）。固有前方及び側方配置は足をテーブルの端に向か
って押し、肢筋及び関節を刺激することを含んで行った
（２試験）。ラットを高くなった台の端に沿って置き、
固有内転も評価した：足を穏やかに引き下げて台の端か
ら離し、突然放して回復及び配置に関して調べた（１試
験）。５回の各試験に関し、配置の得点は:0が配置せ
ず;1が不完全及び／又は遅れた配置；あるいは２は直後
の完全な配置である。各肢に関し、台の試験を含んだ触
覚／固有配置得点の合計は最高10であった。我々は不完
全な後肢の対側から新生皮質梗塞の結果を報告する。各
投薬に関して６匹のラットを用いた。化合物５に関する
試験結果を下記に示す。
配置反応（limb placing reaction）を含む神経学的試
験を行った。足の背面及び側面でテーブルの端に軽く触
れることにより触覚前方及び側方配置を試験した（２試
験）。固有前方及び側方配置は足をテーブルの端に向か
って押し、肢筋及び関節を刺激することを含んで行った
（２試験）。ラットを高くなった台の端に沿って置き、
固有内転も評価した：足を穏やかに引き下げて台の端か
ら離し、突然放して回復及び配置に関して調べた（１試
験）。５回の各試験に関し、配置の得点は:0が配置せ
ず;1が不完全及び／又は遅れた配置；あるいは２は直後
の完全な配置である。各肢に関し、台の試験を含んだ触
覚／固有配置得点の合計は最高10であった。我々は不完
全な後肢の対側から新生皮質梗塞の結果を報告する。各
投薬に関して６匹のラットを用いた。化合物５に関する
試験結果を下記に示す。
表１に、梗塞後１及び２日における四肢配置得点のメ
ジアン及び極値、ならびに保護されたラット（得点≧
５）の数を挙げる。化合物５の場合、ラットの50％にお
いて神経機能の保護を与えた投薬量であるED50、及びそ
の95％信頼限界は梗塞後１及び２日でそれぞれ静脈内0.
16（0.13−0.20）及び0.13（0.08−0.20）mg/kgであっ
た。
ジアン及び極値、ならびに保護されたラット（得点≧
５）の数を挙げる。化合物５の場合、ラットの50％にお
いて神経機能の保護を与えた投薬量であるED50、及びそ
の95％信頼限界は梗塞後１及び２日でそれぞれ静脈内0.
16（0.13−0.20）及び0.13（0.08−0.20）mg/kgであっ
た。
実施例10:ラット光化学的脳卒中モデルにおける後−処
置 試験条件は、静脈注射の60分後に10mg/kgの一定の経
口投薬量の試験化合物を試験動物に与える以外は実施例
９に記載の条件と同様である。
置 試験条件は、静脈注射の60分後に10mg/kgの一定の経
口投薬量の試験化合物を試験動物に与える以外は実施例
９に記載の条件と同様である。
多くの本発明の化合物の試験結果を、US−4,861,785
に開示されている２つの参照化合物の結果と比較する。
に開示されている２つの参照化合物の結果と比較する。
表２に、静脈内1.25mg/kg及び経口的10mg/kgの試験化
合物を投与した後、梗塞後２日における四肢配置得点の
メジアン及び極値、ならびに保護されたラット（得点≧
５）の数を挙げる。
合物を投与した後、梗塞後２日における四肢配置得点の
メジアン及び極値、ならびに保護されたラット（得点≧
５）の数を挙げる。
C.組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従う温血動物への全身的又は
局所的投与に適した投薬単位形態の典型的製薬学的組成
物を例示するものである。
局所的投与に適した投薬単位形態の典型的製薬学的組成
物を例示するものである。
これらの実施例を通じて用いられる“活性成分”（A.
I）は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容し得るその
酸付加塩又はその立体化学的異性体に関する。
I）は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容し得るその
酸付加塩又はその立体化学的異性体に関する。
実施例11:注射可能溶液 ａ）1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び0.2gの４
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.51の注射用の沸騰
水に溶解する。50℃に冷却後、4gの乳酸、0.05gのプロ
ピレングリコール及び1gのA.I.を撹拌しながら加える。
溶液を室温に冷却し、11とするのに十分な量の注射用の
水を補充し、1ml当たり1mgのA.I.の溶液を得る。溶液を
濾過（U.S.P.XVII p.811）により滅菌し、無菌容器中に
充填する。
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.51の注射用の沸騰
水に溶解する。50℃に冷却後、4gの乳酸、0.05gのプロ
ピレングリコール及び1gのA.I.を撹拌しながら加える。
溶液を室温に冷却し、11とするのに十分な量の注射用の
水を補充し、1ml当たり1mgのA.I.の溶液を得る。溶液を
濾過（U.S.P.XVII p.811）により滅菌し、無菌容器中に
充填する。
ｂ）活性成分 4mg 塩化ナトリウム 3.59mg クエン酸ナトリウム二水和物 5.8mg クエン酸−水和物 62μｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（MS
＝0.4） 100mg 酸塩（1N）又は水酸化ナトリウム（1N） pH6.9に十分な量 水 1mlに十分な量 製造法 181の発熱物質非含有冷水を濾過により滅菌する。そ
こに2kgのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（M/S/＝0.4）、116gのクエン酸ナトリウム二水和
物、1.24gのクエン酸一水和物及び71.8gの塩化ナトリウ
ムを加える。溶液を25℃に冷却し、NaOH（1N）又はNCl
（1N）を加えてpH6.9に調節する。溶液が均一になるま
で撹拌し、２℃−８℃に冷却する。80gの式（Ｉ）の化
合物をクエン酸緩衝液に加え、８℃以下で５分間攪拌す
る。この溶液を発熱物質非含有冷水で希釈して最終体積
201とし、無菌窒素下の濾過により滅菌する。最終溶液
を無菌の1ml容器に充填する。
＝0.4） 100mg 酸塩（1N）又は水酸化ナトリウム（1N） pH6.9に十分な量 水 1mlに十分な量 製造法 181の発熱物質非含有冷水を濾過により滅菌する。そ
こに2kgのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（M/S/＝0.4）、116gのクエン酸ナトリウム二水和
物、1.24gのクエン酸一水和物及び71.8gの塩化ナトリウ
ムを加える。溶液を25℃に冷却し、NaOH（1N）又はNCl
（1N）を加えてpH6.9に調節する。溶液が均一になるま
で撹拌し、２℃−８℃に冷却する。80gの式（Ｉ）の化
合物をクエン酸緩衝液に加え、８℃以下で５分間攪拌す
る。この溶液を発熱物質非含有冷水で希釈して最終体積
201とし、無菌窒素下の濾過により滅菌する。最終溶液
を無菌の1ml容器に充填する。
以下の調剤を、所望の組成物の最終体積を得るために
適した量の成分を用い、同様にして製造する。
適した量の成分を用い、同様にして製造する。
ｃ）活性成分 1mg 塩酸（1N） 6.35mg ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10mg グルコース、無水 46mg 水酸化ナトリウム（1N） pH4に十分な量 水 1mlに十分な量 実施例12:経口投与用ドロップ 50gのA.I.を0.51の２−ヒドロキシプロパン酸及び1.5
1のプロピレングリコールに60−80℃で溶解する。30−4
0℃に冷却後、351のポリエチレングリコールを加え、混
合物を十分に撹拌する。その後、2.51の精製水中の1750
gのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら
2.51のココア風味料及び501とするのに十分な量のポリ
エチレングリコールを加え、1mg/mlのA.I.を含む経口投
与用溶液を得る。得られた溶液を適した容器に充填す
る。
1のプロピレングリコールに60−80℃で溶解する。30−4
0℃に冷却後、351のポリエチレングリコールを加え、混
合物を十分に撹拌する。その後、2.51の精製水中の1750
gのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら
2.51のココア風味料及び501とするのに十分な量のポリ
エチレングリコールを加え、1mg/mlのA.I.を含む経口投
与用溶液を得る。得られた溶液を適した容器に充填す
る。
実施例13:経口投与用溶液 9gの４−ヒドキロキ安息香酸メチル及び1gの４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピルを41の沸騰精製水に溶解する。
この溶液31中に最初に10gの2,3−ジヒドロキシブタン二
酸及びその後8gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者の
溶液の残りと合わせ、121の1,2,3−プロパントリオール
及び31のソルビトール70％溶液をそこに加える。40gの
サッカリンナトリウムを0.51の水に溶解し、2mlのラズ
ベリーエッセンス及び2mlのグースベリーエッセンスを
加える。後者の溶液を前者と合わせ、201の体積とする
のに十分な量で水を加え、小さじ一杯（5ml）当たり2mg
のA.I.を含む経口投与用溶液を得る。得られた溶液を適
した容器に充填する。
ロキシ安息香酸プロピルを41の沸騰精製水に溶解する。
この溶液31中に最初に10gの2,3−ジヒドロキシブタン二
酸及びその後8gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者の
溶液の残りと合わせ、121の1,2,3−プロパントリオール
及び31のソルビトール70％溶液をそこに加える。40gの
サッカリンナトリウムを0.51の水に溶解し、2mlのラズ
ベリーエッセンス及び2mlのグースベリーエッセンスを
加える。後者の溶液を前者と合わせ、201の体積とする
のに十分な量で水を加え、小さじ一杯（5ml）当たり2mg
のA.I.を含む経口投与用溶液を得る。得られた溶液を適
した容器に充填する。
実施例14:カプセル 2gのA.I.、6gのナトリウムラウリルサルフェート、56
gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド二酸化ケイ
素、及び1.2gのステアリン酸マグネシウムを共に激しく
撹拌する。続いて、得られた混合物を、1000個の適した
硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ2mgのA.I.を含んで充
填する。
gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド二酸化ケイ
素、及び1.2gのステアリン酸マグネシウムを共に激しく
撹拌する。続いて、得られた混合物を、1000個の適した
硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ2mgのA.I.を含んで充
填する。
実施例15:フィルム−被覆錠剤 錠剤芯の製造 10gのA.I.、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合
物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのナトリ
ウムドデシルサルフェート及び10gのポリビニルピロリ
ドン（Kollidon−K90R）の溶液で加湿する。湿潤粉末混
合物をふるい、乾燥し、再びふるう。その後100gの微結
晶セルロース（AvicelR）及び15gの水添植物油（Sterot
exR）を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、
それぞれ1mgの活性成分を含む10.000錠剤を得る。
物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのナトリ
ウムドデシルサルフェート及び10gのポリビニルピロリ
ドン（Kollidon−K90R）の溶液で加湿する。湿潤粉末混
合物をふるい、乾燥し、再びふるう。その後100gの微結
晶セルロース（AvicelR）及び15gの水添植物油（Sterot
exR）を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、
それぞれ1mgの活性成分を含む10.000錠剤を得る。
被覆 75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロース（M
ethocel60HGR）の溶液に、150mlのジクロロメタン中の5
gのエチルセルロース（Ethocel22cpsR）の溶液を加え
る。その後75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プ
ロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコ
ールを熔融し、75mlのジクロロメタンに溶解する。後者
の溶液を前者に加え、その後2.5gのオクタデカン酸マグ
ネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの着色剤
濃厚懸濁液（Opaspray K−１−2109R）を加え、全体を
均一化する。被覆装置において、かくして得られた混合
物を錠剤芯に被覆する。
ethocel60HGR）の溶液に、150mlのジクロロメタン中の5
gのエチルセルロース（Ethocel22cpsR）の溶液を加え
る。その後75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プ
ロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコ
ールを熔融し、75mlのジクロロメタンに溶解する。後者
の溶液を前者に加え、その後2.5gのオクタデカン酸マグ
ネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの着色剤
濃厚懸濁液（Opaspray K−１−2109R）を加え、全体を
均一化する。被覆装置において、かくして得られた混合
物を錠剤芯に被覆する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】式 の化合物、そのラセミ混合物、（Ｓ）−型又は製薬学的
に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】（Ｓ）−４−［（２−ベンゾチアゾリル）
メチルアミノ］−α−［（3,4−ジフルオロフェノキ
シ）メチル］−１−ピペリジンエタノール及びその二塩
酸塩から成る群より選ばれる、請求の範囲１に記載の化
合物。 - 【請求項３】製薬学的に許容し得る担体、及び活性成分
としての抗−脳卒中有効量の請求の範囲１又は２に記載
の化合物を含む製薬学的組成物。 - 【請求項４】さらに緩衝系、等張剤及び水を含む、請求
の範囲３に記載の組成物。 - 【請求項５】担体がシクロデキストリン又はそのエーテ
ル誘導体を含む、請求の範囲３又は４に記載の組成物。 - 【請求項６】脳卒中−保護有効量の請求の範囲１又は２
に記載の化合物を製薬学的活性担体と均一に混合するこ
とを特徴とする請求の範囲３−５のいずれか１つに記載
の製薬学的組成物の製造法。 - 【請求項７】活性成分をシクロデキストリン又はそのエ
ーテル誘導体の水溶液と均一に混合し、場合により該混
合の前、その間、又は後にさらに製薬学的に許容し得る
成分を加え、かくして得られた溶液を場合により凍結乾
燥し、さらに場合により凍結乾燥した残留物を水で再構
築する、請求の範囲６に記載の方法。 - 【請求項８】脳卒中−保護有効量の請求の範囲１又は２
に記載の化合物を投与することを特徴とする、温血動物
の脳卒中の患者の処置のための薬剤の製造における該化
合物を使用する方法。 - 【請求項９】有効量の請求の範囲１又は２に記載の化合
物を投与することを特徴とする、温血動物の仮死後脳損
傷の新生児患者の処置のための薬剤の製造における該化
合物を使用する方法。 - 【請求項１０】下記式（II）のピペリジンを反応−不活
性溶媒中、場合により適した塩基の存在下で式（III）
のアルキル化剤でＮ−アルキル化し、 ［式中W1は適した活性脱離基である］ さらに必要なら製薬学的に許容し得る酸で処理すること
により式（Ｉ）の化合物を塩の形態に変換し、又は逆に
アルカリで処理することにより塩の形態を遊離の塩基に
変換することを特徴とする、請求の範囲１又は２に記載
の化合物の製造法。 - 【請求項１１】下記式（II）のピペリジンを反応−不活
性溶媒中で式（IV）のエポキシドと反応させる工程； を含んでなる請求の範囲１又は２に記載の化合物の製造
法。 - 【請求項１２】式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を適し
た分割剤、を用いてジアステレオマー塩の混合物に変換
し、該混合物を選択的結晶化又はクロマトグラフィー法
により物理的に分離し、最後に分離された該ジアステレ
オマー塩を、場合により高温にて酸性又は塩基性水性媒
体中における加水分解により対応する式（Ｉ）の化合物
のエナンチオマーの形態に変換する、ことを特徴とする
いずれかのエナンチオマー形態にある請求の範囲１又は
２に記載の化合物の製造法。 - 【請求項１３】下記式（IV）のあるエナンチオマーが最
低97％で他方のエナンチオマーが最高３％であるエナン
チオマー的に純粋なエポキシド を反応−不活性溶媒中で請求項11に記載の式（II）の中
間体と反応させる工程を含んでなる請求の範囲１又は２
に記載の式（Ｉ）の化合物のうちの、エナンチオマー的
に純粋な形態の化合物の製造法。
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