TW577886B

TW577886B - (Benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Info

Publication number: TW577886B
Application number: TW087119526A
Authority: TW
Inventors: Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Wim Gaston Verschueren; Marc Francis Josephin Schroven; Bruyn Marcel Frans Leopold De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-11-25
Publication date: 2004-03-01
Also published as: NO20002074D0; NO320727B1; PL341007A1; EP1036073B8; BG64624B1; DE69835372T2; KR100591605B1; IL136529A0; CA2311669A1; HU224813B1; KR20010031010A; US6852714B2; IL136529A; ATE334125T1; SK286268B6; HUP0004492A3; ZA9811081B; HRP20000340B1; HUP0004492A2; EP1036073A1

Description

577886 Μ _____ ____ H? 五、發明説明（i ) 本發明係關於具有器官基部鬆弛性質之新穎胺基甲基色原烷化合物。本發明進一步關於製備此種化合物之方二，包含該化合物之醫藥組合物，以及該化合物作為醫藥之用途。結構上相關之胺基甲基色原烷衍生物係揭示於us_ 5,541,1"令，作為可成為抗精神病劑使用之選擇性自身受體催動劑。對於SHTiS之大腦5-羥色胺受體具有親和力，且因此適合用於治療中樞神經系統病症之其他結構上相關之胺基甲基色原烷衍生物，係揭示於中。於I"3年6月Μ日公告之EP_〇,546,388，揭示結構上相關之胺基甲基色原烷衍生物，其對5_HTl型之大腦5-羥色胺受體及對D2·型之多巴胺受體具有親和力。於1994年12月μ曰公告之EP-0,628,310，係涵蓋相同胺基甲基色原烷衍生物對於抑制HIV-蛋白酶之用途。於1974年7月18曰公告之DE_2,400,094係揭示1·[Η2_(1，4_苯並一氧雜環己烧-2-基)_2·經基乙基]·4·六氫π比咬基_2_苯並味唾咬酮，其具有降低血壓活性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製於1993年9月2曰公告之WO-93/l7〇n揭示[(苯並二氧雜環己烷，苯並呋喃或苯並哌喃）烷胺基]烷基-取代之脈，作為選擇性血管緊縮劑，可用以治療與血管擴張有關聯之症狀，譬如偏頭痛、群集性頭痛及與血管病症有關聯之頭痛。於I"5年2月23日公告之WO-95/〇5383，係涵蓋亦具有血管緊縮活性之二氮苯並π底喃-σ密0定衍生物。其他結構上相關之胺基甲基色原烷衍生物，係揭示於 -3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) 577886 A7 ________B7 五、發明説明（2 ) — I"7年8月7日公告之中，作為α2_腎上腺功能受體拮抗劑，可用於治療變質性神經病症狀。本發明之化合物與所引述之技藝上已知之化合物，於結構上不同之處在於R5取代基之性質，而於藥理學上不同之處在於令人意外地此等化合物具有器官基部鬆弛性質之事實。再者，本發明之化合物具有其他有利之藥理學上性質 ’在於其具有極少或無血管緊縮活性。在一餐之消化期間，器官基部，意即胃之近基部，會鬆弛並提供’’儲槽”功能。具有食物攝食時器官基部之適應鬆弛作用受傷害之病人，已被証實對胃擴張具有過敏性，並顯示消化不良病徵。因此，咸信能夠使受傷害之器官基部鬆弛作用正常化之化合物，可用以舒解患有該消化不良病徵之病人之痛苦。本發明係關於式(I)化合物巧㊉ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、11

R3 ϋ人經濟部中央標準局員工消費合作社印製其立體化學異構物形式，其Ν-氧化物形式，或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中

Aik為Cl-4烧#厌基、C卜4烧幾基Cl-4烧基、叛基、叛基Cl-4 烷基或視情況被羥基取代之Ci-6烷二基、q-4烷氧基、Ch烧幾基氧基、C^-4院獄基氧基Ci-4燒氧基獄基氧基或c3-6環烷基羰基氧基(^-4烷氧基羰基氧基； 2 -Z2·為下式二價基團 _ -4- 尽紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2獻297公# ) 577886 A7 h1 五、發明説明（3 -ch2- (e-1)， -CH= -0-CH2- (e-2), -ch2-ch= -S-CH2- (e-3), -ch2-ch2-ch= -CH2-CH2- (e-4), -CH=CH- -CH2-CH2-CH2- (e-5),

:?.丨^—rr..J--cli-^ \1^ ν^ 6 7 8 9 I I I 猶 e e e e r\ /IV /(\ /IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製曾代璋理師八 -0-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2- (a-8), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a - 9)， R1、R2及R3各獨立選自氫、c卜6烷基、C3_6烯基、Ci-6烷氧基、三鹵基甲基、三鹵基甲氧基、鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、Ci—6烷羰基胺基、烷氧基羰基、 Q-4烷羰基氧基、胺基羰基、單-或二(c1-6烷基）胺基羰基、胺基Cu烷基、單，或二(Ci-6烷基）胺基Cu烷基、Ci-4烷羰基氧基Ci_4烷氧基羰基氧基或c3-6環烷基Ik基氧基Ci-4烧氧基幾基氧基；或當R1與R2在相鄰碳原子上時，與r2 一起採用，可形成下式二價基團 -CH2-CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=CH-CH=CH- (a-4), -O-CH2-O- (a-5), 其中視情況在相同或不同碳原子上之一或兩個氫原子，可被羥基、Ch烷基或CH2OH取代； R4為氫’ Ci-6烷基，或當二價基團為式(e_6)、卜乃或(e-8)時為一直接鍵結； A 為下式二價基團

577886 A7 Η 7 五、發明説明（4 )

(b-2) -Aik2 (b-1) 其中氮原子係連接至Aik1，且 m為〇或1 ;

Wk2為Cl-6烷二基； r6 為氫' q-6烷基、Ch烷羰基、Ch烷氧基羰基、笨基甲基、（^_4烷胺基羰基、Ci_4烷羰基氧基Ci_4烷氧基羰基或C3-6環烷基羰基氧基Ci-4烷氧基羰基氧基； R5下式基團 (請先閱讀背面之注意事項再_本頁j 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ?n I 个 R7 (C$)i^C%)P2V V (c-2) (c-3) (c-4) 其中n為1或2 ; P1為0，而p2為1或2 ;或p1為1或2，而p2為0; X為氧、硫、NR9或CHN02 ; γ為氧或硫； R7為氫、<^_6烷基、c3_6環烷基、笨基或苯基甲基； R8為烷基、c3_6環烷基、苯基或苯基甲基； R9為氰基、心_6烷基、c3-6環烷基、q-6烷氧基羰基或胺基羰基； R1G為氫或Ci-6烷基；及 ,R8 R9、

• R 10 NV (c-1)

、N N —N N«R7 — (c-5) I * ，. ！ I丨幸理呵人 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（5 ) A7

為下式二價基團 kit -ch2-ch2-ch2-ch2- (d_3)， -C0-CH2- _，了 -CH2-CH2- (d**1)， -CH=CH- (d-4), 丨….、: _ ...:2 -CH2-CH2-CH2- (d·2)， -CH2-CO- (d-5), 其中視情況在相同或不同碳原子上之一或兩個氫原子可被心-4烧基、經基或苯基取代，或 Q 為下式二價基團經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (d-7) L '1 (d-8) 當在前文定義中使用時，鹵基係為對氟基、氣基、溴基及碘基之總稱；Ci·4烷基係定義具有i至4個碳原子之直鏈與分枝鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、甲基-乙基、2-甲基丙基等；C1_6烷基係意謂包括。^烷基及具有5或6個石反原子之較南碳同系物，例如甲基-丁基、戊基、己基等；Cs_6環烷基為對環丙基、環丁基"、環^基及環己基之總稱；〇3 _6烯基係定義具有3至6個碳原子之直鏈與分枝鏈不飽和烴基，譬如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C!·2烷二基係定義亞甲基或丨厶乙烷二基；Gy烷二基係定義含有2至4個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、丨，‘ 丁烧二基及其分枝狀異構物；Ci·5烷二基係定義含有丨至5個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，例如亞甲基、i’2-乙烷二基、Li丙燒二基 __ -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（H^Y97公髮）------------------ ---〜______1^ 577886 Λ〕五、發明説明（6 ) 1，4-丁烷二基、戊烷二基及其分枝狀異構物；。_6烷基包括一烧二基，及其具有6個碳原子之較高碳同系物例如I，6-己烷二基等。”C0” 一詞係指羰基。 R5部份之一些實例為：

ο JHN〇2 ο '0，、父

Ο '6r,心、 R7

N 、N

代紧:¾

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於前文使用之"立體化學異構物形式"一詞，係定義式① 化合物可具有之所有可能之異構物形式。除非另有提及或才曰不化σ物之化學命名係表示所有可能立體化學異構物形式之混合物，㈣合物含有基本分子結構之所有非對映異構物與對掌異構物。更特定言之，立體原中心可具有R_ 或S-組態；在二價環狀（部份）飽和基團上之取代基，可具有順式-或反式組態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵處具有^立體化學。式①化合物之立體化學異構物形式，顯然係意欲被包含在本發明之範圍内。如上文所述之藥學上可接受之酸加成鹽，係意謂包括式 (I)化合物能夠形成之具治療活性無毒酸加成鹽形式。藥學 8- 本紙張尺度ϋ财關家_ 577886 A7 B*7 五、發明説明（7 ) 上可接受之酸加成鹽’可合宜地經由以適當酸處理其驗形式而獲得。適當酸包括例如無機酸，譬如氫齒酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸（意即，乙烷二酸）、丙二酸、琥珀酸（意即，丁二酸）、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、柳酸、對-胺基柳酸、雙羥萘酸及類似酸。反之，可經由以適當鹼處理，使該鹽形式轉化成自由態驗形式。於上文使用之加成鹽一詞，亦包括式（I)化合物以及其鹽能夠形成之溶劑合物。此種溶劑合物為例如水合物、醇化物及其類似物。式(I)化合物之N-氧化物形式，其可以技藝上已知之方式製備，其意謂包括下述之式(I)化合物，其中式A二價基團表示式(1)·1)基團，其中R6不為氫，或式A二價基團表示式 (b_2)基團，其中之氮原子係被氧化成N-氧化物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製令人感興趣之化合物為下述式(I)化合物，其中適用一或多個下列限制： a) 二價基團d-Z2-為式(e-4)基團； b) R1、R2及R3各獨立選自氫、Cl_6烷基、羥基或i基； c) R4為氫；及/或 d) 八11^1為(：1_2烷二基，視情況被羥基取代，特定言之Aik1為 CH2 〇 _ 本紙張尺度適用中( CNS ) A4規格（21g^^------- ^/ /δδΟ五、發明説明（ A7 R7 組特定化合物包括其中二價基團A為式㈣之式⑴ 化合物。請先閱讀背之注意事項再填I 本頁 ^組特定化合物包括其中二價基團A為式㈣之化合物。盆車乂佳化σ物為下述式①化合物，其中為式㈣基團， :中氧’且Q為式㈣或㈣基團，其中視情況在相同 ’不同石厌原子上之一或兩個氫原子，可被。卜4烷基取代，更佳化合物為下述式①化合物，其中R4為氫；Α為式(b-1) 土團八中尺為氧或匸卜6烧基，且Aik2為c2 _ 4烧二基 ;及尺5 為式(C-D基團，其中X為氧，R7為氫，及Q為(d_2)。其他更佳化合物為下述式(I)化合物，其中R4為氫，A為式(b-2)基團’ j_R5為式㈣基團，其中X為氧，r7為氮，及 Q 為(d-2) 〇最佳化合物為 1-[3-[[(3,4-二氫_2H_i-笨並哌喃1基）甲基]胺基丙基]四氫 2(1H)_嘧啶酮；其立體異構物形式或藥學上可接受之酸加成鹽；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑻-1·[Η[(3,4-二氫·2Η小苯並哌喃_2_基）甲基]胺基]丙基]•四氫 -2(1Η)-嘴咬酮；或其藥學上可接受之酸加成鹽；及 ⑻-1_[3-[[(3,4-二氳-2Η-1-苯並哌喃_2_基）甲基]胺基]丙基]四氮_ 2(1Η)-嘧啶酮[R_(R*，R*)]-2,3·二羥基丁二酸鹽。本發明之化合物一般而言可經由以式贝）中間物使式⑦^ 中間物烷基化而製成，其中W為適當脫離基，譬如鹵基，例如氟基、氯基、溴基、碘基，或於一些情況申，w亦可 -10- k紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公籍 577886 Λ7 Η 7 五、發明説明（9 ) 為=I氧| 如甲燒續醯氧基、笨績醯基氧基、三敦甲燒績醯氧基及其類似之反應性脫離基。此反應可在對反應呈Μ生之/合劑中進行’例如乙腈或四氫呋喃，及視情況於適當驗存f下，譬如碳酸納、碳酸鉀、氧㈣或三乙胺。擾拌可提冋反應、速率。反應可合宜地在溫度範圍介於室溫與反應混合物之片、、W痒々日日、A v L/皿度之間進仃，及若需要，則此反應可在熱壓锅中，於增壓下進行。 R2"vXz^k

(D (Π) (ΙΠ) ir ί·，. t -ώ 丨 I? 式(I)化合物亦可經由以式⑽中間4勿，以還原 (IV)中間物燒基化而製成，其中Alkl，表示一直接鍵結或/ 燒二基’按照技藝上已知之還原性燒基化程序進行。卜5 R24^z^FAlk R3 C (IV)

LcHO + λ—R5 (I)曾乂 m % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製該還原性烷基化可在對反應呈惰性之溶劑中，例I 一* 甲烧、乙醇、甲苯或其混合物，並於還原劑存在下進=氯譬如硼氫化物’例如硼氫化鈉、氰基硼氳化仃， •B· > 9 4二乙西龜备基鼠化硼。亦可合宜地使用氫作為還原劑，且併用氧媒，譬如纪/炭、錢/碳或翻/炭。如果使用氣作^觸劑，則可有利添加脫水劑至反應混合物中，例如第、、—還原 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f 五發明説明（10 A7 B*7 醇銘。為防止在反應物與反應產物中某些官能基之不期望之進一步氮化作用’亦可有利地添加適當觸媒毒物至反應混合物中，例如噻吩或喳唯-硫。為提高反應速率，可提升溫度在室溫與反應混合物回流溫度間之範圍内，並可視情況提高氫氣之壓力。或者，式Φ化合物亦可經由將式(v)氯化醯，其中Alkl，表不心·5烷二基或一直接鍵結，與式中間物，於適當反應條件下反應而製成。 R1

D^z3~Aik，i"~c, —R5

(D (V) (III) rn專 fl 丁弋 ^ m 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋该反應可在氫化條件下，使用氫氣，於適當觸媒存在下，例如鈀/炭、铑/碳或鉑/炭，於適當溶劑中，譬如醋酸乙酯，及於氧化鎂存在下進行。為防止在反應物與反應產物中某些官能基之不期望之進一步氫化作用，亦可有利地添加適當觸媒毒物至反應混合物中，例如噻吩或喳唯 -硫。為提高反應速率，可提高溫度在室溫與反應混合物回流溫度間之範圍内，並可視情況提升氫氣之壓力。式（I-a)化合物，被定義為式①化合物其中R5為式（(>1)基團，其中R7為氫，X1表示氧或硫，及q為式（士2)二價基團，其可經由將式(VI)中間物與式(VII)中間物，在對反應呈惰性之溶劑譬如四氫呋喃等之中反應而製成。 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公髮；） 177886 Λ7 B*?

五、發明説明（U

rNV〇YR41入η R3 一 Η •(CH2)3 - f^\ II /^1 I N—C—N I N^=/ \^N (VII) 、Ζ (VI)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝式(I)化合物可根據技藝上已知之基團轉換反應，進一步經由使式(I)化合物彼此轉化而製成。例如，式①化合物，其中R6為苯基甲基，可藉技藝上已知之脫苄基化程序，被轉化成其相應之式⑴化合物，其中R6為氫。該脫苄基化可按照技藝上已知之程序進行，譬如催化氫化作用，使用適當觸媒，例如鉑/炭、把/炭，在適當溶劑中，譬如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙醚、四氫呋喃等。再者，其中R6為氫之式（I)化合物，可使用技藝上已知之程序，譬如還原性N-烷基化，以適當醛或酮進行烷基化，或可使其中R6為氫之式(I)化合物，與鹵化醯或酸酐反應。亦可使式（I)化合物轉化成其相應之N-氧化物形式，按照技藝上已知用以使三價氮轉化成其N-氧化物形式之程序進行。該N-氧化反應一般而言可經由使式（I)起始物質與適當有機或無機過氧化物反應以進行之。適當無機過氧化物包括例如過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸，例如 13 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577886 A? 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製笨碳過氧酸，或錄取代之苯麵氧酸，例如3· 氧酸，過氧烷酸’例如過氧醋酸，烷基過氧化氫，例二丁基過氧化氫。適當溶劑為例如水，低碳烷醇類，例如乙酵及其類似物，烴類，例如甲苯，酮類，例，_化烴類，例如二氣代，及此等溶劑之混合物。起始物質與-部份中間物係為已知化合物，且為市構可侍，或可根據此項技藝中一般已知之習用反應程序製備。例如，多種式⑼、⑽或(ν)中間物，可根據在w〇侧〇17 與WO-95/〇53837中所述之技藝上已知之方法製備。式①化合物與-部份中間物，可在其結構中具有一或多個立體原中心，以WS组態存在，譬如帶有r4取代基之碳原子，及連接至Aik1 _A_R5部份之碳原子。式(I)化合物，當以上文所述方法製備時，可以對掌異構物之外消旋混合物形式合成，可按照技藝上已知之解析程序，將其彼此分離。式①之外消旋化合物，可經由與適當對掌性酸反應，轉化成其相應之非對映異構物鹽形式。二著分離該非對映異構物鹽形式，例如藉選擇性結晶或分別結晶，並藉由鹼，自其釋出對掌異構物。分離式①化合物之對掌異構物形式之一種替代方式，係涉及使用對掌性固定相之液相層析法。該純立體化學異構物形式亦可衍生自適當起始物質之相應純立體化學異構物形式，其條件是該反應係以立體特異方式發生。較佳情況是，若需要特定立體異構物，則該化合物係藉由立體特異性製備方法合成。此等方法可有利地採用對掌異構物上純的起始物質。 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請先閲讀背 5 2

頁訂 577886 A7 Η 7 五、發明説明（ 13 式(I)化合物，其N-氧化物形式、藥學上可接受之醆及立體異構物形式’均具有有利之器官基部鬆弛性質，：理學實例〇之"藉由電子氣壓調節器在有知覺狗 ^ 胃緊張度"·試驗中所証實者。 < 再者，如在藥理學實例C.2之"在基底動脈上血管緊縮活 ^中所証實者’本發明化合物具有其他有利之藥理學性 ▲，在於其具有極少或無血管緊縮活性。血管緊縮活性會拉成不期望之副作用，譬如冠狀痙攣，其會引致胸部疼痛鑒於本發明化合物使器官基部鬆弛之能力，故主題化合物可用以治療與受阻礙或受傷害之器官基部鬆财關聯: 症狀’譬如消化*!、早_飽、鼓脹及食愁缺乏。經濟部中央標準局員工消費合作社印製田消化不良係被描述為能動性病症。此等病徵可能因延遲月排空仙或較傷害之對食物攝食之Μ基部鬆弛所造有由於延遲胃排空作用所造成之消化不良病徵之溫，包括人類（於本文中一般性地稱為病人），通且有正常器官基部鬆弛作用，並可藉由投予前促動劑，孽：西沙普來得(dsapride) ’舒解其消化不良病徵。病人可能且有消化不良病徵，而未具有經擾亂之胃排空作用。其消;匕不良病徵可由於過度收縮之器官基部或過敏性所造成，而造成減低順應性，及在適應器官基部。縮之器官基部會造成減低胃之職性。"胃之順應性，^以胃之體積除以被胃壁所施加麼力之比例表示。胃之係與月緊張度有關，其係為近基胃肌肉纖維之緊張收縮作 ---------- |〇 - 本紙張尺度適财(⑽) 577886 Λ7 ιυ 五、發明説明（14 ) 用之結果。此胃之近基部’係藉由施加經調節之緊張收縮作用（胃緊張度），達成胃之儲槽功能。、、、患有早期過飽之病人，不能完成正t餐飲，因為在其能夠完成該正常餐飲之前，其覺得已經飽了。通常，當病串、開始進食時，#胃部將顯示適應性鬆弛，意即胃將二2 接叉所攝取之食物。當胃之順應性被阻礙時，其會造成器官基部鬆弛作用受傷害，故此適應鬆弛是不可能的。口鑒於式(I)化合物之利用性，其結果是本發明亦提供一種治療患有對食物攝食之H官基部之鬆弛仙受傷害之溫血動物，包括人類（於本文中一般性地稱為病人）之方法。因此，本發明係提供一種治療方法，以舒解患有例如消化不良、早期過飽、鼓脹及食慾缺乏症狀之病人。因此’本發明係提供式(I)化合物作為醫藥之用途，且特別是式(I)化合物於醫藥製造上之用途，該醫藥係用於治療涉及對食物攝食之器官基部鬆弛作用受到傷害之症狀。預防與治療處理均可想像得到。經濟部中央標準局員工消費合作社印t 器官基部鬆弛作用受到傷害之病徵，亦可能由於攝取化學物質而發生，例如選擇性經色胺再吸收抑制劑（SSRI)，譬如氟西汀（fluoxetine)、帕西汀（paroxetine)、氟伯斯胺 (fluvoxamine)、西塔洛蘭（citalopram)及色他林(sertraline) 〇另一種功能性胃腸病症為刺激性腸徵候簇，因此咸認其特徵之一係與腸對鼓脹之過敏性有關聯。因此，咸信該過敏性藉由具有器官基部鬆弛性質之本發明化合物之調節，可造成減少患有IBS病人之該病徵。因此，本發明係提供 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 ___________Η，五、發明説明（15 ) 式(I)化合物於製造用以治療IBS(刺激性腸徵候簇）之醫藥上之用途。經濟部中央標準局員工消費合作社印製為製備本發明之醫藥組合物，係將作為活性成份之有效量特定化合物，呈鹼或酸加成鹽形式，與藥學上可接受之載劑，以密切互混物合併，該載劑可採取極多種形式，依所要技藥之製劑开>式而疋。此等醫藥奴合物一般期望呈單一劑量形式’較佳係適合以口服、直腸或藉非經腸注射投藥。例如，在製備呈口服劑量形式之組合物時，於口服液體製劑之情況中，譬如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液，任何常用醫藥媒質均可採用’例如水、二醇類、油類、醇類等 ;或在粉末、丸劑、膠囊及片劑之情況中，可採用固體載劑，譬如澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。由於片劑與膠囊易於投藥，故其係代表最有利之口服劑量單位形式，在此種情況中，顯然係採用固體醫藥載劑。對非經腸組合物而言’载劑通常包含無菌水，至少佔大部份，惟可加入其他成份，例如為幫助溶解者。例如，可製備可注射溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，於此種情況中，可採用適當液體載劑、懸浮劑等。在適於經皮投藥之組合物中，載劑視情況包含浸透加強劑及/或適當潤濕劑，視情況以較少比例併練何性質之適當添加劑: 此等添加劑不會對皮膚造成顯著有害作用。該添加劑可幫助對皮膚投藥，及/或可幫助製備所要之組合物。此等組合物可以各種方式投藥，例如作成經皮貼藥，作成點 _____ -17- 本紙張尺度適财_家縣（cns ) a娜（ 7 / 〇〇〇五、發明説明（ 16

相肩之驗开之ΓΓ成鹽’由於其增加之水溶解度勝過其，適於含水組合物之製備。，以易於投藥;劑藥調配成劑量單位形式說明書及申請專利範圍中使用：'=;，當在本專利

I

份二:i::單位含有經計算之預定量活性成 !二=!醫藥载劑，產生所要之治療效果。此種劑里早位形式之實 #J).. tt ^頁j為片劑（包括經刻劃或塗層之片 '膠囊、二、粉末包、扁片、可注射溶 W大匙量藥等，及其分離之多重藥劑。如片劑：可梁而5 ’醫藥組合物可採取固體劑量形式，例訂習用Γ/Λ吞服與可°且嚼形式）、膠囊或凝膠蓋狀物，藉 4成’並具有藥學上可接受之賦形劑，譬如黏合 :二如預凝膠化玉米澱粉、聚乙烯基四氫吡咯 = •i 如填料(例如乳糖、微晶性纖維素或她” 月劑（例如硬脂酸鎮、滑石或石夕石）；崩解劑（例鈐薯殿粉或殿粉乙醇酸納）；或潤濕劑（例如月桂基硫酸納 )。可將片劑藉此項技藝中所習知之方法塗覆。經濟部中央標準局員工消費合作社印製供口服投藥用之液體製劑，可採取例如溶液、糖序液之形式’或其可呈現乾燥產物形式，在使用之前以2 或其他適當媒液賦形。此種液體製劑可藉習用方式製視情況使用藥學上可接受之添加劑，譬如懸浮劑（例如# 楸醇糖漿、甲基纖維素、㈣甲基纖㈣或氫化可食用^ 肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑（例^ -18- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ωχ2·# ) 7 、發明説明（17 杏仁油、油性酯類或乙醇）；及防腐劑（例如對-羥基苯甲峻甲酯或丙酯或花楸酸）。藥學上可接受之增甜劑，較佳係包括至少一種強烈增甜劑，=如糖精、糖精鈉或鈣、天冬醯苯丙胺酸甲酯、乙醯 —甲％胺鉀、環己胺基磺酸鈉、阿利塔美㈤、二氫查耳，增甜劑、莫聶林(m〇nellin)、斯替維苷或蘇可洛糖(4，r，6，_ 一氯基_4，1’，6，-二去氧半乳蔗糖），較佳為糖精、糖精鈉或鈣

及選用之膨鬆增甜劑，譬如花楸醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖糖衆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。訂、強增甜劑係合宜地以低濃度採用。例如，在糖精鈉之情況中，其濃度可涵蓋從0·04%至〇.1%(w/v)之範圍，以最後配方之總體積為基準，且在低劑量配方中較佳為約GG6%，而在尚劑量中為約〇·〇8%。膨鬆增甜劑可有效地以較大量使用，其範圍從約10%至約35%，較佳為約1〇%至15%(w/v)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製可在低劑量配方中掩蓋苦味成份之藥學上可接受之矯味劑，較佳為果實矯味劑，譬如櫻桃、紅複盆子、黑醋栗或草莓矯味劑。兩種矯味劑之組合，可產生極良好結果。在高劑量配方中，可能需要較強矯味劑，譬如焦糖巧克力 (Caramel Chocolate)矯味劑、薄荷冰冷(MintC〇〇1)矯味劑幻想 (Fantasy)矯味劑等藥學上可接受之強矯味劑。每一種矯味= 可在最後組合物中以〇·〇5%至1% (w/v)範圍之濃度存在。可有利地使用該強矯味劑之組合。較佳係使用一種在配方之酸性條件下不會遭受味道與顏色之任何改變或損失之矯味 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0χ297公釐） 577886

A7 IP 五、發明説明（18 劑經濟部中央標準局員工消費合作社印製亦可將本發明化合物調配成積貯製劑。此種長期作用配方可藉由植入（例如皮下或肌内方式）或藉由肌内注射投藥。因此，例如可將此等化合物與適當聚合性或疏水性物質一起調配（例如在可接受油中作成乳化液）或與離子交換樹脂一起調配，或作成節制可溶性衍生物，例如作成節制可溶性鹽。本發明化合物可經調配，以供藉由注射之非經腸投藥使用，其可合宜地為靜脈内、肌内或皮下注射，例如藉快速注射或連續靜脈内灌注。注射用之配方可以單位劑量形式呈現，例如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，並使用外加之防腐劑。此等組合物可採取譬如在油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳化液之形式，並可含有調配劑，譬如等張化、懸洋、安定化及/或分散之作用劑。或者，活性成份可呈粉末形式，以在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌不含熱原水。本發明化合物亦可被調配在直腸組合物中，譬如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂或他甘油酯。對鼻内投藥而言，本發明化合物可例如作成液體喷霧、作成粉末或呈滴劑形式使用。本發明之配方可視情況包含抗氣脹劑，譬如二甲基石夕、a 半乳糖苷酶等。一般而言，意欲涵蓋之治療上有效量為約〇〇〇1毫克/

JL 劑油公 -20- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21〇X297公釐） 577886 、發明説明（19 ) 斤至約2暮古 / 、、見/公斤體重，較佳為約〇·〇2毫克/公斤至約0.5 笔/公斤體重。一種治療方法亦可包括以每天介於二或四次之間攝取之服用法，投予活性成份。在後文所述之程序中，係使用下列縮寫：，，acn” ;"THF"本- 一衣不四氫呋喃；”DCM”表示二氯甲烷；”DIPE”表示一異丙基醚；及”DMF”意謂N，N-二甲基甲醯胺。 5對邛伤化學品係使用化學式，例如H2為氫氣，n2為氮氣CH2C12為二氣甲烷，CH3OH為甲醇，NH3為氨，HC1為鹽酸及NaOH為氫氧化鈉。在立體化學異構物形式之情況中，首先分離者係稱為"A” 而第一個係稱為”B”，而未進一步指稱實際立體化學組態〇 a) 將(+)-(R)-a ·甲基苄胺(037莫耳）在乙醇（1〇〇毫升）中之溶液，添加至3,4·二氫-2H-1·苯並哌喃-2·緩酸(〇·36莫耳）在乙醇 (200毫升）中之溶液内。使此混合物結晶析出。濾出沉澱物並乾燥。使殘留物自乙醇結晶4次。濾出沉殿物並乾燥。使殘留物溶於水中，以HC1 10%處理，並以乙醚萃取。分離有機層，乾燥，過濾及蒸發溶劑，產生8·6克㈠_⑻_34_二氫一 2Η_1·苯並u辰鳴ι綾酸（溶點wye，毫克 / 10毫升，在甲醇中))（中間物1)。 b) 將中間物⑴(2.14莫耳）於惰性大氣下，在甲苯(128〇毫升 21 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）請先閱 ik 背 ιδ

頁訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577886 五、發明説明（20 ) ~ ' -- )中攪拌。在室溫下添加乙醇（64〇毫升）與硫酸卬毫升，％ %)。將反應混合物在惰性大氣下攪拌與回流35小時。使反應混合物冷卻至室溫。慢慢添加NaHC〇3(68克）在水（19〇〇宅升）中之溶液，並將此混合物攪拌15分鐘。分離有機層，乾燥，過濾及使濾液濃縮至6〇〇毫升體積。將此濃縮液( )-(R)·3,4·二氫_2Η_μ苯並哌喃_2_羧酸乙脂，以其本身使用於下一反應步驟中（中間物2)。 C)攪拌甲苯（1000毫升）與乙醇（無水，52〇毫升）之混合物。在室溫及惰性大氣下添加硼氳化鈉（2 13莫耳人加熱至賊。於贼下，在90分鐘期間内、，逐)滴物(2)(2.14莫耳）（放熱溫度上升坑；f要冷卻p將反應混合物在50C下攪拌90分鐘。添加水（1500毫升）同時攪拌。然後’在稍微冷卻下逐滴添加2-丙酮（1〇〇毫升）。以Ηα(18〇毫升）使混合物分解。分離有機層，乾燥，過濾及蒸發溶劑，產生295克(-)_(R)·3,4-二氫·2Η-1-苯並哌喃j甲醇（中間物3)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d)將中間物(3) (0.18莫耳）在甲笨（110毫升）與NN•二乙基乙胺(29毫升）中之混合物攪拌並在冰浴中冷卻。逐滴添加氯化甲磺醯(0.20莫耳）並反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。添加水。分離有機層，以水洗滌，乾燥，過濾及蒸發溶劑。使殘留物自DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥（真空），產生 31·4克(72.〇% ) (R)_3,4_>一鼠苯並喻喃_2_甲醇甲燒碍酸酉旨（中間物4)。實例A.2 a)將（± )-3,4-二氫-Μ-苯並哌喃-2-羰基氣(〇·5莫耳）在N，N_二 _____-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公f ) ~ '-- 577886 Λ7 ----一______ Η 7 五、發明説明（21 ) 甲基乙醯胺（15〇毫升）與〇〇^(350毫升）中之混合物，以鈀/ 活性碳（10%，5·〇克）作為觸媒，於噻吩在甲醇中之溶液(4% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製，4毫升）存在下進行氫化。在吸收邮當量）後，過滤觸媒。將醋酸鉀（5克）加入濾液中。添加甲醇（1〇〇毫升），獲得混合物（Α)。將[Κ苯基甲基)_4_六氫吡啶基胺甲基酸^二二甲基乙酯（0.45莫耳）在甲醇（500毫升）中之混合物，以鈀 /活性碳（10%，5克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫（ι當量 )後，過濾觸媒並蒸發濾液，而得殘留物⑻。將殘留^⑼ 在混合物(Α)與甲醇（100毫升）中之混合物，以鈀/活性碳(5 克）作為觸媒，於噻吩在甲醇中之溶液(4%，3毫升）存在下進行氫化。在吸收氫（1當量）後，過濾觸媒及蒸發濾液。使殘留物溶於水中，並以乙醚萃取。將已分離之有機層乾燥，過濾並將濾液以活性碳處理，然後以代卡利特(dicalite)矽藻土過濾’並蒸發溶劑。使殘留物自dipe結晶，過渡並乾燥，產生64·4克(41·8%)產物（分離份丨）。將一部份(63克）此刀離伤自DIPE再結晶，過渡並乾燥，產生4 53克產物。使濾液濃縮，攪拌，並將所形成之沉澱物過濾並乾燥，產生 35克(22.4% ) (± )-1，1·二甲基乙基㈣3 4_二氫通小苯並哌喃_2_ 基）甲基M-六氫吡咬基]胺基甲酸酯（分離份2)(中間物5)。 b)將中間物（5)(分離份1 + 2)在甲醇（1300毫升）中之混合物及鹽酸在2-丙醇(400毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜。渡出沉殿物並乾燥，產生72.4克產物。將一部份此分離份 >谷解於水中，驗化及以乙醚萃取。已分離之有機層乾燥，過濾並蒸發溶劑，產生36·9克(± )-1-[(3,4·二氫_2Η_μ苯並哌喃_ — _-23- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21(^97公髮） --—

--------— IV 577886 A7 五、發明説明（22 ) 2_基）甲基]_4_六氳吡啶胺（中間物6)。 c)將中間物⑹(0.047莫耳）與丙烯腈(〇〇47莫耳）在乙醇(25〇毫升）中之混合物，攪拌及回流過夜。蒸發溶劑。殘留物於玻璃濾器上以矽膠純化（溶離劑·· CH2C12/CH3〇h，從95/5 至9〇/10)。收集所要之分離份，並蒸發溶劑。添加甲苯，並在迴轉式蒸發器上共沸，產生u 5克（S19%) (士）_3 [[1[(3,4_二氳-2H-1-苯並哌喃基）甲基]_4_六氫吡啶基]胺基]丙腈（中間物7)。 Φ將中間物⑺(0.013莫耳）在氨與甲醇之溶液(2〇〇亳升）中之混合物，以阮尼鎳（3·〇克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫 (2 S里）後，過濾觸媒並蒸發滤液，產生3 6克(土）二氫-2H-1-苯並哌喃·2-基）甲基]_4_六氫吡啶基Η >丙烷二胺（中間物8)。實例Α.3 a) 將1·[2·羥基_3_甲基冰(苯基甲氧基）苯基]•乙酮(〇〇98莫耳）經濟部中央標準局員工消費合作社印製與乙二酸二乙酯（〇·11莫耳）在甲苯（1〇〇毫升）中之混合物，逐滴添加至甲醇鈉（0.22莫耳）在甲苯（150毫升）中之混合物内。將反應混合物攪拌及回流2小時。蒸發溶劑。將殘留物添加至醋酸（150毫升）與鹽酸(50毫升）之混合物中。將反應混合物撥拌及回流1小時。將混合物傾倒至冰上。過滤所幵> 成之沉殿物並乾燥（真空；7〇。(3 )，產生29克（95 ) 8_ 甲基_4_氧基_7_(苯基甲氧基苯並哌喃·2_羧酸（中間物9) b) 將中間物(9) (0.093莫耳）與甲烷磺酸⑴克）在甲醇(5〇〇毫 |___ -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 577886 A7 ____ B*7 五、發明説明（23 ) ~~ ^ 升）中之混合物，以把/活性碳(3克）作為觸媒進行氫化。在吸收4(4當量）後，過濾觸媒。蒸發濾液。使殘留物溶於 DCM中，並將有機溶液以水洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑，產生19.2克（± )_3,4_二氫-7-羥基-8_甲基-2Η_1·苯並哌喃冬叛酸甲酯（中間物10)。 c)於Ν2流動下反應。將氫化二異丁基鋁在甲苯(25% )中之溶液，逐滴添加至中間物（10) (0.077莫耳）在甲苯(25〇毫升）與 THF (20毫升）中之混合物内，於-70 °C下攪拌。將反應混合物在-70°C下攪拌一小時，然後以甲醇(Μ毫升）使其分解。將反應混合物傾倒至水中，並將此混合物以鹽酸酸化。分離有機層，並以水洗滌。水相以DCM萃取。使合併之有機層乾燥，過濾並蒸發溶劑，產生I3克(87·8%)(± )_3,4_二氮_7_ 經基_8_甲基-2Η-1-苯並喻喃-2_緩酸（中間物11)。實例Α.4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 將N-[l-(苯基甲基)_4_六氫吼咬基]-1，3_丙烧二胺(〇 ο%莫耳）與2,2-二氧化I，3,2-苯並二氧噻吩(〇·〇35莫耳）在认二氧陸圜 (250笔升）中之混合物’授择及回流過夜，然後於2〇下授拌2天。蒸發溶劑。使殘留物自ACN/H2〇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生7·65克四氫-2_[1-(苯基甲基)-4_六氫吡啶基]_2H_ 1,2,6-噻二畊1，1-二氧化物（中間物12)。 b) 將中間物（12) (0.021莫耳）在甲醇（150毫升）中之混合物，以把/活性峡(2.0克）作為觸媒進行氮化。在吸收Η〗（1當量）後，過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物自ACN結晶。滤出沉殿物並乾燥’產生2·3克(50·3% )產物。蒸發滤液。添加甲笨， ____- 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X^97^^) ' ---—-- 577886 A7 ---—--- -- R 7 五、發明説明（24 ) 一一— 一一一 ~ · ·· - 並在迴轉式蒸發器上共沸，產生Η克(3〇6%)四氫冬(‘六氫吡啶基)-2H-l，2,6-噻二_ u二氧化物（中間物。實例A.5 a) 將1-(苯基甲基M-六氫吡啶甲胺（0.076莫耳）與丙烯浐 (0.076莫耳）在乙醇(25〇毫升）中之混合物，攪拌及回流4小時。蒸發溶劑，產生2〇·〇克（1〇2 粗製殘留物，使用於下一反應步驟，無需進一步純化）34[[1_(苯基甲基)_4_六氫吡啶基]甲基]胺基]-丙腈（中間物14)。 b) 將中間物（14) (0.078莫耳）在氨與甲醇(4〇〇毫升）溶液中之混合物，以阮尼鎳(3克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫(2當里）後’過濾觸媒並蒸發渡液，產生2〇·2克（"4%，使用於下一反應步驟，無需進一步純化）N-[[1•(苯基甲基六氫咄唆基]甲基]-1，3-丙烧二胺（中間物15)。 c) 將中間物（15) (0.027莫耳）與if幾基雙_1H-咪唑(〇〇27莫耳 )之混合物’攪拌及回流過夜。蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集所要之溶離份，並蒸發溶劑，產生2 9克產物。將一部份此溶離份(ο·5克）自ACN再結晶，過濾、並乾燥，產生〇 14克四經濟部中央標準局員工消費合作社印製氫-1-[[K苯基甲基)_4_六氫吡啶基]甲基]_2(1H)_嘧啶酮（中間物 16)。 d) 將中間物（16) (0.0084莫耳）在甲醇（15〇毫升）中之混合物 ’以把/活性碳（1克）作為觸媒進行氫化。在吸收H2 (丨當量 )後，過濾觸媒並蒸發濾液，產生I·25克(75.9 % )四氫-1-(4-六氫吡啶基甲基)_2(1H)_嘧啶_ (中間物17)。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 577886 A? B? 五、發明説明（25 ) ——....................... B.最後化合物之寧備實例B.1 將中間物⑷（0.011莫耳）、μ(3_胺基丙基)_四氫_2(m)喊咬酮(0.011莫耳）及氧化鈣（1克）在THF(5〇毫升）中之混合物，在100 C下（熱壓鍋）攪拌過夜。將反應混合物以代卡利特矽澡，土過濾，並蒸發濾液。殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化 (溶離劑：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3)95/5)。收集純溶離份並蒸發溶劑。使殘留物溶於乙醇中，並轉化成乙二酸鹽（1 :丨）。濾出沉澱物並乾燥（真空），產生2 2克(50.8% ) (R)-1_[3_[[(3,4-二氳_2Η·1·苯並哌喃_2_基）甲基]胺基]丙基]四氫_2(m)_嘴啶_乙烧二酸鹽（1 · 1) ; [a] = -54.56〇(c = 0.1%，在DMF 中）（化合物 3卜實例B.2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將3,4-二氫-2H-1-苯並喻喃—2-叛酸（〇·〇ΐ5莫耳）與ι_(3_胺基丙基）四氫·2(1Η)_嘧啶硫酮(0·01莫耳）在甲醇(15〇毫升）中之混合物，在室溫（大氣壓力）下，以鈀/活性碳(2克）作為觸媒，氫化2天。在吸收Hdl當量）後，過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑： CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純溶離份並蒸發溶劑。使殘留物（0·3克）溶於乙醇（3〇毫升）中，並以乙二酸（〇·3克； 0.0124莫耳）轉化成乙二酸鹽（1 : 1)。濾出沉澱物並乾燥（真空），產生0.3 克（7%)(± )_Η3·[[(3,4·二氫-2H-1-苯並喻喃 1 基)_ 甲基]胺基]丙基]四氫_2(邱·哺咬硫酮乙二酸鹽（1 : 1);熔點 217.6°C(化合物 14)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577886 A? 一一 _______—J” 五、發明説明（26 ) 一 ·' ~s— 實例B.3 將（_>(R)_3,4·二氫-2H-1·苯並哌喃_2_羰基氣(0.2莫耳）與氧化鎂（40克）在醋酸乙酯（350毫升）中之混合物，於25°C下，以鈀/活性碳（10%)(5克）作為觸媒，於噻吩在甲醇中之溶液 (5毫升）(4%)存在下進行氫化。在吸收咏(1當量）後，過濾觸媒’並將濾液收集在醋酸鉀(7克）與甲醇(2〇〇毫升）之混合物中。添加1-(3·胺基丙基 >四氫_2(1H)嘧啶酮(〇 2莫耳）與甲醇(2〇0毫升）之混合物，並以铑/活性碳(5% , 3克）作為觸媒，於噻吩在甲醇中之溶液(3毫升）(4%)存在下，使混合物氫化（於25°C下I6小時；於5〇°c下10小時）。在吸收氫後 ’過;慮觸媒並蒸發渡液。將殘留物在水中攪拌，以 NaOH處理，並以DCM萃取。將已分離之有機層乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物在2-丙酮(5〇0毫升）中靜置過夜。傾析上層清液，並將殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑 • CI^aMCI^OH/NH3)%/5)。收集所要之溶離份，並蒸發溶劑，產生(R)-H3-[[(3,4·二氫-2Η_μ苯並哌喃_2_基)_甲基]胺基]丙基]四氫_2(1办嘧啶酮（化合物幻。實例Β.4 將幾基雙-iH-咪唑(〇·〇2莫耳）添加至>Ν-(3-胺基丙基> ν’-[(3,4_二氫·2Η-1_笨並哌喃冬基）甲基]_Ν，-(苯基甲基)心，3丙烷一胺(0.02莫耳）在THF(100毫升）中之溶液内。將反應溶液在至溫下搜拌Π小時。蒸發溶劑。添加水至殘留物中，並將此合物以甲苯萃取。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物自醋酸乙酯（5〇毫升）結晶。濾出沉澱物並乾燥， ------28- 本、，’氏張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

577886 Λ7 五、發明説明（27 ) ~ ^ 產生3·3克(42%)(± H-dK3,4·二氫一況小苯並哌喃_2-基）甲基K 苯基甲基）胺基]丙基]-四氫_2(1H)_嘧啶酮（化合物丨3);熔點 94.7〇C。實例B.5 將氰基碳亞胺酸二苯酯（0·01莫耳）加入(± )^_(3_胺基丙基)_ Ν4(3,4_二氳_2Η-1-苯並哌喃丨基）甲基]心，3·丙烷二胺(〇〇1莫耳）與DCM(100毫升）之溶液中，於室溫下攪拌。將反應混合物在室溫下攪拌Π小時。蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純溶離份，並蒸發溶劑。使殘留物溶於乙醇(5〇毫升）中，並以乙二酸（I·27克；0.01莫耳）轉化成乙二酸鹽〇 : 。濾出沉殿物並乾燥（真空），產生 2.5 克(59.9% ) (土 Hl-[3-[[(3,4-二氫-2H-1-苯並哌喃-2-基)-甲基]•胺基]丙基]六氫_2_亞嘧啶基]氰胺乙烷二酸鹽（1 : 1)(化合物21);熔點177.5°C。實例B.6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將化合物（13)(0.009莫耳）與甲醇（150毫升）之溶液，在50°C 下’以鈀/活性碳(2克）作為觸媒進行氫化。在吸收h2(1當量）後，過濾觸媒並蒸發濾液。使殘留物溶於乙醇（1〇〇毫升 )中，並以乙二酸（1.16克；0.009莫耳）轉化成乙二酸鹽（1 ·· 1)。濾出沉澱物並真空乾燥，產生2.8克（79.1% ) (± )小[3-[[(3,4_二氫·2Η-1-苯並喻喃-2-基）甲基]胺基]-丙基]四氫·2(ιη)_喷啶酮乙二酸鹽（1 : 1)(化合物1);熔點226.3°C。實例B.7 將化合物(2)(〇·〇125莫耳）與2_丙酮(0.017莫耳）在甲醇（ISO毫 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577886 Λ7 *--- Η1 五、發明説明（28 ) ‘…—一 ··——- 升）中之混合物，於5〇。(：下，以鈀/活性碳(2克）作為觸媒，於噻吩與甲醇之溶液(2毫升)(4%)存在下進行氫化。在吸收私(1當量）後，過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/(CH3 OH/NH3) 94/5/1)。收集純溶離份，並蒸發溶劑。使殘留物乾燥，產生2 226克 ⑻-HH[(3,4-二氫_2Η·1-苯並哌喃·2·基）甲基](1-甲基乙基)胺基] 丙基]四氫_2(111)_嘧啶酮（化合物12)。將(RR，SS)·3,4·二氫：環氧乙烷基苯並哌喃（2 5克）與^ (4_六氫吡啶基)_2_咪唑啶酮(2·4克）在乙醇⑺毫升）中之溶液 ’在回流溫度下攪拌16小時期間。使反應混合物冷卻至室溫，並蒸發至乾燥，產生37克(RRSS)小[μ[2_(34_二氫_況小苯並喻喃·2·基)-2-經基乙基]-4-六氫吼η定基]咪嗤。定_ (化合物 20) 〇實例Β.9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將Ν’’-氰基-Ν-[1_[(3,4·二氫_2Η-1_苯並哌味基）甲基]六氫吡啶基]_Ν，·(2,2-二甲氧基乙基)胍(0.0153莫耳）與Ηα (〇 5 Ν，46毫升）在THF (160毫升）中之混合物，攪拌及回流1〇〇分鐘。添加冰水。分次添加NhCO3，以獲致明顯分離。分離有機層，添加DCM，將整體以水洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。分離殘留物並於矽膠上藉管柱層析純化（分離第一種化合物：溶離劑：C^CVCHsOH95/5 ;分離第二種化合物了 CH2 CV(CH3 OH/NH3) 9〇/10)。收集兩組純溶離份，並蒸發其溶劑。使各殘留物自ACN結晶。過濾各沉澱物並乾燥，產 ___-30- -張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x1^5"] ------------- 577886 A? ---——________ H 7 五、發明説明（29 ) 生l·75克[HH(3,4_二氫_2H-1_苯並哌喃_2_基）甲基]4·六氫吡啶基]-1H_U米唾_2·基]氰胺（化合物59)與〇 48克(土）[叩呢，4二氮· 2H_1_苯並u辰喃_2_基）甲基]冰六氫π比啶基]_1H_味唑·2_基]脈（化合物66)。實例B.10 將化合物（I39) (0·0〇39莫耳）、BBr3 (0 03莫耳，1 Μ在DCM中，30毫升）及DCM(50毫升）混合，並在冰浴中冷卻。將反應混合物於2〇°C下攪拌2小時。以Η20/ΝΗ40Η (5〇/5〇 ; 100毫升），使混合物分解，同時在冰浴上冷卻。將混合物攪拌一小時。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。使殘留物自乙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生〇.6〇克（± )_(R*，S*)-1-[1_[2-(3,4-二氫I羥基-2H-1-苯並哌喃-2_基>2_羥基乙基]-4-六氫吡啶基]-3,4,5,6-四氫-2(1Η)，啶酮（化合物141)。實例B.11 將化合物（150)(0.0028莫耳）在曱醇（1〇〇毫升）中之混合物，經濟部中央標準局員工消費合作社印裝以Pd/C(10%，1.0克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫（丨當量）後，過濾觸媒及蒸發濾液。使殘留物溶於甲醇/ DIPE中，並轉化成乙二酸鹽（1 ·· 1)。濾出沉澱物並乾燥，產生0.56克 (46.7% ) [R(R*，R*)]-l-[3-[[2_(3,4-二氫苯並哌喃-2-基)-2-羥基乙基]胺基]丙基]_3,4,5,6-四氫-2(111)_嘧啶酮乙二酸鹽（1:1)(化合物145)。實例B.12 化合物（34) (0.0066 莫耳）、Pd(OAc)2 (0.050 克）、1,3-丙烷二基· 雙[二苯膦](DPPP) (0.2〇〇克）及NH3 (2〇克；氣體）在 THF (100 毫 _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577886 Λ7

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7 A 五、發明説明（31 ) 丁烯二酸鹽），.C2H60意謂乙醇化物，.C3H80表示2_丙醇化物，及c.QHn表示環己基。表F-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

丨中津. :4合物 1 _號實例編號 R1 R6 R7 X 物理數據丨丨 _L·^ 1 B.6 Η Η Η 〇 .C2H2〇4(1:1);驾;: mp. 226.3°C 凉，總 1師:八/ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577886 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號編號 Ί.-：~： …· R1 R6 R7 X 2 B.3 Η Η Η 〇 (R)； [α]〇 = -61.19° (c=0.1 %inDMF) 3 B.1 Η Η Η 〇 (R);.C2H2〇4(l：l) [a]f = -54.56。 (c = 0.1 %in DMF) 4 B.1 Η Η Η 〇 (R) (+)-[R-(R*,R*)]; •C4H6〇6(l:l).H20(kl) 20 [a]D = -45.45° (c = 0.1 %in CH3OH) 5 B.1 Η Η Η S (R);.C2H2〇4(l：l)； mp.216.9°C 6 B.1 Η Η Η 〇 (S);.C2H2〇4(l：l) ?〇 [a]^ = +51.67° (c=0.1 % in CH3OH) 7 B.3 Η Η c.QHn 〇 .C2H2〇4(l:l) 9 B.1 6-F Η Η 〇 •C2H2〇4(l:l) 10 B.3 7-CH2CH3 Η Η 〇 .C2H2〇4(l：D； mp. 208.3°C 11 B.1 Η -ch3 Η 〇 (R) 12 B.7 Η -CH(CH3)2 Η 〇 (R) 13 B.4 Η -ch2c6h5 Η 〇 mp. 94.7°C 14 B.2 Η Η Η S (±);.C2H2〇4(l：l)； mp.217.6°C 28 B.3 Η Η Η 0 (R); .(Z>C4H4〇4(l：l) 29 B.3 Η Η Η 0 (R); .(E)-C4H4〇4 (1:1) 30 B.3 Η Η Η 0 (R), .HC1(1:1) 31 B.3 Η Η Η 〇 .2HBr.H2〇 32 B.3 Η Η Η 0 (R);.C4H6〇5(l：l) •h2o(i:i) 33 B.1 6-Βγ Η Η 0 •C2H2〇4(l:l); mp. 220.9°C 34 B.1 6-Βγ Η -ch2c6h5 〇 - -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «水. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577886 五、發明説明（33 ) 1 ' L· ^ ! . --). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 it : 化合物編號編號 ^ R1 R6 R7 X 物貸數眾一 1 35 B.1 6-CN Η Η 0 •C2H2〇4(l:l); mp. 226.3°C 36 B.1 7-C(CH3)3 Η Η 0 •c2h2o4(i:i); mp. 204.4°C 37 B.2 6-CH3 Η Η 〇 •C2H2〇4(l:l); mp.215.4°C 38 B.1 6-COOC2H5 Η Η 〇 •c2h2o4(i:i); mp. 226.8°C 39 B.1 5-OCH3 Η Η 0 •C2H2〇4(l：l) 40 B.1 5 - OCH3 Η Η 0 - 41 B.1 8-OCH3 Η Η 0 •C2H2〇4(l:l); mp. 211.6°C 42 B.1 8-OCH3 Η Η 〇 - 43 B.1 7-OCH3 Η Η 0 •C2H2〇4(l:l); mp. 218.3°C 44 B.1 7-OCH3 Η Η 〇 - 45 B.1 6-OCH3 Η Η 0 .C2H2〇4(l:l) 46 B.1 6-OCH3 Η Η 0 • 47 B.10 7-OH Η Η 〇 •C2H2〇4 (2:3); mp. 165.8°C 48 B.10 6-OH Η Η 0 •C2H2〇4(2:l) •c2h6〇(i:i) 49 B.10 5-OH Η Η 0 •C2H2〇4(l:l); mp. 205.4°C 50 B.1 6-NHCOCH3 Η Η 0 •C2H2〇4(l:l); mp. 215.7°C 51 B.12 6-CONH2 Η -ch2c6h5 0 - 52 B.11 6-CONH2 Η Η 0 .c2h2〇4(i：i) 53 B.2 Η Η -c6h5 0 •HC1(1:1); mp. 162.5°C 54 B.2 Η Η -ch2c6h5 0 •C2H2〇4 (2:3); mp. 154.8°C -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1^- 本紙張尺度適用中國國家棕準 ( CNS ) A4規格（210X 297公t ) 577886 A7 B7 五、發明説明（34 ) 化合物編號實例編號 R1 R6 R7 X 物理數據 55 B.2 Η Η -CH(CH3)2 〇 •C2H2〇4(l：l)； mp. 178°C 56 B.13 Η Η -(CO)OCH2CH3 〇 (R) 57 B.13 Η Η -(CO)OC(CH3)3 〇 (R) 表F-2

(CH2^rN N

X 化合物編號實例編號 R4 R7 =Χ m Q 物理數據， 15 Β·1 Η Η =0 0 -(CH2)2- mp. 144.2°C 16 Β·4 Η Η =0 0 -(CH2)3- - 17 Β·3 Η Η =0 0 -(CH2)3- (R); [a]}-73.81° (c=0.5 % in CH3OH) 18 Β.2 Η Η =〇 1 -(CH2)3- (R) 58 Β.8 ch3 Η =0 0 -(CH2)2- mp. 150.6°C 59 Β·9 Η Η =NCN 0 -CH=CH- - 60^ Β.2 …卫 Η =0 0 -CH2CHOHCH2- mp. 147.7°C 61 Β.2 Η -Η =〇 0 -ch2c(ch3)2ch2- - 表F-3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -A—R5 化合物編號實例編號 R1 R2 -Alk^A-R5 物理數據 19 B.2 7-OH 8-CH3 0 X H - CH2—N - (CH2)3-N N" H .C2H2〇4(2:l) .H2〇(l：2) 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物編號實例編號 R1 R2 -AlkLA-R5 物理數據 21 Β.5 Η Η Ν -CH2-Ν-(CH2)3-ν人 Ν，Η Η kj .C2H2O4 (1:1); mp. 177.5°C 22 Β.2 Η Η - ch2-n^~ V〇 H vTS、N』 ⑻ nxn 23 Β.5 Η Η -CH2-N-(CH2)3- -N 入 N- H " 24 Β.2 Η Η < -CH2-N^J> 、n，h 人 [R，(A)] / 、N』 25 Β.2 Η Η _ch2-n^> 人 [R’(B)] 62 Β.1 Η Η -(Ch2)2-n^^ 义 -Ν Ν—Η v_y mp. 152.5°C 63 Β.1 Η Η -W(3-ch2A-„ mp. 135.2°C 64 Β.8 Η Η 一〒 h-ch2-n V OH Ns’ N-CN Λ -Ν Ν~Η (SS,RR); mp. 202.1°C 65 Β.4 Η Η -ch-ch2-/^)- 又 —Ν Ν—Η (±); .2H2〇.HCl nh-conh2 66 Β.9 Η Η - CH2-N\ - 67 Β.2 Η Η 0 •HCl(kl); mp. 166.9°C -37- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（36 ) 化合物編號 ·········*···, 68 女例，赛號 R1 R2 -Alk^A-R5 物理數據 B.2 5-CH3 7-CH3 ό 一 CH2-N- (CH2)3_N 人 ΝΗ Η .C2H2O4 (1:1) 69 B.1 Η Η 11 X —c—N-(CH2)3-N^ n—η H V h3c ch3 (R) 8 B.1 Η Η 0 又一 CH2-N—(CH2)3 -N 八 N—H H ^—1 (R);.C2H2〇4(l：l) [α]〇 = -65.77° (c=0.1 % in DMF) 70 B.2 Η Η 0 -CH2-N-(CH2)v~N 入 NH A - 71 B.2 Η Η Λ /=\ -ch2-n-(ch2)3-n n-h( \ H '一' N一/ mp. 223.9°C 72 B.2 Η Η 6 Ϊ -CH，-N- (CH，h-N NH A "V OH .C2H2O4 mp. 213.9°C 73 B.2 Η % Η 又 —CH2-N—(CH〇)：T"N 八 N—H 厂尸 .HC1(1:1) ----------^—— -、srp> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表F-4 R1

Aik1

化合物編號實例編號 Rl -AlkLA-R5 物理數據 26 B.1 H ΓΛ - ch2-n:尸n丫 n—h 0 mp. 181.0°C 27 B.1 H -(CH2)2-N^ 0 mp. 187.8°C -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物編號實例編號 R1 -Aik1 - A-R5 物理數據 74 B.4 Η ο - CHq—(CH2)3—Ν 入 ΝΗ ch2 ό - 0 χ —CH2—N- (CH2)3—N N—Η 75 B.6 Η •HC1 (1:1) 76 B.2 Η 0 —CH2—N-(CH2)3 -N 入 N—H - 77 B.2 Η -CH，—NH—(CH士一〇^〇 .HC1 (1:1) 78 B.2 Η n 丫 NH —CH^—0 - 79 B.2 Η rrVH —CH2—〇 [a]^°= +23.35°, c= 4.8 mg/ml in CH3OH 80 B.2 Η ry?H —CH2~O [a]^〇= -21.29°, c=5.1 mg/ml in CH3OH 81 B.2 Η -CH2一NH—(CHA—- T 0 .C2H2O4 (2:3); mp. 149.2°C 82 B.2 Η ~CH2-NH^(CH2)3—Νγ Ο .C2H2〇4 (2:3) 83 B.2 Η vHn -CH2-NH-(ch2)3— 〇 mp. 127.9°C 84 B.2 Η Γ^Ί ?η3 -CH2~NH-(CH2)3—N~CH—CH3 T o .HCl(l:l);mp. 127.2°C -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐了 577886 A7 B7 五、發明説明（38 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號實例編號 R1 -Alk^A-R5 物理數據 85 B.2 Η vHn -ch2-nh - - OH rS rrNYNH —CH^—0 86 B.2 Η mp. 204.8°C H3CxCH3 87 B.2 Η il 〇rNrNH —CH^—0 mp. 234.1°C OH NH Λ -CH，一 NH—(CH2)3—N v NH ' 丫〇 88 B.2 Η •C2H2〇4(1:1) 89 B.2 Η 〇 —CH厂 HN 一 (CH2)2一!^ •C2H2〇4(1:1) 90 B.2 7-OCH3 NH n -CH，一NH—(CH，)f N、/ NH …T •c2h2〇4(i:i) 〇 X -CH-CH2-N-(CH2)3-N NH OH CH2 0 91 B.8 Η 0 X —CH-CH2—N-(CH2)3—N NH OH H 92 B.11 Η .C2H2〇4(l：l) 93 B.2 6-OCH3 -CH2-NH-(CH2)3— T •c2h2〇4(i:i) 94 B.2 Η 0 -CH2-NH-(CH2)4—N 人 NH •c2h2o4(i:i) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（39 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號實例編號 R1 -Alk^A-R5 物理數據 95 B.2 Η 丫Η mp. 178°C 96 B.2 8-OCH3 一 ch2-nh 一 (ch，)3- • T .C2H204(1：1) 97 B.2 Η 0 X —CH厂N-(CH，)3—NN—H ά J~~1 o .C2H2O4 (1:1) 98 B.2 7-〇CH3 o X —CH2-N- (CH2)厂 N N—H ch3^^ch3 .C2H2〇4(l：l) 99 B.2 Η o -CH2-I^一 (CH2)3 - Iji 人 Iji—H .C2H204(1：1) 100 B.5 Η ..............................................................—— —CH2-N- (CH2)3-N 人 N-H h .C2H2〇4(l：l) 表F-5

化合物編號實例編號 -R5 物理數據 101 Β·1 mp. 183.5°C 102 B.l 0 人 -N N- Η mp. 174-174.8°C -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（4〇)

化合物編號實例編號 -R5 物理數據 103 B.1 〇、人 n，h (A)； ch3ch2 ο mp. 17M72°C 104 B.1 δ —Ν 八 Ν—Η }~fcH3 0 ch3 (±)； mp. 160- 165°C 105 B.1 0 一N 八 N—CH] . mp. 260°C s/CH3 106 B.1 Λ —N N mp. 157.3°G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表 F-6 ;

經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號實例編號 R1. R4 R7 A Q 物理數據 20 Β·8 Η Η Η -(CH2)2- (RR,SS); mp. 178.3°C 107 Β·8 Η Η Η (SS,RR); mp.214.4°C 108 Β·8 Η Η Η (SR,RS); mp. 194.5°C 109 Β.8 Η Η Η -(CH2)2- (RS,SR); mp. 193.7°C 110 Β·8 Η Η -CeHs -(ch2)2- (RS,SR); mp. 172.2°C -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編琥實例編號 Rl R4 R7 A Q 物理數據 111 B.8 Η Η -c6h5 - -(CH2)2- (RS,SS); mp. 192.4°C 112 B.8 5-OCH3 Η Η -(CH2)2- (RS,SR)； mp. 203.4°C 113 B.8 Η ch3 Η -(CH2)2- (A); mp. 175.7°C 114 B.8 Η Η Η -(CH2)2- (-)-(RS); mp. 150.2°C 115 B.8 Η Η Η —<〉— -(CH2)2- ㈩-(SR); mp. 158.2°C 116 B.8 6-F Η Η -(CH2)2. ㈩-(SR); mp. 169.6°C 117 B.8 Η Η Η -(CH2)3- (RS’SR); mp. 186.7°C 118 B.8 Η Η Η -(CH2)3- (RR,SS); mp. 195.7°C 119 B.8 6-Βγ Η Η -(CH2)2- (SR,RS); mp. 180.3°C 120 B.8 6-Βγ Η Η -〉- -(CH2)2- (SS,RR); mp. 183.0oC 121 B.8 6-F Η Η -(CH2)2- (-); mp. 166.1°C ㈩-(ss); mp. 151.2°C 122 B.8 6-F Η Η -(CH2)2- 123 B.8 6-F Η Η -(CH2)2- (-)-(RR)； mp. 160.6°C 124 B.8 Η Η Η 一 CH — CH2(*L c6h5___________________ -(CH2)2- (RS,SR); mp. 203.4°C 125 Β·8 Η Η Η —(^CH2_ (RS,SR); mp. 165.6°C 126 Β.8 Η Η Η -(CH2)2- (RR,SS); mp. 168.3°C '127 Β.8 Η Η ................. Η -ο -(CH2)3- ㈩，(SR); mp. 189.6°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳

化合物編號實例編號 R1 R4 R7 A Q 物理數據 128 B.8 Η Η Η -(CH2)3- (-);mp. 184.2°C 129 B.8 8-OCH3 Η Η -(CH2)2- (RR,SS); mp. 142.6°C 130 B.8 8-OCH3 Η Η -(CH2)2- (RS’SR); mp. 164.10C 131 B.8 8-OH Η Η _ο~ -(CH2)2- (RR,SS); mp. 194.6 132 B.8 8-OH Η Η - -(CH2)2- (SR,RS); mp. 184.3°C 133 B.8 Η Η Η / 0=&/(*) 0 (RR,SS); mp. 208.6°C 134 B.8 Η Η Η / 〇=ci /(*) 0 (RS,SR); mp. 236.4°C 135 B.8 Η Η Η -nC^ -(CH2)2- (RR,SS); .HC1; mp. 179.9°C 136 B.8 Η Η Η -nQ -(CH2)2- (RS,SR); .HC1; mp. 186.8°C 137 B.8 Η- Η Η -(CH2)4- (R*, S*); mp. 164.4°C 138 B.8 Η Η Η -(CH2)4- (R*，R*); mp. 155.8°C 139 B.8 8-OCH3 Η Η -(CH2)3- (R*, S*); .C3H80(1:1) 140 B.8 8-OCH3 Η Η -(CH2)3- (R*,R*) 141 B.10 8·ΟΗ Η Η -ο -(CH2)3- (R*, S*) 142 B.10 8-ΟΗ Η Η -(CH2)3- (R*,R*) '143 B.8 Η Η Η -NH(CH2)3_ -(CH2)2- (RR,SS); mp. 83.2°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號實例編號 R1 R4 R7 A Q 物理數據 144 B.8 Η Η Η -nh(ch2)3- -(CH2)2- (SR,RS); .C2H204; mp. 157.9°C 145 B.11 Η Η Η -nh-(ch2)3 -(CH2)3- [R(R*,R*)]; .C2H2〇4(l：l)； mp. 179.7°C 146 B.11 Η Η Η -NH-(CH2)3 -(CH2)3- [S(R*,R*)]； .C2H2〇4(l：l)； mp. 181.8°C 147 B.11 Η Η Η -nh(ch2)3- / 0==C /(*) Q (RR,SS); mp. 187.0°C 148 B.8 Η Η Η —n-(CH2)?- CH2八 o / 0=0^/(*) o (RS,SR); mp. 157.5°C 1 149 B.8 Η Η Η —N— (CH2)厂 CH2 a o / 0=c /(*) o (RR,SS) 150 B.8 Η Η Η —N-(CH2)3- ch2 ^ o -(CH2)3- [R(R*,R*)j 151 B.8 Η Η Η —N-(CH2)3- ch2 ^ Ό -(CH2)3- [S(R*,R*)] 152 B.8 Η Η Η —N—(CH2>2~~ ch2 ^ o -(CH2)3- [S(R*,R*)] 153 B.8 Η Η Η —n-(ch2)2— ch2 ^ Ό -(CH2)3- [R(R*,R*)] 154 B.11 Η Η Η -NH(CH2)2- -(CH2)3- [S(R*,R*)] 155 B.11 Η Η Η -NH(CH2)2- -(CH2)3- [R(R*,R*)] (*):對帶有R7基之氮之連接點 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577886 A7 B7 五、發明説明（44) 表F-7

化合物編號實例編號物理數據 156 B.2 Q^ch2-n^- mp. 190°C 157 B.2 |^Y"〇NjpCH2-Iji- (ch2)3- …Sd - 158 B.11 j^^QY*ch2-Ι|ί- (ch2)3 - •C2H2〇4(l：l) 159 B.11 〇&chT(CH2)3_ .C2H2O4 (1*1) 160 B.2 ^Ύ°\ •C2H2〇4(l：l)； mp. 194.8°C 161 B.2 (55 ^N-CCH^— Η .C2H2〇4(l：l) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表F-8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物編號實例編號 -R^a-R^a~ Aik2 Q 物理數據 162 B.l -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- .C2H2〇4(l：l); mp. 228.8°C 163 B.l -(CH2)4- -(CH2)3- -ch2-c(ch3)3-ch2- •C2H204(1：1) 164 B.l -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- -(CH2)3- .C2H2〇4(l：l)； mp. 228.8°C -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 經濟部中 A 標準局員 X 消費合作社印製

A7 五、發明説明（45 ) …—一 ·. 一 1藥理學實例有知覺狗中藉電子氣壓f周節器唐詈g緊祺疮胃緊張度不能夠藉氣壓計方法度量。因此，使用電子氣壓調節器。這允許研究在有知覺狗中之胃緊張度之生理學模式與調節’及待測化合物對於此緊張度之影嚮。氣壓调節器包括空氣注入系統，其係藉雙腔M_ French聚乙烯基樹脂管件連接至超薄鬆弛聚乙烯氣囊（最大體積：土 700晕升）。度量胃緊張度上之變異，其方式是記錄空氣在月内氣囊中之體積變化，其係保持在恒壓下或在不同壓力程度下。氣壓調節器係保持被引進胃中之鬆弛空氣充填氣囊内之恒壓（預先選定），藉電子反饋系統改變氣囊内之空氣體積。因此，氣壓調節器係在恒定胃内壓力下，以胃内體積上之變化（個別為減少或增加），度量胃運動神經活動（收縮或鬆弛）。氣壓調節器包括藉由電子繼電器連接至空氣注入-吸出系統之應變計。應變計與注入系統兩者，係利用雙腔聚乙烯基樹脂管件連接至超薄聚乙烯氣囊。氣壓調節器中之標度盤，允許選擇欲被保持在胃内氣囊中之壓力程度。將體重7·17公斤之雌性小獵犬加以訓練，以安靜地站立在Pavlov框架中。在一般麻醉及無菌注意事項下，以胃套管植入其中。在正t剖腹術後，於較大與較小曲線間之縱向上，咼於Latarjet神經2公分，施行切開術經過胃壁。利用雙重皮包繩縫合線，使套管固定至胃壁，並在季肋之左四分 •47- 本紙張尺度適财關家標)

請先閱訂面之注意

577886 五、發明説明（46 ) …^ … 體處，經由殘端纏繞帶出。使狗進行兩週恢復期。在實驗開始時，將套管打開，以移除任何胃液或食物殘留物。若必要，則將胃以40至5〇毫升微溫水洗淨。將氣壓調節器之超薄氣囊，經過胃套管，置於胃之基部。在實驗期間，為確保胃内氣囊易於展開，故藉由極短暫地提升壓力至最大14毫米Hg (約1.87 kpa)，將umoo毫升體積注入氣囊中。重複此程序兩次。使其進行丨小時安定化期。在胃内壓力為2毫米Hg (約〇_27 kPa)下，於30分鐘安定化期之後，經由以2宅米Hg (0.27 kPa)階次，增加胃内壓力（最高 14毫米Hg(約1.87kPa))(在2毫米Hg(0.27kPa)下11分鐘，及在各壓力階次下3分鐘），建立壓力-體積曲線。於壓力上之此等變化’可以手動方式設定，或可經由電腦程式 (Lab VIEW)安裝。在藥物投藥之前，必須觀察到至少2個安定曲線。經濟部中央標準局員工消費合作社印製然後’在2宅米Hg (0.27 kPa)下之最初3-5分鐘之間，以皮下方式投予待測化合物。待測化合物係經篩選在〇 63毫克 /公斤下（皮下）。若待測化合物在此篩選程序期間顯示具有活性，則測試其他劑量與途徑。接著建立四個新的壓力 -體積曲線，以評估藉該化合物所引致之效果。表摘錄在待測化合物投藥後1小時，對於器官基部鬆弛作用之百分比效果。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577886 Λ7 H? 五、發明説明（47 ) 表C-1 化合物編號 1 3 6 8 9 13 15 效果％ 23.0 36.2 7.3 14.0 16.7 0.4 12.5 化合物編號 17 20 23 24 26 27 效果％ 34.9 9.5 3.6 16.1 19.4 21.9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製紙 I本於基底動脈之血管緊縮活性將取自豬（以戊巴比妥鈉麻醉）之基底動脈片段，裝載在器官浴中，以記錄同尺寸張力。將此製備物浸泡在 Henseleit溶液中。此溶液係保持在3n：下，並以π%%」％ C〇2之混合物通氣。將此製備物拉伸，直到獲得安定基底張力為2克時為止。以5_經色胺（3xl0-7M)使此製備物收縮。度量對於添加& 經色胺之回應’接著將5·經色胺洗離。重複此程序，直到獲得安定回應為止。接著，將待測化合物投予器官浴，並度量製備物之收縮。此收縮回應係以對先前度量之5_羥色胺回應之百分比表示。 ED5〇-值（莫耳濃度）係定義為待測化合物造成以&羥色胺所獲得收縮回應之5〇%時之濃度。該ED5G•值係自實驗對於一種不同製備物進行估計。很大數目之化合物經過測試。下列化合物具有 ED50-值高於 1.00X10-06M ·· 1，3, 6, 9, 11，13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41，43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61，64, 65, 66， 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115， -49 ‘張尺度適用中國國家標準（CNS ) A々規格（2l〇X297公釐 577886 Λ7 Η*7 48 五、發明説明（ 117, 118, 119, 121，125, 127, 128, 129, 131，133, 137, 138, 141，143, 147, 148, 156,164。化合物10具有ED5〇-值為1.13xlO_G6M，及化合物21 具有 ED50-值為 5·9〇χ10-07Μ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）申請曰期 2斗、m 案號 C Amen 類別 (以上各欄由本局填註）第 87119526 號公專意申森一^R^ePatCTTtrAtpln. No.87119526 中文說明書修-附件(二）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製雲|專利説明書 577886 中文具有器官基部鬆弛性質之(苯並呋喃或苯並哌喃)衍生物發明一、新型名稱英文 (Benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties 姓名 1. 魏派克 Piet Τ·Β·Ρ· Wigerinck 2. 韋溫吉 Wim G· Verschueren 3. 史瑪可 Marc F.J. Schroven 4. 戴麥可 Marcel F.L. De Bruyn 國籍 1.-4.皆為比利時籍發明2 -、創作Λ 住、居所 1.- 4.均比利時國B -二三四0比爾斯市竇河街30號 Tumhoutseweg 30, B-2340-Beerse, Belgium 姓名比商健生藥品公司 (名稱） Janssen Pharraaceutica N. V. 國籍比利時三、申請人住、居所比利時國B —二三四Q比爾斯市竇河街30號 (事務所） Turnhoutseweg 30, B-2340-Beerse, Belgium 代表人汪狄克姓名 Dirk Wante 訂線本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）參裝

Claims

577886 OQ888 ABCD 六、申請專利範圍 ff'T; 0 9. % 公告

u專利申請案第87119526號 ROC Patent Appln. No. 87119526 正气申請寻利範圍中文本-附件（一） .mended Claims in Chinese - Enel. (I) 了身丨夕日送呈） (bubmitted on September (3，2000) 種式(I)化合物 R2~iXz^rA,k，'A-F R3 2 (D, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其立體化學異構物形式，或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中Aik1為羰基或視情況被羥基或q a烷氧基取代之q ^烷二基； Θ-Ζ2-為下式二價基團_CHr (e-l)， -CHrCHr ㈣， -CH=㈣； R1、R2及R3各獨立選自氫、c卜6烷基、Ci 6烷氧基、自基、羥基、氰基、硝基、胺基、Cl·6烷羰基胺基、 C!·6烧氧基羰基、胺基羰基、單-或二貌基）胺基幾基；或者當R1與R2在相鄰碳原子上時，Ri與R2 一起可形成價基團 -CHrCHrCHr -CHrCHrCHrCHr -CHrCHrCHrCHrCHr (a-l)， (a-2),(a-3)， 51 - 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 87429 -----^----^--------- 577886 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -CH=CH-CH=CH-R4為氮’ Ci-6烧基’ 為一直接鍵結； A為下式二價基團 —N—Alk2* R6 (b-1) ㈣，或當二價基團-Z2 -為式(e-6)時

(b-2) (CH2)S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中氮原子係連接至Aik1，且 m為0或1 ; 八旧為^、烷二基； R6為氫、Ci_6烷基或苯基甲基； R5下式基團 I r7 V (c-1) ,R8 R9, 、Ν ΝV (c-2) • R10 (〇)π 、〆、ιΑV V (c-3) (c-4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中n為1或2 ; X為氧、硫或NR9 ; Y為硫； R7為氫、Α_6烷基、C3_6環烷基、苯基或苯基甲基 “為^乂烷基； R9為氰基或胺基羰基； -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577886 A8B8C8D8 申請專利範圍 RlG為氫或cle6烷基；及 Q為下式二價基團 -CH2-CH2- (d-1)， -CHrCH2-CH2- (d-2)， -CHrCHrCHrCH2- (d-3), -CH=CH- -CH2-CO- -CO-CHr (d-4，) (d_5)，(d-6)，其中視情況在相同或不同碳原子上之一或兩個氫原子可被匸!·4烧基、羥基或苯基取代，或 Q為下式二價基團

CH,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .，或· (d-7) (d-8) / 2·根據申4專利範圍第丨項之化合物，其中二價基團A為式(b_l)。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中二價基團八為式(b-2) 〇 4·根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫；A為式(bl)基團，其中R6為氩或ci6烧基，及Aik2為c2-4烧二基’或A為式(b-2)基團；及R5為式(c-i)基團，其中X為氧 R為氫及Q為（d-l)或(心2)，其中視情況在相同或不同碳原子上之一或兩個氫原子，可被Ci4烷基取代。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為 HH[(3,4·二氫•苯並哌喃4基）甲基]胺基]丙基]四氫_ -53

-----^---^--------- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

577886 A8 B8 · C8 D8 六、申請專利範圍 2(1H>嘧啶酮；其立體異構物形式或藥學上可接受之酸加成鹽。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中化合物為 (11)小[3-[[(3,4-二氫-211-1_苯並哌喃-2-基）甲基]胺基]丙基]四氫 -2(1H)-嘧啶酮[R-(R*，R*)]_2,3-二羥基丁二酸鹽。 7. —種供治療與器官基部鬆弛作用受傷害有關聯之症狀的醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，及具治療活性量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為供治療與器官基部鬆弛作用受傷害有關聯之症狀的醫噤使用。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1$之式(I)化合物的方法，其中 a) 係在對反應呈惰性之溶劑47，'及視情況於適當鹼存在下，以式(HI) 中間物使式(II)中間物烷基化一A—R5 -^ (I) (III) b) 以還原方式，使用式(III)中間物，使式(IV)中間物烷基化，其中Aik1·表示一直接鍵結或Cu烷二基； R1 . :0 十 H—A—R5 -卜（I) m •54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—^^—I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

577886 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 c) 使式(V)中間物，其中Aik1’表示一直接鍵結或q-5烷二基，與式(III)中間物反應；〇 .II , -C-Cl + H—A—R5 -卜⑴ A、 (V) (ΠΙ) 其中在上述反應圖式中，基團八、111、112、113、114及 R5均如申請專利範圍第1項中之定義，且w為適當脫離基； d) 或，按照技藝上已知之轉換反應，使式（I)化合物彼此轉化；或若需要，則使式⑴化合物轉化成酸加成鹽，或反之，以鹼使式（I)化合物之si加成鹽轉化成自由態鹼形式；及若需要，則製備其立體化學異構物形式/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）