CN1160348A - 口服沙贝鲁唑悬浮液 - Google Patents

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M·K·J·弗兰科斯
C·F·A·艾根曼斯
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Abstract

一种包含有沙贝鲁唑(Sabeluzole)和药学上可接受的载体，pH范围在8到10的口服给药的水性悬浮液及其制备方法。

Description

口服沙贝鲁唑悬浮液
本发明涉及的是具有令人满意的味道和余味的物理化学性质稳定的沙贝鲁唑(Sabeluzole)制剂。
在US-4,861,785中描述的化合物具有抗氧不足和抗缺氧的性质，可以用于如休克，心跳停止和严重失血的指征。在这些化合物中，具有4-(2-苯并噻唑基甲氨基-α-[(4-氟-苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇这个特征结构，它通常被称为沙贝鲁唑。随后的研究表明，沙贝鲁唑有潜在的能力能够治疗患有慢性神经变性疾病例如Alzheimer型痴呆(DAT)或Alzheimer氏病，肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，与Parkingson氏病相关的痴呆和以进行性痴呆为特征的其它中枢神经系统疾病的病人。
口服剂型的给药形式是许多药物优选的给药途径，因为它是一种简单便宜的给药方式。但是，当要求病人吞咽一种固体制剂如药片或胶囊时，他的适应性可能成为一个问题。因此，开发出一种液体的口服制剂常常是合乎需要的。
沙贝鲁唑令人不愉快的苦味阻碍了其液体口服制剂的开发。在饮用或刚刚吞咽下含有沙贝鲁唑的溶液时，尝到它的苦味是无法避免的。用沙贝鲁唑的悬浮液代替它的溶液可以明显地觉察到味道的改善。特别是大大减轻了苦涩的余味。但是，该化合物的化学稳定性问题又阻碍了可用的沙贝鲁唑悬浮液的开发。特别是沙贝鲁唑的水性悬浮液在pH为7时沙贝鲁唑降解，而且其贮存期限是不能接受的。维持pH值在8-10的精确范围内，可以制得稳定的沙贝鲁唑悬浮液。我们进一步地特别改造了这些悬浮液，以使它们能够用冷饮料例如果汁，和热饮料如茶，可可和咖啡稀释。当主要考虑到用药病人的适应性时，药物的这些特征被认为是基本的性质。
本发明涉及pH范围为8-10的稳定的沙贝鲁唑水性悬浮液。特别是，本发明涉及pH范围为8-10、含有沙贝鲁唑和药学上可接受的载体的用于口服给药的水性悬浮液。
本文使用的“稳定”一词是指组合物在室温贮存三个月后，其沙贝鲁唑含量的减少小于10％，优选小于5％，最好小于2％。
上文所用的沙贝鲁唑一词还包括沙贝鲁唑能够形成的溶剂化物，这些溶剂化物被包括在本发明的范围之内。这样的溶剂化物的实例是，例如水合物，醇化物等。
沙贝鲁唑含有不对称碳原子，这个不对称中心的绝对构型可以用立体化学的R和S构型来表明。除非另外提到或说明，化合物的化学命名代表所有可能的立体化学异构形式特别是外消旋物的混合物。
沙贝鲁唑碱有两种已知的多晶型物。高熔点的多晶型物I(熔点：101.7℃，最大值105.3 ℃，熔化热＝99.6 J/g)与低熔点的多晶型物II(熔点：88.9℃，最大值91.6℃，熔化热＝84.2J/g)可以很容易地利用差示扫描量热法加以区分。X光衍射分析已经证实了这两种多晶型物的存在。多晶型物II是亚稳定的，它的溶解比多晶型物I快得多，尤其是在pH值为弱酸性时。当多晶型物II基本上为结晶学纯时，它对于所有实际应用均是稳定的。本悬浮液最好包含稳定的多晶型物I。
在下文中，组合物中每一个成分的数量，除非另外表明，均用基于制剂总体积的重量百分比来表示。
特别是，本发明悬浮液中沙贝鲁唑的浓度范围可以是0.01％到5％，优选是0.05％到1％，更优选的是0.1％到0.5％，特别是约0.1％。
可以通过升高pH到微碱性至弱碱性来阻止悬浮液中沙贝鲁唑的化学降解，即pH为8到10，特别是pH约为9。两个互为反作用的先决条件，即随pH升高而升高的化学稳定性和随pH升高而降低的器官感觉性，在pH约为9时达到最大权衡。考虑到悬浮液要能用不同的饮料稀释，我们使用一个缓冲系统来形成所提到的pH范围。缓冲系统包含有适量的酸如磷酸、盐酸或硼酸，和碱特别是碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠或磷酸氢二钠的混合物。这里提到的缓冲系统应能维持本制剂的pH范围在8到10之内，更优选在范围8.5到9.5，最好是约为9。优选使用含有碳酸钠、碳酸氢钠和/或氢氧化钠或盐酸的碳酸盐缓冲液。
本口服悬浮液还可以包含各种药学上可接受的成分，如悬浮剂，润湿剂，稳定剂，防腐剂等。适宜的悬浮剂是纤维素衍生物，例如可分散的纤维素(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物)，羟丙基甲基纤维素及其类似物。可分散的纤维素(Avicel RC 591)的优选用量是0.1％到2％，更优选为约1.2％。Avicel RC 591的加入导致了本悬浮液的摇溶性，即当振摇或搅拌时悬浮液暂时变为液体，静止时又回到胶体状态。静止时悬浮液的胶体结构阻止了悬浮颗粒的沉淀。水化胶体如羟丙基甲基纤维素通过与悬浮颗粒发生吸附而稳定悬浮液。羟丙基甲基纤维素被证明是非常有效的悬浮剂，但它不能用于被热饮料稀释的悬浮液，因为它容易形成凝胶和絮凝物。幸运的是，羟丙基甲基纤维素的加入是完全任选的，没有它的沙贝鲁唑水性悬浮液能够满足以上列出的所有先决条件，而且能够容易地用热饮料稀释而不会有任何一种用于该制剂的辅助剂会出现絮凝物的问题。如果使用羟丙基甲基纤维素，适宜的用量是0.1％到2.5％，特别是大约0.25％(w/v)。
适宜的润湿剂是例如脱水山梨(糖)醇酯类的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯20(Tween 20)，聚山梨酯40(Tween 40)，聚山梨酯60(Tween 60)及其类似物。特别指出，聚山梨酯20的用量是0.01到1％。优选约为0.025％。
能够在本悬浮液的碱性条件下稳定的适宜的防腐剂是，例如丙二醇，乙醇等。丙二醇的优选用量是5到30％(v/v)，更优选约为20％(v/v)。
为了改善本悬浮液的可口性，可以加入增甜剂和/或调味料。增甜剂可以显著改善pH8到10的沙贝鲁唑水性悬浮液的器官感觉性。调味料则完全可以是任选的；当它们明显影响本悬浮液的味道时，并不能改善其器官感觉性。适宜的增甜剂包括糖精，糖精钠或钙，天冬酰苯丙氨酸甲酯，乙酰舒泛钾(acesulfame potassium)，环己基氨基磺酸钠，alitame，二氢查耳酮增甜剂，monellin，蛇菊苷或sucralose(4，1′，6＇-三氯-4，1′，6＇-三脱氧-半乳蔗糖)，或普通增甜剂(bulk sweetener)如山梨(糖)醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麦芽糖，异麦芽糖，葡萄糖，氢化葡萄糖浆，木糖醇，焦糖或蜂蜜。特别指出，多元醇(polyalcohols)被用作增甜剂。后者的其它优点是可以提高悬浮液的粘度，并增强例如丙二醇的抗菌效力。山梨(糖)醇(70％的溶液(w/v))的优选用量是5到30％(v/v)，更优选约为20％(v/v)。
可任选加入的适宜的调味料是巧克力味，草木味，黑巧克力味，凉薄荷味，Fantasy味和水果味如樱桃，木莓，黑加仑或草莓味等调味料。最终的组合物中，每种调味料的浓度范围可以达到1％。最好多种调味料合用。很明显，优选使用的调味料在本制剂的碱性条件下，其味道和颜色不会发生任何改变和丢失。
本发明悬浮液可以盛在已知技术的容器内，如瓶子，喷洒装置，小袋等。任选地，本悬浮液可以依单位剂量容器制造生产，例如，单位剂量小袋或单位剂量瓶子。
通常期望活性成分的每日有效用量是1到40mg，优选为10到20mg。很明显，我们说的每日有效用量可以根据给药对象的反应和/或医生处方中对本发明化合物的评价而减少或增加。因此以上提到的每日有效用量范围仅供参考，而丝毫不限制本发明的使用和范围。
特别指出，本发明涉及包含下列成分的悬浮液：
(a)0.01到5％(w/v)的沙贝鲁唑；
(b)0.2到4％(w/v)的悬浮剂；
(c)至多30％(w/v)的增甜剂；
(d)至多30％(v/v)的防腐剂；
(e)0.01到1％(w/v)的润湿剂；
(f)缓冲物质，以将pH固定在8到10范围内；和
(g)适量水加至100％。
更特别指出，本发明涉及包含下列成分的悬浮液：
(a)0.05到1％(w/v)的沙贝鲁唑；
(b)0.8到1.5％(w/v)的可分散的纤维素和任选的0.1到0.5％(w/v)的羟丙基甲基纤维素；
(c)10到30％(v/v)的山梨(糖)醇溶液(70％(w/v)水溶液)；
(d)10到30％(v/v)的丙二醇；
(e)0.01到1％(w/v)的聚山梨酯20；
(f)缓冲物质，以将pH固定在8.5到9.5范围内；和
(g)适量水加至100％。
优选地，本发明涉及大约包含下列成分的悬浮液：
(a)0.1％(w/v)的沙贝鲁唑多晶型物I；
(b)1.2％(w/v)的可分散的纤维素和任选的0.25％(w/v)的羟丙基甲基纤维素；
(c)20％(v/v)的山梨(糖)醇70％(w/w)溶液；
(d)20％(v/v)的丙二醇；
(e)0.025％(w/v)的聚山梨酯20；
(f)碳酸钠和盐酸，以将pH固定在约为9；和
(g)适量水加至100％。
本发明的一个特殊方面是，上述悬浮液可以含有一种或多种调味料。
另外，本发明涉及所述悬浮液的制备。制备方法包括将活性成分和载体成分紧密混合。特别指出，制备方法包含以下步骤：(a)把悬浮剂、润湿剂、增甜剂和防腐剂与一定量的水混合；(b)把沙贝鲁唑与(a)相混合；和(c)调节pH在8到10范围内。
任选地，以上过程可以在惰性气氛例如氮气或无氧氩气下进行。最好使用微粉化形式的沙贝鲁唑，特别是材料的平均粒度小于100微米，优选小于75微米，尤其是平均粒度不超过15微米。微粉化形式可以通过本领域公知的微粉化技术制备，例如在适宜的研磨机中研磨和用适宜的筛子筛分。
以下实施例举例说明了本发明在各方面的范围。实施例1：F1
          成分                           数量
沙贝鲁唑多晶型物I                        2.5mg
聚山梨酯20                               0.25mg
可分散的纤维素                           12mg
丙二醇                                   200μl
羟丙基甲基纤维素2910                     2.5mg
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)                  200μl
碳酸钠                                   5mg
浓盐酸                               适量加至pH＝9
净化水                                适量加至1ml制备方法：
(1)在90-95℃时，搅拌下在一定数量的净化水中加入2.5mg羟丙基甲基纤维素2910；
(2)将(1)相冷却至室温；
(3)在一定数量的净化水中均匀分散200μl70％的山梨(糖)醇溶液(w/w)，0.25mg聚山梨酯20，200μl丙二醇和12mg可分散的纤维素；
(4)混合(2)相和(3)相；
(5)在(4)相中力入2.5mg沙贝鲁唑多晶型物I；
(6)将5mg碳酸钠溶于一定数量净化水中；
(7)搅拌下混合(5)相和(6)相；
(8)用浓盐酸调节(7)相的pH到大约为9；和
(9)稀释(8)相至需要的最终体积。
同法制备：F2：
         成分                           数量
沙贝鲁唑多晶型物I微粒                   5mg
聚山梨酯20                              0.25mg
可分散的纤维素                          12mg
丙二醇                                  200μl
羟丙基甲基纤维素2910                    2.5mg
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)                 150μl
碳酸钠                                  2.5mg
草木调味料                              0.53mg
浓盐酸                               适量加至pH＝9
氢氧化钠                             适量加至pH＝9
净化水                                适量加至1mlF3：
         成分                             数量
沙贝鲁唑多晶型物I微粒                     5mg
聚山梨酯20                                0.25mg
可分散的纤维素                            12mg
丙二醇                                    200μl
羟丙基甲基纤维素2910                      2.5mg
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)                   150μl
碳酸钠                                    5mg
草木调味料                               0.53mg
浓盐酸                                适量加至pH＝9
氢氧化钠                              适量加至pH＝9
净化水                                 适量加至1mlF4：
         成分                     数量沙贝鲁唑多晶型物I微粒             5mg聚山梨酯20                        0.25mg可分散的纤维素                    12mg丙二醇                            200μl羟丙基甲基纤维素2910              2.5mg70％山梨(糖)醇溶液(w/w)           150μl碳酸钠                            3.18mg碳酸氢钠                          5.88mg草木调味料                        0.53mg浓盐酸                       加适量至pH＝9.5氢氧化钠                     加适量至pH＝9.5净化水                       加适量至1mlF5：
         成分                   数量
沙贝鲁唑多晶型物I              1mg
聚山梨酯20                     0.25mg
可分散的纤维素                 12mg
丙二醇                         200μl
羟丙基甲基纤维素2910           2.5mg
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)        200μl
碳酸钠                          5mg
浓盐酸                      加适量至pH＝9
净化水                      加适量至1mlF6：
         成分                   数量
沙贝鲁唑多晶型物I               2.5mg
聚山梨酯20                      0.25mg
可分散的纤维素                  12mg
丙二醇                     200μl
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)    200μl
碳酸钠                     5mg
浓盐酸                 加适量至pH＝9
净化水                  加适量至1mlF7：
          成分              数量
沙贝鲁唑多晶型物I微粒      5mg
聚山梨酯20                 0.25mg
可分散的纤维素             12mg
丙二醇                     200μl
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)    150μl
碳酸钠                     2.5mg
草木调味料                 0.53mg
浓盐酸                 加适量至pH＝9
氢氧化钠               加适量至pH＝9
净化水                  加适量至1mlF8：
          成分              数量
沙贝鲁唑多晶型物I微粒      5mg
聚山梨酯20                 0.25mg
可分散的纤维素             12mg
丙二醇                     200μl
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)    150μl
碳酸钠                     5mg
草木调味料                 0.53mg
浓盐酸                 加适量至pH＝9
氢氧化钠               加适量至pH＝9
净化水                  加适量至1mlF9：
          成分                  数量
沙贝鲁唑多晶型物I微粒           5mg
聚山梨酯20                      0.25mg
可分散的纤维素                  12mg
丙二醇                          200μl
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)         150μl
碳酸钠                          3.18mg
碳酸氢钠                        5.88mg
草木调味料                      0.53mg
浓盐酸                      加适量至pH＝9.5
氢氧化钠                    加适量至pH＝9.5
净化水                       加适量至1mlF10：
          成分                   数量
沙贝鲁唑多晶型物I                1mg
聚山梨酯20                       0.25mg
可分散的纤维素                   12mg
丙二醇                           200μl
70％山梨(糖)醇溶液(w/w)          200μl
碳酸钠                            5mg
浓盐酸                       适量加至pH＝9
净化水                        适量加至1ml实施例2：
将以上提到的悬浮液在室温贮存3.5个月。贮存后，沙贝鲁唑的浓度没有明显改变。没有检测到降解产物。因此，所述的悬浮液满足以上列出的稳定制剂所需的要求。

Claims (14)

1.一种包含有沙贝鲁唑和药学上可接受的载体的口服给药的水性悬浮液，其pH范围在8到10。
2.按照权利要求1的悬浮液，其中的活性成分是沙贝鲁唑多晶型物I。
3.按照权利要求1的悬浮液，其中pH范围8到10是利用包含有碳酸钠，碳酸氢钠和/或氢氧化钠或盐酸的碳酸盐缓冲液得到的。
4.按照权利要求3的悬浮液，其中pH值大约为9。
5.按照权利要求1的悬浮液，它还包含有悬浮剂。
6.按照权利要求5的悬浮液，其中悬浮剂是Avicel RC591，含量为0.1到2％(w/v)。
7.按照权利要求1的悬浮液，它还包含有增甜剂。
8.按照权利要求7的悬浮液，其中增甜剂是山梨(糖)醇溶液(70％(v/v))，含量为5到30％(w/v)。
9.按照权利要求1的悬浮液，包含：
(a)0.01到5％(w/v)的沙贝鲁唑多晶型物I；
(b)0.2到4％(w/v)的悬浮剂；
(c)至多30％(w/v)的增甜剂；
(d)至多30％(v/v)的防腐剂；
(e)0.01到1％(w/v)的润湿剂；
(f)缓冲物质以调节pH范围在8到10；和
(g)适量水加至100％。
10.按照权利要求9的悬浮液，包含：
(a)0.05到1％(w/v)的沙贝鲁唑多晶型物I；
(b)0.8到1.5％(w/v)的可分散的纤维素和任选的0.1到0.5％(w/v)的羟丙基甲基纤维素；
(c)10到30％(v/v)的山梨(糖)醇溶液；
(d)10到30％(v/v)的丙二醇；
(e)0.01到1％(w/v)的聚山梨酯20；
(f)缓冲物质，以调节pH范围在8.5到9.5；和
(g)适量水加至100％。
11.按照权利要求10的悬浮液，包含：
(a)0.1％(w/v)的沙贝鲁唑多晶型物I；
(b)1.2％(w/v)的可分散的纤维素和任选的0.25％(w/v)的羟丙基甲基纤维素；
(c)20％(v/v)山梨(糖)醇70％(w/w)溶液；
(d)20％(v/v)的丙二醇；
(e)0.025％(w/v)的聚山梨酯20；
(f)碳酸钠和盐酸，以调节pH约为9；和
(g)适量水加至100％。
12.权利要求1至11中任一项所述的悬浮液的制备方法，其特征在于将有效治疗量的沙贝鲁唑与药学上可以接受的载体紧密混合。
13.按照权利要求12的方法，它包含以下步骤：
(a)把悬浮剂、润湿剂、增甜剂和防腐剂与一定量的水混合；
(b)把沙贝鲁唑与(a)相混合；和
(c)调节pH范围在8到10。
14.按照权利要求1至11中任一项的悬浮液用作药物。
CN95195638A 1994-10-14 1995-10-06 口服沙贝鲁唑悬浮液 Pending CN1160348A (zh)

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