CZ297895B6 - Benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát, zpusob jeho prípravy a pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Abstract

Benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát vzorce I a jeho stereochemicky izomerní forma, N-oxidová forma nebo farmaceuticky prijatelnáadicní sul s kyselinou, kde Alk.sup.1.n. je C.sub.1-6.n.alkandiyl, prípadne substituovaný s hydroxy, C.sub.1-4.n.alkyloxy nebo C.sub.1-4.n.alkylkarbonyloxy, -Z.sup.1.n.-Z.sup.2.n.- je dvojmocná skupina; R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, hydroxy, halo apod.; nebo kdyz R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou na sousedních atomech uhlíku muze R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu tvorit dvojmocnou skupinu; R.sup.4.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkyl; A je dvojmocná skupina vzorce -NR.sup.6.n.-Alk.sup.2.n.- (b-1) nebo -N-piperidinyl-(CH.sub.2.n.).sub.m.n. (b-2) kde m je 0 nebo 1; R.sup.5.n. je skupina vzorce B, kde n je 1 nebo 2; p.sup.1.n. je 0 a p.sup.2.n. je 1 nebo 2 a p.sup.2.n. je 0; X je kyslík, síra nebo =NR.sup.9.n.; Y je kyslík nebo síra, R.sup.7.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;R.sup.8.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R.sup.9.n. je kyano, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl; R.sup.10.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkyl; a Q je dvojmocná skupina. Zpusob jeho prípravy a pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem. Tyto deriváty jsou vhodné zejména pro lécení stavu spojenýchse zhorsenou fundickou relaxací.

Description

Wigerinck Piet Tom Bert Paul, Beerse, BE Werschueren Wim Gaston, Beerse, BE Schroven Maře Francis Josephine, Beerse, BE De Bruyn Marcel Frans Leopold, Beerse, BE (74) Zástupce:

Dr. Karel Čermák, Národní třída 32, Praha 1, 11000 (54) Název vynálezu:

Benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem (57) Anotace:

Benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát vzorce I a jeho stereochemicky izomemí forma, N-oxidová forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, kde Alk¹ je Ci^alkandiyl, případně substituovaný s hydroxy, Ci_4alkyloxy nebo Ci^alkylkarbonyloxy, -Z'-Z²-je dvojmocná skupina; R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, Ci_6alkyl, hydroxy, halo apod.; nebo když R¹ a R² jsou na sousedních atomech uhlíku může R¹ a R² spolu tvořit dvojmocnou skupinu; R⁴ je vodík nebo C|.6alkyl; A je dvojmocná skupina vzorce -NR⁶-Alk²- (b-1) nebo -Npiperidinyl-(CH2)_ra (b-2) kde mje 0 nebo 1; R⁵ je skupina vzorce B, kde n je 1 nebo 2; p¹ je 0 a p² je 1 nebo 2 a p² je 0;

X je kyslík, síra nebo =NR⁹; Y je kyslík nebo síra, R⁷ je vodík, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R⁸ je C^alkyl, C3.₆cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R⁹ je kyano, Cj^alkyl, C3.6cykloalkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl; R¹⁰ je vodík nebo C].6alkyl; a Q je dvojmocná skupina. Způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem. Tyto deriváty jsou vhodné zejména pro léčení stavů spojených se zhoršenou fundickou relaxací.

^R’-£CjK^Alk,-^A-^{RS (l)}

R^J

	„R8 Y		(O). ^n's'n-r’	X lc A
	iAn		ÍC?'' <OÍ’V (B) —N N-R’
(c-n	(e-2)	(c-3)	(C-4)	(c-5)

Benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových aminomethylchromanových derivátů majících fundické relaxační vlastnosti. Vynález se dále týká způsobu přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené nové sloučeniny, jakož i použití uvedených sloučenin jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty jsou popsány v patentu US 5 541 199 jako selektivní antagonisty autoreceptoru používané jako antipsychotická činidla. Další strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty mající afinitu vůči cerebrálním 5-hydroxytryptaminovým receptorům typu 5-HT| a které jsou proto vhodné pro léčbu chorob centrálního nervového systému, jsou popsány v US 5 137 901.

EP 0 546 388, publikovaný 16. června 1993, popisuje strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty mající cerebrální aktivitu k 5-hydroxytryptanovým receptorům typu 5-HT] a dopaminovým receptorům typu D₂. EP-0 628 310, publikovaný 14. prosince 1994, zahrnuje použití stejných aminomethylchromanových derivátů pro inhibici HlV-proteázy.

DE-2 400 094, publikovaný 18. 7. 1974, popisuje l-[ 1-(2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinon vykazující aktivitu snižující krevní tlak.

WO-93/17017, publikovaná 2. září 1993 popisuje [(benzodioxan, benzofuran nebo penzopyran)alkylamino]alkylsubstituováné guanidiny, jako selektivní vasokonstriktory užitečné pro léčbu stavů příbuzných vasodilataci, jako je migréna, histaminová cefalalgie a bolest hlavy spojená s vaskulámími chorobami.

WO-95/05383, publikovaná 23. února 1995, zahrnuje dihydrobenzopyranpyrimidinové deriváty rovněž vykazující vasokonstrikční aktivitu.

Další strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty jsou uvedeny ve WO-97/28157, publikované 7. srpna 1997, jako antagonisty d₂-adrenergického receptoru, užitečné pro léčbu degenerativních neurologických stavů.

Ještě další podobné sloučeniny jsou známy zDE 2 852 945, EP 0 004 358, EP 0 048 218 a WO 97/28157.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin uváděných ve stavu techniky povahou substituentů a farmakologicky skutečností, že nemohlo být očekáváno, že tyto sloučeniny budou mít fundické relaxační vlastnosti. Další příznivou farmakologickou vlastností sloučenin podle vynálezu je, že mají malou nebo nemají žádnou vasokonstrikční účinnost.

Během konzumace potravy se fundus, tj. proximální část žaludku uvolňuje a plní funkci zásobníku. Pacienti, kteří mají oslabenou adaptivní relaxaci fundu po konzumaci potravy jsou přecitlivělí ke gastrické distenzi a mají dispeptické symptomy. Proto se předpokládá, že sloučeniny, které jsou schopné normalizovat zhoršenou fundickou relaxaci jsou užitečné k ulehčení pacientům, trpících uvedenými dispeptickými symptomy.

-1 CZ 297895 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát obecného vzorce I

kde

Alk¹ je Ci^alkylkarbonyl, Ci ₄alkylkarbonylC| ₄alkyl, karbonyl, karbonylC| ₄alkyl nebo C].₆alkandiyl, případně substituovaný hydroxyskupinou, Cj^alkyloxyskupinou, C^alkylkarbonyloxyskupinou, Ci ₄alkylkarbonyloxy C, ₄alkyloxykarbonyloxyskupinou nebo C3_6cykloalkylkarbonyloxyC|₄alkyloxykarbonyloxyskupinou;

—Z¹—Z²— je dvojmocná skupina vzorce

-CH2-	(e-1)	-CH=	(e-6)
-o-ch2-	(e-2)	-ch2-ch=	(e-7)
-s-ch2-	(e-3)	-ch2-ch2-ch=	(e-8)
-ch2-ch2-	(e-4)	-CH=CH-	(e-9)
-ch2-ch2-ch2-	(e-5)

R¹, R² a R³ je každý nezávisle vybrán ze souboru, který sestává z vodíku, C]_6 alkylu, C₃_6alkenylu, Cí^alkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, trihalogenmethoxyskupiny, halogenu, hydroxylu, kyanskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_6alkylkarbonylaminoskupiny, C]_6alkyloxykarbonylu, Ci ₄alkylkarbonyloxyskupiny, aminokarbonylu, mono- nebo di(C_{l 6}alkyl)aminokarbonylu, aminoCi ₆alkylu, mono- nebo di-(C|._₆alky!)aminoC| 6alkylu, Ci ₄alkylkarbonyloxy-CMalkyloxykarbonyloxyskupiny nebo C_{3 6}cykloalkylkarbonyloxyC| .₄alkyloxykarbonyloxyskupiny; nebo když jsou R¹ a R² na sousedících atomech uhlíku, potom mohou R¹ a R² spolu tvořit dvojmocnou skupinu vzorce

-ch2-ch2-ch2-	(a-1)	-O-CH2-CH2-	(a-6)
-ch2-ch2-ch2-ch2-	(a-2)	-o-ch2-ch2-o-	(a-7)
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-	(a-3)	-o-ch2-ch2-ch2-	(a-8)
-CH=CH-CH=CH-	(a-A)	-O-CH2-CH2-CH2-CH2-	(a-9)
-O-CH2-O-	(a-5)

v níž případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejných nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny hydroxyskupinou, C]-C₄alkylskupinou nebo skupinou CH₂OH;

R⁴ je vodík, C|_₆alkyl nebo přímá vazba, když -Z'-Z²- je skupina vzorce (e-6), (e-7) nebo (e-8);

A je dvojmocná skupina vzorce b-l nebo b-2 —N—Alk²— , R^fi (b-l)

(b-2) kde atom dusíku je vázán k Alk¹ a

-2CZ 297895 B6 m je 0 nebo 1;

Alk²jeC i₆alkandiyl;

R⁶ je vodík, C_]6alkyl, Cj^alkylkarbonyl, C₁₄alkyloxykarbonyl, fenylmethyl, Ci^alkylaminokarbonyl, Ci^alkylkarbonyloxyCi^alkyloxykarbonyl nebo C^cykloalkylkarbonyloxyCi^alkyloxykarbonyloxy;

R⁵ je skupina vzorce c-1 až c-5

X	R8	Rk ^R10 N	(|)n Λ t - (CH2ťí(CH2)D2 >VsvR níbo > 1 1 Y —N N~R7 i
>Án'r’ ,	Ϊ U	1 O
(c-1)	(c-2)	(¢-3)	(c-4) (c-5)

kde n je 1 nebo 2;

p¹ je 0 a p² je 1 nebo 2; nebo p¹ je 1 nebo 2 a p² je 0;

X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂;

Y je kyslík nebo síra;

R⁷ je vodík, C_{] 6}alkyl, C₃_6cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁸ je C]_6alkyl, C₃_6cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁹ je kyan, Cj ₆alkyl, C₃_6cykloalkyl, C|..₆alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl;

R¹⁰ je vodík nebo C₁₆aikyl; a

Q je dvojmocná skupina vzorce

-ch2-ch2-	(d_l)	-CH=CH-	(d-4)
-ch2-ch2-ch2-	(d-2)	-CH2-CO-	(d-5)
-ch2-ch2-ch2-ch2-	(d-3)	-CO-CH2-	(d-6)

v níž jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku nahrazeny C| .₄alkylem, hydroxyskupinou nebo fenylem nebo

Q je dvojmocná skupina vzorce d-7 nebo d-8

(d-7) (d-8)

S tou podmínkou, že když dvojmocná skupina -Z^]-Z²- znamená skupinu vzorce e-2 nebo e-3 a dvojmocná skupina Q znamená skupinu vzorce d-1 nebo d-2, potom jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku dvojmocné skupiny d-1 nebo d-2 jsou nahrazeny

Ci^alkylem, hydroxyskupinou nebo fenylem;

-3 CZ 297895 B6 a jeho stereochemicky izomemí forma, N-oxidová forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

V předcházejících definicích následující výrazy znamenají:

halogen je genetický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; C, ₄alkyl znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl apod.; Ci_6alkyl znamená C^alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl apod; C3 ₆cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C3_6alkenyl znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; Ci_₂alkandiyl znamená methyl nebo 1,2-ethandiyl; C_{2 4}alkandiyl znamená methylen nebo 1,2— ethandiyl; C₂^alkandiyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl ajejich rozvětvené izomery; C| ₅alkandilyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl a jeho rozvětvené izomery; Ci_6alkandiyl zahrnuje Ci_₅alkandiyl a jeho vyšší homology mající 6 atomů uhlíku jako je například 1,6-hexandiyl apod. Výraz „CO“ se týká karboxylové skupiny.

Některé příklady části R⁵ jsou:

chno₂

Pod označením „stereochemicky izomerické formy“ se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Zejména mohou mít stereogenní centra konfiguraci R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis- nebo íra«s-konfiguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít E nebo Z-stereochemii na uvedené dvojné vazbě. Stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Pod označením „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou“ se rozumí netoxické terapeuticky účinné adiční soli s kyselinou, které mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou obecně získat tak, že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové

-4CZ 297895 B6 kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová (tj. ethandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze na volnou bazickou formu.

Výraz „adiční sůl“, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.

N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, které se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky, zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde dvojmocná skupina vzorce A představuje skupinu b-1, kde R⁶ je jiné nebo vodík nebo dvojmocná skupina vzorce A představuje skupinu vzorce b-2, kde atom dusíku je oxidován na N-oxid.

Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

a) dvojmocná skupina -Z*-Z²-je skupina vzorce e-4;

b) R¹, R² a R³ jsou každé nezávisle vybrány z vodíku, Ci_₆-alkylu, hydroxy nebo halo;

c) R⁴ je vodík; a/nebo

d) Alk¹ je Ci ₂alkandiyl případně substituována hydroxyskupina, zejména Alk’ je CH₂.

První skupina zvláštních sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde dvojmocná skupina A má obecný vzorec b-1.

Druhá skupina zvláštních sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde dvojmocná skupina A má vzorec b-2.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík a Q je skupina vzorce d-1 nebo d-2, kde případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku mohou být nahrazeny C,^alkylem.

Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je vodík; A je skupina vzorce b-1, kde R⁶je vodík nebo C| 6alkyl a Alk² je C2 4alkandiyl; a R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-2.

Další výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je vodík, A je skupina vzorce b-2 a R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-2.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou l-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(lH)pyrimidinon; jeho stereoizomemí formy nebo farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl;

(R)-l-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(lH)pyrimidinon; nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl;

[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (R)-l-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2( 1 Hjpyrimidinonu.

-5CZ 297895 B6

Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce II, kde W je vhodná odcházející skupina, jako je například halogen, například fluor, chlor, brom, jod, nebo v některých případech W může být sulfonyloxylová skupina, například methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odcházející skupiny. Reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran a případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a oxid vápenatý nebo triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádí mezi tepelnou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi a je-li to žádoucí, reakce se může provést v autoklávu a při zvýšeném tlaku.

H—A—R⁵ (III) * (I)

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reduktivní alkylací meziproduktu obecného vzorce IV, kde Alk¹ představuje dvojnou vazbu nebo Ci_₅alkandiyl, podle postupů reduktivní alkylace známých ve stavu techniky s meziproduktem vzorce III.

R ~ r»4 _R2_x _L_._Alkl__{CH0 +} H—A—_R5 ^R (IV) (ΠΙ)

- (I)

Uvedená reduktivní alkylace se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Obecně se může použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, například s palladiem na aktivním uhlí nebo platinou na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například /erc-butoxid hlinitý. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo simý analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.

Alternativně se může sloučenina vzorce I také připravit reakcí chloridu kyseliny vzorce V, kde Alk¹ představuje Ci_₅alkandily nebo přímou vazbu, s meziproduktem vzorce III při vhodných reakčních podmínkách.

H—A—R^s dm (D

Uvedená reakce se může provést při hydrogenačních podmínkách plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je například palladium na aktivním uhlí, rhodium na uhlíku nebo platina na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylacetát, v přítomnosti oxidu hořečnatého. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo simý analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční

-6CZ 297895 B6 rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.

Sloučeniny vzorce I-a, definované jako sloučeniny vzorce I, kde R⁵ je skupina c-1, kde R⁷ je vodík, X¹ představuje kyslík nebo síru a Q je dvojmocná skupina vzorce d-2 se mohou připravit reakcí meziproduktu vzorce VI s meziproduktem vzorce VII v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například tetrahydrofuran apod.

(I-a)

Sloučeniny vzorce I se mohou dále připravit konverzí sloučenin vzorce I navzájem podle transformačních reakcí známých ve stavu techniky. Například sloučenina vzorce I, kde R⁶ je fenylmethyl se může konvertovat na odpovídající sloučeniny vzorce 1, kde R⁶ je vodík známým debenzylačním postupem. Uvedená debenzylace se může provést podle postupů známých ve stavu techniky, jako je katalytická hydrogenace za použití vhodných katalyzátorů, jako je například platina na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 2-propanol, diethyíether, tetrahydrofuran apod. Dále se sloučeniny vzorce I, kde R⁶ je vodík mohou alkylovat postupy známými ve stavu techniky, jako je reduktivní alkylace, s vhodným aldehydem nebo ketonem nebo sloučeniny vzorce I kde R⁶ je vodík mohou reagovat s acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny.

Sloučeniny vzorce I se mohou také převést na odpovídající N-oxidové formy podle postupů známých pro konverzi trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provést reakcí výchozího materiálu vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboperoxová kyselina nebo halosubstituované benzenkarboperoxové kyseliny, například kyselina 3-chlorbenzenperoxová, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terc-butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle konvenčních reakčních postupů obecně známých ve stavu techniky. Například řada meziproduktů vzorce II, VI nebo V se může připravit podle známých metodologií popsaných ve WO-93/17017 a WO-95/053837.

Sloučeniny vzorce I a některé meziprodukty mohou mít jedno nebo více stereogenních center ve své struktuře, které jsou v konfiguraci R nebo S, jako například atom uhlíku nesoucí substituent R⁴ a atom uhlíku vázaný k části -Alk’-A-R⁵.

Sloučeniny vzorce I jak se připraví ve shora uvedených postupech se mohou syntetizovat ve formě racemických směsí enantiomerů, které se mohou oddělit navzájem postupy známými ve

-7CZ 297895 B6 stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na odpovídající diastereomemí soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené diastereomemí soli se následně oddělí například selektivní trakční krystalizací a enantiomery jsou uvolněny alkalií. Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografii za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou také být odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem vhodných výchozích materiálů, za předpokladu, že rekce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoizomer, požadovaná sloučenina se přednostně vyrábí syntézou využívající stereospecifíckých postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích forem.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomemí formy vykazují cenné vlastnosti na fundickou relaxaci, jak vyplývá z farmakologického příkladu C-l „Gastrické měření tonusu elektronickým barostatem u pásů při vědomí“ (zkouška).

Dále, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu C.2 „Vasokonstrikční aktivita na basilámí arterii“, sloučeniny podle vynálezu mají další uspokojivé farmakologické vlastnosti vtom, že mají malou nebo žádnou vasokonstrikční aktivitu. Vasokonstrikční aktivita může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky, jako koronární spasmy, které mohou indukovat bolesti na prsou.

S ohledem na schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu uvolňovat fundus, předkládané sloučeniny jsou užitečné k léčbě stavů vztažených k omezenému nebo zhoršenému uvolnění fundu, jakoje dyspepsie, pocit sytosti, plynatosti nebo anorexie.

Dyspepsie je popisována jako choroba motility. Symptomy mohou být způsobeny zpožděním gastrického vyprazdňování nebo zhoršeným uvolněním fundu následkem požití potravy. Teplokrevní živočichové, včetně lidí (zde obecně nazývaných pacienty), kteří trpí dyspeptickými symptomy, jako výsledkem zpožďování vyprazdňování, obvykle mají normální fundické uvolnění a mohou jim být zmírněny jako dyspeptické symptomy podání prokinetického činidla, jako je cisaprid. Pacienti mohou mít dyspeptické symptomy, aniž by měly poruchu gastrického vyprazdňování. Jejich dyspeptické symptomy mohou být výsledkem hyperkontraktovaného fundu nebo přecitlivělosti, vedoucí ke zmenšené komplianci a abnormalitám v adaptivní fundické relaxaci. Hyperkontraktovaný fundus vede ke zmenšení kompliance žaludku. „Kompliance žaludku“ může být vyjádřena jako poměr objemu žaludku k tlaku vykonávanému stěnou žaludku. Kompliance žaludku se vztahuje ke gastrickému tonusu, který je výsledkem tonické kontrakce svalových vláken proximální části žaludku. Tato proximální část žaludku, tím že vykonává regulovanou tonickou kontrakci (gastrický tonus) působí rezervoárovou funkci žaludku.

Pacienti, kteří trpí časným pocitem sytosti nemohou dokončit normální jídlo, jelikož se cítí nasyceni ještě před dokončením normálního jídla. Normálně, pokud objekt začne jíst, žaludek bude vykazovat adaptivní uvolnění, tj. žaludek se bude uvolňovat pro přijímání podávané potravy. Toto adaptivní uvolnění není možné, jestliže je kompliance žaludku narušena, což vede ke zhoršenému uvolnění fundu.

S ohledem na užitečnost sloučenin vzorce I, předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně zde nazývaných pacienty), kteří trpí zhoršenou relaxací fundu po požití potravy. Následně, je zahrnuta metoda léčení u pacientů která poskytuje uvolnění pacientů, kteří trpí stavy, jako je například dyspepsie, pocit plnosti, plynatost a anorexie.

Proto se sloučenina obecného vzorce I používá jako léčivo a zejména se sloučenina obecného vzorce I používá pro přípravu léku pro léčbu stavů, zahrnující zhoršení uvolnění fundu po podání potravy. Předpokládá se jak profylaktická, tak terapeutická léčba.

Symptomy zhoršeného fundického uvolnění se mohou také zvýšit v důsledku příjmu chemických látek, například selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin a sertralin.

-8CZ 297895 B6

Další funkční gastrointestinální choroba je irritabilní střevní syndrom, o jehož jednom rysu se předpokládá, že je vztažen k přecitlivělosti střeva k rozšíření. Proto se má za to, že modulace uvedené přecitlivělosti pomocí sloučenin podle vynálezu majících vlastnosti na uvolnění fundusu mohou vést ke snížení symptomů u subjektů trpících irritabilním střevním syndromem. Podle toho se sloučeniny vzorce I používají k přípravě léčiv pro léčbu irritabilního střevního syndromu.

Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční soli, jako aktivní složka, kombinovaná v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaného pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravku jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nej výhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň zvětší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako „spot-on“, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bazická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.

Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jako je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.

Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelné, tak žvýkací), kapslí, připravených konvekčními způsoby s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla (například stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý), dezintegrační činidla (například bramborový škrob nebo glukolát sodný odvozený od škrobu) nebo smáčedla (například laurylsulfonát sodný). Tablety mohou být povlečeny způsoby známými ve stavu techniky.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů, pro sestavu s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby, případně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenovaný jedlý olej); emulgační

-9CZ 297895 B6 činidla (například lecitin nebo akácie); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (například methyl nebo propyl /7-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspertam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sukralóza (4,T,6'-trichlor-4,T,6'-trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a případně objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.

Intenzivní sladidla se obvykle používají v nízké koncentraci. Například v případě sacharinu sodného je koncentrace v rozsahu 0,04 až 0,1 % (hmotnost/objem), vztaženo na celkový objem finální formulace a výhodně okolo 0,06 % v nízkých dávkách formulace a okolo 0,08 % ve vysokých dávkách formulace. Objemové sladidlo se účinně použije ve větších množstvích, v rozsahu od okolo 10 do okolo 35 %, výhodně od okolo 10 do 15 % (hmotnost/objem).

Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která mohou maskovat hořkou chuť v nízkodávkových formulacích jsou výhodně ovocná ochucovadla, jako jsou třešně, maliny, černý rybíz a jahody. Kombinace dvou ochucovadel může vést k velmi dobrým výsledkům. Při vysokodávkových formulacích mohou být vyžadována silná ochucovadla, jako jsou karamelová čokoláda, máta pepmá a podobné, farmaceuticky přijatelné silné chutě. Každé ochucovadlo může být přítomné ve finálním prostředku v koncentraci v rozsahu 0,05 až 1 % (hmotnost/objem). Výhodně se používají kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodné ochucovadlo nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a barvy při kyselých podmínkách formulace.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové dlouho působící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulámí injekcí. Tak například mohou být sloučeniny formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty, například jako omezeně rozpustné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, konvenčně intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenózní infuzí. Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové dávkové formě, například v ampulích, nebo v multidávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodě, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou izotonizační, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro soustavu s vhodným vehikulem, jako je například sterilní pyrogenu prostá voda při použitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující konvenční základ pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranazální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou použít například jako kapalné spreje, jako prášky nebo ve formě kapek.

Formulace podle předkládaného vynálezu mohou případně zahrnovat antiflatulenta, jako je simothikon, alfa-D-galaktosidáza apod.

Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství bude od okolo 0,001 do okolo 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od okolo 0,02 do okolo 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby zahrnuje podání aktivní složky ve dvou nebo čtyřech dávkách denně.

-10CZ 297895 B6

Příklady provedení vynálezu

Ve zde popsaných postupech se používají následující zkratky: „ACN“ pro acetonitril; „THF“ pro tetrahydrofuran; „DCM“ pro dichlormethan; „DIPE“ pro diisopropylether; „DMF“ pro N,N-dimethylformamid.

Pro některé chemikálie se používají chemické značky, například H₂ pro plynný vodík, N₂ pro plynný dusík, CH₂C1₂ pro dichlormethan, CH₃OH pro methanol, NH₃ pro amoniak, HC1 pro kyselinu chlorovodíkovou a NaOH pro hydroxid sodný.

U některých sloučenin obecného vzorce I není absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech se stereochemická forma, která se prvně izoluje označení jako „A“ a druhá jako „B“ bez dalšího odkazu k aktuální stereochemickou konfiguraci.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A. 1

a) Roztok (+)-(R)-oc-niethylbenzylammu (0,37 mol) v ethanolu (100 ml) se přidá k roztoku 3,4-dihydro-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (0,36 mol) v ethanolu (200 ml). Směs se nechá krystalizovat. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje čtyřikrát z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se přenese do vody, zpracuje se 10% HC1 a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 8,6 g (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (teplota tání 85,5 °C, [cc]²⁰ _d = -6,7° (c = 100 mg/10 ml v methanolu)) (meziprodukt 1).

b) Meziprodukt 1 (2,14 mol) se míchá v toluenu (1280 ml) v inertní atmosféře. Při teplotě místnosti se přidá ethanol (640 ml) a kyselina sírová (21 ml, 96 %). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku v inertní atmosféře 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá pomalu roztok NaHCO₃ (68 g) ve vodě (1900 ml), směs se míchá 15 minut. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a filtrát se koncentruje na objem 600 ml. Koncentrát, ester ethyl (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny se použije jako takové v příštím reakčním stupni (meziprodukt 2).

c) Směs toluenu (1000 ml) a ethanolu (absolutní, 520 ml) se míchá. Při teplotě místnosti se přidá v inertní atmosféře borohydrid sodný (2,13 mol). Směs se zahřeje na 50 °C. Potom se přidá po kapkách při teplotě 50 °C během 90 minut meziprodukt 2 (2,14 mol) (reakce je exotermní, teplota se zvýší o 15 °C, vyžaduje se chlazení). Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě 50 °C. Za míchání se přidá voda (1500 ml), a potom se za slabého chlazení přidá po kapkách 2-propanon (100 ml). Směs se rozloží HC1 (180 ml). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 295 g (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (meziprodukt 3).

d) Směs meziproduktu 3 (0,18 mol) v toluenu (110 ml) a N,N-diethylethanaminu (29 ml) se míchá a chladí v ledové lázni. Po kapkách se přidá methylsulfonylchlorid (0,20 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se voda. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se kiystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 31,4 g (72,0 %) methansulfonátu (R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran2-methanolu (meziprodukt 4).

Příklad A.2

a) Směs (±)-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-karbonylchloridu (0,5 mol) v N,N-dimethylacetamidu (150 ml) a DIPE (350 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (10%, 5,0 g)

-11 CZ 297895 B6 jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu v methanolu (4 %, 4 ml). Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje. K filtrátu se přidá octan draselný (5 g). Methanol s přidá ke směsi (A) Směs 1,1-dimethylethylesteru [l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]karbamové kyseliny (0,45 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (10%, 5 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se zbytek B. Směs zbytku B ve směsi A a methanolu se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (5 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu v methanolu (4%, 3 ml). Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přenese do vody a extrahuje se s diethyletherem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a filtrát se zpracuje aktivním uhlím, Potom se filtruje přes dikalit a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje zDIPE, odfiltruje se a suší a získá se 64,4 g (41,8 %) produktu (frakce 1). Část (6,3 g) této frakce se rekrystaluje z DIPE, filtruje se a suší a získá se 4,53 g produktu. Filtrát se koncentruje, míchá a vzniklá sraženina se filtruje a suší a získá se 35 g (22,4%) (±)-l,l-dimethylethyl [l—[(3,4— dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]^l-piperidinyl]karbamátu (frakce 2) (meziprodukt 5).

b) Směs meziproduktu 5 (frakce 1 + 2) v methanolu (1300 ml) a roztok kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu (400 1) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 72,4 g produktu. Část této frakce se rozpustí ve vodě, alkalizuje se a extrahuje se diethyletherem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 36,9 g (±)-l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinaminu (meziprodukt 6).

c) Směs meziproduktu 6 (0,047 mol) a akrylonitrilu (0,047 mol) v ethanolu (250 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH) od 95/5 do 90/10). Žádané frakce se seberou na rotační odpařovačce a získá se 11,5 g (81,9%) (±)-3-[[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]amino]propannitrilu (meziprodukt 7).

d) Směs meziproduktu 7 (0,013 mol) v roztoku amoniaku v methanolu (200 ml) se hydrogenuje na Raneyově niklu (3,0 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 3,6 g (±)-N-[l-[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]~4-piperidinyl]-l,3-propandiaminu (meziprodukt 8).

Příklad A.3

a) Směs l-[2-hydroxy-3-methyl-4-(fenylmethoxy)fenyl]ethanonu (0,098 mol) a diethylesteru ethandiové kyseliny (0,11 mol) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách ke směsi methoxidu sodného (0,22 mol) v toluenu (150 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přidá ke směsi kyseliny octové (150 ml) a kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se vlije do ledu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se (vakuum; 70 °C), výtěžek 29 g (95,4 %) 8-methyl-4-oxo-7-(fenylmethoxy)-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (meziprodukt 9).

b) Směs meziproduktu 9 (0,093 mol a methansulfonové kyselin (11 g) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (3 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (4 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v DCM a organický roztok se promyje vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 19,2 g (±)-methyl-3,4-dihydro7-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (meziprodukt 10).

c) Reakce pod proudem dusíku. Roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (25%) se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 10 (0,077 mol) v toluenu (250 ml) a THF (20 ml) a míchá se při -70 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a potom se rozloží methanolem (35 ml). Reakční směs se vlije do vody a tato směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Vodná fáze se extrahuje DCM. Spojené organické

-12CZ 297895 B6 vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří a získá se 13 g (87,8 %) (±)-3,4-dihydro-7hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-karboxyaldehydu (meziprodukt 11).

Příklad A.4

a) Směs N-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l,3-propandiaminu (0,035 mol) a 2,2-dioxidu 1,3,2-benzodioxathiolu (0,035 mol) v 1,4-dioxanu (250 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje zACN/H₂O. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 7,65 g tetrahydro-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-l,2,6-triadiazin, 1,1-dioxidu (meziprodukt 12).

b) Směs meziproduktu 12 (0,021 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (2,0 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,3 g (50,3 %) produktu. Filtrát se odpaří. Přidá se toluen a směs se azeotropuje na rotační odpařovačce a získá se 1,4 g (30,6 %) 1,1-dioxidu tetrahydro-2-(4-piperidinyl)-2H-l,2,6-thiodiazinu (meziprodukt 13).

Příklad A.5

a) Směs l-(fenylmethyl)-4-piperidinmethanaminu (0,076 mol) a akrylonitrilu (0,076 mol) v ethanolu (250 ml) se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 20,0 g (102,4 %, surový produkt, použije se v dalším stupni bez čištění) 3-[[[l-(fenylmethyl)-4piperidinyl]methyl]amino]propannitrilu (meziprodukt 14).

b) Směs meziproduktu 14 (0,078 mol) v roztoku methanolu (400 ml) se hydrogenuje Raneyovým niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 20,2 g (99,4 %, použit v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění) N-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-l,3-propandiammu (meziprodukt 15).

c) Směs meziproduktu 15 (0,027 mol) a 1—, 1 ‘-karbony 1-bislH-imidazolu (0,027 mol) se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 93/7). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,9 g produktu. Část této frakce (0,5 g) se rekrystalizuje z ACN, filtruje se a suší a získá se 0,14 g tetrahydro-l-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2(lH)-pirimidinonu (meziprodukt 16).

d) Směs meziproduktu 16 (0,0084 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (1,0 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpař a získá se 1,25 g (75,9%) tetrahydro-l-(4-piperidinylmethyl)-2(lH)-pirimidinonu (meziprodukt 17).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad B.l

Směs meziproduktu 4 (0,011 mol), l-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (0,011 mol) a oxidu vápenatého (1 g) v THF (50 ml) se míchá přes noc při 100 °C (autokláv). Reakční směs se filtruje před dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C12/(CH₃OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a převede se na sůl ethandiové kyseliny (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 2,2 g (50,8 %) (R)-l-[3-[[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(lH)pyrimidinon ethandioátu (1:1);

- 13CZ 297895 B6 [α] = -54,56° (c = 0,1 % v DMF) (sloučenina 3).

Příklad B.2

Směs 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu (0,015 mol) a l-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(lH)-pyrimidinethionu (0,01 ml) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje 2 dny při teplotě místnosti (atmosférický tlak) palladium na aktivní uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂Č12/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,03 g) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a převede se kyselinou ethandiovou (0,3 g; 0,0124 mol) na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 0,3 g (7 %); (±)-l-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro2(lH)-pyrimidinethion ethandioátu (1:1); teplota tání 217,6 °C (sloučenina 14).

Příklad B.3

Směs (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karbonylchloridu (0,2 mol) a oxidu manganu (40 g) v ethylacetátu (350 ml) se hydrogenuje při 25 °C s palladiem na aktivním uhlí (10%) (5 g) jako katalyzátorem v přítomnosti roztoku (4%) thiofenu v methanolu. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se sebere ve směsi octanu draselného (7 g) v methanolu (200 ml). Potom se přidá směs l-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu (0,2 mol) v methanolu (200 ml) a směs se hydrogenuje (16 hodin při teplotě 25 °C; 16 hodin při teplotě 50 °C) s rhodiem na aktivním uhlí (5%, 3 g) jako katalyzátorem v přítomnosti roztoku (4%) thiofenu v methanolu (3 ml). Po sorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě, zpracuje se 50% NaOH a extrahuje se DCM. Oddělená organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá stát před noc v 2-propanolu (500 ml). Supematant se oddekantuje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagel (eluent: CHC1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadované frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se (R)-l-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (sloučenina 2).

Příklad B.4 l,l'-Karbonyl-bis-lH-imidazol-0,02 mol) se přidá k roztoku (±)-N-(3-aminopropyl)-N'[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(fenylmethyl)-l ,3-propandiaminu (0,02 mol) v THF (100 ml). Reakční roztok se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje toluenem. Organická vrstva se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ethylacetátu (50 ml). Sraženina se odfiltruje a získá se 3,3 g (42 %) (+)— 1—[3—[[(3,4—dihydro-2H— 1— benzopyran—2—yl)methyl]—(fenylmethyl)amino]propyl]tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu (sloučenina 13); teplota tání 94,7 °C.

Příklad B.5

Difenylester kyseliny kyanokarbonimidové (0,01 mol) se přidá k roztoku (±)-N-(3-aminopropyl)-N'-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3-propandiaminu (0,01 mol) v DSM (100 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C12/(CH₃OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (50 ml) a převede s kyselinou ethandiovou (1,27 g; 0,01 mol) na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 2,5 g (59,9 %) (±)—[l—[[(3,4— dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]hexahydro-2-pyrimidinyliden]kyanamid ethandioátu (1:1) (sloučenina 21); teplota tání 177,5 °C.

-14CZ 297895 B6

Příklad B.6

Roztok sloučeniny 13 (0,009 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 ml) a převede se kyselinou ethandiovou (1,16 g; 0,009 mol) na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje a suší (vakuum) a získá se 2,8 g (79,1 %) (+)-[l-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2-pyrimidinon]ethandioátu (1:1) (sloučenina 1); teplota tání 226,3 C.

Příklad B.7

Směs sloučeniny 2 (0,0125 mol) 2-propanolu (0,017 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku (4%) thiofenu v methanolu (2 ml). Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C2/CH₃OH/NH3) 94/5/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší a získá se 2,226 g (R)-l-[3[ [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-2-y l)methy 1] (1 -methy lethy l)amino] propy l]tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (sloučenina 12).

Příklad B.8

Roztok (RR,SS)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyranu (2,5 g) a 1 —(4—piperidinyl)—2— imidazolidinonu (2,4 g) v ethanolu (70 ml) se míchá po dobu 16 hodin při teplotě refluxu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří se do sucha a získá se 3,7 g (RR, SS)-1—[2—(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-2-y I )-2-hydroxyethy l]^l-piperidi ny l]-2imidazolidinonu (sloučenina 20).

Příklad B.9

SměsN-kyano-N-[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-N'-(2,2dimethoxyethyl)guanidinu (0,0153 mol a HC1 (0,5N, 46 ml) vTHF (160 ml) se míchá při zpětném toku 100 minut. Potom se přidá ledová voda po částech se přidá Na₂CO₃ a směs se rozdělí. Organická vrstva se oddělí, přidá se DCM, celek se promyje vodou, suší se, oddělí, přidá se DCM, celek se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se oddělí a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (oddělení 1. sloučeniny: eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5; oddělení 2. sloučeniny: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Dvě čisté frakce se seberou ajejích rozpouštědla se odpaří. Každý zbytek se krystaluje z ACN. Každá sraženina se filtruje a suší a získá se 1,75 g [l-[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]^4-piperidinyl]-lHimidazol-2-yl]kyanamidu (sloučenina 59) a 0,48 (±)—[1—[1—[(3,4-dihydro-lH-benzopyran-2yl)methyl]-4-piperidinyl]-1 H-imidazol-2-yl]močoviny (sloučenina 66).

Příklad B.10

Sloučenina 139 (0,0039 mol), BBr₃ (0,03 mol, 1 M v DCM, 30 ml) a DCM (50 ml) se míchá a směs se chladí v ledové lázni. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 C. Směs se rozloží s H₂O/NH4OH (50/50; 100 ml) za chlazení v ledové lázni. Směs se míchá jednu hodinu. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se krystalizuje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje, suší se a získá se 0,60 g (±)-(R*,S*)-l-[l-[2-(3,4-dihydro-8-hydroxy2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidinyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (sloučenina 141).

- 15CZ 297895 B6

Příklad B. 11

Směs sloučeniny 150 (0,0028 mol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje s Pd/C (10%, 1 g) jako katalyzátoru. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu/DIPE a převede se sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 0,56 g (46,7 %) [R(R*,R*)]-l-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-2hydroxyethyl]amino]propyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon ethandioátu (1:1) (sloučenina 145).

Příklad B.12

Směs sloučeniny 4 (0,0066 mol), Pd(OAc)₂ (0,050 g), l,3-propandiyl-bis[dofenylfosfínu] (DPPP) (0,200 g) a NH₃ (20 g; plynný v THF (100 ml) se míchá přes noc při 150 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého při tlaku 0,51.10⁶ Pa. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří a čistí se sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se (±)-2-[[[3-(hexahydro-2-oxo-lpyrimidinyl)propyl](fenylmethyl)amino]methyl]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-karboxamid (sloučenina 51).

Příklad B.13

Triethylamin (0,01 mol) se přidá ke sloučenině (3) (0,0066 mol) v DCM (50 ml). Přidá se acetylchlorid (0,0066 mol) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, potom, se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,91 g ethyl (R)—[(3,4— dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl][3-(hexahydro-2-oxo-l-pyrimidinyl)propyl]karbamátu (sloučenina 56).

Tabulka F-l až F-8 uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny podle shora uvedených příkladů. Používají se následující zkratky: .C₄H₆O₅ znamená sůl kyseliny 2-hydroxybutandiové (sůl kyseliny jablečné), .C₂H₂O₄ znamená ethandioátovou sůl, .C₄H₆O₆ znamená sůl [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandiové kyseliny (sůl kyseliny L-vinné), ,(E)-C₄H₄O₄ znamená sůl (E)-2-butendiové kyseliny (sůl kyseliny fumarové), (Zj-QFfiCL znamená sůl kyseliny (Z)-2-butendiové (sůl kyseliny maleinové), ,C₂H₆O znamená ethanolát, ,C₃H₈O znamená 2-propanolát, a c.C₆Hn znamená cyklohexyl.

Tabulka F-l

SL č.	Př. č.	R1	R6	R7	X	Fyzikální data
1	B.6	H	H	H	O	-C2H2O4 (1:1); t.t. 226,3 °C

-16CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	Rf	R6	R7	X	Fyzikální data
2	B.3	H	H	H	0	(R); [a)D = -61/19°
						(c=0,l % v DMF)
3	B.l	H	H	H	0	(R);-C2H2O4 (1:1) 20 [a]D = -54,56°
						(c = 0,l % v DMF)
						(R) (+)-(R-(R*,R*)];
4	B.l	H	H	H	0	.C4H6O6(1:1).H2O(1:1) 20 [a]D = -45,45°
			................................	..........................................		(c = 0,l % v CH3QH)
5	B.l	H	H	H	s	(R);-C2H2O4 (1:1);
						t.t. 216,9 °C
6	B.l	H	H	H	0	(S);.C2H2O4(1:1) 20 [a]D = +51,67°
						(c=0,l % vCH3OH)
7	B.3	H	H	c.QHh	0	.C2H2O4(1:1)
9	B.l	6-F	H	H	0	.C2H2O4(l:l)
10	B.3	7-CH2CH3	H	H	0	•C2H2O4 (1:1); t.t. 208,3 °C
11	B.l	H	-ch3	H	0	(R)
12	B.7	H	-CH(CH3)2	H	0	(R)
13	B.4	H	-CH2C6H5	H	0	t.t. 94,7 °C
14	B.2	H	H	H	s	(±); .C2H2O4 (1:1);
						t.t 217,6 °C
28	B.3	H	H	H	0	(R); .(Z)-C4H4O4 (1:1)
29	B.3	H	H	H	0	(R); .(E)-C4H4O4 (1:1)
30	B.3	H	H	H	0	(R), ,HC1 (1:1)
31	B.3	H	H	H	0	•2HBr.H2O
32	B.3	H	H	H	c	(R);.C4H6O5(1:1)
						.H2O(1:1)
33	B.l	6-Br	H	H	c	.C2H2O4 (1:1);
						t.t. 220,9 °C
34	B.l	6-Br	H	-ch2c6h5		>................................-................................

- 17CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	R1	R6	R7 X	Fyzikální data
35	B.l	6-CN	H	H 0	.C2H2O4 (1:1); tt 226,3 °C
36	B.I	7-C(CH3)3	H	H 0	.C2H2O4(1:1); t.t. 204,4 °C
37	B.2	6-CH3	H	H C	.C2H2O4(1:1); t.t. 215,4 °C
38	B.I	6-COOC2H5	H	H C	.C2H2O4 (1:1); t.t. 226,8 °C
..............	............	...........—.............		..................-.......-......—
39	B.l	5-OCH3	H	H C	) .C2H2O4(1:1)
.............	-............	................·” »···-·--·.		...........~.........-....................	......—-----------------------------
40	B.l	5-OCH3	H	H €
41	B.l	8-OCH3	H	H C	} .C2H2O4 (1:1); t.t. 211f6°C
42	B.l	8-OCH3	H	H C	)
43	B.l	7-OCH3	H	H (	} .C2H2O4 (1:1); tt. 218,3 °C
44	B.l	7-OCH3	H	H <	0
45	B.l	6-OCH3	H	H <	3 .C2H2O4(1:1)
46	B.l	6-OCH3	H	H (	3
47	B.10	7-OH	H	H	3 .C2H2O4 (2:3); t t. 165,8 °C
48	B.10	6-OH	H	H	0 .C2H2O4(2:1) .C2H6O(1:1)
49	B.10	5-OH	H	H	0 .C2H2O4 (1:1); t t· 205,4 °C
50	B.l	6-NHCOCH3	H	H	θ .C2H2O4 (1:1); t-t. 215,7 °C
51	B.12	6-CONH2	H	-CH2QH5	0
52	B.ll	6-CONH2	H	H	0 .C2H2O4 (1:1)
53	B.2	H	H	-C6H5	O .HC1 (1:1); t.t 162,5 °C
54	B.2	H	H	-CH2C6H5	θ .C2H2O4 (2:3); t.t. 154,8 aC

- 18CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	R1	R6	R7	X	Fyzikální data
55	B.2	H	H	-CH(CH3)2	o	•C2H2O4 (1:1); t.t. 178 °C
56	B.13	H	H	-(CO)OCH2CH3	0	(R)
57	B.13	H	H	-(CO)OC(CH3)3	0	(R)

Tabulka F-2

SL č.	Př. č.	R4	R7	=X	τη	Q	Fyzikální data
15	B.l	H	H	=0	0	-(CH2)2-	t.t. 144,2 °C
16	B.4	H	H	=0	0	-(CH2)3-	-
17	B.3	H	H	=0	0	-(CH2)3-	20 (R); [a]D=-73,81° (c=0,5 % vCH3OH)
18	B.2	H	H	=O	1	-(CH2)3-	(R)
58	B.8	ch3	H		0	-(CH2)2-	__________tt 150,6 °C______
59	B.9	H	H	=NCN	0	-CH=CH-	-
60	B.2	H	H	=0	0	-CH2CHOHCH2- _	_______tt. 147,7 °C
61	B.2	H	H	=0	0	-CH2C(CH3)2CH2-	-

Tabulka F-3

Sl. č.	Př. č.	R1	R2	-Alkl-A-R*	Fyzikální data
19	B.2	7-OH	8-CH3	0 JI H N—CCHjlj—N N’ ‘ i M	.C2H2O4(2:1) .H2O(1:2)

- 19CZ 297895 B6

Sl. Č.	Př. č.	R.1	R2	-Alk^A-RS	Fyzikální data
				ZČŇ N H kb
21	B.5	H	H	.C2H2O4 (1:1); t.t. 177,5 °C
22	B.2	H	H	-ch2-nZ n's' n' h	(R)
				n'cn...................
23	B.5	H	H	9 -CH2-N— (CH2)j-N n-h b
24	B.2	H	H	cC A -<^3	IR,(A)]
25	B.2	H	H	/^nh X” -CH,-N 2	[R,(B)J
62	B.l	H	H	0 /~Y_A	t.t. 152,5°C
63	B.l	H	H	O —(CH^-N )—ch2—n n-h \--/ „_/	t.t. 135z2 °C
64	B.8	H	H	n-cn A -CH-CH2-N y-N N-H ................ OH...............J7T \ .......................................o........	(SS.RR); t.t. 202,1 °C
65	B.4	H	H	λ~\_ A -CH-CH2-N >—N N-H Óch3	(±); -2H2O.HC1
66	B.9	H	H	nh-conh2 -ch2-nQhAn	-
67	B.2	H	H	0 X -CH2-N~(CH2)2-N NH H AJ	.HC1 (1:1); t.t. 166,9 °C

-20CZ 297895 B6

Sl.	Př.	R1	R2
č.	č.
68	B.2	5-CH3	7-CH3
69	B.l	H	H
.............	.............		.....................
8	B.l	H	H
70	B.2	H	H
71	B.2	H	H
............
72	B.2	H	H
73	B.2	H	H

-Alk>-A-R⁵

Fyzikální data •C2H2O4 (1:1) (R) (R); .C₂H₂O₄(1:1) [α]θ =-65.77°

•HC1(1:1) .HC1 (1:1);

t.t 223,9 °C .C₂H₂O₄(1:1); t.t. 213,9 °C

-CH₂-N-(CH₂)j-N

H

CHj-N-(CHj)-N

H /-⁷

O o

-CH₂-N-(CH₂)₃-fF^NH ~ó —C-N-(CH₂)j-N N-H y h₃c ch₃ ...........o“

Λ

- CHj- N— (CHj)₃-N t

- CH,- N— (CH₂)₃- N

Tabulka F-4

Sl. č.	Př. č.	R1	-Alkl-A-R5	Fyzikální data
26	B.l	H	/—\ / ~~\ ~ CH,-N^ y—N N—H O	t.t. 181,0 °C
27	B.l	H	0	t.t. 187,8 °C

-21 CZ 297895 B6

Sl. Př. č. č.

R¹

-AIk⁵-A-R⁵

Fyzikální data

B.4

o —N NH CJ

B.6

B.2

B.2

B.2 o

—CH₂-N-(CH₂)₃-N n-h

A M o X —ch,-n-<ch₂>₃-n n-h ‘A O

CH, CH, “CH·»—NH-(CH₂)i^—nT^NH 0^0 ...........................rT .HCi(l:l)

B.2

B.2

B.2

B.2

B.2

-CH₂-NH-(CH₂)₃—

B.2

-CH₂-NH-(CH₂)₃—n

Y o

-CH₂-NH-(CH₂)3—n —cHrXiy

-CH₂-NH-(CH₂)₃—n_,

Y o

[a]o = +23,35°. c= 4₍8 mg/ml v CH3OH [a]™=-21,29°, c= 5_; 1 mg/ml v CH3OH •C₂H₂O₄ (2:3);

t.t. 149,2 °C .C₂H₂O₄ (2:3)

t.t. 127,9 °C .HC1(1:1); t.t. 127,2 °C

-22CZ 297895 B6

SI. č.	Př. č.	R1	-Alk'-A-R5	Fyzikální data
85	B.2	H	O^nh -CH2-NH-(CH2)j—	-
			OH I
86	B.2	H	A ΓΎΥΗ —CHr—0	t.t. 204,8 °C
87	B.2	H	fyCXHj A V H —CHi—N^A 0	t.t. 234.1 °C
			OH
88	B.2	H	ί^Ί -CH2-NH-(CH2) —Ν' NH Y 0	,C2H2O4(1:1)
			0
89	B.2	H	0 —CH2— HN-(CH2)2—N^NH	.C2H2O4(1:1)
90	B.2	7-OCH3	-CH2~NH-(CH,)3—1CZ-NH Y 0	.C2H2O4(1:1)
			ó I -CH-CH —Ý'-(CH2)3—N ΝΉ OH CH2 AA
91	B.8	H	-
			Λ
			u
92	B.ll	H	0 Ϊ —CH-CH— N-ÍCH,)—N NH ÓH H O	.C2H2O4 (1:1)
93	B.2	6-OCH3	-CH2-NH-(CH->)3—nT^nh Y 0 ...................... ........................... 0 ............	-C2H2O4 (1:1)
94	B.2	H	Ji -CH,-NH-(CH2)4—-N NH u......	.C2H2O4(1:1)

-23CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	R1	-Alkl-A-R5	Fyzikální data
95	B.2	H		tt. 178 °C
			0
96	B.2	8-OCH3	-CH2-NH-(CH2)j—iCZxNH T 0	•C2H2O4 (1:1)
			0 X —CH2-N-(CH2\-N n-h
97	B.2	H	-C2H2O4(1:1)
			0
			0
98	B.2	7-OCH3	II ~-CH2-N-(CH,),-N N—H ά u ChXcH;	.C2H2O4(1:1)
			O
99	B.2	H	JI —CH2~N-(CH2)5-N n-h H L—>	.C2H2O4 (1:1)
			_.CN N i -ch2-ijkch2)3-n n-h H O
100	B.5	H	.C2H2O4(1:1)

Tabulka F-5

Sl. č.	Př. ó	-R5 1	Fyzikální data
101	B.l	0 X —N N-H \--ζ 0	t.t. 183Z5°C
102	B.l	O X —N XN—H hcA-7 H3C ch3	t.t 174-174,8 °C

-24CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	-R5	Fyzikální data
		Ó
103	B.l		(A);
			t.t 171-172 °C
		CHjCH, 0
		0
104	B.l	11 —N N-H	(±);
		° CHj	t.t. 160- 165 °C
		0 11
105	B.l	—N N-CHi	.HBr(l:l);
		H3cA A	tt 260 °C
		3 CHjO
		s-CHj
106	B.l	A. —N N	t.t. I57j3°C
		ď

Tabulka F-6

Sl. č.	Př. č.	R1	R4	R7	A	Q	Fyzikální data ’
20	B.8	H	H	H	—bT —	-(CH2)2-	(RR,SS);
							tt. 178,3°C
107	B.8	H	H	H		d-c	(SS,RR)· t.t. 214/ °C
108	B.8	H	H	H	-O-	dc	(SR.RS); t.t. 194,5 °C
109	B.8	H	H	H	-O-	-(CH2)2-	(RS.SR); t.t. 193.7 °C
.............	............—	......................	···—··——	..............		.........	...... OT...... .............
110	B.8	H	H	-c6h5	/ \	-(CH2)2-	(RS.SR); t.t. 172,2 °C

-25CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	R1	R4	R7	A	Q	Fyzikální data
111	B.8	H	H -	c6h5	-0-	-(CH2)2-	(RS.SS);
						t.t. 192,4 °C
112	B.8	5-OCH3	H	H	“O-	-(CH2)2-	(RS,SR);
							t.t. 203.4 °C
113	B.8	H	ch3	H		-(CH2)2-	(A); t.t. 175.7°C
114	B.8	H	H	H	-O-	-(CH2)2-	(-)-(RS); t.t. 150,2 °C
115	B.8	H	H	H	-O	-(CH2)2-	(+)-(SR); t-t 158,2 °C
116	B.8	6-F	H	H	-O	-(CH2)2-	(+)-(SR); t.t. 169,6 °C
117	B.8	H	H	H		-(CH2)3-	(RS,SR); t.t 186,7 °C
118	B.8	H	H	H	-*O“	-(CH2)3-	(RR.SS); t.t-195,7 °C
119	B.8	6-Br	H	H	-0	-(CH2)2-	(SR.RS); t.t. 180,3°C
120	B.8	6-Br	H	H		-(CH2)2-	(SSJtR); t.t. 183,0°C
121	B.8	6-F	H	H	-Ό-	-(CH2)2-	(-); t.t. 166,1 “C
122	B.8	6-F	H	H	-O	-(CH2)2-	(+XSS); t.t. 151,2/0
123	B.8	6-F	H	H	-o2	-(ch2)2-	(-)-(RR); tt. 160,6/0
124	B.8	H	H	H		-ch-ch2 wc6h5	(RS.SR); t.t. 203,4 °C
125	B.8	H	H	H	—N^-CHr	-(ch2)2-	(RS.SR); t.t. 165,6/0
126	B.8	H	H	H		’(CH2)2-	(RR,SS); t.t 168,3/0
127	B.8	H	H	H	~o~	-(CH2)3-	(+)-(SR); t.t. 189,6 °C

-26CZ 297895 B6

Sl. č.	Př. č.	R1	R4	R7	A	Q	Fyzikální data
128	B.8	H	H	H		-(CH2)3-	(-); t.t. 184,2 °C
129	B.8	8-OCH3	H	H		-(CH2)2-	(RR.SS); 1t 142.6 °C
130	B.8	8-OCH3	H	H		-(CH2)2-	(RS.SR); t.t. 164,1 °C
131	B.8	8-OH	H	H		-(ch2)2-	(RR.SS); tt. 194,6 °C
132	B.8	8-OH	H	H		-cch2)2-	(SR.RS); ..........tt. 184,3 °C
133	B.8	H	H	H	-<>	/ o=c/<*) O	(RR.SS); t.t 208,6 °C
134	B.8	H	H	H	-0	S	(RS,SR); t.t.. 236,4 °C
135	B.8	H	H	H	7 l	-(CH2)2-	(RR,SS); .HC1; t.t. 179,9 °C
136	B.8	H	H	H	-Q	-(CH2)2-	(RS,SR); .HC1; t.t. 186,8 °C
137	B.8	H	H	H	-0	-(CH2)4-	(R*, S*); tt. 164,4 °C
138	B.8	H	H	H		*(ch2)4-	(R*,R*); tt. 155,8 °c
139	B.8	8-OCH3	H	H		-(CH2)3-	(R*. S*); .C3H8O(1:1)
140	B.8	8-OCH3	H	H	-<>	-(CH2)3-	(R*,R*)
141	B.10	8-OH	H	H	-O	-(CH2)3-	(R*. S*)
142	B.10	8-OH	H	H	-O	-(CH2)3-	(R*,R*)
143	B.8	H	H	H	-NH(CH2)3-	-(CH2)2-	(RR.SS); t.t. 83,2 °C

-27CZ 297895 B6

SI. č.	Př. č.	R1		R7	A	Q	Fyzikální data
144	B.8	H	H	H	-NH(CH2)3-	-(CH2)2-	(SR,RS); •C2H2O4;
							t.t. 157,9 °C
145	B.ll	H	H	H	-NH-(CH2)3	-(CH2)3-	[R(R*.R*)J; .C2H2O4 (1:1);
							t.t. 179,7°C
146	B.ll	H	H	H	-NH-(CH2)3	-(CH2)3-	[S(R*,R*)J; .C2H2O4 (1:1);
							t.t. 181,8°C
147	B.ll	H	H	H	-NH(CH2)3-	°>C	(RR.SS);
						o	t.t. 187,0 °C
148	B.8	H	H	H	—n-(Ch2)3ch2 λ O	Ί5	(RS.SR); t.t. 157,5 °C
149	B.8	H	H	H	—N-(CH2).CH, Λ Ό		(RR.SS)
					o
					—N-(CH2)3-
150	B.8	H	H	H	ch2 λ Ό	-(CH2)3-	(R(R*,R*)]
					—N-(CH2)j-
151	B.8	H	H	H	CH2 Ό	-(CH2)3-	[S(R*,R*)]
					• N-(CH2)2-
152	B.8	H	H	H	CH, Λ Ό	-(CH2)3-	[S(R*,R*)J
					—N-(CH2),-
153	B.8	H	H	H	ch2 Ό	-(CH2)3-	[R(R*,R*)]
154	B.ll	H	H	H	-NH(CH2)2-	-(CH2)3-	[S(R*,R*)J
155	B.ll	H	H	H	-NH(CH2)2-	-(CH2)3-	[R(R*,R*)J

( ) bod připojeni k atomu dusíku nesoucí skupinu R⁷

-28CZ 297895 B6

Tabulka F-7

H

SI. č.	Př. č·	03^-	Fyzikální data
156	B.2		t.t 190°C
157	B.2		-
		LJ
158	B.ll	(XrcHTCH-!“	•C2H2O4(1:I)
159	B.ll	J^[x'°x]--CH2-N-(CH2)3-	.C2H2O4(1:1)
		rs53rzOxi
160	B.2		.C2H2O4 (1:1);
		í T H	tt 194f8 °C
		fy0!
161	B.2	LAJ	.C2H2O4 (1:1)
	1	^N-(CH2)3—
	1	H

Tabulka F-8

H

Sl. č.	Př. č.	-Řla_R2a.	Alk2	Q	Fyzikální data
162	B.l	-(CH2)4-	-(CH2)3-	-(CH2)3-	.C2H2O4(1:1); t.t. 228,8 °C
163	B.l	-(CH2)4-	-(CH2)3-	-CH2-C(CH3)3-CH2-	.C2H2O4(1:1)
164	B.l	-CH=CH-CH=CH-	-(CH2)3-	-(CH2)3-	.C2H2O4(1:1); t.t. 228,8. °C

-29CZ 297895 B6

C. Farmakologické příklady

C.I Gastrické měření tonusu elektronickým barostatem u psů při vědomí.

Gastrický tonus nemůže být měřen manometrickými způsoby. Proto se používá elektronický barostat. Ten umožňuje studovat fýziologický vzorek a regulovat gastrický tonus u psů při vědomí a vliv testovaných sloučenin na tento tonus.

Barostat se skládá ze vzduchového injekčního systému, který je připojen polyvinylovou trubicí k velmi tenkému splasklému polyethylenovému sáčku (maximální objem cca 700 ml). Změny v gastrickém tonusu se měří zapisováním změn v objemu vzduchu v intragastrickém sáčku, udržovaném při konstantním tlaku nebo při různých tlacích. Barostat udržuje konstantní tlak v splasklém sáčku naplněném vzduchem zavedeným do žaludku měníce objem vzduchu v sáčku pomocí elektronického sytému zpětné vazby.

Tak barostat měří gastrickou pohybovou aktivitu (kontrakci nebo uvolnění), jako změnu v intragastrickém objemu (snížení respektive zvýšení) při konstantním intragastrickém tlaku. Barostat se skládá ztenzometru spojeného elektronickým relé ke vzduchovému injekčně-aspiračnímu systému. Jak tenzometr, tak injekční systém jsou připojeny polyvinylovou trubkou k ultratenkému polyethylenovému sáčku. Volící kotouč u barostatu umožňuje volit tlak, který má být udržován v intragastrickém sáčku.

Samci psů bígle, o hmotnosti 7 až 14 kg se vycvičí, aby zůstaly klidní v Pavlovových klecích. Potom se jim implantuje při anestézii a aseptické kontrole gastrická kanyla. Po střední laparotomii se provede incise gastrickou stěnou v podélném směru mezi větší a menší křivkou, 2 cm nad nervy Laterjet. Kanyla se zabezpečí ke gastrické stěně dvojitým švem a vyvede se ven přes ránu v levém kvadrantu hypochondria. Psi se potom nechají v uzdravovací periodě alespoň po dobu dvou týdnů.

Na počátku experimentu se kanyla otevře, aby se odstranily jakékoliv gastrické šťáva nebo zbytky potravy. Je-li to nezbytné, žaludek se vypláchne 40 až 50 ml vlažné vody. Potom se ultratenký sáček barostatu umístí do fundusu žaludku přes gastrickou kanylu. Za účelem snadného otevření intragastrického sáčku během experimentu se injektuje do sáčku velmi opatrně objem 150 až 200 ml zvýšením tlaku na maximálně 14 ml Hg (okolo 1,87 kPa). Tento postup se opakuje dvakrát. Potom následuje stabilizační perioda po dobu 1 hodiny.

Po stabilizační periodě po dobu 30 minut při intragastrickém tlaku 2 mm Hg (okolo 0,27 kPa) se zhotoví křivky tlak-objem zvýšením intragastrického tlaku ve stupních po 2 mm Hg (0,27 kPa) (maximálně 14 mm Hg (okolo 1,87 kPa)) (11 minut při 2 mm Hg (0,27 kPa) a 3 minuty při každém tlakovém stupni). Změny v tlaku se provedou buď manuálně nebo se mohou provádět pomocí počítačového programu (LabVIEW). Před podáním léčiva byly pozorovány alespoň dvě stabilní křivky.

Potom se podá testovaná sloučenina subkutánně mezi prvními 3 až 5 minutami při 2 mm Hg (0,27 kPa). Testované sloučeniny byly zkoumány při 0,63 kg/kg s.c. (subkutánně). Další dávky a cesty byly testovány pokud testovaná sloučenina se během zkoumání ukáže být aktivní. Dále byly zhotoveny čtyři nové křivky tlak-objem za účelem zjištění účinku indukovaného sloučeninou. Tabulka C-l shrnuje procentuální účinek na relaxaci fundu po podání testované sloučeniny.

-30CZ 297895 B6

Tabulka C-l:

Slouč. č.	% účinnosti	Slouč č.	% účinnosti
1	23,0	17	34,9
3	36,2	20	9,5
6	7,3	23	3,6
8	14,0	24	16,1
9	16,7	26	19,4
13	0,4	27	21,9
15	12,5

C.2 Vasokonstrikční aktivita na basilámí arterii

Segmenty basilámích arterii odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu), se pro zaznamenávání izometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs, obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.

Poté se u vzorků vyvolá konstrukce serotoninem (3 x 10'⁷ M). Měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin odstraní vymytím. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin naměřené dříve.

Hodnoty ED₅o (molámí koncentrace) jsou definovány jako koncentrace, při nichž vyvolá zkoušená sloučenina 50% konstriktivní odpověď s odpovědí na serotonin. Hodnota ED₅₀ se stanovují z experimentů na třech různých vzorcích. Bylo zkoušeno větší množství sloučenin. Následující sloučeniny mají hodnoty ED₅₀ vyšší než Ι,ΟΟχΙΟ'⁶: 1, 3, 6, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 141, 143, 147, 148, 156, 164. Sloučenina 10 má hodnotu ED50 l,13xl0’⁶ M a sloučenina 21 má hodnotu ED50 5,90x10‘⁷ M.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzodioxanový, benzofuranový nebo benzopyranový derivát obecného vzorce I (I), kde

   Alk¹ je Ci^alkylkarbonyl, C| ₄alkylkarbonylC|_₄alkyl, karbonyl, karbony 1Cí^alky 1 nebo Ci.₆alkandiyl, případně substituovaný hydroxyskupinou, Ci_4alkyloxyskupinou, Ci ₄alky Ikarbony loxyskup i nou, C i _₄alkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxykarbonyloxyskupinou nebo C_{3 6}cykloalkylkarbonyloxyC|^alkyloxykarbonyloxyskupinou;

   —Z¹—Z²—je dvojmocná skupina vzorce

   -ch₂- (e-1) -CH= (e-6) -o-ch₂- (e-2) -CH₂-CH= (e-7) -s-ch₂- (e-3) -ch₂-ch₂-ch= (e-8)

   -31 CZ 297895 B6

   -CH₂-CH₂- (e-4)

   -CH₂-CH₂-CH₂- (e-5) (e-9)

   R¹, R² a R³ je každý nezávisle vybrán ze souboru, který sestává z vodíku, Ci_6 alkylu, C_{3 6}alkenylu, Ci ^alkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, trihalogenmethoxyskupiny, halogenu, hydroxylu, kyanskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C, ₆alkylkarbonylaminoskupiny, C]_6alkyloxykarbonylu, Ci_₄alkylkarbonyloxyskupiny, aminokarbonylu, mono- nebo di(C] ₆alkyl)aminokarbonylu, aminoC]^alkylu, mono- nebo di—(C, ₆alkyl)aminoC_l6alkylu, C _Malky lkarbonyloxy-C|₄alkyloxykarbonyloxyskupiny nebo C₃₆cykloalkylkarbonyloxyC|_₄alkyloxykarbonyloxyskupiny; nebo když jsou R¹ a R² na sousedících atomech uhlíku, potom mohou R¹ a R² spolu tvořit dvojmocnou skupinu vzorce

   -CH₂-CH₂-CH₂- (a-1) -O-CH₂-CH₂- (a-6) -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (a-2) -o-ch₂-ch₂-o- (a-7) -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (a-3) -o-ch₂-ch₂-ch₂- (a-8) -CH=CH-CH=CH- (a-4) -o-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (a-9) -O-CH₂-O- (a-5)

   v níž případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejných nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny hydroxyskupinou, Ci-C₄alkylskupinou nebo skupinou CH₂OH;

   R⁴ je vodík, Ci ₆alkyl nebo přímá vazba, když -Z’-Z²- je skupina vzorce (e-6), (e—7) nebo (e-8);

   A je dvoj mocná skupina vzorce b-1 nebo b-2 —N—Alk²—

   R⁶ (b-1) (b-2) kde atom dusíku je vázán k Alk¹ a m je 0 nebo 1;

   Alk² je Ci₆alkandiyl;

   R⁶ je vodík, C^alkyl, C, ₄alkylkarbonyl, Ci ₄aikyloxykarbonyl, fenylmethyl, C_{l 4}alkylaminokarbonyl, C_b4alkylkarbonyloxyCi ₄alkyloxykarbonyl nebo C_{3 6}cykloalkylkarbonyloxyC i^alkyloxykarbonyloxy;

   R⁵ je skupina vzorce c-1 až c-5 xy¹ y^r ύ” rA p^{10 r}'-n-'^r 'U ⁽?⁾ⁿ A J 7 _u (^CH₂)Jl(CH₂)_p2 X ,s _x R⁷wbo | ,^2p ( j N N—R (c-l) (c-2) (c-3) Μ) (c-5)

   ) kde n je 1 nebo 2;

   p¹ je 0 a p² je 1 nebo 2; nebo

   -32CZ 297895 B6

   1 7 p je 1 nebo 2 a p je 0;

   X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂;

   Y je kyslík nebo síra;

   R⁷ je vodík, C^alkyl, C₃_6cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

   R⁸ je C^alkyl, C₃_.₆cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

   R⁹ je kyan, C^alkyl, C₃^cykloalkyl, Ci_₆alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl;

   R¹⁰ je vodík nebo C^alkyl; a

   Q je dvoj mocná skupina vzorce

   -CH₂-CH₂-ch₂-ch₂-ch₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ (d—1) -CH=CH(d—2) -CH₂-CO(d-3) -CO-CH₂(d-4) (d-5) (d-6) v níž jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku nahrazeny Ci_4alkylem, hydroxyskupinou nebo fenylem nebo

   Q je dvoj mocná skupina vzorce d-7 nebo d-8 (d-7) (d-8)