CN1155597C - 具有器官基部松弛性质的(苯并二氧杂环己烷,苯并呋喃或苯并吡喃)衍生物 - Google Patents

具有器官基部松弛性质的(苯并二氧杂环己烷,苯并呋喃或苯并吡喃)衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明是关于式(I)化合物，其立体化学异构物形式、其N-氧化物形式或其药学上可接受的酸加成盐，其中Alk1为C1-6烷二基，视情况被羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷羰氧基取代；-Z1-Z2-为二价基团；R1、R2及R3各独立选自氢、C1-6烷基、羟基、卤基等；或当R1与R2在相邻碳原子上时；R1与R2一起采用，可形成二价基团；R4为氢或C1-6烷基；A为式-NR6-Alk2-(b-1)或-N-哌啶基-(CH2)m(b-2)的二价基团，其中m为0或1；R5为基团(A)，其中n为1或2；p1为0，而p2为1或2；或p1为1或2；而p2为0；X为氧、硫或＝NR9；Y为氧或硫；R7为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；R8为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；R9为氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基；R10为氢或C1-6烷基；及Q为二价基团。本发明公开了制备该产物的方法，包含该产物的配方及其作为医药的用途，其特别是用于治疗与器官基部松弛作用受伤害有关联的症状。

Description

具有器官基部松弛性质的(苯并二氧杂 环己烷，苯并呋喃或苯并吡喃)衍生物
本发明是关于具有器官基部松弛性质的新颖氨基甲基色原烷(chromane)化合物。本发明进一步关于制备此种化合物的方法，包含该化合物的医药组合物，以及该化合物作为医药的用途。
结构上相关的氨基甲基色原烷衍生物揭示于US-5,541,199中，作为可成为抗精神病剂使用的选择性自身受体催动剂。对于5-HT1型的大脑5-羟色胺受体具有亲和力，且因此适合用于治疗中枢神经系统病症的其他结构上相关的氨基甲基色原烷衍生物，揭示于US-5,137,901中。
于1993年6月16日公告的EP-0,546,388，揭示结构上相关的氨基甲基色原烷衍生物，其对5-HT1型的大脑5-羟色胺受体及对D2-型的多巴胺受体具有亲和力。于1994年12月14日公告的EP-0,628,310包括相同氨基甲基色原烷衍生物对于抑制HIV-蛋白酶的用途。
于1974年7月18日公告的DE-2,400,094揭示1-〔1-〔2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-2-基)-2-羟基乙基〕-4-哌啶基-2-苯并咪唑烷酮，其具有降低血压活性。
于1993年9月2日公告的WO-93/17017揭示〔(苯并二氧杂环己烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基〕烷基-取代的胍，作为选择性血管紧缩剂，可用以治疗与血管扩张有关联的症状，譬如偏头痛、群集性头痛及与血管病症有关联的头痛。
于1995年2月23日公告的WO-95/05383包括亦具有血管紧缩活性的二氢苯并吡喃-嘧啶衍生物。
其他结构上相关的氨基甲基色原烷衍生物揭示于1997年8月7日公告的WO-97/28157中，作为α2-肾上腺功能受体拮抗剂，可用于治疗变质性神经病症状。
本发明的化合物与所引述的本领域已知的化合物，于结构上不同之处在于R5取代基的性质，而于药理学上不同之处在于令人意外地此等化合物具有器官基部松弛性质的事实。再者，本发明的化合物具有其他有利的药理学上性质，在于其具有极少或无血管紧缩活性。
在一餐的消化期间，器官，意即胃的接近部，会松弛并提供“储槽”功能。具有食物摄食时器官基部的适应松弛作用受伤害的病人，已被证实对胃扩张具有过敏性，并显示消化不良病症。因此，相信能够使受份害的器官基部松弛作用正常化的化合物，可用以舒解患有该消化不良病症的病人的痛苦。
本发明是关于式(I)化合物
Figure C9881183100071
其立体化学异构物形式，其N-氧化物形式，或其药学上可接受的酸加成盐，其中
Alk1为C1-4烷羰基、C1-4烷羰基C1-4烷基、羰基、羰基C1-4烷基或视情况被羟基取代的C1-6烷二基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基氧基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；
-Z1-Z2-为下式二价基团
-CH2-           (e-1)，    -CH＝            (e-6)，
-O-CH2-         (e-2)，    -CH2-CH＝       (e-7)，
-S-CH2-         (e-3)，    -CH2-CH2-CH＝  (e-8)，
-CH2-CH2-      (e-4)，    -CH＝CH-          (e-9)；
-CH2-CH2-CH2- (e-5)，
R1、R2和R3各独立选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6烷氧基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、卤基、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、氨基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；或
当R1与R2在相邻碳原子上时，R1与R2一起采用，可形成下式二价基团
-CH2-CH2-CH2-             (a-1)，  -O-CH2-CH2-         (a-6)，
-CH2-CH2-CH2-CH2-        (a-2)，  -O-CH2-CH2-O-       (a-7)，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-   (a-3)，  -O-CH2-CH2-CH2-    (a-8)，
-CH＝CH-CH＝CH-                (a-4)， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-9)，
-O-CH2-O-                     (a-5)，
其中视情况在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子，可被羟基、C1-4烷基或CH2OH取代；
R4为氢，C1-6烷基、或当二价基团-Z1-Z2-为式(e-6)、(e-7)或(e-8)时为一直接键；
A为下式二价基团
Figure C9881183100081
其中氮原子连接至Alk1，且
m为0或1；
Alk2为C1-6烷二基；
R6为氢、C1-6烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基甲基、C1-4烷氨基羰基、C1-4烷羰基氧基C1-4烷氧基羰基或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；
R5是下式基团
Figure C9881183100082
其中n为1或2；
p1为0，而p2为1或2；或p1为1或2；而p2为0；
X为氧、硫、NR9或CHNO2；
Y为氧或硫；
R7为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；
R8为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；
R9为氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基或氨基羰基；
R10为氢或C1-6烷基；及
Q为下式二价基团
-CH2-CH2-               (d-1)，    -CH＝CH-      (d-4)，
-CH2-CH2-CH2-          (d-2)，    -CH2-CO-    (d-5)，
-CH2-CH2-CH2-CH2-    (d-3)，    -CO-CH2-    (d-6)，
其中视情况在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子可被C1-4烷基、羟基或苯基取代，或
Q为下式二价基团
或
当在前文定义中使用时，卤基是氟基、氯基、溴基及碘基的总称；C1-4烷基是定义具有1至4个碳原子的直链与分枝链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是意谓包括C1-4烷基及具有5或6个碳原子的较高碳同系物，例如2-甲基-丁基、戊基、己基等；C3-6环烷基为对环丙基、环丁基、环戊基及环己基的总称；C3-6烯基是定义具有3至6个碳原子的直链与分枝链不饱和烃基，譬如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-2烷二基是定义亚甲基或1，2-乙烷二基；C2-4烷二基是定义含有2至4个碳原子的二价直链或分枝链烃基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基及其分枝状异构物；C1-5烷二基是定义含有1至5个碳原子的二价直链或分枝链烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基及其分枝状异构物；C1-6烷二基包括C1-5烷二基，及其具有6个碳原子的较高碳同系物，例如1，6-己烷二基等。“CO”一词是指羰基。
R5基团的某些实例为：
Figure C9881183100101
于前文使用的“立体化学异构物形式”一词，是定义式(I)化合物可具有的所有可能的异构物形式。除非另有提及或指示，化合物的化学命名是表示所有可能立体化学异构物形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映异构物与对映异构物。更特别是，立体原中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部份)饱和基团上的取代基，可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在该双键处具有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构物形式，显然是意欲被包含在本发明的范围内。
如上文所述的药学上可接受的酸加成盐，是意谓包括式(I)化合物能够形成的具治疗活性无毒酸加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐，可合宜地通过以适当酸处理其碱形式而获得。适当酸包括例如无机酸，譬如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(意指，乙烷二酸)、丙二酸、琥珀酸(意指，丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、柳酸、对-氨基柳酸、双羟萘酸及类似酸。
反之，可通过以适当碱处理，使该盐形式转化成自由态碱形式。
于上文使用的加成盐一词，亦包括式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂合物。此种溶剂合物为例如水合物、醇化物及其类似物。
式(I)化合物的N-氧化物形式，其可以本领域已知的方式制备，其意谓包括下述的式(I)化合物，其中式A二价基团表示式(b-1)基团，其中R6不为氢，或式A二价基团表示式(b-2)基团，其中的氮原子是被氧化成N-氧化物。
令人感兴趣的化合物为下述式(I)化合物，其中适用一个或多个下列限制：
a)二价基团-Z1-Z2-为式(e-4)基团；
b)R1、R2及R3各独立选自氢、C1-6烷基、羟基或卤基；
c)R4为氢；及/或
d)Alk1为C1-2烷二基，视情况被羟基取代，特别是Alk1为CH2。
第一组特定化合物包括其中二价基团A为式(b-1)的式(I)化合物。
第二组特定化合物包括其中二价基团A为式(b-2)的式(I)化合物。
较佳化合物为下述式(I)化合物，其中R5为式(c-1)基团，其中X为氧，且Q为式(d-1)或(d-2)基团，其中视情况在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子，可被C1-4烷基取代。
更佳化合物为下述式(I)化合物，其中R4为氢；A为式(b-1)基团，其中R6为氢或C1-6烷基，且Alk2为C2-4烷二基；及R5为式(c-1)基团，其中X为氧，R7为氢，及Q为(d-2)。
其它更佳化合物为下述式(I)化合物，其中R4为氢，A为式(b-2)基团，且R5为式(c-1)基团，其中X为氧，R7为氢，及Q为(d-2)。
最佳化合物为
1-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]-丙基]-四氢-2(1H)-嘧啶酮；其立体异构物形式或药学上可接受的酸加成盐；
(R)-1-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-四氢-2(1H)-嘧啶酮；或其药学上可接受的酸加成盐；及
(R)-1-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]四氢-2(1H)-嘧啶酮[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸盐。
本发明的化合物一般而言可通过以式(II)中间物使式(III)中间物烷基化而制成，其中W为适当脱离基，譬如卤基，例如氟基、氯基、溴基、碘基，或于一些情况中，W亦可为磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、苯磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰氧基及其类似的反应性脱离基。此反应可在对反应呈惰性的溶剂中进行，例如乙腈或四氢呋喃，及视情况于适当碱存在下，譬如碳酸钠、碳酸钾、氧化钙或三乙胺。搅拌可提高反应速率。反应可合宜地在温度范围介于室温与反应混合物的回流温度之间进行，及若需要，则此反应可在热压锅中，于增压下进行。
Figure C9881183100121
式(I)化合物亦可通过以式(III)中间物，以还原方式使式(IV)中间物烷基化而制成，其中Alk1′表示一直接键结或C1-5烷二基，按照本领域已知的还原性烷基化程序进行。
Figure C9881183100122
该还原性烷基化可在对反应呈惰性的溶剂中，例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物，并于还原剂存在下进行，譬如硼氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基氢化硼。亦可合宜地使用氢作为还原剂，并用适当催化剂，譬如钯/炭、铑/碳或铂/炭。如果使用氢作为还原剂，则可有利地添加脱水剂至反应混合物中，例如叔-丁醇铝。为防止在反应物与反应产物中某些官能基的不期望的进一步氢化作用，亦可有利地添加适当催化剂毒物至反应混合物中，例如噻吩或喹啉-硫。为提高反应速率，可提升温度在室温与反应混合物回流温度间的范围内，并可视情况提高氢气的压力。
或者，式(I)化合物亦可通过将式(V)酰氯，其中Alk1′表示C1-5烷二基或一直接键结，与式(III)中间物，于适当反应条件下反应而制成。
Figure C9881183100131
该反应可在氢化条件下，使用氢气，于适当催化剂存在下，例如钯/炭、铑/碳或铂/炭，于适当溶剂中，譬如醋酸乙酯，及于氧化镁存在下进行。为防止在反应物与反应产物中某些官能基的不期望的进一步氢化作用，亦可有利地添加适当催化剂毒物至反应混合物中，例如噻吩或喹啉-硫。为提高反应速率，可提高温度在室温与反应混合物回流温度间的范围内，并可视情况提升氢气的压力。
式(I-a)化合物，被定义为式(I)化合物其中R5为式(c-1)基团，其中R7为氢，X1表示氧或硫，及Q为式(d-2)二价基团，其可通过将式(VI)中间物与式(VII)中间物，在对反应呈惰性的溶剂譬如四氢呋喃等中反应而制成。
式(I)化合物可根据工艺上已知的基团转换反应，进一步通过使式(I)化合物彼此转化而制成。例如，式(I)化合物，其中R6为苯基甲基，可借工艺上已知的脱苄基化程序，被转化成其相应的式(I)化合物，其中R6为氢。该脱苄基化可按照工艺上已知的程序进行，譬如催化氢化作用，使用适当催化剂，例如铂/炭、钯/炭，在适当溶剂中，譬如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙醚、四氢呋喃等。再者，其中R6为氢的式(I)化合物，可使用工艺上已知的程序，譬如还原性N-烷基化，以适当醛或酮进行烷基化，或可使其中R6为氢的式(I)化合物，与卤化酰或酸酐反应。
也可使式(I)化合物转化成其相应的N-氧化物形式，按照工艺上已知用以使三价氮转化成其N-氧化物形式的程序进行。该N-氧化反应一般而言可通过使式(I)起始物质与适当有机或无机过氧化物反应来进行的。适当无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯碳过氧酸，或卤基取代的苯碳过氧酸，例如3-氯苯-碳过氧酸，过氧烷酸，例如过氧醋酸，烷基过氧化氢，例如叔-丁基过氧化氢。适当溶剂为例如水，低碳烷醇类，例如乙醇及其类似物，烃类，例如甲苯，酮类，例如2-丁酮，卤化烃类，例如二氯甲烷，及此等溶剂的混合物。
起始物质与一部分中间物是已知化合物，且为市购可得，或可根据此项工艺中一般已知的常用反应程序制备。例如，多种式(II)、(VI)或(V)中间物，可根据在WO-93/17017与WO-95/053837中所述的工艺上已知的方法制备。
式(I)化合物与一部分中间物，可在其结构中具有一或多个立体原中心，以R或S构型存在，譬如带有R4取代基的碳原子，及连接至Alk1-A-R5部分的碳原子。
以上文所述方法制备的式(I)化合物，可以对映异构物的外消旋混合物形式合成，可按照工艺上已知的解析程序，将其彼此分离。式(I)的外消旋化合物，可通过与适当手性酸反应，转化成其相应的非对映异构物盐形式。接着分离该非对映异构物盐形式，例如借选择性结晶或分别结晶，并借由碱，自其释出对映异构物。分离式(I)化合物的对映异构物形式的一种替代方式，是涉及使用手性固定相的液相层析法。该纯立体化学异构物形式亦可衍生自适当起始物质的相应纯立体化学异构物形式，其条件是该反应是以立体特异方式发生。较佳情况是，若需要特定立体异构物，则该化合物是借由立体特异性制备方法合成。此等方法可有利地采用对映异构意义上纯的起始物质。
式(I)化合物，其N-氧化物形式、药学上可接受的盐及立体异构物形式，均具有有利的器官基部松弛性质，如在药理学实例C.1的“借由电子气压调节器在有知觉狗中度量的胃紧张度”-实验中所证实者。
再者，如在药理实例C.2的“在基底动脉上血管紧缩活性”中所证实者，本发明化合物具有其他有利的药理学性质，在于其具有极少或无血管紧缩活性。血管紧缩活性会造成不期望的副作用，譬如冠状痉挛，其会引致胸部疼痛。
鉴于本发明化合物使器官基部松弛的能力，故主题化合物可用以治疗与受阻碍或受伤害的器官基部松弛有关联的症状，譬如消化不良、早期过饱、鼓胀及食欲缺乏。
消化不良是被描述为能动性病症。此等病征可能因延迟胃排空作用或因受伤害的对食物摄食的器官基部松弛所造成。患有由于延迟胃排空作用所造成的消化不良病征的温血动物，包括人类(于本文中一般性地称为病人)，通常具有正常器官基部松弛作用，并可借由投予前促动剂，譬如西沙普来得(cisapride)，舒解其消化不良病征。病人可能具有消化不良病征，而未具有经扰乱的胃排空作用。其消化不良病征可由于过度收缩的器官基部或过敏性所造成，而造成减低顺应性，及在适应器官基部松弛上异常。过度收缩的器官基部会造成减低胃的顺应性。“胃的顺应性”可以胃的体积除以被胃壁所施加压力的比例表示。胃的顺应性是与胃紧张度有关，其是为近基胃肌肉纤维的紧张收缩作用的结果。此胃的近基部，是借由施加经调节的紧张收缩作用(胃紧张度)，达成胃的储槽功能。
患有早期过饱的病人，不能完全正常餐饮，因为在其能够完成该正常餐饮之前，其觉得已经饱了。通常，当病人开始进食时，其胃部将显示适应性松弛，意即胃将松弛以接受所摄取的食物。当胃的顺应性被阻碍时，其会造成器官基部松弛作用受伤害，故此适应松弛是不可能的。
鉴于式(I)化合物的利用性，其结果是本发明亦提供一种治疗患有对食物摄食的器官基部的松弛作用受伤害的温血动物，包括人类(于本文中一般性地称为病人)的方法。因此，本发明是提供一种治疗方法，以舒解患有例如消化不良、早期过饱、鼓胀及食欲缺乏症状的病人。
因此，本发明是提供式(I)化合物作为医药的用途，且特别是式(I)化合物于医药制造上的用途，该医药是用于治疗涉及对食物摄食的器官基部松弛作用受到伤害的症状。预防与治疗处理均可想像得到。
器官基部松弛作用受到伤害的症征，亦可能由于摄取化学物质而发生，例如选择性羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，譬如氟西汀(fluoxetine)、帕西汀(paroxetine)、氟帕斯胺(fluvoxamine)、西塔洛蓝(citalopram)及色他林(sertraline)。
另一种功能性胃肠病症为刺激性肠征候簇，因此相信其特征之一是与肠对鼓胀的过敏性有关联。因此，相信该过敏性通过具有器官基部松弛性质的本发明化合物的调节，可造成减少患有IBS病人的该病征。因此，本发明是提供式(I)化合物于制造用以治疗IBS(刺激性肠征候簇)的医药上的用途。
为制备本发明的医药组合物，是将作为活性成份的有效量特定化合物，呈碱或酸加成盐形式，与药学上可接受的载剂，以密切互混物合并，该载剂可采取极多种形式，依所要投药的制剂形式而定。此等医药组合物一般期望呈单一剂量形式，较佳是适合以口服、直肠或通过非经肠注射投药。例如，在制备呈口服剂量形式的组合物时，于口服液体制剂的情况中，譬如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液，任何常用医药媒质均可采用，例如水、二醇类、油类、醇类等；或在粉末、丸剂、胶囊及片剂的情况中，可采用固体载剂，譬如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂与胶囊易于投药，故其是代表最有利的口服剂量单位形式，在此种情况中，显然是采用固体医药载剂。对非经肠组合物而言，载剂通常包含无菌水，至少占大部份，虽然可加入其他成份，例如为帮助溶解者。例如，可制备可注射溶液，其中载剂包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。并可制备可注射悬浮液，于此种情况中，可采用适当液体载剂、悬浮剂等。在适于经皮投药的组合物中，载剂视情况包含浸透加强剂及/或适当润湿剂，视情况以较少比例并用任何性质的适当添加剂，此等添加剂不会对皮肤造成显著有害作用。该添加剂可帮助对皮肤投药，及/或可帮助制备所要的组合物。此等组合物可以各种方式投药，例如作成经皮贴药，作成点滴，作成软膏。(I)的酸加成盐，由于其增加的水溶解度胜过其相应的碱形式，故显然更适于含水组合物的制备。
尤其有利的是，将前述医药组合物调配成剂量单位形式，以易于投药及剂量均匀性。剂量单位形式，当在本专利申请说明书及权利要求书中使用时，是指适合作为单一剂量的物理上分立的单位，各单位含有经计算的预定量活性成份，以伴随着所需要的医药载剂，产生所要的治疗效果。此种剂量单位形式的实例为片剂(包括经刻线或涂层的片剂)、肢囊、丸剂、粉末包、扁片、可注射溶液或悬浮液、茶匙量药、大匙量药等，及其分离的多重药剂。
对口服投药而言，医药组合物可采取固体剂量形式，例如片剂(仅可吞服与可咀嚼形式)、胶囊或凝胶盖状物，通过常用方式制成，并具有药学上可接受的赋形剂，譬如粘合剂(例如预凝肢化玉米淀粉、聚乙烯基四氢吡咯酮或羟丙甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶性纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。可将片剂用本领域中所已知的方法涂覆。
供口服投药用的液体制剂，可采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可呈现干燥产物形式，在使用以前以水或其他适当载体构成。此种液体制剂可藉习用方式制备，视情况使用药学上可接受的添加剂，譬如悬浮剂(例如花揪醇糖浆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)；及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或花揪酸)。
药学上可接受的增甜剂，较佳是包括至少一种强烈增甜剂，譬如糖精、糖精钠或钙、天冬酰苯丙胺酸甲酯、乙酰二甲磺胺钾、环己氨基磺酸钠、阿利塔美(alitame)、二氢查耳酮增甜剂、莫聂林(monellin)、斯替维苷或苏可洛糖(4，1′，6′-三氯基-4，1′，6′-三去氧半乳蔗糖)，较佳为糖精、糖精钠或钙，及选用的膨松增甜剂，譬如花揪醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强增甜剂是合宜地以低浓度采用。例如，在糖精钠的情况中，其浓度可涵盖从0.04％至0.1％(w/v)的范围，以最后配方的总体积为基准，且在低剂量配方中较佳为约0.06％，而在高剂量中为约0.08％。膨松增甜剂可有效地以较大量使用，其范围从约10％至约35％，较佳为约10％至15％(w/v)。
可在低剂量配方中掩盖苦味成份的药学上可接受的矫味剂，较佳为果实矫味剂，譬如樱桃、红复盆子、黑醋栗或草莓矫味剂。两种矫味剂的组合，可产生极良好结果。在高剂量配方中，可能需要较强矫味剂，譬如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)矫味剂，薄荷冰冷(MintCool)矫味剂、幻想(Fantasy)矫味剂等药学上可接受的强矫味剂。每一种矫味剂可在最后组合物中以0.05％至1％(w/v)范围的浓度存在。可有利地使用该强矫味剂的组合。较佳是使用一种在配方的酸性条件下不会遭受味道与颜色的任何改变或损失的矫味剂。
亦可将本发明化合物调配成积贮制剂。此种长期作用配方可通过植入(例如皮下或肌内方式)或通过肌内注射投药。因此，例如可将此等化合物与适当聚合性或疏水性物质一起调配(例如在可接受油中作成乳化液)或与离子交换树脂一起调配，或作成节制可溶性衍生物，例如作成节制可溶性盐。
本发明化合物可经调配，以供通过注射的非经肠投药使用，其可合宜地为静脉内、肌内或皮下注射，例如通过快速注射或连续静脉内灌注。注射用的配方可以单位剂量形式呈现，例如在安瓿瓶中或在多剂量容器中，并使用外加的防腐剂。此等组合物可采用譬如在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳化液的形式，并可含有调配剂，譬如等张化、悬浮、稳定化及/或分散的作用剂。或者，活性成份可呈粉未形式，以在使用之前，以适当媒剂赋形，例如无菌不含热原水。
本发明化合物亦可被调配在直肠组合物中，譬如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常用栓剂基料，譬如可可豆脂或其他甘油酯。
对鼻内投药而言，本发明化合物可例如作成液体喷雾剂、作成粉末或呈滴剂形式使用。
本发明的配方可视情况包含抗气胀剂，譬如二甲基硅油、α-D-半乳糖苷酶等。
一般而言，预计治疗上有效量为约0.001毫克/千克至约2毫克/千克体重，较佳为约0.02毫克/千克至约0.5毫克/千克体重。一种治疗方法亦可包括以每天介于二或四次之间摄取的服用法，投予活性成份。
实验部份
在后文所述的程序中，是使用下列缩写：“ACN”表示乙腈；“THF”表示四氢呋喃；“DCM”表示二氯甲烷；“DIPE”表示二异丙基醚；及“DMF”意谓N，N-二甲基甲酰胺。
对一部分化学品是使用化学式，例如H2为氢气，N2为氮气，CH2Cl2为二氯甲烷，CH3OH为甲醇，NH3为氨，HCl为盐酸及NaOH为氢氧化钠。
在立体化学异构物形式的情况中，首先分离者是称为“A”，而第二个是称为“B”，而未进一步指称实际立体化学构型。
A.中间物的制备
实例A.1
a)将(+)-(R)-α-甲基苄胺(0.37摩尔)在乙醇(100毫升)中的溶液，添加至3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(0.36摩尔)在乙醇(200毫升)中的溶液内。使此混合物结晶析出。滤出沉淀物并干燥。使残留物自乙醇结晶4次。滤出沉淀物并干燥。使残留物溶于水中，以HCl 10％处理，并以乙醚萃取。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂，产生8.6克(-)-(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(熔点85.5℃，[α]D 20＝-6.7°(c＝100毫克/10毫升，在甲醇中))(中间物1)。
b)将中间物(1)(2.14摩尔)于惰性气氛下，在甲苯(1280毫升)中搅拌。在室温下添加乙醇(640毫升)与硫酸(21毫升，96％)。将反应混合物在惰性气氛下搅拌与回流3.5小时。使反应混合物冷却至室温。慢慢添加NaHCO3(68克)在水(1900毫升)中的溶液，并将此混合物搅拌15分钟。分离有机层，干燥，过滤及使滤液浓缩至600毫升体积。将此浓缩液(-)-(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，以其本身使用于下一反应步骤中(中间物2)。
c)搅拌甲苯(1000毫升)与乙醇(无水，520毫升)的混合物。在室温及惰性气氛下添加硼氢化钠(2.13摩尔)。将混合物加热至50℃。于50℃下，在90分钟期间内，逐滴添加中间物(2)(2.14摩尔)(放热温度上升15℃；需要冷却)。将反应混合物在50℃下搅拌90分钟。添加水(1500毫升)同时搅拌。然后，在稍微冷却下逐滴添加2-丙酮(100毫升)。以HCl(180毫升)使混合物分解。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂，产生295克(-)-(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间物3)。
d)将中间物(3)(0.18摩尔)在甲苯(110毫升)与N，N-二乙基乙胺(29毫升)中的混合物搅拌并在冰浴中冷却。逐滴添加氯化甲磺酰(0.20摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加水。分离有机层，以水洗涤，干燥，过滤及蒸发溶剂。使残留物自DIPE结晶。滤出沉淀物并干燥(真空)，产生31.4克(72.0％)(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲烷磺酸酯(中间物4)。
实例A.2
a)将(±)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-羰基氯(0.5摩尔)在N，N-二甲基乙酰胺(150毫升)与DIPE(350毫升)中的混合物，以钯/活性碳(10％，5.0克)作为催化剂，于噻吩在甲醇中的溶液(4％，4毫升)存在下进行氢化。在吸收H2(1当量)后，过滤催化剂。将醋酸钾(5克)加入滤液中。添加甲醇(100毫升)，获得混合物(A)。将〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-胺甲基酸1，1-二甲基乙酯(0.45摩尔)在甲醇(500毫升)中的混合物，以钯/活性碳(10％，5克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液，而得残留物(B)。将残留物(B)在混合物(A)与甲醇(100毫升)中的混合物，以钯/活性碳(5克)作为催化剂，于噻吩在甲醇中的溶液(4％，3毫升)存在下进行氢化。在吸收氢(1当量)后，过滤催化剂及蒸发滤液。使残留物溶于水中，并以乙醚萃取。将已分离的有机层干燥，过滤并将滤液以活性碳处理，然后以代卡利特(dicalite)硅藻土过滤，并蒸发溶剂。使残留物自DIPE结晶，过滤并干燥，产生64.4克(41.8％)产物(分离份1)。将一部份(6.3克)此分离份自DIPE再结晶，过滤并干燥，产生4.53克产物，使滤液浓缩，搅拌，并将所形成的沉淀物过滤并干燥，产生35克(22.4％)(±)-1，1-二甲基乙基〔1-〔(-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基)氨基甲酸酯(分离份2)(中间物5)
b)将中间物(5)(分离份1+2)在甲醇(1300毫升)中及盐酸在2-丙醇(400毫升)中的溶液混合物，于室温下搅拌过夜。滤出沉淀物并干燥，产生72.4克产物。将一部份此分离份溶解于水中，碱化及以乙醚萃取。已分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，产生36.9克(±)-1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基胺(中间物6)。
c)将中间物(6)(0.047摩尔)与丙烯腈(0.047摩尔)在乙醇(250毫升)中的混合物，搅拌及回流过夜。蒸发溶剂。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH，从95/5至90/10)。收集所要的分离份，并蒸发溶剂。添加甲苯，并在回转式蒸发器上共沸，产生11.5克(81.9％)(±)-3-〔〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕氨基〕丙腈(中间物7)。
d)将中间物(7)(0.013摩尔)在氨与甲醇的溶液(200毫升)中的混合物，以阮尼镍(3.0克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(2当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液，产生3.6克(±)-N-〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，3-丙烷二胺(中间物8)。
实例A.3
a)将1-〔2-羟基-3-甲基-4-(苯基甲氧基)苯基〕-乙酮(0.098摩尔)与乙二酸二乙酯(0.11摩尔)在甲苯(100毫升)中的混合物，逐滴添加至甲醇钠(0.22摩尔)在甲苯(150毫升)中的混合物内。将反应混合物搅拌及回流2小时。蒸发溶剂。将残留物添加至醋酸(150毫升)与盐酸(50毫升)的混合物中。将反应混合物搅拌及回流1小时。将混合物倾倒至冰上。过滤所形成的沉淀物并干燥(真空；70℃)，产生29克(95.4％)8-甲基-4-氧基-7-(苯基甲氧基)-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(中间物9)。
b)将中间物(9)(0.093摩尔)与甲烷磺酸(11克)在甲醇(500毫升)中的混合物，以钯/活性碳(3克)作为催化剂进行氢化。在吸收H2(4当量)后，过滤催化剂。蒸发滤液。使残留物溶于DCM中，并将有机溶液以水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂，产生19.2克(±)-3，4-二氢-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(中间物10)。
c)于N2气流下反应。将氢化二异丁基铝在甲苯(25％)中的溶液，逐滴添加至中间物(10)(0.077摩尔)在甲苯(250毫升)与THF(20毫升)中的混合物内，于-70℃下搅拌。将反应混合物在-70℃下搅拌一小时，然后以甲醇(35毫升)使其分解。将反应混合物倾倒至水中，并将此混合物以盐酸酸化。分离有机层，并以水洗涤。水相以DCM萃取。使合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，产生13克(87.8％)(±)-3，4-二氢-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧醛(中间物11)。
实例A.4
a)将N-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1，3-丙烷二胺(0.035摩尔)与2，2-二氧化1，3，2-苯并二氧噻吩(dioxathiole)(0.035摩尔)在1，4-二氧陆圆(250毫升)中的混合物，搅拌及回流过夜，然后于20℃下搅拌2天。蒸发溶剂。使残留物自ACN/H2O结晶。滤出沉淀物并干燥，产生7.65克四氢-2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-2H-1，2，6-噻二嗪1，1-二氧化物(中间物12)。
b)将中间物(12)(0.021摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，以钯/活性碳(2.0克)作为催化剂进行氢化。在吸收H2(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物自ACN结晶。滤出沉淀物并干燥，产生2.3克(50.3％)产物。蒸发滤液。添加甲苯，并在回转式蒸发器上共沸，产生1.4克(30.6％)四氢-2-(4-哌啶基)-2H-1，2，6-噻二嗪1，1-二氧化物(中间物13)。
实例A.5
a)将1-(苯基甲基)-4-哌啶基甲胺(0.076摩尔)与丙烯腈(0.076摩尔)在乙醇(250毫升)中的混合物，搅拌及回流4小时。蒸发溶剂，产生20.0克(102.4％粗制残留物，使用于下一反应步骤，无需进一步纯化)3-〔〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕氨基〕-丙腈(中间物14)。
b)将中间物(14)(0.078摩尔)在氨与甲醇(400毫升)溶液中的混合物，以阮尼镍(3克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(2当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液，产生20.2克(99.4％，使用于下一反应步骤，无需进一步纯化)N-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1，3-丙烷二胺(中间物15)。
c)将中间物(15)(0.027摩尔)与1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.027摩尔)的混合物，搅拌及回流过夜。蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集所要的溶离份，并蒸发溶剂，产生2.9克产物。将一部份此溶离份(0.5克)自ACN再结晶，过滤并干燥，产生0.14克四氢-1-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-甲基〕-2(1H)-嘧啶酮(中间物16)。
d)将中间物(16)(0.0084摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，以钯/活性碳(1克)作为催化剂进行氢化。在吸收H2(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液，产生1.25克(75.9％)四氢-1-(4-哌啶基甲基)-2(1H)-嘧啶酮(中间物17)。
B.最后化合物的制备
实例B.1
将中间物(4)(0.011摩尔)、1-(3-氨基丙基)-四氢-2(1H)嘧啶酮(0.011摩尔)及氧化钙(1克)在THF(50毫升)中的混合物，在100℃下(热压锅)搅拌过夜。将反应混合物以代卡利特硅藻土过滤，并蒸发滤液。残留物于硅肢上借管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。使残留物溶于乙醇中，并转化成乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并干燥(真空)，产生2.2克(50.8％)(R)-1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氢-2(1H)-嘧啶酮乙烷二酸盐(1∶1)；[α]＝-54.56°(c＝0.1％，在DMF中)(化合物3)。
实例B.2
将3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧醛(0.015摩尔)与1-(3-氨基丙基)四氢-2(1H)-嘧啶硫酮(0.01摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，在室温(大气压力)下，以钯/活性碳(2克)作为催化剂，氢化2天。在吸收H2(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。使残留物(0.3克)溶于乙醇(30毫升)中，并以乙二酸(0.3克；0.0124摩尔)转化成乙二酸盐(1∶1)、滤出沉淀物并干燥(真空)，产生0.3克(7％)(±)-1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氢-2(1H)-嘧啶硫酮乙二酸盐(1∶1)；熔点217.6℃(化合物14)。
实例B.3
将(-)-(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羰基氯(0.2摩尔)与氧化镁(40克)在醋酸乙酯(350毫升)中的混合物，于25℃下，以钯/活性碳(10％)(5克)作为催化剂，于噻吩在甲醇中的溶液(5毫升)(4％)存在下进行氢化。在吸收H2(1当量)后，滤除催化剂，并将滤液收集在醋酸钾(7克)与甲醇(200毫升)的混合物中。添加1-(3-氨基丙基)-四氢-2(1H)嘧啶酮(0.2摩尔)与甲醇(200毫升)的混合物，并以铑/活性碳(5％，3克)作为催化剂，于噻吩在甲醇中的溶液(3毫升)(4％)存在下，使混合物氢化(于25℃下16小时；于50℃下16小时)。在吸收氢后，过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物在水中搅拌，以50％NaOH处理，并以DCM萃取。将已分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物在2-丙酮(500毫升)中静置过夜。倾析上层清液，并将残留物于硅胶上借管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所要的溶离份，并蒸发溶剂，产生(R)-1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氢-2(1H)-嘧啶酮(化合物2)。
实例B.4
将1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.02摩尔)添加至(±)-N-(3-氨基丙基)-N′-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-N′-(苯基甲基)-1，3-丙烷二胺(0.02摩尔)在THF(100摩尔)中的溶液内。将反应溶液在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂。添加水至残留物中，并将混合物以甲苯萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物自醋酸乙酯(50毫升)结晶。滤出沉淀物并干燥，产生3.3克(42％)(±)-1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕(苯基甲基)氨基〕丙基〕-四氢-2(1H)-嘧啶酮(化合物13)；熔点94.7℃。
实例B.5
将氰基碳亚胺酸二苯酯(0.01摩尔)加入(±)-N-(3-氨基丙基)-N′-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-1，3-丙烷二胺(0.01摩尔)与DCM(100毫升)的溶液中，于室温下搅拌。将反应混合物在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。使残留物溶于乙醇(50毫升)中，并以乙二酸(1.27克；0.01摩尔)转化成乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并干燥(真空)，产生2.5克(59.9％)(±)-〔1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕六氢-2-亚嘧啶基〕氰胺乙烷二酸盐(1∶1)(化合物21)；熔点177.5℃。
实例B.6
将化合物(13)(0.009摩尔)与甲醇(150毫升)的溶液，在50℃下，以钯/活性碳(2克)作为催化剂进行氢化。在吸收H2(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。使残余物溶于乙醇(100毫升)中，并以乙二酸(1.16克；0.009摩尔)转化成乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并真空干燥，产生2.8克(79.1％)  (±)1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕氨基〕丙基〕-四氢-2(1H)-嘧啶酮乙二酸盐(1∶1)(化合物1)；熔点226.3℃。
实施例B.7
将化合物(2)(0.0125摩尔)与2-丙酮(0.017摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，于50℃下，以钯/活性碳(2克)作为催化剂，于噻吩与甲醇的溶液(2毫升)(4％)存在下进行氢化。在吸收H2(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/CH3OH(CH3OH/NH3)94/5/1)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。使残留物干燥，产生2.226克(R)-1-〔3-〔〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕(1-甲基乙基)氨基〕丙基〕-四氢-2(1H)-嘧啶酮(化合物12)。
实例B.8
将(RR，SS)-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃(2.5克)与1-(4-哌啶基)-2-咪唑烷酮(2.4克)在乙醇(70毫升)中的溶液，在回流温度下搅拌16小时期间。使反应混合物冷却至室温，并蒸发至干燥，产生3.7克(RR，SS)-1-〔1-〔2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)-2-羟基乙基〕-4-哌啶基〕-2-咪唑烷酮(化合物20)。
实例B.9
将N″-氰基-N-〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-N′-(2，2-二甲氧基乙基)胍(0.0153摩尔)与HCl(0.5N，46毫升)在THF(160毫升)中的混合物，搅拌及回流100分钟。添加冰水。分次添加Na2CO3，以获致明显分离。分离有机层，添加DCM，将整体以水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。分离残留物并于硅肢上用管柱层析纯化(分离第一种化合物：溶离剂：CH2Cl2/CH3OH95/5；分离第二种化合物；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集两组纯溶离份，并蒸发其溶剂。使各残留物自ACN结晶。过滤各沉淀物并干燥，产生1.75克〔1-〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-1H-咪唑-2-基〕氰胺(化合物59)与0.48克(±)-〔1-〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕-1H-咪唑-2-基〕脲(化合物66)。
实例B.10
将化合物(139)(0.0039摩尔)、BBr3(0.03摩尔，1M在DCM中，30毫升)及DCM(50毫升)混合，并在冰浴中冷却。将反应混合物于20℃下搅拌2小时。以H2O/NH4OH(50/50；100毫升)，使混合物分解，同时在冰浴上冷却。将混合物搅拌一小时。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。使残留物自乙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生0.60克(±)-(R*，S*)-1-〔1-〔2-〔(3，4-二氢-8-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-2-羟基乙基〕-4-哌啶基〕-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(化合物141)。
实例B.11
将化合物(150)(0.0028摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物，以Pd/C(10％，1.0克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(1当量)后，过滤催化剂及蒸发滤液。使残留物溶于甲醇/DIPE中，并转化成乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并干燥，产生0.56克(46.7％)〔R(R*，R*)〕-1-〔3-〔〔2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)-2-羟基乙基〕氨基〕丙基〕-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮乙二酸盐(1∶1)(化合物145)。
实例B.12
化合物(34)(0.0066摩尔)、Pd(OAc)2(0.050克)、1，3-丙烷二基-双〔二苯膦〕(DPPP)(0.200克)及NH3(20克；气体)在THF(100毫升)中的混合物，于一氧化碳中，在压力为0.51 106Pa(5大气压)下，在150℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并蒸发滤液，及于硅肢上用管柱层析纯化(溶离剂；CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂，产生(±)-2-〔〔〔3-(六氢-2-氧基-1-嘧啶基)丙基〕(苯基甲基)氨基〕甲基〕-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羧酰胺(化合物51)。
实例B.13
将三乙胺(0.01摩尔)添加至化合物(3)(0.0066摩尔)与DCM(50毫升)中。添加乙酰氯(0.0066摩尔)，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。混合物以水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发溶剂，产生1.91克(R)-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕〔3-(六氢-2-氧基-1-嘧啶基)丙基〕氨基甲酸乙酯(化合物56)。在式(I)化合物中的
Figure C9881183100271
部份，是经编号如下：
Figure C9881183100272
在F-1至F-8列出根据上文实例之一所制成的化合物。下列缩写使用于表中：·C4H6O5表示2-羟基丁二酸盐(苹果酸盐)，·C2H2O4表示乙二酸盐，·C4H6O5表示〔R-R*，R*〕-2，3-二羟基-丁二酸盐(L-酒石酸盐)，·(E)-C4H4O4表示(E)-2-丁烯二酸盐(反丁烯二酸盐)，·(Z)-C4H4O4表示(Z)-2-丁烯二酸盐(顺丁烯二酸盐)，·C2H6O意谓乙醇化物，·C3H8O表示2-丙醇化物，及c.C6H11表示环己基。
表F-1
化合物编号  实例编号   R1   R6   R7   X     物理数据
    1     B.6   H   H   H   O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.226.3℃
化合物编号   实例编号 R1 R6 R7 X 物理数据
  2   B.3     H    H     H     O   (R)；[α]D 20＝-61.19°(c＝0.1％in DMF)
3 B.1 H H H O   (R)；·C2H2O4(1∶1)[α]D 20＝-54.56°(c＝0.1％in DMF)
4 B.1 H H H O   (R)(+)-[R-(R*，R*)]；·C4H6O6(1∶1)·H2O(1∶1)[α]D 20＝-45.45°(c＝0.1％in CH3OH)
  5   B.1     H    H     H     S   (R)；·C2H2O4(1∶1)；mp.216.9℃
6 B.1 H H H O   (S)；·C2H2O4(1∶1)[α]D 20＝+51.67°(c＝0.1％in CH3OH)
  7   B.3     H    H     c.C6H11     O   ·C2H2O4(1∶1)
  9   B.1     6-F    H     H     O   ·C2H2O4(1∶1)
  10   B.3     7-CH2CH3    H     H     O   ·C2H2O4(1∶1)；mp.208.3℃
  11   B.1     H    -CH3     H     O   (R)
  12   B.7     H    -CH(CH3)2     H     O   (R)
  13   B.4     H    -CH2C6H5     H     O   mp.94.7℃
  14   B.2     H    H     H     S   (±)；·C2H2O4(1∶1)；mp.217.6℃
  28   B.3     H    H     H     O   (R)；·(Z)-C4H4O4(1∶1)
  29   B.3     H    H     H     O   (R)；·(E)-C4H4O4(1∶1)
  30   B.3     H    H     H     O   (R)，·HCl(1∶1)
  31   B.3     H    H     H     O   ·2HBr·H2O
  32   B.3     H    H     H     O   (R)；·C4H6O5(1∶1)·H2O(1∶1)
  33   B.1     6-Br    H     H     O   ·C2H2O4(1∶1)；mp.220.9℃
  34   B.1     6-Br    H     -CH2C6H5     O            -
化合物编号   实例编号 R1 R6 R7 X 物理数据
  35   B.1     6-CN     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.226.3℃
  36   B.1     7-C(CH3)3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.204.4℃
  37   B.2     6-CH3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.215.4℃
  38   B.1     6-COOC2H5     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.226.8℃
  39   B.1     5-OCH3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)
  40   B.1     5-OCH3     H     H     O          -
  41   B.1     8-OCH3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.211.6℃
  42   B.1     8-OCH3     H     H     O -
  43   B.1     7-OCH3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.218.3℃
  44   B.1     7-OCH3     H     H     O          -
  45   B.1     6-OCH3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)
  46   B.1     6-OCH3     H     H     O          -
  47   B.10     7-OH     H     H     O     ·C2H2O4(2∶3)；mp.165.8℃
  48   B.10     6-OH     H     H     O     ·C2H2O4(2∶1)·C2H6O(1∶1)
  49   B.10     5-OH     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.205.4℃
  50   B.1     6-NHCOCH3     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.215.7℃
  51   B.12     6-CONH2     H     -CH2C6H5     O          -
  52   B.11     6-CONH2     H     H     O     ·C2H2O4(1∶1)
  53   B.2     H     H     -C6H5     O     ·HCl(1∶1)；mp.162.5℃
54 B.2 H H -CH2C6H5 O ·C2H2O4(2∶3)；mp.154.8℃
化合物编号   实例编号 R1 R6 R7 X 物理数据
  55   B.2     H     H   -CH(CH3)2  O     ·C2H2O4(1∶1)；mp.178℃
  56   B.13     H     H   -(CO)OCH2CH3  O     (R)
  57   B.13     H     H   -(CO)OC(CH3)3  O     (R)
表F-2
Figure C9881183100301
  化合物编号  实例编号 R4 R7 ＝X m Q 物理数据
  15   B.1   H   H   ＝O   0     -(CH2)2-     mp.144.2℃
  16   B.4   H   H   ＝O   0     -(CH2)3-           -
  17   B.3   H   H   ＝O   0     -(CH2)3-     (R)；[α]D 20＝-73.81(c＝0.5％in CH3OH)
  18   B.2   H   H   ＝O   1     -(CH2)3-     (R)
  58   B.8   CH3   H   ＝O   0     -(CH2)2-     mp.150.6℃
  59   B.9   H   H   ＝NCN   0     -CH＝CH-           -
  60   B.2   H   H   ＝O   0     -CH2CHOHCH2-     mp.147.7℃
  61   B.2   H   H   ＝O   0     -CH2C(CH3)2CH2-           -
表F-3
Figure C9881183100302
Figure C9881183100311
Figure C9881183100321
表F-4
Figure C9881183100322
Figure C9881183100331
Figure C9881183100341
表F-5
Figure C9881183100352
Figure C9881183100361
表F-6
Figure C9881183100362
Figure C9881183100381
(*)：对带有R7基的氮的连接点
表F-7
Figure C9881183100401
表F-8
Figure C9881183100402
化合物编号   实例编号 -R1a-R2a- Alk2 Q 物理数据
  162   B.1     -(CH2)4-   -(CH2)3-     -(CH2)3- ·C2H2O4(1∶1)；mp.228.8℃
  163   B.1     -(CH2)4-   -(CH2)3-     -CH2-C(CH3)3-CH2- ·C2H2O4(1∶1)
  164   B.1     -CH＝CH-CH＝CH-   -(CH2)3-     -(CH2)3- ·C2H2O4(1∶1)；mp.228.8℃
C.药理学实例
C.1.在有知觉狗中借电子气压调节器度量胃紧张度
胃紧张度不能够借气压计方法度量。因此，使用电子气压调节器。这允许研究在有知觉狗中的胃紧张度的生理学模式与调节，及待测化合物对于此紧张度的影响。
气压调节器包括空气注入系统，其是借双腔14-French聚乙烯基树脂管件连接至超薄松弛聚乙烯气囊(最大体积：±700毫升)。度量胃紧张度上的变异，其方式是记录空气在胃内气囊中的体积变化，其是保持在恒压下或不同压力程度下。气压调节器是保持被引进胃中的松弛空气充填气囊内的恒压(预先选定)，藉电子反馈系统改变气囊内的空气体积。
因此，气压调节器是在恒定胃内压力下，以胃内体积上的变化(个别为减少或增加)，度量胃运动神经活动(收缩或松弛)。气压调节器包括通过电子继电器连接至空气注入。吸出系统的应变计。应变计与注入系统两者，是利用双腔聚乙烯基树脂管件连接至超薄聚乙烯气囊。气压调节器中的标度盘，允许选择欲被保持在胃内气囊中的压力程度。
将体积7-17千克的雌性小猎犬加以训练，以安静地站立在Pavlov框架中。在一般麻醉及无菌注意事项下，以胃套管植入其中。在正中剖腹术后，于较大与较小曲线间的从向上，高于Latarjet神经2厘米，施行切开术经过胃壁。利用双重皮包绳缝合线，使套管固定至胃壁，并在季肋的左四分体处，通过残端缠绕带出。使狗进行两周恢复期。
在实验开始时，将套管打开，以移除任何胃液或食物残留物。若必要，则将胃以40至50毫升微温水洗净。将气压调节器的超薄气囊，经过胃套管，置于胃的基部。在实验期间，为确保胃内气囊易于展开，故通过极短暂地提升压力至最大14毫米Hg(约1.87kPa)，将150-200毫升体积注入气囊中。重复此程序两次。使其进行1小时稳定化期。
在胃内压力为2毫米Hg(约0.27kPa)下，于30分钟稳定化期的后，通过以2毫米Hg(约0.27kPa)阶次，增加胃内压力(最高14毫米Hg(约1.87kPa))(在2毫米Hg(0.27kPa)下11分钟，及在各压力阶次下3分钟)，建立压力-体积曲线。于压力上的此等变化，可以手动方式设定，或可通过电脑程式(LabVIEW)安装。在药物投药之前，必须观察到少2个稳定曲线。
然后，在2毫米Hg(0.27kPa)下的最初3-5分钟的间，以皮下方式投予待测化合物。待测化合物是经筛选在0.63毫克/千克下(皮下)。若待测化合物在此筛选程序期间显示具有活性，则测试其他剂量与途径。接着建立四个新的压力。体积曲线，以评估借化合物所引致的效果。表C-1摘录在待测化合物投药后1小时，对于器官基部松弛作用的百分比效果。
表C-1：
  化合物编号     效果％   化合物编号     效果％
    136891315     23.036.27.314.016.70.412.5     172023242627     34.99.53.616.119.421.9
C.2对于基底动脉的血管紧缩活性
将取自猪(以戊巴比妥钠麻醉)的基底动脉片段，装载在器官浴中，以记录同尺寸张力。将此制备物浸泡在Krebs-Henseleit溶液中。此溶液是保持在37℃下，并以95％O2-5％CO2的混合物通气。将此制备物拉伸，直到获得稳定基底张力为2克时为止。
以5-羟色胺(3×10-7M)使此制备物收缩。度量对于添加5-羟色胺的回应，接着将5-羟色胺洗离。重复此程序，直到获得稳定回应为止。接着，将待测化合物投予器官浴，并度量制备物的收缩。此收缩回应是以对先前度量的5-羟色胺回应的百分比表示。
ED50-值(摩尔浓度)是定义为待测化合物造成以5-羟色胺所获得收缩回应的50％时的浓度。该ED50-值是自实验对于三种不同制备物进行估计。很大数目的化合物经过测试。下列化合物具有ED50-值高于1.00×10-06M：1，3，6，9，11，13，14，17，20，23，26，38，41，43，45，47，48，50，52，53，54，55，59，60，61，64，65，66，67，72，73，75，76，79，80，83，86，87，88，89，90，92，93，95，96，109，114，115，117，118，119，121，125，127，128，129，131，133，137，138，141，143，147，148，156，164。化合物10具有ED50-值为1.13×10-06M，及化合物21具有ED50-值为5.90×10-07M。

Claims (9)

1.一种式(I)化合物
或其立体化学异构物形式，其N-氧化物形式，或其药学上可接受的酸加成盐，其中
Alk1为羰基、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷二基；
-Z1-Z2-为下式二价基团
-CH2-           (e-1)，
-CH2-CH2-      (e-4)，
-CH＝             (e-6)；
R1、R2和R3各独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；或
当R1与R2在相邻碳原子上时，R1与R2可一起形成下式二价基团-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-3)或-CH＝CH-CH＝CH-(a-4)，其中一个氢原子或在相同或不同碳原子上的两个氢原子任选地可被羟基、C1-4烷基或CH2OH取代；
R4为氢或C1-6烷基，或当二价基团-Z1-Z2-为式(e-6)时为一化学键；
A为下式二价基团
Figure C9881183100022
或
Figure C9881183100023
其中氮原子与Alk1连接，且
m为0或1，
Alk2为C1-6烷二基，和
R6为氢、C1-6烷基或苯基甲基；和
R5为下式基团
或
Figure C9881183100032
其中
X为氧、硫或NR9，
Y为硫，
R7为氢、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，
R8为C1-6烷基，
R9为氰基，
R10为氢或C1-6烷基，及
Q为下式二价基团
-CH2-CH2-        (d-1)，    -CH＝CH-    (d-4)，
-CH2-CH2-CH2-   (d-2)，    -CH2-CO-  (d-5)，
                            -CO-CH2-      (d-6)，其中一个氢原子或在相同或不同碳原子上的两个氢原子任选地可被C1-4烷基、羟基或苯基取代，或者
Q为下式二价基团
Figure C9881183100033
2.根据权利要求1的化合物，其中二价基团A为式(b-1)。
3.根据权利要求1的化合物，其中二价基团A为式(b-2)。
4.根据权利要求1的化合物，其中：R4为氢；A为式(b-1)基团，其中R6为氢或C1-6烷基和Alk2为C2-4烷二基，或A为式(b-2)基团；和R5为式(c-1)基团，其中X为氧，R7为氢及Q为(d-1)或(d-2)，其中一个氢原子或在相同或不同碳原子上的两个氢原子任选地可被C1-4烷基取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中化合物为1-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]-丙基]-四氢-2(1H)-嘧啶酮、或其立体异构物形式或药学上可接受的酸加成盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中化合物为(R)-1-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]四氢-2(1H)-嘧啶酮[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸盐。
7.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.一种制备权利要求7的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的权利要求1的化合物与药学上可接受的载剂充分混合。
9.一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)在对反应呈惰性的溶剂中，在有碱或无碱存在下，用式(III)中间体使式(II)中间体烷基化，
b)使用式(III)中间体，使式(IV)中间体还原性烷基化，
其中AlK1′为一化学链或C1-5烷二基；
c)使式(V)中间体与式(III)中间体反应，
Figure C9881183100051
其中AlK1′为一化学链或C1-5烷二基
其中在上述各反应式中，基团A、R1、R2、R3、R4及R5的定义同权利要求1中的定义，且W为卤素或磺酰氧基；
d)或者将式(I)化合物相互转化；或将式(I)化合物转化成其酸加成盐，或相反地，用碱将式(I)化合物的酸加成盐转化成其游离碱形式；及制备其立体化学异构物形式。
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