NO300591B1 - 4-£(2-benzotiazolyl)metylamino|-<alfa>-£(3,4-difluorfenoksy)metyl|-1-piperidinetanol - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

I U.S.-4,861,785 er det beskrevet benzoksazol- og ben-zotiazolaminderivater med anti-anoksisk aktivitet. Benzo-tiazolforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser uventet antislag-aktivitet når de sammenlignes med den stukturelt beslektede forbindelse sabeluzole.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører den racemiske blanding og (S)-formen av 4-[(2-benzotiazolyl)methylamino]-a-[(3,4-dif luorf enoksy)metyl]-l-piperidinetanol som kan representeres ved formelen I

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Syreaddisjonssaltene nevnt ovenfor er ment å skulle omfatte

de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsen med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan med fordel erholdes ved å behandle

baseformen med egnede syrer, såsom for eksempel uorganiske syrer, såsom hydrohalogensyrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelseyre, saltpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, såsom for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-but-endisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hyroksybenzosyre, 7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2,2,1]heptan-1-metansulfonsyre,2-[(4-metylfenyl)sulfonylamino]pentandisyre

og lignende syrer. Motsatt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.

Uttrykket syreaddisjonssalt anvendt ovenfor omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne, og nevnte solvater er ment å skulle innbefattes i omfanget for foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydratene, alkoholatene og lignende.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse har et asymmetrisk karbonatom, og den absolutte konfigurasjon av dette asymmetriske senter kan antydes med de stereokjemiske betegnelser R og S. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemiske isomere former.

I det følgende vedrører uttrykket 'enantiomerisk ren' forbindelser som har enantiomerisk overskudd på minst 94%

(d.v.s. minimum 97% av en enantiomer og maksimum 3% av den andre enantiomer) opp til et antiomert overskudd på 100%

(d.v.s 100% av en enantiomer og ingen av den andre), spesielt forbindelser som har et enantiomert overskudd på96%opptil 100%, mer spesielt med et enantiomert overskudd på 98% opptil 100%.

Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: (S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-o-[(3,4-difluorfenok-sy)metyl]-l-piperidinetanol og dens dihydrokloridsalt.

Forbindelsene med formel (I) kan vanligvis fremstilles ved N-alkylering av et piperidin med formel (II) med et alkyleringsreagens med formel (III) ifølge kjente N-alkyleringsmetoder.

I formel (III) betyr W<1>en egnet reaktiv avgående gruppe, såsom for eksempel halogen, såsom klor, brom eller jod; sulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy, trifluor-metansulfonyloksy,4-metylbenzensulfonyloksy og lignende avgående grupper. Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan med fordel utføres ved å blande reaktantene, eventuelt i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom for eksempel et aromatisk løsningsmiddel, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en C^alkanol, for eksempel metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, for eksempel 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en ester for eksempel etylacetat,7-butyrolakton og lignende; en eter for eksempel 1,l</->oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, pyridin, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Tilsetningen av en egnet base såsom, for eksempel et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd, oksyd, karboksylat, alkoksy, hydrid eller amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natriumacetat, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende, eller en organisk base, såsom foreksempel et tertiært amin, for elsempel N,N-dietyletanamin, N-(lmetylety1)-2-propan-amin, 4-etylmorfolin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, pyridin og lignende, kan eventuelt anvendes for å binde syren som dannes under reaksjonsforløpet. I noen tilfelle kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetall jodid, eller en kroneeter, for eksempel 1,4,7,10,-13,16-heksaoksacyklooktadekan og lignende, være anvende-lige. Omrøring og noe forhøyde temperaturer kan øke reaksjonshastigheten; nærmere bestemt kan reasjonen utføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Alternativt kan nevnte N-alkylering utføres ved å anvende kjente betingelser for faseoverføringskatalysereaksjoner. Noe forhøyde temperaturer kan være passende for å øke reaksj onshastigheten.

I denne og følgende fremstillinger, kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og, hvis ønsket, ytterligere renses i henhold til fremgangsmåter som er generelt kjent i faget, såsom for eksempel ekstraksjon, krystallisasjon, triturasjon og kromatografi.

Forbindelsene med formel (I) kan også erholdes ved å omsette et piperidin med formel (II) med et epoksyd med formel (IV).

Denne reaksjon kan utføres under omrøring og, hvis ønsket, oppvarme reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom for eksempel vann, et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen og lignende; en alkohol for eksempel metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol og lignende; et keton for eksempel 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved cyklisering av et tiourinstoffderivat med formel (VII), hvilket kan dannes ved å omsette et amin med formel (V) med et isotiocyanat med formel (VI) i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom for eksempel et alkanol, en eter, et keton eller lignende.

I formel (V) og (VI) betyr W<2>for eksempel hydrogen, halogen såsom klor og brom;C^alkyloksy eller C^alkyltio. Nevnte cyklisasjonsreaksjon kan eventuelt utføres i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel, såsom for eksempel et dihalogenid såsom klor eller brom. Nevnte cyklisasjonsreaksjon kan utføres i et reaksjonsinert løsnings-middel, såsom for eksempel et halogenert hydrokarbon, såsom tetrakiormetan, triklormetan, diklormetan og lignende; et hydrokarbon, såsom benzen, metylbenzen, heksan og lignende; en eter, såsom tetrahydrofuran og lignende; et keton, såsom 2-propanon, 2-butanon og lignende; en alkohol, såsom metanol, etanol, 2-propanol og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Forhøyde temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten.

Forbindelsen med formel (I) kan alternativt fremstilles ved å omsette en egnet reagens med formel (VIII) med en benzotiasol med formel (IX).

I (VIII) og (IX) velges Q<1>og Q<2>slik at under slik at det under alkylasjonsreaksjonen dannes et radikal med formel - N(CH3)-. Hvor Q<1>for eksempel er en egnet avgående gruppe, er Q<2>et radikal med formel -NH(CH3) , eller hvor Q<1>er et radikal med formel -NH(CH3) , er Q<2>en egnet avgående gruppe. En egnet avgående gruppe er for eksempel et halogen, såsom klor, brom og lignende; en sulfonyl-oksygruppe, såsom metansulfonyloksy, 4-metylbenzensul-fonyloksy og lignende. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom for eksempel et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen og lignende; en eter for eksempel 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende; et halogenert hydrokarbon, for eksempel triklormetan, tetraklormetan og lignende; en alkohol for eksempel metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, såsom2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, såsom N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Addisjonen av en egnet base, såsom for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, såsom natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og lignende; natriumhydrid; eller en organisk base, såsom for eksempel N,N-dietyletanamin og lignende kan anvendes for å binde syren som dannes under reaksj onsforløpet.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette et N-substituert 4-piperidinon med formel (X) med et benzotiazolamin med formel (XI) ifølge kjente reduktive N_-alky las j onsmetoder.

Omsetningen av (X) med (XI) kan med fordel utføres ved å blande reaktantene i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel med et passende reaksjonsmiddel. Fortrinnsvis omsettes ketonet med formel (X) forst med mellomproduktet med formel (XI) for å danne et enamin, som eventuelt kan isoleres og videre renses, og deretter kan man redusere nevnte enamin. Egnede løsningsmidler er for eksempel vann; C^alkanoler, såsom metanol, etanol, 2-propanol og lignende; etere, såsom 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner, såsom triklormetan og lignende; dipolare aprotiske løsningsmidler, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Egnede reduksjonsmidler er for eksempel metallhydrider eller komplekse metallhydrider, såsom natriumborhydrid, natriumcyanobor-hydrid, litiumaluminiumhydrid og lignende. Alternativt kan hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, såsom for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende, anvendes som reduksjonsmiddel. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, såsom for eksempel tiofen og lignende.

Enanitiomert rene former av forbindelsene med formel (I) kan erholdes ved å omdanne en racemisk blanding av forbindelsene med formel (I) med et egnet oppløsende reagent såsom for eksempel kiralsyre, såsom vinsyre, eplesyre og mandelsyre, kamfersulfonsyre, 4,5-dihydro-lH-2-benzopyran-2-karboksylsyre og lignende til en blanding av diasteromere salter; å fysikalsk separere nevnte blandinger ved for eksempel selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, såsom væskekromatografi og lignende metoder; og til slutt å omdanne nevnte separerte diastereomere salter til de tilsvarende enantiomere former av forbindelsen med formel (I) ved hydrolyse i et surt eller basisk vandig medium, eventuelt ved høyere temperatur.

Alternativt kan enantiomert rene former med fordel erholdes fra de enantiomert rene isomere former av de tilsvarende utgangsmaterialer, forutsatt at de påfølgende reaksjoner skjer stereospesifikt. For eksempel kan de enantiomert rene former av forbindelsen av formel (I) fremstilles ved å omsette et enantiomert rent epoksyd med formel (IV) med et mellomprodukt med formel (II), som beskrevet ovenfor. Det enantiomert rene epoksyd med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette 3,4-difluorfenol med et enantiomert rent epoksyd med formel (XVII), som beskrevet i det følgende.

Som et ytterligere alternativ kan enantiomerene separeres ved væskekromatografi under anvendelse av en kiral sta-sjonær fase.

Et antall mellomprodukter og utgangsmaterialer i de fore-gående fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for å fremstille nevnte eller lignende forbindelser. Fremgangsmåtene for fremstillingen av noen andre mellomprodukter vil bli mer detaljert beskrevet i det følgende.

Mellomproduktet med formel (II) kan fremstilles ved å oksydativt cyklisere et tiourinstoffderivat med formel (XII), hvor P er en passende avgående gruppe såsom for eksempel C^alkyloksykarbonyl, fenylmetoksykarbonyl, fenylmetyl og lignende, og W<2>er som definert ovenfor, idet man følger de samme fremgangsmåter som beskrevet ovenfor for fremstillingen av (I) utgående fra (VII) og deretter fjerne den beskyttende gruppe P i det således erholdte mellomprodukt (XIII).

Fjerningen av den beskyttende gruppe P i (XIII) kan utføres ifølge kjente fremgangsmåter, såsom for eksempel hydrolyse i et surt eller alkalisk vandig medium eller ved katalytisk hydrogenering, avhengig av gruppen P's natur.

Nevnte mellomprodukter med formel (XII) kan i sin tur fremstilles ved å omsette et amin med formel (XIV) med et isotiocyanat med formel (XV) som beskrevet ovenfor for fremstillingen av (VII) fra (V) og (VI).

Mellomproduktet med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette 3,4-difluorfenyl (XVI) med et epoksyd med formel (XVII). I formelen (XVII) har W<1>den tidligere angitte betydning.

Nevnte alkylasjonsreaksjon kan utføres som beskrevet ovenfor for fremstillingen av (I) fra (II) og (III).

Forbindelsene med formel (I)(den racemiske blanding og (S)~formen) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav har nyttige antislagegenskaper in vivo, og denne aktivitet kan påvises ved førsøket kalt "Post-Treatment in a Rat Photochemical Stroke Model" som er beskrevet i den eksperimentelle del nedenfor.

Foreliggende forbindelser, liksom de kjent forbindelser fra US-4,861,785 (såsom sabeluzole) er kraftige anti-hypoksiske midler. En uventet egenskap hos de foreliggende forbindelser i forhold til de nevnte kjente forbindelser ligger i det faktum at de foreliggende oppfinnelser er kraftige antislagmidler in vivo, mens antislagaktivitet in vivo ikke iakttas hos de tidligere kjente forbindelser. Antislagaktiviteten som utøves av de aktuelle forbindelser, er uventet i lys av det faktum at de aktuelle forbindelser er noe mindre potente antihypoksiske midler sammenlignet med sabeluzole. Øyensynlig er det ingen enkel korrelasjon mellom antihypoksisk aktivitet in vivo og antislagaktivitet in vivo. Følgelig kan de aktuelle forbindelser være nyttige ved akutt behandling av slag, mens de tidligere kjente forbindelser bare er nyttige ved kronisk behandling av slag, for eksempel i forebyggelsesterapi. Ytterligere fordeler ved de aktuelle forbindelser i forhold til de kjente forbindelser er den lengre varighet av den antihypoksiske aktivitet, fraværet av sedasjon og ataxia-fenomen i mus og fraværet av palpebral ptosis i rotter.

I lys av sine nyttige farmakologiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farma-søytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger i henhold til denne forbindelse, kombineres en effektiv mengde av den aktuelle forbindelse, i syreaddisjonssalt- eller -baseform, som virkestoff i grundig blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan være av mange forskjellige former, avhengig av formen på det preparat som man ønsker å administrere. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelige i enhetsdoseform som fortrinnsvis er egnet for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel kan ved fremstilling av sammensetningene i oraldoseform ethvert vanlig farmasøytisk medium anvendes, såsom for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, og lignende, når det gjelder orale flytende preparater, såsom suspensjoner, sirupper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærerstoffer, såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegra-sjonsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. Fordi de er lette å administrere, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, og i dette tilfelle anvendes åpenbart faste farmasøytiske bærerstoffer. For parenterale sammensetninger vil bærerstoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til største delen, skjønt andre bestanddeler, for eksempel for å hjelpe oppløseligheten, kan anvendes. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles, hvor bærerstoffet omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av saltvann og glukoseoppløsning. Injiserbare oppløsninger innholdende forbindelser med formel (I) kan også formuleres i en olje for forlenger virkning. Egnede oljer for dette formål er for eksempel peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glyserolestere eller langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av en hver natur i mindre andeler, og disse tilsetningsstoffer forårsaker ingen signifikante forringende virkninger på huden. Nevnte tilsetningsstoffer kan underlette administrasjonen på huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammenstninger. Disse sammensetnigner kan administeres på forskjellige måter, for eksempel som en transtermal lapp, som et plaster eller en salve. Syreaddisjonssaltet av (I) er øyensynlig, på grunn av sin økte vannoppløslighet i forhold til den tilsvarende baseform, mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger.

Interessante sammensetninger i de forskjellige grupper er de som omfatter et cyklodekstrin (CD) eller et eterderivat derav som kompleksdanner og/eller oppløsningsmiddel. Som eksempler på slike cyklodekstriner kan nevnes a-CD, /3-CD,7-CD, og eter eller blandede derivater derav.

Spesielle slike cyklodekstrinderivater er beskrevet i US-3,459,731, EP-A-0,149,197 og EP-A-0,197,571.

Typiske slike etere eller blandede eterderivater omfatter a-,/S- eller7-CD hvori en eller flere hydroksylgrupper er substituert med C^alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl; hydroksyCj^alkyl, særlig hydroksyetyl, hydr-oksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyC^alkyl, særlig karboksymetyl eller karboksyetyl; C^alkoksykarbonylCj.6alkyl eller karboksyC1_6alkyloksyC1_6alkyl, særlig karb-oksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdig som kompleksdannere og/eller oppløs-ningsmidler er Ø-CD, 2,6-dimetyl-j8-CD og særlig 2-hydro-ksypropyl-jS-CD, 2-hydroksyetyl-/J-CD, 2-hydroksyetyl~7-CD, 2-hydroksypropyl~7-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-/3-CD. I de tidligere nevnte cyklodekstrinderiveter er DS-verdien (substitusjonsgraden, d.v.s det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyfunksjoner pr. glukoseenhet) fortrinnsvis i område 0,125 til 3, spesielt 0,2 til 2 eller0,2 til 1,5. Mer foretrukket verierer DS-verdien fra ca.0,2 til ca. 0,7, spesielt fra ca. 0,35 til ca. 0,5 og mest foretrukket er den ca. 0,4. MS-verdien (molar sub-stitusjonsgrad, d.v.s. det gjennomsnittlige antall mol substitusjonsmiddel pr. glukoseenehet) er i området 0,125 til10, spesielt 0,3 til 3 eller 0,3 til 1,5. Mer foretrukket varierer MS-verdien fra ca. 0,3 til ca. 0,5, spesielt fra ca. 0,35 til ca. 0,5 og mest foretrukket er den ca. 0,4. De nevnte sammensetninger kan med fordel fremstilles ved å oppløse cyklodekstrinet eller eterderi-vatet derav i vann og tilsette forbindelsen med formel (I) samt andre hjelpestoffer og komponenter såsom for eksempel natriumklorid, kaliumnitrat, cellulose, mannitol, sorbitol, xylitol og buffere, såsom for eksempel fosfat-, acetat-, eller sitratbuffere; og eventuelt konsentrere eller tørke oppløsningen ved inndampning under redusert trykk eller ved lyofilisasjon; og videre eventuelt rekonstituere den lyofiliserte residuum med vann. Mengden cyklodekstrin eller eterderivat derav i den sluttlige sammensetning varierer vanligvis fra ca. 1% til ca. 40%, spesielt fra 2,5% til 25% og mest foretrukket fra 5% til 20%.

Det er spesielt foretrukket å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for å underlette administrasjonen og ensverdigheten av dose-ringen. Enhetsdoseformen anvendt i beskrivelsen og kravene refererer til fysisk adkilte enheter som egner seg som adskilte doseringer, idet hver enhet inneholder en forut-bestemt mengde virkestoff beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske virkning, sammen med det ønskede farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjedfor-pakninger, spiseskjedforpakninger og lignende og adskilte multipler derav.

På bakgrunn av antislagegenskapene kan forbindelsene med formel (I)(den racemiske blanding og (S)-formen) og syreaddisjonssaltene derav anvendes ved akutt behandling av pasienter som lider av tilfeller, såsom for eksempel iskemisk slag, hemoragisk slag, subarachnoidal hemoragi, eller de kan anvendes ved akutt behandling av postasfyksial hjerneskade hos nyfødte. I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av pasienter som lider av nevnte tilstander, og metoden omfatter systemisk administrasjon av en effektiv slagbeskyttende mengde av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Fagfolk i behandling av slike sykdommer kan lett bestemme den effektive mengde fra testresultater som er angitt i det følgende. Generelt er det ansett at en effektive slagbeskyttende mengde ville være fra ca. 0,1 mg til ca.100mg pr. dag, mer foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 50 mg pr. dag. Det kan være passende å administrere den nødvendige dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller under dagens løp. Nevnte underdoser kan formuleres som enhetsdoseformer som for eksempel innholder 0,1 mg til 100 mg, spesielt 1 mg til 50 mg, av virkestoffet pr. enhetsdoseform.

Forbindelsene med formel (I) administreres med fordel intravenøst. Sammensetninger for intravenøs administrasjon kan omfatte, bortsett fra en effektiv antislagmengde av en forbindelse med formel (I), et buffersystem, et isotonerende middel, vann, et cyklodekstrin eller et eterderivat derav og eventuelt en ytterligere farmasøytisk akseptabel bestanddel.

Følgende eksempler er beregnet på å illustrere og ikke begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Eksperimentell del

A. Fremstilling av mellomproduktene

Eksempel 1

Til en omrørt og avkjøt (isbad) blanding av 13,0 g 3,4-diflurofenol og 200 ml N,N-dimetylformamid, ble det tilsatt4,8g av en dispersjon av natriumhydrid in mineralolje (50%) og etter omrøring i en time en oppløsning av 22,8 g (S)-(oksiranylmetyl) 4-metylbenzensulfonat (ester) i noe N,N-dimetylformamid. Omrøringen ved værelsestemperatur ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og produktet ble eksatrahert med metylbenzen.Ekstraktet ble vasket med NaCl (fort.) og vann og den ble deretter tørket, filtrert og deretter inndampet. Residuet ble destillert (13,3 Pa, 55°C), hvilket gav 9,5 g (51%)

(S)-[(3,4-difluorfenoksy)metyl]oksiran (mellomprod.1).

Eksempel 2

En blanding av 117,1 g 3,4-diflurofenol, 185,5 g kloro-metyloksiran, 125 g kaliumkarbonat og 500 ml 2-propanon ble omrørt i 48 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i diklormetan. Det hele ble vasket etter hverandre med vann, NaOH (aq)(2x) og vann, og deretter tørket, filtrert og deretter inndampet. Residuet ble destillert (13,3 Pa, 58°C), hvilket gav 90,4 g (54,0%) [(3,4-difluorfenoksy)-metyl]oksiran (mellomprod. 2).

B. Fremstillin<g>av sluttproduktene

Eksempel 3

En blanding av 3,4 g av mellomproduktet 2, 6,1 g N-metyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzotiazolamindihydrobromid, 100 ml 2-propanol og 5,3 g natriumkarbonat ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske skikt ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CHC13/CH30H 98:2). Elueringsmidlet for den ønskede reaksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til dihydrokloridsaltet i 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket ved 60°C og ved 80°C, det gav 6,1 g (80,3%) 4-(2-benzotiazolylmetylamino)-a-[(3,4-difluorfenoksy)metyl]-1-piperidinetanoldihydroklorid; smp. 211,8° (forb. 1).

På lignende måte ble det også fremstilt: (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-difluor-fenoksy)metyl]-1-piperidinetanol-(E)-2-butendioat (1:1); smp. 167,8°C; [a]<2>,<0>= -7,44°C (kons. = 1% metanol) (forb. 2).

Eksempel 4

Til en omrørt blanding av 10 g av mellomproduktet 1; 14,3 deler av N-metyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzotiazolamin

(fremstilt som beskrevet i US-4,861,785); 14,2 g natriumkarbonat og 112 ml 1-butanol ble det tilsatt dråpevis 11,2 ml vann. Etter omrøring i 16 timer ved tilbakeløp-stemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 10 ml vann. Det organiske skikt ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i 200 ml diklormetan, og denne løsning ble ømrørt i 2 timer med 50 g kiselgel. Kiselgelen ble filtrert vekk og vasket med en blanding av diklormetan og metanol (95:5). Filtratet ble inndampet, og den resterende olje ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtert vekk og tørket ved 50°C, hvilket gav 7,5 g (38,7%) (+)-(S)-4-[(2-benzo-tiazolyl)metylamino]-ot-[(3,4-difluorfenoksy)metyl]-1-piperidinetanol; smp. 65,8°C; [a]<2>,<0>= +4,38° (kons. = 1% i metanol)(forb. 3).

På lignende måte ble det også fremstilt: (±)-(RS)-4-[(2-benzotiazolyl)metyl-amino]-a-[(3,4-diflu-orf enoksy) metyl ] -1-piperidinetanol; smp. 86,4°C (forb. 4).

Eksempel 5

4,0 g av forbindelse 2 ble behandlet med ammoniakk for å erholde den frie base. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble omdannet til dehydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert vekk, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum ved 30°C, hvilket gav 3,0 g (81,4%) av (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[3,4-diflurofenoksy)metyl]-l-piperidinetanoldihydroklorid; smp. 148,7°C; [a]<2>)<0>=-9,01° (kons. = 1% metanol) (forb. 5).

Eksempel 6

Til en omrørt løsning av 6,9 g av forbindelse 3 i 100 ml 2-propanon ble det tilsatt dråpevis 10 ml 2-propanol mettet med hydrogenbromid ved værelsestemperatur. Felningen ble filtrert vekk og filtratet ble inndampet. Residuet ble omdannet til hydrobromidsaltet i 2-propanon. Produktet ble filtrert vekk, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket ved 60°C, hvilket gav 5,5 g (58,1%) (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-diflurofenoksy)metyl]-l-piperidinetanoldihydrobromid; smp. 213,7°C (forb. 6).

Eksempel 7

Til en omrørt oppløsning av 4,38 g av forbindelse 3 i 150 ml etylacetat ble det tilsatt 9,40 g 7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.l]heptan-l-metansulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet inntil den ble homogen. Etter avkjøling til 20°C ble det hele omrørt i 24 timer. Det krystalliserte produkt ble filtert av, vasket to ganger med 25 ml etylacetat og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket gav 7 g (77,9%) (+)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-diflurofenoksy)metyl]-l-piperidinetanol-(S)-7,7-dimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1]heptan-l-metansulfonat (1:2); smp. 119,5°C (forb. 7).

Eksempel 8

Til en omrørt løsning av 4,38 g av forbindelse 3 i 100 ml 2-propanol ble det tilsatt 3,11 g (+)-(L)-2-[(4-metylfe-nyl) sulf onylamino]pentandiosyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet inntil den ble homogen. Etter langsom avkjøling til 20°C, ble reaksjonsblandingen omrørt i 68 timer ved 20°C. Det utfelte produkt ble filtrert vekk, vasket 25 ml 2-propanol og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket gav 6,87 g (93,5%) (+)-(S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-a-[(3,4-difluorfenoksy)metyl]-1-piperidinetanol (+)-(L)-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]pentandioat (1:1) (forb. 8).

C. Farmakologiske eksempler

De nyttige antislagegenskaper hos forbindelsene med formel (I) vises i følgende testmetode.

Eksempel 9 Etterbehandling i en fotokjemisk slagmodell

for rotte

Wistar hannrotter som veide 260-280 g, ble anestisert med halotan i en N20/02-b land ing. Dyret ble plassert i et stereotaktisk apparat, og det ble gjort et innsnitt i skalpen for å avdekke kraniets overflate, og et kateter ble satt inn i en lateral haleåre. Bengalrosa (30 mg/kg; 15 mg/ml i 0,9% NaCl) ble infusert intravenøst i 2 minutter i dyr med normal hemodynamikk og normalt blodgassinnhold. Deretter ble kraniet fokaldt illuminert med kaldt hvitt lys i 5 minutter ved hjelp av en fiberoptisk streng i et 1-mm diameter objektiv. Lyset ble rettet på bakbenområdet av den høyre parietale sensorimotorneocortex. Fem minutter etter infarktinduksjon (d.v.s. 5 minutter etter at lyset var slukket) ble rottene injisert med em enkel intravenøs (iv) bolus av forbindelse 5 eller dets hjelpestoff, 10% hydroksypropy 1-jS-cyklodekstr in.

Neurologiske tester, inklusive lemplasseringsreaksjoner, ble utført de to første dager etter infarksjonen ved 24 timers intervaller etter dens induksjon. Taktil forover og sideveis plassering ble undersøkt ved lett å bringe bordkantene i kontakt med det dorsale eller laterale aspekt i en pote (2 tester). Proprioseptiv forover og sideveis plassering innbar å skyve poten mot bordkanten for å stimulere lemmusklene og leddene (2 tester). Rottene ble også plassert langs kanten av en førhøyet platform for å undersøke den proprioseptive adduksjon: En pote fle forsiktig trukket ned og vekk fra platformkanten, og ved plutselig frigjørelse ble det gjort undersøkelse med hensyn på tilbaketrekning og plassering (test 1). For hver av de 5 tester var plasseringspoengene: 0, ingen plassering; 1, ufullstendig og/eller forsinket plassering; eller 2, øyeblikkelig, fullstendig plassering. For hvert ben var den totale taktile/proprioseptive poengsum, inklusive platformtesten, maksimalt 10. Vi rapporterer resultatene fra det mangelfulle bakben motsidig til det neokortikale infarkt. Seks rotter ble anvendet for hver dose. Testresultatene for forbindelse 5 er angitt nedenfor.

Tabell 1 angir mediale og ekstreme benplasseringspoeng- summer samt antall rotter som ble beskyttet (poengsum > 5) på post inf arktdagene 1 og 2. ED50-verdien for forbindelse 5, d.v.s. den dose som frembrakte beskyttelse av den neurologiske funksjon i 50% av rottene, og dens 95% tillitsgrense, var 0,16 (0,13 - 0,20) og 0,13 (0,08 - 0,20) mg/kg iv på postinfarktdag 1 hhv. 2.

Eksempel 10 Etterbehandling i en fotokjemisk slagmodell

for rotter

Testbetingelsene er de samme som beskrevet i eksempel 9, untatt at 60 minutter etter injeksjon av den intravenøse bolus, ble en uforanderlig oral dose på 10 mg/kg av for-søksforbindelsen tilført til forsøksdyret.

Testresultatene for et antall av de foreliggende forbindelser er sammenlignet med resultatene fra to referanse-forbindelser beskrevet i US-4,861,785.

Tabell 2 angir mediale og ekstreme benplasseringspoeng-summer samt antallet rotter som ble beskyttet (poengsum > 5) på post-infarktdag 2, etter administrering av en dose på 1,25 mg/kg iv + 10 mg/kg p.o. av testforbindelsen.

C. Sammensetnin<g>seksempler

Følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøyt-iske sammensetninger i enhetsdoseform, hvilke er egnet for systemisk eller topial administrasjon til varmblodige dyr i henhold til foreliggende oppfinnelse.

"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler ved-rører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel 11 Injiserbare oppløsninger

a) 1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2g propyl-4-hydr-oksybenzoat oppløses i ca. 0,5 liter kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C tilsettes det under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 1 g av den AI. Løsningen avkjøles til værelsestemperatur og fortynnes med vann for injeksjon q.s. ad 1 1 i volum, hvilket gir en oppløsning på 1 mg AI pr. ml. Oppløsningen steriliseres ved filtrering (U.S.P.XVII s. 811) og fylles på sterile beholdere.

Fremst i11inosmetode

18 1 kaldt pyrogenfritt vann steriliseres ved filtrering. Til dette tilsettes under omrøring 2 kg hydroksypropyl-/3-cyklodekstrin (M.S. = 0,4), 116 g natriumcitrat 2 aq, 1,24 g sitronsyre 1 aq, og 71,8 g natriumklorid. Oppløs-ningen avkjøles til 25°C, og pH-verdien innstilles til pH 6,9 ved tilsetning av NaOH (1 N) eller HC1 (IN). Oppløs-ningen onrøres inntil den er homogen og avkjøles ved 2°C til 8°C. 80 g av en forbindelse med formel (I) tilsettes til sitronsyrebufferløsningen og omrøres i 5 minutter ved en temperatur under 8°C. Denne oppløsning fortynnes med kaldt pyrogenfritt vann til et sluttvolum på 20 1, og den steriliseres ved filtrering under sterilt nitrogen. Sluttoppløsningen fylles på sterile 1 ml beholdere.

Følgende formulering fremstilles på samme måte idet man anvender egnede mengder av ingrediensene for å erholde en sluttoppløsning med den ønskede sammensetning.

Eksempel 12 Orale dråper

50 g av det aktive virkestoff oppløses i 0,5 1 2-hydr-oksypropansyre og 1,5 1 propylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C tilsettes det 35 1 propylenglykol, og blandingen omrøres godt. Deretter tilsettes en løsning av 1750 g natriumsakkarid i 2,5 1 rent vann, og under omrøring tilsettes 2,5 1 kakaoaroma og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, hvilket gir en oral dråpeløs-ning omfattende 1 mg/ml av den aktive ingrediens. Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.

Eksempel 13 Oral oppløsning

9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksyben-zoat oppløses i 4 1 kokende rent vann. I 3 1 av denne løsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 8 g av den aktive ingrediens. Sistnevnte oppløs-ning kombineres med den gjenværende del av den første oppløsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol i 70% oppløsning tilsettes til dette. 40 g natriumsakkarin oppløses i 5 1 vann, og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte oppløsning kombineres med førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1 hvilket gir en oral oppløsning innholdende 2 mg av den aktive ingrediens pr. teskjed (5 ml). Den resulterende oppløsning fylles på egnede beholdere.

Eksempel 14 Kapsler

2 g av den aktive ingrediens, 6 g natruimlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 kolluidal kiselsyre og 1,2 g magnesiumstearat blandes grundig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1000 egnede herdede gelatinkapsler som hver omfatter 2 mg av den aktive ingrediens .

Eksempel 15 Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkiernen

En blanding av 10 g av den aktive ingrediens, 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes feretter med en løsning på 5 g natriumdodecylsulfat og10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Stero-tex®). Det hele^blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10000 tabletter, som hver inneholder 1 mg av den aktive ingrediens.

Belegning

Til oppløsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60 HG®) i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml

1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og opp-løses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte oppløsning tilsettes til førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5 g magnesi-umoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsen-trert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109®), og det hele homogeniseres. Tab1ettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.

Claims (7)

1 . Forbindelse karakterisert ved formelen:

den racemiske blanding (S)-formen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

2 . Forbindelse i henhold til krav1 , karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av (S)-4-[(2-benzotiazolyl)metylamino]-j8-[ (3,4-dif lurof enoksy) metyl]-1-piperidinetanol og dens dihydrokloridsalt.

3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv ingrediens mot slag en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til krav 1 eller 2.

4 . Sammensetning i henhold til krav 3, karakterisert ved at den ytterligere omfatter et buffersystem, et isotoniseringsmiddel og vann.

5. Sammensetning i henhold til krav 3 eller 4, karakterisert ved at bærerstoffet omfatter et cyklodekstrin eller et eterderivat derav.

6 . Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1 eller 2 for fremstilling av et medikament for behandling av varmblodige individer som lider av slag, ved å administrere en effektiv slagbeskyttende mengde nevnte forbindelse.

7. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1 eller 2 for fremstilling av et medikament for behandling av varmblodige nyfødte individer som lider av postasfyksial hjerneskade, ved å administere en effektiv mengde av nevnte forbindelse.