SK278705B6

SK278705B6 - 4-[(2-benzotiazolyl)metylamino] -alfa-[(3,4-difluó

Info

Publication number: SK278705B6
Application number: SK512-92A
Authority: SK
Inventors: Raymond A. Stokbroekx; Gilbert A. J. Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1998-01-14
Also published as: MA22447A1; LV11689A; RU2094434C1; JP2825652B2; ZA921341B; US5434168A; EE02983B1; RO112959B1; CN1033454C; PL168791B1; IL100952A0; EP0501552A1; HUT67695A; RU95112519A; ATE131478T1; IL100952A; HK172296A; BG98068A; CN1043609C; NZ241592A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzotiazolových zlúčenín, spôsobu a medziproduktu na ich výrobu a farmaceutických prípravkov na ich báze. Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné antihypoxické činidlá a je možné ich použiť na liečbu mozgovej mŕtvice.

Doterajší stav techniky

V US patente č. 4 862 785 sú opísané deriváty benzoxazolu a benzotiazolamínu vykazujúce antianoxickú účinnosť. Benzotiazolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú v porovnaní so štruktúrne príbuznou zlúčeninou, sabeluzolom, nepredvídateľnú účinnosť proti mozgovej mŕtvici.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je 4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-d- [(3,4-difluórfenoxy)mety 1]-1 -piperidínetanol vzorca (I)

jeho racemická zmes, (S)-forma a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.

Pod pojmom adičné soli sa v tomto opise rozumejú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré je zlúčenina vzorca I schopná tvoriť. Tieto adičné soli je možné účelne získať reakciou príslušnej bázy s vhodnou kyselinou, ako je napríklad anorganická kyselina, ako kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organická kyselina, ako napríklad kyselina octová, propánová kyselina, kyselina hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová, 7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,1 jheptán-1 -metánsulfónová, 2-[(4-metylfenyl)sulfonylamino]pentándiová a pod. Soľné formy je naopak možné premieňať na voľné bázy spracovaním s alkáliami.

Pojem adičná soľ s kyselinou, ako sa používa v tomto opise, zahŕňa tiež solváty, ktoré sú zlúčeniny vzorca 1 schopné tvoriť a tiež tieto solváty spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Ako príklady takých solvátov je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú asymetrický atóm uhlíka a absolútnu konfiguráciu ich asymetrického centra je možné opísať stereochemickými deskriptormi R a S. Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumejú sa pod chemickým označením týchto zlúčenín zmesi všetkých možných stereochemicky izomémych foriem.

Pod pojmom cnatiomericky čistý sa rozumejú zlúčeniny obsahujúce jeden z enantiomérov v nadbytku aspoň 94 % (tzn. minimálny obsah jedného enantioméru musí robiť najmenej 97 % a maximálny obsah druhého enantioméru môže robiť 3 %). Najvyšší nadbytok jedného z enantiomérov môže byť 100 % (tzn. keď látka obsahuje 100 % jedného enantioméru a žiaden druhý e5 nantiomér). Enantiomericky čisté zlúčeniny obsahujú nadbytok jedného enantioméru najmä v rozmedzí 96 až 100 %, výhodne 98 až 100 %.

Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú (S)-4[(2-benzotiazolyl)metylamino]-d-[(3,4-difluórfenoxy)10 metyl] 1 -piperidínetanol a j eho dihydrochloridová soľ.

Zlúčeniny vzorca I sa všeobecne pripravujú N-alkyláciou piperidinu vzorca (II) alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III.) Pri tejto reakcii sa používajú známe N-alkylačné postupy.

(D) (Π)

Vo všeobecnom vzorci (III) predstavuje W¹ vhodnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina, trifluórmetánsulfonyloxyskupina, benzénsulfonyloxyskupina, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupina a podobné odstupujúce skupiny. Túto N-alkylačnú reakciu je možné účelne uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky spolu zmiešajú, prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 1-butanol a pod . ; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; ester, napríklad etylacetát, gamabutyrolaktón a pod.; éter, napríklad 1, ľ-oxybisetán, tetrahydroforán, 1,4-dioxán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimctylacetamid, dimetylsulfoxid, pyridín, l-metyl-2-pyrolidón, nitrobenzén, acetonitril a pod.; alebo zmes takých rozpúšťadiel. Na zachytávanie kyseliny, ktorá sa tvorí v priebehu tejto reakcie, môže byť účelné pridávať vhodnú bázu, ako je napríklad uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkoxid, hydrid alebo amid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, metoxid sodný, nátriumhydrid, nátriumamid a pod.; alebo organická báza, ako je napríklad terciárny amín, napríklad N,N-dietyletánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-etylmorfolín, l,4-diazobicyklo[2,2,2]oktán, pyridín a pod. V niektorých prípadoch môže byť vhodné pridávať jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu alebo korunkový éter, napríklad 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekán a pod. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať miešaním a trocha zvýšenými teplotami; účelne je možné reakciu uskutočňovať pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. Alternatívne sa môže N-alkylácia vykonávať pri použití reakcií katalyzovaných katalyzátormi fázového prenosu; ktoré sú známe v tomto odbore. Reakčnú rýchlosť môže byť účelné povzbudzovať trocha zvýšenými teplotami.

Pri tomto a ďalej uvedených preparatívnych postupoch je možné reakčné produkty izolovať z reakčného prostredia a prípadne ďalej čistiť v tomto odbore známymi postupmi, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripravovať reakciou piperidínu vzorca (II) s epoxidom vzorca (IV)

Táto reakcia sa môže vykonávať tak, že sa spolu reakčné zložky miešajú, a prípadne zahrievajú v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad voda, aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén a pod.: alkohol, napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol, 1-butanol a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid a pod.; alebo zmes takých rozpúšťadiel.

Zlúčeniny vzorca (I) je tiež možné pripravovať cyklizáciou tiomočovinového derivátu vzorca (VII), ktorý je možné pripraviť reakciou amínu vzorca V s izotiokyanátom všeobecného vzorca (VI) vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad alkanol, éter, ketón a pod.

.---. OH CH,

Vo všeobecných vzorcoch (VI) a (VII) predstavuje W² napríklad vodík, halogén, ako chlór a bróm; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Táto cyklizačná reakcia sa prípadne môže vykonávať v prítomnosti vhodného oxidačného činidla, ako je napríklad dihalogenid, napríklad fluór alebo bróm. Okrem toho sa cyklizácia môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad halogenovaný uhľovodík, napríklad tetrachlórmetán, trichlórmetán, dichlórmetán a pod.; uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, hexán a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 2-butanón a pod.: alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,Ndimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami a miešaním.

Zlúčeniny vzorca (I) je možné alternatívne pripravovať reakciou príslušného reakčného činidla všeobecného vzorca (VIII) s benzotiazolom všeobecného vzorca (IX.).

F—O-CHa-CH-CH;- CH ♦ — o (VIU) (W)

Vo všeobecných vzorcoch (VIII) a (IX) sa zvyšky Q¹a Q² volia tak, aby v priebehu reakcie vznikol zvyšok vzorca -N-(CH₃)-.

Tak napríklad, keď Q¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, znamená Q² zvyšok vzorca -NH(CH3) alebo keď Q¹ predstavuje zvyšok vzorca -NH(CH3), znamená Q² vhodnú odstupujúcu skupinu. Ako vhodnú odstupujú cu skupinu je napríklad možné uviesť halogén, napríklad chlór, bróm a pod. sulfonyloxyskupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupinu a pod. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén a pod.; éter, napríklad 1,4-dioxán, tetrahydrofurán a pod.: halogenovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán a pod.; alkanol, napríklad metanol, etanol, 1butanol a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4metyl-2pentanón a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Na zachytávanie ky seliny, ktorá sa tvorí v priebehu reakcie, sa môže použiť prídavok vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a pod.; napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a pod.; nátriumhydrid; alebo organická báza, ako je napríklad N,N-dietyletánamín.

Zlúčeniny vzorca (I) je tiež možné pripravovať reakciou N-substituovaného 4-piperidinónu vzorca (X) s benzotiazolamínom vzorca (IX) známymi postupmi redukčnej N-alkylácie.

O-CHí-CH-CH^/^^O · m-ζ __- (I) w (xr,

Reakcia zlúčeniny vzorca (X) so zlúčeninou vzorca (XI) sa účelne vykonáva tak, že sa spolu rekčné zložky zmiešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii v prítomnosti vhodného redukčného činidla. Prednostne sa postupuje tak, že sa ketón vzorca (X) nechá najskôr zreagovať s medziproduktom vzorca (XI) na enamín, ktorý je možné pripadne izolovať a ďalej prečistiť a až potom sa tento enamín redukuje. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť vodu; alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod.: éter, napríklad 1,4-dioxán, a pod.; halogenovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán, a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a pod. alebo zmes takých rozpúšťadiel. Ako vhodné redukčné činidlá je napríklad možné uviesť hydridy kovov alebo komplexné hydridy kovov, ako je napríklad nátriumbórhydrid, nátriumkyánbórhydrid, lítiumaluniíniumhydrid a pod. Alternatívne je možné ako redukčné činidlo použiť vodík, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí, platina na uhlí a pod. Na zabránenie nežiaducej ďalšej hydrogenácii niektorých funkčných skupín v reakčných činidlách a reakčných produktoch, môže byť výhodné pridávať k reakčnej zmesi vhodný katalytický jed, ako je napríklad tiofén a pod.

Enantiomericky čisté formy zlúčenín vzorca (1) je možné pripravovať tak, že sa racemická zmes zlúčenín vzorca (I) premení pomocou štiepiaceho činidla, ako je napríklad chirálna kyselina, napríklad kyselina vínna, kyselina jablčná a kyselina mandľová, kyselina gáforsulfónová, 4,5-dihydrolH-2-benzopyrán-2-karboxylová kyselina a pod. na zmes diastereomémych solí; táto zmes sa fyzikálnym spôsobom, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickou technikou, napríklad kvapalinovou chromatografiou a podobnými

SK 278705 Β6 metódami rozdelí; a napokon sa oddelené diastereomérne soli premenia na zodpovedajúce enantioméme zlúčeniny vzorca (I) hydrolýzou v kyslom alebo zásaditom vodnom prostredí, prípadne pri zvýšenej teplote.

Alternatívne sa enantiomericky čisté formy môžu vhodne získať z enantiomericky čistých izomémych foriem príslušných východiskových látok za predpokladu, že nasledujúce reakcie prebiehajú stereošpecificky. Tak napríklad, enantiomericky čisté formy zlúčeniny vzorca (I) sa môžu získať reakciou enantiomericky čistého epoxidu vzorca (IV) s medziproduktom vzorca (II) spôsobom opísaným. Enantiomericky čistý epoxid vzorca (IV) sa môže pripraviť reakciou 3,4-difluórfenolu s enantiomericky čistým epoxidom vzorca (XVII), ako je to opísané ďalej.

Ako ďalšiu alternatívu je možné uviesť delenie enantiomérov kvapalinovou chromatografiou pri použití chirálnej stacionárnej fázy.

Veľa z produktov a východiskových látok, ktoré sa používajú pri uvedených preparatívnych postupoch, sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať známymi postupmi prípravy týchto alebo podobných zlúčenín. Spôsoby prípravy niektorých iných medziproduktov sú podrobnejšie opísané ďalej.

Medziprodukt vzorca (11) je možné pripraviť oxidačnou cyklizáciou tiomočovinového derivátu vzorca (XII), kde P predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, fenylmetoxykarbonylskupina, fenylmetylskupina a pod. a W² má uvedený význam, rovnakými postupmi, ktoré boli opísané, v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca (I) z východiskovej zlúčeniny vzorca (Vil), potom sa v takto získanom medziprodukte všeobecného vzorca (XIII) odstráni chrániaca skupina P.

(XI)

(Xiro

-> t x:

Odstránenie chrániacej skupiny P v zlúčenine všeobecného vzorca (XIII) sa môže uskutočniť známym postupom, napríklad hydrolýzou v kyslom alebo alkalickom vodnom prostredí alebo katalytickou hydrogenáciou, v závislosti od druhu skupiny P.

Medziprodukty všeobecného vzorca (XII) je možné pripravovať reakciou amínu všeobecného vzorca (XIV) s izotiokyanátom všeobecného vzorca (XV) spôsobom opísaným, v súvislosti s prípravou zlúčeniny vzorca (VII) zo zlúčenín vzorcov (V) a (VI).

ραν> (XV)

Medziprodukt vzorca (IV) sa môže pripraviť reakciou 3,4-difluórfenolu vzorca (XVI) s epoxidom všeobecného vzorca (XVII). Vo všeobecnom vzorci (XVII) má W¹ uvedený význam.

o w'-ch₂—ča ----(xvr>

f—o-ch₂—AS

F (IV)

Táto alkylačná reakcia sa môže uskutočňovať spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca (I) zo zlúčenín vzorca (II) a (III).

Zlúčenina vzorca (I) (racemická zmes) a (S)-forma a 5 jej farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami vykazujú užitočné vlastnosti proti mozgovej mŕtvici in vivo. Ich účinnosť je možné dokumentovať skúškou s názvom PostTreatment in a Rat Photochemical Stroke Model (Liečba modelovej fotochemickej mozgovej mŕtvice u 10 potkanov), ktorá je opísaná v experimentálnej časti tohto opisu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú, podobne ako známe zlúčeniny, opísané v US patente č. 4 861 785 (ako je sabeluzol), účinné antihypoxické činidlá. Neočakávanou 15 vlastnosťou zlúčenín podľa tohto vynálezu v porovnaní so známymi zlúčeninami je, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné in vivo proti mozgovej mŕtvici, zatiaľ čo druh účinnosti nebol pri známych zlúčeninách pozorovaný. Účinnosť proti mozgovej mŕtvici, ktorú majú zlú20 Ceniny podľa vynálezu nebolo možné predvídať s ohľadom na to, že tieto zlúčeniny sú trocha menej účinné ako hypoxické činidlá v porovnaní so sabeluzolom. Medzi in vivo antihypoxickou účinnosťou a in vivo účinnosťou proti mozgovej mŕtvici zrejme neexistuje jednoduchá 25 korelácia. V dôsledku toho môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe akútnej mozgovej mŕtvice, zatial čo zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky sú užitočné len pri liečbe chronických stavov po mozgovej mŕtvici, napríklad pri udržovacej liečbe. Ďalšou výho30 dou zlúčenín podľa vynálezu v porovnaní so zlúčeninami podľa doterajšieho stavu techniky je predĺžené trvanie antihypoxickej účinnosti, neprítomnosti sedatívneho účinku a ataxie (porovnaj skúšky na myšiach) a neprítomnosť palpebrálnej ptózy.

Predmetom vynálezu sú tiež rôzne farmaceutické prípravky vhodné na terapeutické podávanie, ktoré sú založené na zlúčeninách podľa vynálezu. Pri výrobe týchto farmaceutických prípravkov sa účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny vo forme adičnej soli s kyselinou 40 alebo vo forme voľnej bázy, ktorá tvorí účinnú prísadu, mieša na dokonalú zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Použitý nosič môže mať rad rôznych foriem v závislosti od typu prípravku, ktorý je na podávanie požadovaný. Farmaceutické prípravky majú výhodne podobu 45 jednotkových dávkovacích foriem, ktoré sú vhodné prednostne na orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálnc podávanie. Tak napríklad pri príprave prípravkov vhodných na orálne podávanie sa môžu použiť akékoľvek obvyklé farmaceutické nosiče, ako je napríklad vo50 da, glykoly, oleje, alkoholy a pod., pokiaľ majú tieto prípravky podobu orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky: alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry kaolín, mazadlá, spojivá, napučiavacie látky a pod., pokiaľ majú mať tieto orálne prí55 pravky podobu práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet.

Vzhľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu. Pri výrobe tabliet a kapsúl sa prirodzene používajú pevné farmaceutické nosiče. V parenterálnych prí60 pravkoch obsahuje nosič obyčajne sterilnú vodu ako jedinú alebo ako prevažujúcu súčasť, aj keď je možné používať tiež iné prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti účinných látok. Pri výrobe injekčných roztokov sa môže ako nosič používať napríklad fyziologický roztok 65 soli alebo glukózy alebo zmesový roztok soli a glukózy.

Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny vzorca I

SK 278705 Β6 je tiež možné pripravovať pri použití oleja ako nosiča, s účelom dosiahnutia predĺženej účinnosti. Ako vhodné oleje na tento účel je napríklad možné uviesť podzemnicový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semien, kukuričný olej, sójový olej, syntetické estery glycerolu s mastnými kyselinami s dlhým reťazcom a zmesi týchto alebo iných olejov. Tiež sa môžu vyrábať injekčné suspenzie, a v tomto prípade sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie, obsahuje nosič obyčajne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v spojení s malým množstvom akýchkoľvek iných vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo môžu uľahčovať výrobu týchto prípravkov. Prípravky tohto typu môžu mať rôzne podoby, napríklad podobu transdermálnej náplasti, miestneho nánosu alebo masti. Na prípravu vodných prípravkov sa samozrejme lepšie hodia adičné soli zlúčeniny vzorca (I) s kyselinami, pretože majú vyššiu rozpustnosť vo vode ako zodpovedajúce bázy.

Zaujímavú podskupinu prípravkov spadajúcich do rozsahu tohto vynálezu tvoria prípravky, ktoré obsahujú cyklodextrín (CD) alebo jeho éter, ako komplexotvomé a/alebo soľubilizačné činidlo. Ako príklady vhodných cyklodextrínov je možné uviesť ot-CD, β-CD, γ-CD a ich éterové alebo zmesové éterové deriváty.

Konkrétne deriváty cyklodextrínu tohto typu sú opísané v US patente 3 459 731, EP-AO 149 197 a EP-AO 197 571.

Uvedené éterové alebo zmesové éterové deriváty cyklodextrínov zahŕňajú α-, β- alebo γ-CD, v ktorých je atóm vodíka aspoň jednej cyklodextrínovej hydroxyskupiny nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metyl-, etyl- alebo izopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetyl-, hydroxypropyl- alebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä karboxymetyl- alebo karboxyetylskupinou: alkoxykarbonylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo karboxyalkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku najmä karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxyetoxypropylskupinou. Ako komplexotvorné činidlá a/alebo solubilizátory sú vhodné najmä β-CD, 2,6-dimetyl a osobitne 2-hydroxypropyl-y-CD, 2-hydroxyetyl-p-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymetoxy)propyl^-CD. Pri týchto cyklodextrínových derivátoch je stupeň substitúcie (DS) definovaný ako priemerný počet substituovaných hydroxyskupín vztiahnutý na jednotku glukózy. DS je prednostne v rozmedzí od 0,125 do 3, najmä od 0,2 do 2 alebo od 0,2 do 1,5. Osobitne výhodné jc, keď DS leží v rozmedzí od asi 0,2 do 0,7, najmä od asi 0,35 do asi 0,5. Najvýhodnejšia hodnota DS je približne 0,4. Molárny stupeň substitúcie cyklodextrínov je definovaný ako priemerný počet mol substitučného činidla vztiahnutý na jednotku glukózy. Hodnota MS je v rozmedzí od 0,125 do 10, najmä od 0,3 do 3 alebo od 0,3 do 1,5. Osobitne výhodné je, keď MS je v rozmedzí od asi 0,3 do 0,8, najmä od asi 0,35 do asi 0,5. Najvýhodnejšia hodnota MS je asi 0,4.

Prípravky tohto typu je možné vhodne vyrábať tak, že sa cyklodextrín alebo jeho éterový derivát rozpustí vo vode a k vzniknutému roztoku sa pridá zlúčenina vzorca (I) a ďalšie pomocné prísady a zložky, ako je napríklad chlorid sodný, dusičnan draselný, glukóza, manitol, sorbitol, xylitol a tlmivé roztoky, ako je napríklad fosfátový, acetátový alebo citrátový tlmivý roztok, potom sa pripadne vzniknutý roztok skoncentruje sušením alebo odparovaním pri zníženom tlaku alebo lyofilizáciou. Zo zvyšku získaného lyofilizáciou sa potom prípadne môže prídavkom vody rekonštituovať roztok. Množstvo cyklodextrínu alebo jeho éterového derivátu vo výslednom prípravku leží obyčajne v rozmedzí od asi 1 do asi 40 %, najmä od 2,5 do 25 % a výhodne od 5 do 20 %.

Uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne vyrábajú vo forme jednotkových dávkovacích formách, ktoré uľahčujú a zaisťujú dosiahnutie rovnomernosti dávok. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a v nárokoch, sa rozumejú fyzicky oddelené jednotky, ktoré sú vhodné ako jednotky dávkovacie, a ktoré obsahujú vždy vopred určené množstvo účinnej zložky vypočítané tak, aby sa s ňou dosiahol požadovaný terapeutický účinok. Okrem toho, obsahujú tieto jednotky vhodný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.

Vďaka svojim vlastnostiam proti mozgovej mŕtvici jc možné zlúčeniny vzorca (I) (racemické zmesi a (S)formy) a ich adičné soli s kyselinami používať pri akútnej liečbe pacientov trpiacich takými chorobami, ako je napríklad ischemická mozgová mŕtvica, hemoragická mozgová mŕtvica, subarachnoidálna hemoragia. Tiež sa dajú použiť pri liečbe postasfyxiálneho poškodenia mozgu u novorodencov. Pri liečbe pacientov trpiacich týmito chorobami sa zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli podávajú systemicky v množstve účinne chrániacim pred mozgovou mŕtvicou. Odborníci v odbore liečby týchto chorôb môžu toto účinné množstvo ľahko stanoviť na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Za množstvo účinne chrániace pred mozgovou mŕtvicou sa obyčajne považuje dávka v rozmedzí od 0,1 do asi 100 mg za deň, prednostne od asi 1 do asi 50 mg za deň. Požadovanú dávku môže byť účelné rozdeliť do dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok, ktoré sa podávajú vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto čiastkové dávky môžu byť spracované na jednotkovú dávkovaciu formu, ktorá napríklad obsahuje 0,1 až 100 mg a najmä 1 až 50 mg účinnej prísady v jednej dávkovacej forme.

Zlúčeniny vzorca (T) sa prednostne podávajú intravenózne. Prípravky na intravenózne podávanie môžu okrem účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) obsahovať tlmivý systém, izotonizačné činidlo, vodu, cyklodextrín alebo jeho éterový derivát a pripadne ďalšiu farmaceutický vhodnú prísadu.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktov

Príklad 1

K miešanej a ľadovým kúpeľom chladenej zmesi 13,0 g 3,4-difluórfenolu a 200 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 4,8 g disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (50%), zmes sa mieša 1 hodinu, a potom sa k nej pridá roztok 22,8 g (S)-(oxiranylmetyl)-4-metylbenzénsulfonátu (ester) v malom množstve Ν,Ν-dimetylformamidu. V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje cez noc, a potom sa zmes naleje do ľadovej vody a produkt sa extrahuje metylbenzénom. Extrakt sa premyje zriedeným roztokom chloridu sodného a vodou, a potom vysuší, prefdtruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje (13,3 Pa, 55 °C), čím sa získa 9,5 g (51,0 %) (S)-[(3,4-diíluórfenoxy)metyl]oxiránu (medziprodukt 1).

Príklad 2

Zmes 117,1 g 3,4-difluórfenolu, 185,5 g chlórmetyloxiránu, 125 g uhličitanu draselného a 500 ml 2-propanónu sa 48 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok umiestni do dichlórmetánu. Výsledná zmes sa premyje postupne vodou, vodným roztokom hydroxidu sodného (2x), a potom vodou a napokon sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje (13,3 Pa, 58 °C), čím sa získa 90,4 g (54,0 %) [(3, 4-difluórfenoxyjmetyljoxiránu (medziprodukt 2).

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad 3

Zmes 3,4 g medziproduktu 2, 6,1 g N-metyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzotiazolamíndihydrobromidu, 100 ml 2-propanolu a 5,3 g uhličitanu sodného sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; zmes trichlórmetánu a metanolu (98 : 8). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa premení v 2-propanole na dihydrochlorid. Produkt sa odfiltruje, premyje 2-pro-panolom a 2,2’-oxybispropánom a vysuší pri 60 “C a 80 °C. Získa sa 6,1 g (80,3 %) 4-(2benzotiazolyl)metylamino]-d-[(3,4-difluórfenoxy)metyl]-l-piperidínetanoldihydrochloridu s teplotou topenia 211,8 °C (zlúčenina č. 1).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví (E)-buténdioát (1 : 1) (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-difluórfcnoxy)metyl]-l-piperidmetanolu s teplotou topenia 167,8 °C; [a]²⁰ _D=-7,44° (koncentrácia = 1 % v metanole) zlúčenina č. 2).

Príklad 4

K miešanej zmesi 10 g medziproduktu 1, 14,3 dielu N-metyl-N-(4-piperidyl)-2-menzotiazolamínu (pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 4 861 785), 14,2 g uhličitanu sodného a 112 ml 1-butanolu sa prikvapká 11,2 ml vody. Zmes sa 16 hodín mieša pri teplote spätného toku a sa zriedi 100 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšný olej sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša s 50 g silikagélu. Silikagél sa odfiltruje a premyje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95 : 5). Filtrát sa odparí a zvyšný olej sa nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybispropánu. Produkt sa odfiltruje a vysuší pri 50 °C. Získa sa 7,5 g (38,7 %) (+)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-difluórfenoxy)metyl]-1 -piperidínetanol; teplota topenia

65,8 °C; [α]²% = + 4,38° (koncentrácia = 1 % v metanole) (zlúčenina č. 3).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví (±)-(R,S)-4-[(2benzotiazolyl)metylamino]-a -[(3,4-difluórfenoxy) 5 metylj-lpiperidínetanolu s teplotou topenia 86,4 °C: zlúčenina č. 4).

Príklad 5

Na 4,0 g zlúčeniny č. 2 sa pôsobí amoniakom, aby sa získala voľná báza. Roztok sa odparí a zvyšok sa premení na dihydrochlorid v 2-propanole. Vzniknutá soľ sa odfiltruje, premyje 2-propanolom a 2,2'-oxybispropánom a vysuší za vákua pri 30 °C. Získa sa 3,0 g (81,4 %) dihydrochloridu (-)-(S)-4[(2-benzotiazolyl)me15 tylamino]-a-[(3,4-difluórfenoxy) metylj-lpiperidínetanolu s teplotou topenia 148,7 °C; [α]²%= -9,01° (koncentrácia = 1 % v metanole) (zlúčenina č. 5).

Príklad 6

K miešanému roztoku 6.9 g zlúčeniny č. 3 v 100 ml

2-propanónu sa prikvapká 10 ml 2-propanolu nasýteného brómovodikom pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa v 2-propanóne premení na hydrobromid. Vzniknutá soľ sa odfiltruje, premyje 2,2'oxybispropánom a vysuší pri 60 °C. Získa sa 5,5 g (58,1 %) dihydrobromidu (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-difluórfenoxy)metyl]-l-piperidínetanolu s teplotou topenia 148,7 °C (zlúčenina č. 6).

Príklad 7

K miešanému roztoku 4,38 g zlúčeniny č. 3 v 150 ml etylacetátu sa pridá 9,40 g 7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,l]heptán-l-metánsulfónovej kyseliny. Re35 akčná zmes sa zahrieva tak dlho, kým nie je homogénna. Po ochladení na 20 °C sa vzniknutá zmes 24 hodín mieša. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, dvakrát premyje 25 ml etylacetátu a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa 7 g (77,9 %) (+)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-difluórfenoxy)metyl]-l-piperidínetanol (S)-7,7-dimetyl-2-oxobicyklo[2,2,1 ]-heptán-l-metánsulfonátu (1 : 2) s teplotou topenia 119,5 °C (zlúčenina č. 6).

Príklad 8

K miešanému roztoku 4,38 g zlúčeniny č. 3 v 100 ml 2-propanolu sa pridá 3,11 g (+)-(L)-2-[(4-metylfenyl)sulfonylamino]pentándiovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahrieva tak dlho, kým nie je homogénna. Potom sa pomaly ochladí na 20 °C a počas 68 hodín mieša pri 20 °C. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje 25 ml 2-propanolu a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa 6,87 g (93,5 %) (+)-(L)-2-[(4-metylfenyl)sulfonylamino]pentándioátu (1 : 1) (+)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylami55 no]-a-[(3,4-difluórfenoxy)-metyl]-l-piperidínetanolu (zlúčenina č. 8).

C. Farmakologické príklady

Užitočné vlastnosti zlúčenín vzorca (I) proti mozgovej mŕtvici je možné demonštrovať nasledujúcim skúšobným postupom.

Príklad 9

Dodatočné liečenie modelovej fotochemickej moz6 govej mŕtvice u potkanov

Samcovia potkanov (Wistar) s hmotnosťou 260 až 280 g sa anestetizujú halotanom v zmesi oxidu dusného a kyslíka. Zvieratá sa umiestnia do stereotaktického prístroja, nareže sa ich skalp, aby sa obnažil povrch lebky a do laterálnej chvostovej vény sa vloží katéter. Zvieratám s normálnou hemodynamikou a obsahom krvných plynov sa vo forme intravenóznej infúzie podá v priebehu 2 minút Rose Bengál (30 ml/kg, 15 mg/ml v 0,9% roztoku chloridu sodného). Potom sa lebka fokálne ožiaruje chladným bielym svetlom počas 5 minút pri použití zväzku optických vlákien umiestnených v objektíve s priemerom 1 mm. Svetlo sa zameria na oblasť pravého parietálneho senzomotorického neokortexu ovládajúceho zadné končatiny. Päť minút po indukcii infarktu (tzn. 5 minút po vypnutí svetla) sa potkanom injekčné podá jednorázovo intravenózne (i.v.) bolus zlúčeniny č. 5 alebo jej nosič, 10% hydroxypropyl-p-cyklodextrín.

Prvé dva dni po infarkte sa v 24-hodinových intervaloch po indukcii infarktu vykonávajú neurologické testy zahŕňajúce reakcie spojené s umiesťovaním končatín. Taktilné umiestnenie končatín vpred a do strán sa skúša tak, že sa dorzálna alebo laterálna strana labky uvedie do styku s hranou stolu (2 skúšky). Proprioceptívne umiestnenie končatín vpred a do strán zahŕňa zatlačenie labky proti hrane stolu, ktorým sa stimulujú svaly a kĺby končatiny (2 skúšky). Potkany sa tiež položia pozdĺž hrany zvýšenej dosky, aby sa stanovila proprioccptívna addukcia: labka sa jemne vytiahne smerom dole ďalej od okraja dosky, potom sa náhle uvoľní a meria sa návrat labky a jej umiestnenie (1 skúška). Pri všetkých týchto piatich testoch sa namerané výsledky klasifikujú podľa nasledujúcej stupnice: 0 = nedôjde k umiestneniu; 1 = neúplné alebo oneskorené umiestnenie; 2 = okamžité úplné umiestnenie. Súčet všetkých parametrov klasifikujúcich taktilné a proprioceptívne umiestnenie, vrátane testu s doskou, môže byť pre každú končatinu maximálne desať. Sú zaznamenávané výsledky vzťahujúce sa k deficientnej zadnej končatine, ktorá je kontralaterálna proti neokortikálnemu infarktu. Na každú dávku sa použije šesť potkanov. Výsledky skúšok uskutočnených so zlúčeninou č. 5 sú uvedené ďalej.

V tabuľke I sú uvedené mediány a extrémy súčtov klasifikujúcich umiestnenie končatín (neurologické skóre) spolu s počtom chránených potkanov (hodnota súčtu parametrov je vyššia alebo rovná 5) v deň 1 a 2 po infarkte. Hodnota ED₅₀ pre zlúčeninu č. 5, tzn. dávka, pomocou ktorej sa dosiahne ochrana neurologických funkcií u potkanov z 50 % a jej 95 % rozmedzie spoľahlivosti sú v deň 1 po infarkte 0,16 (0,13 až 0,20 mg/kg i.V.) a V deň 2 0,13 (0,08 až 0,20 mg/kg i.v.).

Príklad 10

Dodatočné liečenie modelovej fotochemickej mozgovej mŕtvice u potkanov

Použijú sa rovnaké skúšobné podmienky, aké sú o5 písané v príklade 9, iba s tým rozdielom, že 6 minút po injekčnom podaní intravenózneho bolu sa všetkým zvieratám podá orálna dávka 10 mg/kg skúšanej zlúčeniny.

Skúšobné výsledky pre rad skúšaných zlúčenín sú porovnané s výsledkami pri použití dvoch referenčných 10 zlúčenín opísaných v US patente č. 4 861 785.

V tabuľke 2 sú uvedené mediány a extrémy súčtov klasifikujúcich umiestnenie končatín, spolu s počtom chránených potkanov (hodnota súčtu parametrov je vyššia alebo rovná 5) v deň 2 po infarkte, po podaní dávky 15 1,25 mg/kg i.v. + 10 mg/kg p.o. skúšanej zlúčeniny.

T a h u 1 k 1

I.v. dávka slňtaníny S. $ (S/kg)	Daa i pc infarkt·
niuroljglcU nkóra (ax. 10)	po&«t ohxán«ných potkanov
Kadlin	Cxtráay
0 1	00 50	1 t	é-10 7-10 7- 10 8- 10	t

T & h u I k a 2

Zlúčenina č. 5	Deň 2 po Infarkte
neurologické skóre (nax. 10)	počet chránených potkanov (Z 6)
Medián	Nin.	Max.
5	8	7	10	6
2	10	8	10	6
1	10	7	10	6
	0	0	1	0
	0	0	8	2

D. Príklady prípravkov

Nasledujúce prípravky sú uvedené ako typické príklady farmaceutických prípravkov v jednotkovej dávkovacej forme, ktoré sú vhodné na systemické alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom.

Pod pojmom účinná zložka sa v týchto príkladoch rozumie zlúčenina vzorca I, jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.

Príklad 11

Injekčné roztoky

a) 1,8 g Metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 litru vriacej vody na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C sa za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 1 g účinnej zložky. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda na injekcie q.s. do objemu 1 litru. Získa sa roztok obsahujúci 1 mg účinnej zložky v 1 ml. Roztok sa sterilizuje filtráciou (USP XVII, str. 811) a naplní do sterilných zásobníkov.

b) účinná zložka	4,00 mg
chlorid sodný	3,59 mg
dihydrát citranu sodného	5,80 mg
monohydrát kyseliny citrónovej	62,00 wg
hydroxypropyl-p-cyklodextrín (MS=0,4)	100,00 mg
IN kyselina chlorovodíková alebo	q.s. ad pH 6,9
IN hydroxid sodný
voda	q.s. ad 1 ml

I.v. dávka ilú-	Daň 2 po in	nrkta
tanljiy Č. S (g/kg)	naurolog	eli škára	poôat chránaných potkanov <8 0)
Mdlán	Citrésy
04i 0^83 1.25 2,50	10	□ -10 1-10 1-10	4

Výrobný postup litrov chladnej apyrogénnej vody sa sterilizuje filtráciou. K vode sa za miešania pridajú 2 kg hydroxyropyl-p-cyklodextrínu (MS=0,4), 116 g dihydrátu citranu sodného, 1,24 g monohydrátu kyseliny citrónovej a 71,8 g chloridu sodného. Roztok sa ochladí na 25 °C a jeho pH sa nastaví prídavkom IN hydroxidu sodného alebo IN kyseliny chlorovodíkovej na 6,9. Roztok sa mieša tak dlho, kým nie je homogénny a potom sa ochladí na 2 až 8 °C. 80 g zlúčeniny vzorca (I) sa pridá k tomuto tlmiču na báze kyseliny citrónovej a zmes sa 5 minút mieša pri teplote nižšej ako 8 °C. Tento roztok sa zriedi chladnou apyrogénnou vodou na výsledný objem 20 litrov a sterilizuje sa filtráciou pod sterilným dusíkom. Výsledným roztokom sa naplnia sterilné jedenmililitrové zásobníky.

Vyrobí sa nasledujúci prípravok podobným spôsobom, ktorý je opísaný pri použití vhodných množstiev jednotlivých zložiek na získanie výsledného roztoku požadovaného zloženia.

c) účinná zložka	1,00 mg
IN kyselina chlorovodíková	6,35 mg
hydroxypropyl-\|l-cyklodextrín	10,00 mg
bezvodá glukóza	46,00 mg
IN hydroxid sodný	q.s. ad pH 4
voda	q.s. ad 1 ml

ková zmes sa preseje, vysuší a opäť preseje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy Avicel^(Rl a 15 g hydrogcnovaného rastlinného oleja (Sterotex^,Rl). Výsledná zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na 5 tablety. Získa sa 10000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 1 mg účinnej zložky.

Poťaho vanie

K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HG^tR)) v 10 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcclulózy (Ethocel 22 cps^,R|) v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztopí sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Druhý roztok sa pri15 dá k prvému, a potom sa k zmesi pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpirolidónu a 30 ml koncentrovanej farbivovej suspenzie (Opaspray K-l-2109^) a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa v poťahovacom zariadení potiahnu vzniknutou zme20 sou.

Príklad 12

Orálne kvapky g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 litru polyetylénglykolu pri teplote 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °C sa pridá 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litru prečistenej vody a v priebehu miešania sa pridá 2,5 litra kakaovej príchuti a polyetylénglykol q.s. do celkového objemu 50 litrov. Získa sa roztok na orálne kvapky obsahujúci 1 mg/ml účinnej zložky. Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.

Claims

1. 4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-d-[(3,4-difluórfenoxy)metyl]-l-piperidínetanol vzorca (I)

F

F (I)

Príklad 13

Orálny roztok

9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 litroch vriacej prečistenej vody. V 3 litroch tohto roztoku sa rozpustí najskôr 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny, a potom 8 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 litrov 1,2,3-propántriolu a 3 litre 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 litra vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Výsledný roztok sa zmieša s prvým roztokom a pridá sa voda q.s. do objemu 20 litrov. Získa sa orálny roztok obsahujúci 2 mg účinnej zložky v čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.

Príklad 14

Kapsuly

2 g účinnej zložky, 6 g nátriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdenej želatíny, z ktorých každá obsahuje 2 mg účinnej zložky.

Príklad 15

Poťahované tablety

Príprava jadier tabliet

Zmes 10 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa spolu dobre premiešajú a potom zvlhčia roztokom 5 g nátriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon - K 90^) v asi 200 ml vody. Navlhčená práš60 jeho racemická zmes, (S)-forma a farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahŕňajúceho (S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-d-[(3,4-difluórfenoxy)metyl]-l-piperidínetanol a jeho dihydrochlorid.

3. Spôsob výroby 4-[(2-benzotiazolyl)me-tylamino]a-[(3,4-difluórfénoxy)metyl]-l-piperidínetanolu vzorca (I)

F

F (D jeho racemickej zmesi, (S)-formy a farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou, podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa

a) alkyluje piperidín vzorca (II) alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III)

F

OH

O-CH,-CH-CH,—w' (iii) kde W¹ predstavuje halogén, metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, benzénsulfonyloxyskupinu alebo 4-metylbenzénsulfonyloxyskupinu v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, prípadne v prítomnosti uhličitanu, hydrogenuhličilanu, hydroxidu, oxidu, karboxylátu, alkoxidu, hydridu alebo amidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo terciámeho amínu; alebo sa

b) piperidín vzorca (II) nechá reagovať s epoxidom vzorca (IV)

F v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, pričom sa na výrobu enantiomericky čistej zlúčeniny vzorca (I) používa enantiomericky čistý epoxid vzorca (IV); potom sa prípadne zlúčenina vzorca (I) premení na soľ pôsobením farmaceutický vhodnej kyseliny alebo sa naopak soľ premení na voľnú bázu pôsobením alkálie, alebo sa racemická zmes zlúčeniny vzorca (I) premení na zmes diastereomerických solí s chirálnou kyselinou, vzniknutá zmes sa fyzikálne rozdelí selektívnymi kryštalizačnými alebo chromatografickými technikami a nakoniec sa oddelené diastereometrické soli premenia na zodpovedajúce enatiomerické formy zlúčeniny vzorca (I) hydrolýzou v kyslom alebo bázickom vodnom prostredí, prípadne pri teplote vyššej ako je teplota miestnosti.

4. Medziprodukt na výrobu zlúčenín podľa nároku 1, ktorými je epoxid vzorca (IV)

F jeho racemická zmes alebo enantiomericky čistá (S)-forma.

5. Farmaceutický prípravok na liečbu mozgovej mŕtvice , vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú prísadu zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2 v množstve účinnom proti mozgovej mŕtvici.

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyzná č u j ú c i sa tým, že ďalej obsahuje tlmivý systém, izotonizačné činidlo a vodu.

7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že nosič zahŕňa cyklodextrín alebo jeho éterový derivát.