CZ20002018A3 - (Benzodioxanové, benzofuranové nebo benzopyranové) deriváty mající fundické relaxační vlastnosti - Google Patents

Description

(Benzodioxanové, benzofuranové nebo benzopyranové) deriváty mající fundické relaxační vlastnosti

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových aminomethylchromanových derivátů majících fundické relaxační vlastnosti. Vynález se dále týká způsobu přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené nové sloučeniny, jakož i použití uvedených sloučenin jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty jsou popsány v US patentu 5 541 199 jako selektivní antagonisty autoreceptoru používané jako antipsychotická činidla. Další strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty mající afinitu vůči cerebrálním 5-hydroxytryptaminovým receptorům typu 5-Hli a které jsou proto vhodné pro léčbu chorob centrálního nervového systému jsou popsány v US 5 137 901.

EP 0 546 388 publikovaný 16. června 1993 popisuje strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty mají cerebrální aktivitu k 5-hydroxytryptanovým receptorům typu 5-HT-j_ a dopaminovým receptorům typu D₂ . EP-0 628 310, publikovaný 14. prosince 1994 zahrnuje použití stejných aminomethylchromanových derivátů pro inhibici HlV-proteázy.

DE-2 400 094 poblikovaný 18. 7. 1974 popisuje 1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinon vykazující aktivitu snižující krevní tlak.

WO-93/17017, publikovaná 2. září 1993 popisuje [(benzodioxan, benzofuran nebo penzopyran)alkylamino]alkyl substituované guanidiny jako selektivní vasokonstriktory užitečné pro léčbu stavů příbuzných vasodilataci, jako je • · • · • ·· migréna, nahromaděná bolest hlavy a bolest hlavy spojená s vaskulárními chorobami.

WO-95/05383, publikovaná 23. února 1995 zahrnuje dihydrobenzopyranpyrimidinové deriváty rovněž vykazující vasokonstrikční aktivitu.

Další strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty jsou uvedeny ve WO-97/28157, publikované 7. srpna 1997, jako antagonisty Q'₂“^a^^rener9^;’-^c^®^^C) receptoru, užitečné pro léčbu degenerativních neurologických stavů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin uváděných ve stavu techniky povahou substituentu R⁵ a farmakologicky skutečností, že nemohlo být očekáváno, že tyto sloučeniny mají fundické relaxační vlastnosti. Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají další uspokojivé farmakologické vlastnosti a mají malou nebo žádnou vasokonstrkční účinnost.

Během spotřeby potravy se fundus, tj. proximální část žaludku uvolňuje a plní funkci zásobníku. Pacienti, kteří mají oslabenou adaptivní relaxaci fundusu po spotřebě potravy jsou přecilivělí ke gastrické distenzi a mají dispeptické symptomy. Proto se předpokládá, že sloučeniny, které jsou schopné normalizovat zhoršenou fundickou relaxaci jsou užitečné k ulehčení pacientům, trpících uvedenými dispeptickými symptomy.

Postata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

(D, • · · ···· · · · _ · · · · · · · · · · • · ··· ·· «· ·· jejich stereochemicky izomerních forem, jejch N-oxidů nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, kde ,-r.

Alk¹ je C₁_₄alkylkarbonyl, C₁_₄alkylkarbonylC₁_₄alkyl, karbonyl, karbonylC₁_₄alkyl nebo C₁_₄alkandiyl, případně substituovaný s hydroxy, C₁_₄alkyloxy,

C-l_₄alkylkarbonyloxy, _₄alkylkarbonyloxyC₁ _₄alkyl oxykarbonyloxy nebo C₃_gCykloalkylkarbonyloxyC-j__₄a1ky1oxykarbony1oxy;

je dvojmocná skupina vzorce
-CH2- (e-l)	-CH=	(e-6)
-O-CH2- (e-2)	-ch2-ch=	(e-7)
-S-CH2- (e-3)	-ch2-ch2-ch=	(e-8)
-CH2-CH2- (e-4)	-CH=CH-	(e-9)
-CH2-CH2-CH2- (e-5)

R¹, R² a R² jsou každé nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_₆alkyl, C₃_₆alkenyl, C-^galkyloxy, trihalomethyl, trihalomethoxy, halo, hydroxy, kyano, nitro, amino, C₁_₆alkylkarbonylamino,

C₄_galkyl oxykarbonyl, C₁_₄alkylkarbonyloxy, aminokarbonyl, mono- nebo di (C-]__g) aminokarbonyl, aminoC₁ _₆alkyl, mono- nebo di (C-j__galkyl) aminoC₁_galkyl, C₁_₄alkylkarbonyloxyC₁_₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃ _gcykloalkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxykarbonyloxy; nebo když jsou R¹ a R² na sousedních atomech uhlíku, potom mohou

-1 «2

R a R spolu tvořit dvojmocnou skupinu vzorce

-ch2-ch2-ch2-	(a-1)
-ch2-ch2-ch2-ch2-	(a-2)
- ch2 - ch2 - ch2 - ch2 - ch2 -	(a-3)
-CH=CH-CH=CH-	(a-4)
-o-ch2-o-	(a-5)

-o-ch2-ch2-	(a-6)
-o-ch2-ch2-o-	(a-7)
-o-ch2-ch2-ch2-	(a-8)
-0-ch2-ch2-ch2-ch2-	(a-9)

kde případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejných nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny hydroxy, C₁_₄alkylem nebo CH₂OH;

R⁴ je vodík, C₁_galkyl nebo přímá vazba, když -Z^-Z²je skupina vzorce (e-6), (e-7) nebo (e-8).

A je dvojmocná skupina vzorce vzorce

N Alk²— , —n Λ ^r6 (h-¹) (b-2) kde atom dusíku je vázán k Alk¹ a m je 0 nebo 1;

Alk² je C-]__galkandiyl;

R⁸ je vodík, C-_L_galkyl, C₁_₄alkylkarbonyl, C-]__₄alkyloxykarbonyl, fenylmethyl,

C₁_₄alkylaminokarbonyl, C₁_₄alkylkarbonyloxyC₁_₄alkyloxykarbonyl nebo C₃_gcykloalkylkarbonyloxyC₁_₄alkyloxykarbonyloxy;

R⁵ je skupina vzorce

X

Λ R⁷

V (c-1)

V (c-2) ^rx_n.Rv.

(c-3) ''n'^s'n'^k7 v

(c-4)

X í

(CH₂ťi p¹ (CH,)_d2

V n-r⁷ (c-5) kde n j e 1 nebo 2;

p¹ je 0 a p² je 1 nebo 2; nebo . 9 nebo pje 1 nebo 2 a p je 0;

X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂; Y je kyslík nebo síra;

Rje vodík, C₁_galkyl, C₃_gcykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁸ je C₁_₆alkyl, C₃_gCykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁹ je kyano, C₁_galkyl, C₃_gcykloalkyl, C-_L_galkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl;

R¹⁰ je vodík nebo C₁_galkyl; a • · 0 ·· 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 00 0 · * « * • · · 00 00 000« • 0 0000 000 ·· 000 00 00 00 00

Q je dvojmocná skupina vzorce

-CH₂-CH₂- (d-1) -CH=CH- (d-4)

-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2) -CH₂-CO- (d-5)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-3) -CO-CH₂- (d-6) kde jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různých atomech uhlíku nahrazeny C₁_₄alkylem, hydroxy nebo fenylem nebo

Q je dvojmocná skupina vzorce

(d-7) (d-8)

V předcházejících definicích následující výrazy znamenají: halogen je generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; C^-^alkyl znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,

1-methylethyl, 2-methylpropyl apod.; C-j__galkyl znamená C₁_₄alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl apod.; C3_gcykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C₃_₆alkenyl znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; C₁_₂alkandiyl znamená methylen nebo 1,2-ethandiyl; C₂_₄alkandiyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a jejich rozvětvené izomery; C₁_₃alkandiyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, například methylen,

1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl a jeho rozvětvené izomery; C₁_₆alkandiyl zahrnuje ·· fcfc ♦ ♦ ♦ ♦ • · 9 · • · · fc • fcfc ·

Ci_₅alkandiyl a jeho vyšší homology mající 6 atomů uhlíku jako je například 1,6-hexandiyl apod. Výraz CO se týká karbonylové skupiny.

Některé příklady části R⁵ jsou:

Pod označením stereochemicky izomerické formy se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomerní formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Zejména mohou mít stereogenní centra konfiguraci R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis- nebo trans-konfiguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít E nebo Z-stereochemii na uvedené dvojné vazbě. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Pod označením farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se rozumí netoxické terapeuticky účinné adiční soli s kyselinou, které mohou sloučeniny obecného vzorce • 4 · Μ ·· ··

4 4 4 4 4 4 » ·««

4 4444 ·«· • · · 4« ·· 444 44 • · 4 4444 444

444 44 44 44

I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou obecně získat tak, že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina štavelová (tj ethandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze na volnou bazickou formu.

Výraz adiční sůl, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.

N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, které se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky, zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde dvojmocná skupina vzorce A představuje skupinu b-1, kde R⁶ je jiné než vodík nebo dvojmocná skupina vzorce A představuje skupinu vzorce b-2, kde atom dusíku je oxidován na N-oxid.

Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

>· i o

a) dvojmocná skupina -Z -Z - je skupina vzorce e-4;

b) R¹, R² a R³ jsou každé nezávisle vybrány z vodíku, C₁_g ·* ·« • »· ♦ • · · · • * · · • · · · alkylu, hydroxy nebo halo;

c) R⁴ je vodík; a/nebo

d) Alk¹ je C-L_2alkandiyl případně substitována hydroxyskupina, zejména Alk¹ je CH2.

První skupina zvláštních sloučenin se sklád-á z těch sloučenin vzorce I, kde dvojmocná skupina A má obecný vzorec b-1.

Druhá skupina zvláštních sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde dvojmocná skupina A má vzorec b-2.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík a Q je skupina vzorce d-1 nebo d-2, kde případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku mohou být nahrazeny C-j__₄alkylem.

Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je vodík; A je skupina vzorce b-1, kde R^ je vodík nebo C₁_₆alkyl a Alk je C₂_₄alkandiyl; a R je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-2.

Další výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je vodík, A je skupina vzorce b-2 a R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-2.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou

1- [3-[ [ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(1H)pyrimidinon; jeho stereoizomerní formy nebo farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl;

(R)-l-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl] tetrahydro-2(1H)pyrimidinon; nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl;

[R- (R* , R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (R)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] amino]propyl]tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu.

·· » ·· ·· ·« ·· • « · · 1111 1111 * · · 9 91 1111 • · · · · 11 111 11 1

119 19 11 1119

111 1111 11 ··

Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce II, kde W je vhodná odcházející skupina, jako je například halo, například fluor, chlor, brom, jod, nebo v některých případech W může být sulfonyloxylová skupina, například methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odcházející skupiny. Reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran a případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, oxid vápenatý nebo triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce.

Reakce se obvykle provádí mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi a je-li to žádoucí, reakce se může provést v autoklávu a při zvýšeném tlaku.

H—A—R⁵ (ΠΙ) (D

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reduktivní alkylací meziproduktu obecného vzorce IV, kde Alk¹ představuje dvojnou vazbu nebo C₁_galkandiyl, podle postupů reduktivní alkylace známých ve stavu techniky s meziproduktem vzorce III.

r1 ^R η i b-Al^-CHO + H-A-R⁵ -► (I) ^R (IV) (ΠΙ)

Uvedená reduktivní alkylace se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dichlořmethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního ·· ♦ *« ·« 99 99

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9 • · '·'····««» 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Obecně se může použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, například s palladiem na aktivním uhlí nebo platinou na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terč.butoxid hlinitý. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo sirný analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.

Alternativně se může sloučenina vzorce I také připravit reakcí chloridu kyseliny vzorce V, kde Alk¹' představuje Ci_₅alkandiyl nebo přímou vazbu, s meziproduktem vzorce III při vhodných reakčních podmínkách.

Uvedená reakce se může provést při hydrogenačních podmínkách plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je například palladium na aktivním uhlí, rhodium na uhlíku nebo platina na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylacetát, v přítomnosti oxidu hořečnatého. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo sirný analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně • · • · φ φ φ φ φ φ

- 1*1

ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ • · φ φ φ φφ φ • φ φφ φ φ φ φ •ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφ se může zvýšit tlak vodíkového plynu.

Sloučeniny vzorce I-a, definované jako sloučeniny vzorce I, kde R⁵ je skupina c-1, kde R⁷ je vodík, X¹ představuje kyslík nebo síru a Q je dvojmocná skupina vzorce d-2 se mohou připravit reakcí meziproduktu vzorce VI s meziproduktem vzorce VII v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například tetrahydrofuran a pod.

XL.R⁴

-rr-Aik^A-N-íCHjb-z‘-^z i (VI) n^/^{N c} (VH)

Sloučeniny vzorce I se mohou dále připravit konverzí sloučenin vzorce I navzájem podle transformačních reakcí známých ve stavu techniky. Například sloučenina vzorce I, kde R⁶ je fenylmethyl se může konvertovat na odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R® je vodík známým debenzylačním postupem. Uvedená debenzylace se může provést podle postupů známých ve stavu techniky, jako je katalytická hydrogenace za použití vhodných katalyzátorů, jako je například platina na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 2-propanol, diethylether, tetrahydrofuran apod. Dále se sloučeniny vzorce I, kde R⁶ je vodík mohou alkylovat postupy známými ve stavu techniky, jako je reduktivní alkylace, s vhodným aldehydem nebo ketonem nebo sloučeniny vzorce I kde R^ je vodík mohou reagovat s acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny.

φφ φφ φφ φφφφ φφφφ ··· φφφφ φφφφ φ · φ φφ φφ φφφ φφ φ • · · φφφφ φφφφ • φ φφ

Sloučeniny vzorce I se mohou také převést na odpovídající N-oxidové formy podle postupů známých pro konverzi trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provést reakcí výchozího materiálu vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboperoxová kyselina nebo halosubstituované benzenkarboperoxová kyseliny, například kyselina 3-chlorbenzenperoxová, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terc.butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle konvenčních reakčních postupů obecně známých ve stavu techniky. Například řada meziproduktů vzorce II, VI nebo V se může připravit podle známých metodologií popsaných ve WO-93/17017 a WO-95/053837.

Sloučeniny vzorce I a některé meziprodukty mohou mít jedno nebo více stereogenních center ve své struktuře, které jsou v konfiguraci R nebo S, jako například atom uhlíku nesoucí substituent R⁴ a atom uhlíku vázaný k části -Alk-L-A-R⁵.

Sloučeniny vzorce I jak se připraví ve shora uvedených postupech se mohou syntetizovat ve formě racemických směsí enantiomerů, které se mohou oddělit navzájem postupy známými ve stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce I mohou být • * • ft • ft ftft ft ftft · • · ftft • ftft · ft ftft · ftft ftft • ftft · • ftft ft • · ftft ft ft · · * převedeny na odpovídající diastereomerní soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené diastereomerní soli se následně oddělí například selektivní fřakční krystalizací a enantiomery jsou uvolněny alkalií. Alternativní způsob separace enatiomerních forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté sterochemicky izomerní formy mohou také být odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem vhodných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoizomer, požadovaná sloučenina se přednostně vyrábí syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiometricky čistých výchozích forem.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomerní formy vykazují cenné vlastnosti na fundickou relaxaci, jak vyplývá z farmakologického příkladu C-l Gastrické měření tonusu elektronickým barostatem u psů při vědomí (zkouška).

Dále, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu C.2 Vasokonstrikční aktivita na basilární arterii, sloučeniny podle vynálezu mají další uspokojivé farmakologické vlastnosti v tom, že mají malou nebo žádnou vasokonstrikční aktivitu. Vasokonstrikční aktivita může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky, jako koronární spasmy, které mohou indukovat bolesti na prsou.

S ohledem na schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu uvolňovat fundus, předkládané sloučeniny jsou užitečné k léčbě stavů vztažených k omezenému nebo zhoršenému uvolnění fundusu, jako je dyspepsie, pocit sytosti, plynatosti a anorexie.

Dyspepsie je popisována jako choroba motility. Symptomy mohou

ΦΦ • · φ φ • φ * φ - »· φφφ φφ φ φ φ • φ « · φ φ φ φ φφ φφ φφ φ

φφ φ φ φ

φ φ φ φ • · φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ být způsobeny zpožděním gastrického vyprazdňování nebo zhoršeným uvolněním fundusu následkem požití potravy. Teplokrevní živočichové, včetně lidí (zde obecně nazývaných pacienty), kteří trpí dyspeptickými symptomy, jako výsledek zpožďování vyprazdňování, obvykle mají normální fundické uvolnění a mohou jim být zmírněny jejich dyspepticé symptomy podáním prokinetického činidla, jako je cisaprid. Pacienti mohou mít dispeptické symptomy, aniž by měly poruchu gastrického vyprazdňování. Jejich dyspeptické symptomy mohou být výsledkem hyperkontraktovaného fundusu nebo přecitlivělosti, vedoucí ke zmenšené komplianci a abnormalitám v adaptivní fundické relaxaci. Hyperkontraktovaný fundus vede ke zmenšení kompliance žaludku. Kompliance žaludku může být vyjádřena jako poměr objemu žaludku k tlaku vykonávanému stěnou žaludku. Kompliance žaludku se vztahuje ke gastrickému tonusu, který je výsledkem tonické kontrakce svalových vláken proximální části žaludku. Tato proximální část žaludku, tím že vykonává regulovanou tonickou kontrakci (gastrický tonus) působí rezervoárovou funkci žaludku.

Pacienti, kteří trpí časným pocitem sytosti nemohou dokončit normální jídlo, jelikož se cítí nasyceni ještě před dokončením normálního jídla. Normálně, pokud objekt začne jíst, žaludek bude vykazovat adaptivní uvolnění, tj. žaludek se bude uvolňovat pro přijímání podávané potravy. Toto adaptivní uvolnění není možné, jestliže je kompliance žaludku narušena, což vede ke zhoršenému uvolnění fundusu.

S ohledem na užitečnost sloučenin vzorce I, předkládaný vynález také posyktuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně zde nazývaných pacienty), kteří trpí zhoršenou relaxací fundusu po požití potravy. Následně, je zahrnuta metoda léčení u pacientů, která poskytuje uvolnění pacientům, kteří trpí stavy, jako je například dyspepsie, pocit plnosti, plynatost a anorexie.

♦ 9 • *

9 ·

9 «9 • ♦ 9 9 9 9 9 ·9 9994 •9 99« 4# 9 • · · 9 9 9 9 ·· ·· 99 94

Proto se sloučenina obecného vzorce I používá jako léčivo a zejména se sloučenina obecného vzorce I používá pro přípravu léku pro léčbu stavů, zahrnující zhoršení uvolnění fundusu po podání potravy. Předpokládá se jak profylaktická, tak terapeutická léčba.

Symptomy zhoršeného fundického uvolnění se mohou také zvýšit v důsledku příjmu chemických látek, například selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin a sertralin.

Další funkční gastrointestinální choroba je irritabilní střevní syndrom, o jehož jednom rysu se předpokládá, že je vztažen k přecilivšlosti střeva k rozšíření. Proto se má za to, že modulace uvedené přecitlivělosti pomocí sloučenin podle vynálezu majících vlastnosti na uvolnění fundusu mohou vést ke snížení symptomů u subjektů trpících irritabilním střevním syndromem. Podle toho se sloučeniny vzorce I používají k přípravě léčiv pro léčbu irritabilního střevního syndromu.

Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční sole, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravku jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet.

Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle ·· * fc • · fc » • · fcfc • fcfc · • fcfc* • · ·· fc • fcfc · • fc fcfc • fc fc« • fcfc · « fcfc fc • · «fc fc • · · ♦ *fc fcfc nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například, pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně.

V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bázická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.

Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.

·· 4	4« 4 · 4 4	44 4 4 • 4	44 4 4	44
• •	• •	44 4	4 4 4 4	4 4 4
•	4	4	4 4	4 4	4	4	4	4
	44	444	• C	«4	44		44

Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelné, tak žvýkací), kapslí, připravených konvenčními způsoby s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, póly viny lpyrrol idon nebo hydroxypropylmethylcelulóza) ,· plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla (například stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla (například bramborový škrob nebo glykolát sodný odvozený od škrobu) nebo smáčedla (například laurylsulfonát sodný). Tablety mohou být povlečeny způsoby známými ve stavu techniky.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů, pro sestavu s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby, případně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenovaný jedlý olej); emulgační činidla (například lecitin nebo akácie); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sucralóza (4,1',6'-trichlor-4,1',6'trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a případně objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, ' maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo

med.

Intenzivní sladidla se obvykle používají v nízké koncentraci. Například v případě sacharinu sodného je koncentrace v rozsahu 0,04 % až 0,1 % (hmotnost/objem), vztaženo na celkový objem finální formulace a výhodně okolo 0,06 % v nízkých dávkách formulace a okolo 0,08 % ve vysokých dávkách formulace. Objemové sladidlo se účinně použije ve větších množstvích, v rozsahu od okolo 10 % do okolo 35 %, výhodně od okolo 10 % do 15 % (hmotnost/opjem).

Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která mohou maskovat hořkou chuť. v nízkodávkových formulacích jsou výhodně ovocná ochucovadla, jako jsou třešně, maliny, černý rybíz a jahody. Kombinace dvou ochucovadel může vést k velmi dobrým výsledkům. Při vysokodávkových formulacích mohou být vyžadována silná ochucovadla, jako jsou karamelová čokoláda, máta peprná a podobné, farmaceuticky přijatelné silné chutě. Každé ochucovadlo může být přítomné ve finálním prostředku v koncentraci v rozsahu 0,05 % až l % (hmotnost/objem). Výhodně se používají kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodné ochucovadlo nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a barvy při kyselých podmínkách formulace.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové dlouho působící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například mohou být sloučeniny formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontomšničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty, například jako omezeně rozpustné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, konvenčně intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovou

injekcí nebo kontinuální intravenózní infuzí. Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové dávkové formě, například v ampulích, nebo v multidávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodě, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou izotonizační, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro soustavu s vhodným vehikulem, jako je například sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující konvenční základ pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranazální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou použít například jako kapalné spreje, jako prášky nebo ve formě kapek.

Formulace podle předkládaného vynálezu mohou případně zahrnovat antiflatulenta, jako je simethicon, alfa-D-galaktosidáza apod.

Obecně se předpokládá, že therapeuticky účinné množství bude od okolo 0,001 mg/kg do okolo 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od okolo 0,02 mg/kg do okolo 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby zahrnuje podání aktivní složky ve dvou nebo čtyřech dávkách denně.

Příklady provedení vynálezu

Ve zde popsaných postupech se používají následující zkratky:

ACN pro acetonitril; THF pro tetrahydrofuran; DCM pro dichlormethan; DIPE pro diisopropylether; DMF pro

N,N-dimethylformamid.

Pro některé chemikálie se používají chemické značky, například H₂ pro plynný vodík, N₂ pro plynný dusík, CH₂C1₂ pro dichlormethan, CH^OH pro methanol, NH₃ pro amoniak, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou a NaOH pro hydroxid sodný.

U některých sloučenin obecného vzorce I není absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech se stereochemická forma, která se prvně izoluje označí jako A a druhá jako B bez dalšího odkazu k aktuální stereochemickou konfiguraci.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A.1

a) Roztok (+)-(R)-a-methylbenzylaminu (0,37 mol) v ethanolu (100 ml) se přidá k roztoku 3,4-dihydro-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (0,36 mol) v ethanolu (200 ml). Směs se nechá krystalizovat. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje čtyřikrát z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se přenese do vody, zpracuje se 10% HCI a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 8,6 g (-) -(R) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (teplota tání 85,5 °C, [a]²⁰D = -6,7° (c = 100 mg/10 ml v methanolu)) (meziprodukt 1).

b) Meziprodukt (1) (2,14 mol) se míchá v toluenu (1280 ml) v inertní atmosféře. Při teplotě místnosti se přidá ethanol (640 ml) a kyselina sírová (21 ml, 96 %). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku v inertní atmosféře 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá pomalu roztok NaHCO₃ (68 g) ve vodě (1900 ml) a směs se míchá 15 minut. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a filtrát se koncentruje na objem 600 ml. Koncentrát, ester ethyl (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové

4 4 4

4 4 4

4 4 · • 4 4 · · · 4 • 4 4 4 · · · • 4 4 4 4 4·

444 44 · · kyseliny se použije jako takový v příštím reakčním stupni (meziprodukt 2).

c) Směs toluenu (1000 ml) a ethanolu (absolutní, 520 ml) se míchá. Při teplotě místnosti se přidá v inertní atmosféře borohydrid sodný (2,13 mol). Směs se zahřeje na 50 °C. Potom se přidá po kapkách při teplotě 50 °C během 90 minut meziprodukt 2 (2,14 mol) (reakce je exotermní, teplota se zvýší o 15 °C, vyžaduje se chlazení). Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě 50 °C. Za míchání se přidá voda (1500 ml). Potom se za slabého chlazení přidá po kapkách 2-propanon (100 ml). Směs se rozloží HC1 (180 ml). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 295 g (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 3).

d) Směs meziproduktu 3 (0,18 mol) v toluenu (110 ml) a N,N-diethylethanaminu (29 ml) se míchá a chladí v ledové lázni. Po kapkách se přidá methylsulfonylchlorid (0,20 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se voda. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 31,4 g (72,0 %) methansulfonátu (R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 4).

Příklad A.2

a) Směs (i)-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-karbonylchloridu (0,5 mol) v N,N-dimethylacetamidu (150 ml) a DIPE (350 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (10%, 5,0 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu v methanolu (4%, ml). Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje. K filtrátu se přidá octan draselný (5 g).

Methanol se přidá ke směsi (A) Směs 1,1-dimethylethylesteru [1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-karbamové kyseliny(0,45 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (10%, 5 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (l · ·· 00 00 ·· • · · · · · · 0 0 · · · 00 0 0000 0000 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se zbytek (B). Směs zbytku B ve směsi A a methanolu se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (5 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu v methanolu (4%, 3 ml). Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přenese do vody a extrahuje se s diethyletherem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a filtrát se zpracuje aktivním uhlím, potom se filtruje přes dikalit a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE, odfiltruje se a suší a získá se 64,4 g (41,8 %) produktu (frakce 1). Část (6,3 g) této frakce se rekrystaluje z DIPE, filtruje se a suší a získá se 4,53 g produktu.

Filtrát se koncentruje, míchá a vzniklá sraženina se filtruje a suší a získá se 35 g (22,4 %) (*)-1,1-dimethylethyl [1- [ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]karbamátu (frakce 2) (meziprodukt 5).

b) Směs meziproduktu 5 (frakce 1 + 2) v methanolu (1300 ml) a roztok kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu (400 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 72,4 g produktu. Část této frakce se rozpustí ve vodě, alkalizuje se a extrahuje se diethyletherem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 36,9 g (±)-1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinaminu (meziprodukt 6) .

c) Směs meziproduktu 6 (0,047 mol) a akrylonitrilu (0,047 mol) v ethanolu (250 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2CI2/CH3OH) od 95/5 do 90/10). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se toluen a směs se azeotropuje na rotační odpařovačce a získá se 11,5 g (81,9 %) (±)-3-[[1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]amino]propannitrilu (meziprodukt 7).

d) Směs meziproduktu 7 (0,013 mol) v roztoku amoniaku v methanolu (200 ml) se hydrogenuje na Raneyove niklu (3,0 g) • · · · 9 » · *

9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 3,6 g (±) -N- [1- [3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] -4-pyperidinyl]-1,3-propandiaminu (meziprodukt 8).

Příklad A.3

a) Směs 1-[2-hydroxy-3-methyl-4-(fenylmethoxy)fenyl]ethanonu (0,098 mol) a dietyhlesteru ethandiové kyseliny (0,11 mol) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách ke směsi methoxidu sodného (0,22 mol) v toluenu (150 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přidá ke směsi kyseliny octové (150 ml) a kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se vlije do ledu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se (vakuum; 70 °C) , výtěžek 29 g (95,4 %) 8-methyl-4-oxo-7-(fenylmethoxy)-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (meziprodukt 9).

b) Směs meziproduktu 9 (0,093 mol a methansulfonová kyseliny (11 g) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (3 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (4 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v DCM a organický roztok se promyje vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 19,2 g (i)-methyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (meziprodukt 10).

c) Reakce pod proudem dusíku. Roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (25%) se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 10 (0,077 mol) v toluenu (250 ml) a THF (20 ml) a míchá se při

-70 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °c a potom se rozloží methanolem (35 ml). Reakční směs se vlije do vody a tato směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou.

Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Vodná fáze se extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří a získá se 13 g (87,8 %) (±)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-karboxaldehydu

9 ·· ·· ·· ·· • · · 9 · » 9 9 · 9 9 * • · · 9 · 9 · 9 9 9 «

9 9 99 99 9 9 9 99 9

9 9 · · · · · 9 9 9 ·· 999 99 9 9 9 9 99 (meziprodukt 11).

Příklad A.4

a) Směs N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-propandiaminu (0,035 mol) a 2,2-dioxidu 1,3,2-benzodioxathiolu (0,035 mol) v 1,4-dioxanu (250 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se míchá 2 dny při teplotě 20 °C.

Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z ACN/H₂O. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 7,65 g tetrahydro-2-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-1,2,6-thiadiazin, 1,1-dioxidu (meziprodukt 12).

b) Směs meziproduktu 12 (0,021 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (2,0 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,3 g (50,3 %) produktu. Filtrát se odpaří. Přidá se toluen a směs se azeotropuje na rotační odpařovačce a získá se 1,4 g (30,6 %) 1,1-dioxidu tetrahydro-2-(4-piperidinyl)-2H-1,2,6-thiodiazinu (meziprodukt 13).

Příklad A.5

a) Směs 1-(fenylmethyl)-4-piperidinmethanaminu (0,076 mol) a akrylonitrilu (0,076 mol) v ethanolu (250 ml) se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 20,0 g (102,4 %, surový produkt, použije se v dalším stupni bez čištění) 3-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]amino]propannitrilu (meziprodukt 14).

b) Směs meziproduktu 14 (0,078 mol) v roztoku methanolu (400 ml) se hydrogenuje Raneovým niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 20,2 g (99,4 %, použit v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění) N-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1,3-propandiaminu (meziprodukt 15).

c) Směs meziproduktu 15 (0,027 mol) a 1,1'-karbonylbis-lHimidazolu (0,027 mol) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/(CH^OH/NH-^)

93/7). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,9 g produktu. Část této frakce (0,5 g) se rekrystalizuje z ACN, filtruje se a suší a získá se 0,14 g tetrahydro-1-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2(1H)pyrimidinonu (meziprodukt 16).

d) Směs meziproduktu 16 (0,0084 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (1 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 1,25 g (75,9 %) tetrahydro-1-(4-piperidinylmethyl)-2 (1H)-pyrimidinonu (meziprodukt 17).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad B.l

Směs meziproduktu 4 (0,011 mol), 1-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu (0,011 mol) a oxidu vápenatého (1 g) v THF (50 ml) se míchá přes noc při 100 °C (autokláv). Reakční směs se filtruje přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:

CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a převede se na sůl ethandiové kyseliny (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 2,2 g (50,8 %) (R) -1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(1H)pyrimidinon ethandioátu (1:1);

[a] = -54,56° (c = 0,1 % v DMF) (sloučenina 3).

Příklad B.2

Směs 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu (0,015 mol) • · · · · · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9

9 · · · ·

999 9· 99 a 1-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(1H)-pyrimidinethionu (0,01 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje 2 dny při teplotě místnosti (atmosférický tlak) palladiem na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,3 g) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a převede se kyselinou ethandiovou (0,3 g; 0,0124 mol) na sůl kyseliny ethandiové (1:1) . Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 0,3 g (7 %) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinethion ethandioátu (1:1); teplota tání 217,6 °C (sloučenina 14).

Příklad B.3

Směs (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karbonylchloridu (0,2 mol) a oxidu manganu (40 g) v ethylacetátu (350 ml) se hydrogenuje při 25 °C s palladiem na aktivním uhlí (10%) (5 g) jako katalyzátorem v přítomnosti roztoku (4%) thiofenu v methanolu. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se sebere ve směsi octanu draselného (7 g) v methanolu (200 ml). Potom se přidá směs 1-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu (0,2 mol) v methanolu (200 ml) a směs se hydrogenuje (16 hodin při teplotě 25 °C; 16 hodin při teplotě 50 °C) s rhodiem na aktivním uhlí (5%, 3 g) jako katalyzátorem v přítomnosti roztoku (4%) thiofenu v methanolu (3 ml). Po sorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě, zpracuje se 50% NaOH a extrahuje se DCM. Oddělená organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá stát přes noc v 2-propanonu (500 ml). Supernatant se oddekantuje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadovaná frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se (R)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ

φ • φ φ · φ • φ φ φ φ φ • φφφφ φφφ φ· φ φ propyl]tetrahydro-2(1Η)-pyrimidinon (sloučenina 2).

Příklad B.4

1,1'-Karbonylbis-lH-imidazol (0,02 mol) se přidá k roztoku (±)-N-(3-aminopropyl)-Ν' - [ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-Ν'-(fenylmethyl)-1,3-propandiaminu (0,02 mol) v THF (100 ml). Reakční roztok se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje toluenem. Organická vrstva se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ethylacetátu (50 ml). Sraženina se odfiltruje a získá se 3,3 g (42 %) (_£)-1-[3-[ [ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] (fenylmethyl) amino] propyl] tetrahydro-2 (1H)pyrimidinonu (sloučenina 13); teplota tání 94,7 °C.

Příklad B.5

Difenylester kyseliny kyanokarbonimidové (0,01 mol) se přidá k roztoku (i.)-N-(3-aminopropyl)-Ν'-[ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-1,3-propandiaminu (0,01 mol) v DCM (100 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/(ΟΗβΟΗ/ΝΗβ) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (50 ml) a převede se kyselinou ethandiovou (1,27 g; 0,01 mol) na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 2,5 g (59,9 %) (±)-[1-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] amino] propyl]hexahydro-2-pyrimidinyliden]kyanamid ethandioátu (1:1) (sloučenina 21); teplota tání 177,5 °C.

Příklad B.6

Roztok sloučeniny 13 (0,009 mol) v methanolu (150 ml) se • fc • ·« fcfc fcfc fc* fcfcfc* · fcfcfc « fcfcfc • · · fcfcfc· ««fcfc fc · · fc* fcfc fcfcfc «fc fc • fc · fcfc·· fcfcfcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc ·· fcfc hydrogenuje při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 ml) a převede se kyselinou ethandiovou (1,16 g; 0,009 mol) na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 2,8 g (79,1 %) ( + ) -[1-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino] propyl]tetrahydro-2-pyrimidinon] ethandioátu (1:1) (sloučenina 1); teplota tání 226,3 °C.

Příklad B.7

Směs sloučeniny 2 (0,0125 mol) a 2-propanonu (0,017 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku (4%) thiofenu v methanolu (2 ml). Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH^C^/CH^OH/NH-j) 94/5/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší a získá se 2,226 g (R) -1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] (1-methylethyl)amino]propyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (sloučenina 12).

Příklad B.8

Roztok (RR,SS)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyranu (2,5 g) a 1-(4-piperidinyl)-2-imidazolidinonu (2,4 g) v ethanolu (70 ml) se míchá po dobu 16 hodin při teplotě refluxu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří se do sucha a získá se 3,7 g (RR, SS)-1- [2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidinyl]-2-imidazolidinonu (sloučenina 20).

Příklad B.9

44		•	44		• 4		• 4		44
t	4	• 4	•	9	4 4	4		4	4	•
4	•	4	4	•	4 4	4		«	4	4
•	»									4
•	4	4	•	•	4 ·.	•		4	4	4
4 4		444	44		»·		4*		44

Směs Ν' '-kyano-N-[1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] -4-piperidinyl] -Ν' - (2,2-dimethoxyethyl)guanidinu (0,0153 mol) a HC1 (0,5N, 46 ml) v THF (160 ml) se míchá při zpětném toku 100 minut. Potom se přidá ledová voda po částech se přidá Na₂CO₃ a směs se rozdělí. Organická vrstva se oddělí, přidá se DCM, celek se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se oddělí a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (oddělení 1. sloučeniny: eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5; oddělení 2. sloučeniny: CH₂C1₂/(CH^OH/NH^) 90/10). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří. Každý zbytek se krystaluje z ACN. Každá sraženina se filtruje a suší a získá se 1,75 g [1-[1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-lH-imidazol-2-yl]kyanamidu (sloučenina 59) a 0/48 g (+)-[l-[l-[(3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-lH-imidazol-2-yl]močoviny (sloučenina 66).

Příklad B.10

Sloučenina 139 (0,0039 mol), BBr₃ (0,03 mol, 1 M v DCM, 30 ml) a DCM (50 ml) se smíchá a směs se chladí v ledové lázni. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Směs se rozloží s H₂O/NH₄OH (50/50; 100 ml) za chlazení v ledové lázni. Směs se míchá jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje, suší se a získá se 0,60 g ( + )- (R*,S*)-1-[1-[2-(3,4-dihydro-8-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl] -4-piperidinyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (sloučenina 141).

Příklad B.ll

Směs sloučeniny 150 (0,0028 mol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje s Pd/C (10%, 1 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu/DIPE a převede se sůl ·· * 44 99 94

9 44 4 9 4 4 4 9 9 4

4 · 4 4 44 4 9 4 4 • · · 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 44 4· 99 99 49 kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 0,56 g (46,7 %) [R(R*,R*)]-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon ethandioátu (1:1) (sloučenina 145) .

Příklad B.12

Směs sloučeniny 34 (0,0066 mol), Pd(OAc)₂ (0,050 g),

1,3-propandiylbis[difenylfosfinu] (DPPP) (0,200 g) a NH₃ (20 g; plynný) v THF (100 ml) se míchá přes noc při 150 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého při tlaku 0,51.10⁶ Pa. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří a čistí se sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se ( + )-2-[[[3-(hexahydro-2-oxo-l-pyrimidinyl)propyl](fenylmethyl) amino] methyl] -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-karboxamid (sloučenina 51).

Příklad B.13

Triethylamin (0,01 mol) se přidá ke sloučenině (3) (0,0066 mol) v DCM (50 ml). Přidá se acetylchlorid (0,0066 mol) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, potom se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,91 g ethyl (R)-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl][3-(hexahydro-2-oxo-l-pyrimidinyl)(sloučenina 56).

sloučenin vzorce I je očíslována následovně:

propyl]karbamatu

Tabulka F-l až F-8 uvádí seznam sloučenin, které byly

44 4	4»	44	44	44
4 4	44	•	4	4 4	4	4	4		4
4 4	4	4	4	44	4	4	4		4
									4
4 4	4	4	4	4 4	4	4	4		4
44	44 4	44		44	44			44

připraveny podle shora uvedených příkladů. Používají se následující zkratky: .C₄H_gO₅ znamená sůl kyseliny 2-hydroxybutandiové (sůl kyseliny jablečné), ,C₂H₂O₄ znamená ethandioátovou sůl, .C₄H_g0_g znamená sůl [R-(R*,R*) ]-2,3dihydroxybutandiové kyseliny (sůl kyseliny L-vinné), .(E)-C₄H₄O₄ znamená sůl (E)-2-butendiové kyseliny (sůl kyseliny fumarové), . (Z)-C₄H₄0₄ znamená sůl kyseliny (Z)-2-butendiové (sůl kyseliny maleinové), ,C₂H_gO znamená ethanolát, .CgHgO znamená 2-propanolát, a c.C_gH₁₁ znamená cyklohexyl.

Tabulka F-l

Sl. č.	Př. č.	R1	R6	R7	X	Fyzikální data
1	B.6	H	H	H	0	.C2H2O4 (1:1); t.t.. 226.3°C

·· φφ φ φ * » φ φ · φ φ ♦ · · φ φ φ · φφ φφ ·«

ΦΦ • φ φ φ φ φ « · φφ φ φ φ

φ φ • φ φ

• φ φ φ φ

ΦΦΦ φφ • φ φ

φφ φ

• ·<

S1. Č.	Př. Č.	R1.	R6	R7	X	Fyzikální data
2	Β.3	Η	Η	Η	0	(R);[a]D = -61,I9° (c=0.1 % v DMF)
3	Β.1	Η	Η	Η	ο	(R); .C2H2O4 (1:1) r ,20 [a]D = -54,56° (c = 0.1 % v DMF)
4	Β.1	Η	Η	Η	ο	(R) (+)-[R-(R*,R*)]; .C4H6O6(1:1).H2O(1:1) 20 [a]D = -45,45° (c = 0.1 % v CH3OH)
5	Β.1	Η	Η	Η	S	(R); .C2H2O4 (1:1); t.t. 216,9°C
6	Β.1	Η	Η	Η	0	(S); .C2H2O4 (1:1) 20 [a]D = +51,67° (c=0,l % vch3OH)
7 9 _ 10	Β.3 Β.1 Β.3	Η 6-F 7-CH2CH3	_Η_ Η Η	c.CftHn Η Η	0 ο ο	...............C2H2O4 (1:1).............. .•C2H2o4 (1:1) .C2H2O4 (1:1); t.t. 208,3°C
11 12	Β.1 Β.7	_______Η________ Η	-ch3 -CH(CH3)2	Η Η	0 ο	............................(R)............................ (R)
13	Β.4	Η	-ch2c6h5	Η	0	t.t. 94/7°C
14	Β.2	Η	Η	Η	S	(±);.C2H2O4(1:1); t.t. 217,6°C
28	Β.3	Η	Η	Η	0	(R);.(Z)-C4H4O4(1:1)
29	Β.3	Η	Η	Η	ο	(R); .(Ej-C^Ozi (1:1)
30	Β.3	Η	Η	Η	ο	(R), .HC1 (1:1)
31	Β.3	Η	Η	Η	0	•2HBr.H2O
32	Β.3	Η	Η	Η	0	(R);.C4H6O5(1:1) .H2O(1:1)
33	Β.1	6-Br	Η	Η	0	.C2H2O4 (1:1); t.t 220r9°C
34	Β.1	6-Br	Η	-CH2C6H5	0

99

9 9 9

9 9 · • 9 9 9

9 9 9

99 * · « · 4» · • · · • · · • · · ·· ··· * · « · 99 99

Sl. č.	Př. č.	R1	R6	R7	X	Fyzikální data
35	B.l	6-CN	H	H	0	.C2H2O4 (1:1); tt 226,3°C
36	B.l	7-C(CH3)3	H	H	0	•C2H2O4
						t.t. 204.4°C
37	B.2	6-CH3	H	H	0	•C2H2O4(1:1); t.t. 215,4°C
38	B.l	6-COOC2H5	H	H	0	.C2H2O4 (1:1); t.t. 226,8°C
39	B.l	5-OCH3	H	H	0	.C2H2O4 (1:1)
40	B.l	5-OCH3	H	H	0	-
41	B.l	8-OCH3	H	H	0	•C2H2O4 (1:1); t.t. 211,6°C
42	B.l	8-OCH3	H	H	0	-
43	B.l	7-OCH3	H	H	0	.C2H2O4 (1:1); tt. 218,3°C
44	B.l	7-OCH3	H	H	0	-
45	B.l	6-OCH3	H	H	0	.C2H2O4(1:1)
46	B.l	6-OCH3	H	H	0	-
47	B.10	7-OH	H	H	0	.C2H2O4 (2:3); t.t. 165,8°C
48	B.10	6-OH	H	H	0	.C2H2O4(2:1) .C2H6O(1:1)
49	B.10	5-OH	H	H	0	•C2H2O4 (1:1); t.t. 205,4°C
50	B.l	6-NHCOCH3	H	H	0	.C2H2O4 (1:1); tt. 215,7°C
51	B.12	6-CONH2	H	-ch2c6h5	0	-
52	B.ll	6-CONH2	H	H	0	.C2H2O4 (1:1)
53	B.2	H	H	-c6h5	0	.HCI (1:1); t.t 162,5°C
54	B.2	H	H	-ch2c6h5	c	.C2H2O4 (2:3); t.t. 154,8°C

• · • * ♦ • · · • · · • · · <· · • * <

• ·* • « · · • 1 · ♦ · ♦

·· ·· *·· • 1 ··

Sl. č.	Př. č.	R1	R6	R7	X	Fyzikální data
55	B.2	H	H	-CH(CH3)2	o	•C2H2O4 (1:1); t.t. 178°C
56	B.13	H	H	-(CO)OCH2CH3	o	(R)
57	B.13	H	H	-(CO)OC(CH3)3	0	(R)

Tabulka F-2

Sl. č.	Př. č.	R4	R7	=X	τη	Q	Fyzikální data
15	B.l	H	H	=0	0	-(CH2)2-	tt. 144,2°C
16	B.4	H	H	=0	0	-(CH2)3-	-
17	B.3	H	H	=0	0	-(CH2)3-	(R); [α]'ο = -73,81° (c=0.5% vCH30H)
18	B.2	H	H	=0	1	-(CH2)3-	(R)
58	B.8	ch3	H	=0	.0..	-(CH2)2-...............	tt. 150,6°C
59	B.9	H	H	=NCN	0	-CH=CH-	-
60	B.2	H	H	=O	0	-CH2CHOHCH2-	t-t. 147,7°C
61	B.2	H	H	=0	0	1 -CH2C(CH3)2CH2-	-

Tabulka F-3

Sl. č.	Př. č.	R1	R2	-AHd-A-R5	Fyzikální data
19	B.2	7-OH	8-CH3	0 II H -CH<-N-(CH2)3-N N _ J...................................	.C2H2O4(2:1) ,H2O(1:2)

9 ·		♦	• 4		00	00		00
•	0	00	e	0	0 0	0 0	0	0
•	0	0	•	0	0 0	0 0	0	0
								0
•	0	0	0	0	0 0	0 0	0	0
00		00 0	00		«0	00		00

Sl. č.	Př. č.	Ri	R2	-Alkl-A-R5	Fyzikální data
				........ .......................................~ČŇ.....................	....................................................
21	B.5	H	H	N Λ H -CH2-N-(CH2)3-N^N-H H kX	.C2H2O4 (1:1); t.t. 177,5°C
22	B.2	H	H	6 ,ó /-\ V H -ch2-n )—n n' '-z kú	(R)
				N-CN
23	B.5	H	H	JI -CH2-N— (CH2)j-N n-h r- V b
24	B.2	H	H	Z'n'h U0 -ch2-n \	[R,(A)j
25	B.2	H	H	z-n'h SAo -ch2-n \	[R,(B)]
62	B.l	H	H	o r~\ Λ —(CH2)2-N\ j—n_jj-h	t.t. 152,5°C
63	B.l	H	H	o —(CH^-N S-CH2-N N-h v · \ /	tt. 135,2°C
64	B.8	H	H	— „ —ch-ch2-n y—N N-H Ah	(SS.RR); t.t. 202,1°C
65	B.4	H	H	Ó -CH-CH2-N )—N N-H Ach3 V_/	(±); .2H2O.HC1
			··**··«—......···	..........................................nh-coňh2	....................................................
66	B.9	H	H	Λ -ch2-n >—n n	-
67	B.2	H	H	0 X -CH2-N-(CH2)2-N nh »'.....................kx	•HCI (1:1); t.t 166,9°C

• 4 4 *4 4* *· ♦·

4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4

4« 4 44 44 4*44 * 4 4 4 44 444 44 t

4 444« 4444

444 44 44 44 44

Sl. č.	Př. č.	R1	R2	-Alkl-A-R5	Fyzikální data
68	B.2	5-CH3	7-CH3	O -CH2-N-(CH2)3-N^ NH H M	.C2H2O4 (1:1)
69	B.l	H	H	0 9 11 X —C-N-(CH2)3-N^N-H H X h3c ch3	(R)
8	B.l	H	H	ó Ϊ —CH2—N—(CH2)3—N N-H H '-	(R); .C2H2O4 (1:1) [a]D = -65.77° (c=0.1 % „v DMF)
70	B.2	H	H	O -CH2-N-(CH2)3-N NH h3c/xch3	-
				0	...........................
71	B.2	H	H	/=:\ -CH2-N-(CH2)3-N N-/ \ __H '-'	•HC1(1:1); t.t 223,9°C
72	B.2	H	H	0 Λ -CH2-N-(CH2)3-N NH	.C2H2O4 (1:1);
				• v OH	t.t. 213Z9°C
				O
73	B.2	H	H	u -CH2-N-(CH2)3-N/XN-H	•HC1(1:1)

Tabulka F-4

Sl. č.	Př. č.	R1	-Alk^A-R5	Fyzikální data
26	B.l	H	-CH-,-Ν )-N. .N—H - X γ O	t.t. 181,0°C
27	B.l	H	~(CH2)fN^ý~N N-H O	t.t. 187;8°C

Sl. č.	Př. č.	R1	-Alk^A-R5	Fyzikální data
74	B.4	H	ó X -CH2-N-(CH2)3—n nh
			ΓΊ
			U
			ó ϊ —CH2-N-(CH2)3-N n-h	............................................................
75	B.6	H	•HCI (1:1)
			H M
76	B.2	H	0 X —CH2—N—(CH2)3—N N-H
			A O CHýXHj
77	B.2	H	-CH,-NH-(CH2)3—	.HCI (1:1)
			cA>
	B.2	H	n
78	rff —CHf—O
79	B.2	H	rrT —CH—0	[a]p°=+23,35°, c- 4.8 mg/ml v CH3OH
80	B.2	H	rr YH —CH —Ν^_> 0	20 [ct]D = -21,29°, c=5.1 mg/ml v CH3OH
81	B.2	H	-CH2-NH-(CH2)3—nT^N-CH2-ÍC^ X o	.C2H2O4 (2:3);
			tt 149,2°C
82	B.2	H	-CH2_NH-(CH2)3—nC^n— o	.C2H2O4 (2:3)
83	B.2	H	VY) -CH2-NH-(CH2)3—Νγ\/ 0	tt. 127,9°C
			ΥΊ	.HCI (1:1); t.t. 127,2°C
84	B.2	H	-CH2-NH-(CH2) —N^. N—CH—CH3 X O

·« ·· ·· ·» • · · · • · ·» • · t · 9 • · · · • ♦· ♦ ♦ ·· ·· • · « · « · • « ·· »»

Sl. č.	Př. č.	R1	-AlkkA-R5	Fyzikální data
85	B.2	H	-<h2-nh-(ch2)—N^XkX	-
			OH 1
86	B.2	H	Λ ΓτΎ™ —CHr—0	t.t. 204,8°C
87	B.2	H	HjC^CHj ΓτΥΗ —CHi—0	t.t. 234/l°C
			OH T
88	B.2	H	-CH2-NH-(CH2)3—nh T 0	.C2H2O4(1:1)
			0
89	B.2	H	II —CH2— HN-(CH2)2—Ijf^NH	.C2H2O4 (1-1)
90	B.2	7-OCH3	ΓΊ -CH2-NH-(CH,)3—NH T 0 ..........0...................... X -CH-CH2—N-(CH2)3—N NH OH CH2 kX	.C2H2O4 (1:1)
91	B.8	H	-
			A
			U1
			ó X —CH—CH2—N-(CH2)3—N NH OH H kX
92	B.ll	H	•C2H2O4(1:1)
93	B.2	6-OCH3	-CH2-NH-(CHo)3—lCT/NH T 0	,C2H2O4(1:1)
			ó
94	B.2	H	fl -CH-NH-(CH2).—íjTjNH	.C2H2O4(1:1)

• 0

0

0

0

0

··	00
0	0	0	0
0	0		• 0
0	*	0	0
0	0	0	0
00			00

• · 0

Sl. č.	Př. č.	R1	-Alkl-A-R5	Fyzikální data
95	B.2	H		t.t. 178°C
			rYY™ 0 -CH2-NH-(CH2)3—iCZ^H T 0
96	B.2	8-OCH3	.C2H2O4 (1:1)
			0 X —CH2-N-(CH2),-N n-h «J
97	B.2	H	.C2H2O4 (1:1)
			0
			0
98	B.2	7-OCH3	11 —CH2-N-(CH2)3-N n-h H >< CHf CH·,	.C2H2O4 (1:1)
99	B.2	H	0 Λ —CH2-N-(CH,)3-N n-h	.C2H2O4(1:1)
.............	..............	......................	h 1-1 AČŇ N Λ —CH2-N-(CH2)3-N n-h	............................................-....................
100	B.5	H	.C2H2O4(1:1)

Tabulka F-5

Sl. c.	Př. č.	-R5	Fyzikální data
101	B.l	Á XA í	t.t. 183Z5°C
102	B.l	0 A —N N-H hcA-^ H3<? ch3	t.t 174-174,8°C

• · ·· • · · · ·· ··

Sl. č.	Př. č.	-R5	Fyzikální data
103	B.l	ó A H CH3CH2 0	(A); t.t. 171-172°C
104	B.l	o Λ —N N-H A~^ch3 0 CH3	(±); t.t. 160- 165°C
105	B.l	Ó Λ —N N—CHi	.HBr(l:l); t.t. 260°C
106	B.l	S'CH·’ Λ —N N ď	tt. 157j3°C

Tabulka F-6

Sl. v c.	Př. č.	Rl	R4	R7	A	Q	Fyzikální data ·
20	B.8	H	H	H		-(CH2)2-	(RR,SS);
.............	...............	..........................		.................		tt. 178,3°C
107	B.8	H	H	H	-o-		(SS,RR); t.t. 214r4°C
108	B.8	H	H	H		ck	(SR,RS); t.t. 194r5°C
109	B.8	H	H	H	-o	-(CH2)2-	(RS.SR); t.t. 193,7°C
110	B.8	H	H	-c6h5		-(CH2)2-	(RS,SR); t.t. 172,2°C

• · • · • · • ·

Sl. v c. 111 112	Př. č. B.8 B.8	R1 H	R4 H H	R7 -c6h5 H	A ............ '-O7'.....	Q -(CH2)2- -(CH2)2-	Fyzikální data
(RS,SS); tt. 192,4°C
5-OCH3	(RS,SR); tt 203.4°C
113	B.8	H	ch3	H		-ích2)2-	(A); t.t. 175.7°C
114	B.8	H	H	H		-(ch2)2-	(-)-(RS); t.t. 150,2°C
115	B.8	H	H	H		-(ch2)2-	(+)-(SR); t-t 158,2°C
116	B.8	6-F	H	H		-(ch2)2-	(+)-(SR); tt 169,6°C
117	B.8	H	H	H		-(CH2)3-	(RS.SR); t.t. 186,7°C
118	B.8	H	H	H	-O	-(CH2)s-	(RR,SS); t.t. 195,7°C
119	B.8	6-Br	H	H	-O	-(ch2)2-	(SR.RS); t.t. 180,3°C
120	B.8	6-Br	H	H	-3-	-<ch2)2-	(SS.RR); tt 183.0°C
121	B.8	6-F	H	H	-O	-(CH2)2-	(-); tt 166,1°C
122	B.8	6-F	H	H	-3-	-(CH2)2-	(+)-(SS); tt 151,2°C
123	B.8	6-F	H	H	-3-	-(ch2)2-	(-)-(RR); t.t. 160,6°C
124	B.8	H	H	H	-O	-CH-CH,^1 2 c6h5	(RS.SR); tt. 203,4°C
125	B.8	H	H	H	—n^~ch2-	-(CH2)2-	(RS.SR);
						t.t. 165,6°C
126	B.8	H	H	H	—n2)-ch2-	-(CH2)2-	(RR.SS);
						tt 168,3°C
127	B.8	H	H	H	-<3	-(CH2)3-	(+)-(SR); tt. 189,6°C

• · • ·

SI. _č.	Př. č.	R1	R4	R7	A	Q	Fyzikální data
128	B.8	H	H	H		-(CH2)3-	(-); t.t.. 184,2°C
129	B.8	8-OCH3	H	H	-O-	-(CH2)2-	(RR,SS); t.t. 142.6°C
130	B.8	8-OCH3	H	H	_rO~	-(ch2)2-	(RS.SR); tt 164,1°C
131	B.8	8-OH	H	H		-(CH2)2-	(RR.SS); t.t 194,6
132	B.8	8-OH	H	H		-(CH2)2-	(SR.RS); tt. 184.3°C
133	B.8	H	H	H			(RR.SS); t.t 208,6°C
134	B.8	H	H	H		”8	(RS.SR); t.t..236,4oC
135	B.8	H	H	H		-(CH2)2-	(RR.SS); .HCI; t.t. 179Z9°C
136	B.8	H	H	H	-Q	-(ch2)2-	(RS.SR); .HCI; t.t. 186,8°C
137	B.8	H	H	H		-(CH2)4-	(R*. S*); tt 164,4°C
138	B.8	H	H	H	_θ_	-(CH2)4-	(R*,R*); t.t. 155Z8°C
139	B.8	8-OCH3	H	H	-o2	-(CH2)3-	(R*,S*); .C3H8O(1;1)
140	B.8	8-OCH3	H	H		-(CH2)3-	(R*,R*)
141	B.10	8-OH	H	H	-O-	-(CH2)3-	(R*. S*)
142	B.10	8-OH	H	H	——	-(CH2)3-	(R*,R*)
143	B.8	H	H	H	-NH(CH2)3-	-(CH2)2-	(RR.SS); tt. 83,2°C

• ·

- 43 ··

Sl. č.	Př. č.	R1	R4	R7	A	Q	Fyzikální data
144	B.8	H	H	H	-NH(CH2)3-	-(CH2)2-	(SR.RS); •C2H2O4;
							t.t. 157,9°C
145	B.ll	H	H	H	-NH-(CH2)3	-(CH2)3-	[R(R*,R*)j; •C2H2O4 (1:1);
							t.t. 179,7°C
146	B.ll	H	H	H	-NH-(CH2)3	-(CH2)3-	[S(R*,R*)]; •C2H2O4 (1:1);
							t.t. 181,8°C
147	B.ll	H	H	H	-NH(CH2)3-	/ O=C ,(*)	(RR.SS);
						o	t.t. 187,0°C
148	B.8	H	H	H	—N-(CH2)~ ch2 ..................o		(RS.SR); t.t. 157,5°C
149	B.8	H	H	H	—N-(CH2)3- ch, o	Y	(RR,SS)
					—N-(CH2)~
150	B.8	H	H	H	CH2 Ό —N-(ČH2j3-	-(CH2)3-	[R(R*,R*)]
151	B.8	H	H	H	ch2 O	-(CH2)3-	[S(R*,R*)]
					—N-(CH2)2-
152	B.8	H	H	H	CH, Ό	-(CH2)3-	[S(R*,R*)]
					—N-(CH2)2-
153	B.8	H	H	H	CH2 Ό	-(CH2)3-	[R(R*,R*)]
154	B.ll	H	H	H	-NH(CH2)2-	-(CH2)3-	[S(R*,R*)]
155	B.ll	H	H	H	-NH(CH2)2-	-(CH2)3-	[R(R*,R*)]

( ) bod připojení k atomu dusíku nesoucí skupinu R⁷ ·· ·· ·· ·« » · * · · · · » · ·· · · · »· ·«

Tabulka F-7

Tabulka F-8

H

Sl. č.	Př. č.	_Řla_R2a_	Alk2	Q	Fyzikální data
162 163 164	B.l B.l_ B.l	-(CH2)4- -(CH2)4-	-(CH2)3- -(CH2)3-	-(CH2)3- -CH2-C(CH3)3-CH2-	.C2H2O4 (1:1); t.t, 228,8°C .C2H2O4(1:1)
-CH=CH-CH=CH-	-(CH2)3-	-(CH2)3-	.C2H2O4(1:1); tt. 228,8°C

• · · ·· · · · · ·· ««fcfc ··♦· · * * *

• fc fcfcfc fcfc fcfc ··

C. Farmakologické příklady

C.l. Gastrické měření tonusu elektronickým barostatem u psů při vědomí.

Gastrický tonus nemůže být měřen manometrickými způsoby.

Proto se používá elektronický barostat. Ten umožňuje studovat fyziologický vzorek a regulovat gastrický tonus u psů při vědomí a vliv testovaných sloučenin na tento tonus.

Barostat se skládá se vzduchového injekčního systému, který je připojen polyvinylovou trubicí k velmi tenkému splasklému polyethylenovému sáčku (maximální objem cca 700 ml). Změny v gastrickém tonusu se měří zapisováním změn v objemu vzduchu v intragastrickém sáčku, udržovaném při konstantním tlaku nebo při různých tlacích. Barostat udržuje konstantní tlak v splasklém sáčku naplněném vzduchem zavedeným do žaludku měníce objem vzduchu v sáčku pomocí elektronického systému zpětné vazby.

Tak barostat měří gastrickou pohybovou aktivitu (kontrakci nebo uvolnění), jako změnu v intragastrickém objemu (snížení respektive zvýšení) při konstantním intragastrickém tlaku. Barostat se skládá z tenzometru spojeného elektronickým relé ke vzduchovému injekčně-aspiračnímu systému. Jak tenzometr, tak injekční systém jsou připojeny polyvinylovou trubkou k ultratenkému polyethylenovému sáčku. Volící kotouč u barostatu umožňuje volit tlak, který má být udržován v intragastrickém sáčku.

Samci psů bígle, o hmotnosti 7 až 14 kg se vycvičí, aby zůstaly klidní v Pavlovových klecích. Potom se jim implantuje při anestézii a aseptické kontrole gastrická kanyla. Po střední laparotomii se provede incise gastrickou stěnou v podélném směru mezi větší a menší křivkou, 2 cm nad nervy Latarjet. Kanyla se zabezpečí ke gastrické stěně dvojitým ·· ftft ftft • · · · · • · · · · « • · · · · · • ft ftftft švem a vyvede se ven přes ránu v levém kvadrantu hypochondria. Psi se potom nechají v uzdravovací periodě alespoň po dobu dvou týdnů.

Na počátku experimentu se kanyla otevře, aby se odstranily jakékoliv gastrické šťávy nebo zbytky potravy. Je-li to nezbytné, žaludek se vypláchne 40 až 50 ml vlažné vody. Potom se ultratenký sáček barostatu umístí do fundusu žaludku přes gastrickou kanylu. Za účelem snadného otevření intragastrického sáčku během experimentu se injektuje do sáčku velmi opatrně objem 150 až 200 ml zvýšením tlaku na maximálně 14 mm Hg (okolo 1,87 kPa). Tento postup se opakuje dvakrát. Potom následuje stabilizační perioda po dobu 1 hodiny.

Po stabilizační periodě po dobu 30 minut při intragastrickém tlaku 2 mm Hg (okolo 0,27 kPa) se zhotoví křivky tlak-objem zvýšením intragastrického tlaku ve stupních po 2 mm Hg (0,27 kPa) (maximálně 14 mm Hg (okolo 1,87 kPa)) (11 minut při 2 mm

Hg (0,27 kPa) a 3 minuty při každém tlakovém stupni). Změny v tlaku se provedou bud' manuálně nebo se mohou provádět pomocí počítačového programu (LabVIEW). Před podáním léčiva byly pozorovány alespoň dvě stabilní křivky.

Potom se podá testovaná sloučenina subkutánně mezi prvními 3 až 5 minutami při 2 mm Hg (0,27 kPa). Testované sloučeniny byly zkoumány při 0,63 mg/kg s.c. Další dávky a cesty byly testovány pokud testovaná sloučenina se během zkoumání ukáže být aktivní. Dále byly zhotoveny čtyři nové křivky tlak-objem za účelem zjištění účinku indukovaného sloučeninou. Tabulka C-l shrnuje procentuální účinek na relaxaci fundusu po podání testované sloučeniny.

• · · · • · ··

Tabulka C-l:

Slouč. č.

% účinnosti

Slouč. č.

% účinnosti

1	23,0	17	34,9
3	36,2	20	9,5
6	7,3	23	3,6
8	14,0	24	16,1
9	16,7	26	19,4
13	0,4	27	21,9
15	12,5

C.2 Vasokonstrikční aktivita na basilární arterii

Segmenty basilárních arterii odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu), se pro zaznamenávání izometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs, obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.

Poté se u vzorků vyvolá konstrukce serotoninem (3 x 10^_7M). Měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin odstraní vymytím. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin naměřené dříve.

Hodnoty ED₅₀ (molární koncentrace) jsou definovány jako koncentrace, při nichž vyvolá zkoušená sloučenina 50% konstriktivní odpověď s odpovědí na serotonin. Hodnoty ED_5Q se stanovují z experimentů na třech různých vzorcích. Bylo *

φφφ· φ ♦ · « • φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ · ·· φ φ φ · · ·· · · zkoušeno větší množství sloučenin. Následující sloučeniny

maj i hodnoty ED	50	než	1,00x10_6M: 1, 3, 6, 9,	11,	13,
14, 17, 20, 23,	26, 38,	41,	43, 45, 47, 48, 50, 52,	53,	54,
55, 59, 60, 61,	64, 65,	66,	67, 72, 73, 75, 76, 79,	80,	83,
86, 87, 88, 89,	90, 92,	93,	95, 96, 109, 114, 115,	117,	118
119, 121, 125,	127, 128,	129	131, 133, 137, 138, 141,	143,

147, 148, 156, 164. Sloučenina 10 má hodnotu ED_5Q 1,13x10 ⁶ M, a sloučenina 21 má hodnotu ED₅q 5,90x10^-7 M.

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce I

R² —D⁵

Alk*—A—R (D,

R^J její stereochemicky izomerní forma, její N-oxidová forma nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl, kde

Alk¹ je C₄_₄alkylkarbonyl, C₁_₄alkylkarbonylC₁_₄alkyl, karbonyl, karbonylC₁_₄alkyl nebo C₁_₄alkandiyl, případně substituovaný s hydroxy, C₁_₄alkyloxy, C₁_₄alkylkarbonyloxy, C₁_₄alkylkarbonyloxyC-_L_₄alkyloxykarbonyloxy nebo C3_gcykloalkylkarbonyloxyC₄_₄al ky 1 oxyka rb onyl oxy ,·

je dvojmocná skupina vzorce -CH₂- (e-1) -CH= (e-6) -O-CH₂- (e-2) -ch₂-ch= (e-7) -S-CH₂- (e-3) -ch₂-ch₂-ch= (e-8) -CH₂-CH₂- (e-4) -CH=CH- (e-9) -CH₂-ch₂-ch₂- (e-5)

R¹, R² a R² jsou každé nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_₆alkyl, C₃_₆alkenyl, C₁_₆alkyloxy, trihalomethyl, trihalomethoxy, halo, hydroxy, kyano, nitro, amino, C₁_₆alkylkarbonylamino,

C₄_galkyloxykarbonyl, C₄_₄alkylkarbonyloxy, aminokarbonyl, mono- nebo di (C₄_g) amihokarbonyl, aminoC₁_galkyl, mono- nebo di (C₄_galkyl) aminoC-]__galkyl, C₁_₄alkylkarbonyloxyC₁_₄alkyloxykarbonyloxy nebo C-^gCykloalkylkarbonyloxyCi^alkyloxykarbonyloxy; nebo když jsou R¹ a R² na sousedních atomech uhlíku, potom mohou

R¹ a R² spolu tvořit dvojmocnou skupinu vzorce • φ φ φ φ φ φ φ φ · φ · φ · φ φ φ φ • φ φ · « φ V φ φ φφ φφφφ • φ φ ·Φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ

-ch₂-ch₂-ch₂- (a-1) -o-ch₂-ch₂- (a-6) -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (a-2) -o-ch₂-ch₂-o- (a-7) -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (a-3) -o-ch₂-ch₂-ch₂- (a-8) -CH=CH-CH=CH- (a-4) - 0 - ch₂ - ch₂ - ch₂ - ch₂ - (a-9)

-O-CH₂-O- (a-5) kde případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejných nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny hydroxy, C₁_₄alkylem nebo CH₂OH;

R⁴ je vodík, C-]__galkyl nebo přímá vazba, když -Z¹-Z²je skupina vzorce (e-6), (e-7) nebo (e-8).

A je dvojmocná skupina vzorce vzorce —N—Alk²— R⁶ (b-1) (b-2) kde atom dusíku je vázán k Alk¹ a m je 0 nebo 1;

Alk² je C₁_galkandiyl;

R⁶ je vodík, C₁_galkyl, C₁_₄alkylkarbonyl, C₁_₄alkyloxykarbonyl, fenylmethyl,

C₁_₄alkylaminokarbonyl, C₁_₄alkylkarbonyloxyC₁_₄alkyloxykarbonyl nebo C₃_gCykloalkylkarbonyloxyC₁_₄alkyloxykarbony1oxy;

R⁵ je skupina vzorce (c-1) (c-2)

p9 n 10 ^r''n^r 'n^n v (θ)η -n'^s'n-^r7 v (c-3) (c-4)

(CH₂)_pi (CH₂)_p2 I I —N N—R⁷ (c-5)

Λ .Λ kde n j e 1 nebo 2;

p¹ je 0 ap² je 1 nebo 2; nebo nebo p¹ je 1 nebo 2 a p² je 0;

ft 99 99 99

9 9 9 9 9 · 9 9

9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂;

Y je kyslík nebo síra;

R⁷ je vodík, C-|__galkyl, C₃_gcykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R® je C₁_galkyl, C₃_gcykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁹ je kyano, C₁_galkyl, C₃_gcykloalkyl, C-j__galkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl;

R¹⁰ je vodík nebo C₁_galkyl; a

Q je dvojmocná skupina vzorce

-CH₂-CH₂- (d-1) -CH=CH- (d-4)

-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2) -CH₂-CO- (d-5)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-3) -CO-CH₂- (d-6) kde jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku nahrazeny C-^^alkylem, hydroxy nebo fenylem nebo

Q je dvojmocná skupina vzorce (d-8)

2. Sloučenina jak je nárokována v nároku 1, kde dvojmocná skupina A je vzorce b-1.

3. Sloučenina jak je nárokována v nároku 1, kde dvojmocná skupina A je vzorce b-2.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ je vodík; A je skupina vzorce b-1, kde R^ je vodík nebo C₁_galkyl a Alk² je

C₂_₄alkandiyl; nebo A je skupina vzorce b-2; a R⁵ je skupina vzorce c-l, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-1 nebo d-2, kde případně jeden nebo dva atomy na stejném nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny _₄alkylem.

fc fcfc · ·· ·· • · · · · · · • fcfc fcfcfc· ·· fcfcfc ·· · fc··· fcfc·· •fc ·· ·♦ ·· • · fcfc · fc ·

5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl] tetrahydro-2(1H)pyrimidinon; jeho stereoizomerní forma nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

6. Sloučenina podle nároku 5, kterou je [R- (R*,R*) ] -2,3-dihydroxybutandioát (R) -1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] amino] propyl] tetrahyd.ro-2(1H)pyrimidinonu.

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv nároku 1 až 6.

8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, jak je nárokován v nároku 7,vyznačující se tím, že se dokonale smísí terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 6 s farmaceuticky přijatelným nosičem.

9. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 1 až 6 pro použití v lékařství.

10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že

a) meziprodukt obecného vzorec II se alkyluje s meziproduktem obecného vzorce III v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, případně v přítomnosti vhodné báze, (D

94 94

9 4 « • · <

• · « <

• · • I » · · 1

9 9 ·* fc>) meziprodukt obecného vzorec IV, kde Alk¹' znamená přímou vazbu nebo C-j__₅alkandiyl se reduktivně alkylu je s meziproduktem obecného vzorce III r!

_r2_P T -f—Alk’—CHO + H-A—R⁵ -► (I)

V^A_zpZ^{2 R} (IV) (ΠΙ)

c) meziprodukt obecného vzorce V, kde Alk znamena přímou vazbu nebo C-j__₅alkandiyl reaguje s meziproduktem obecného vzorce III

H—A—R⁵ -(I) (Uf) kde ve shora uvedených schématech skupiny A, R¹, R², R², R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odštěpující se skupina,

d) nebo se sloučeniny obecného vzorce I konvertují na jiné reakcemi známými ve stavu techniky; sloučenina obecného vzorce I se konvertuje na kyselou adiční sůl nebo opačně, kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I se převede alkalií na volnou bázi; a je-li to žádoucí, připraví se jejich steroizomerní formy.