BG64624B1

BG64624B1 - (бензодиоксанови, бензофуранови или бензопиранови) производни, притежаващи фундусни релаксиращи свойства

Info

Publication number: BG64624B1
Application number: BG104372A
Authority: BG
Inventors: Piet Wigerinck; Wim Verschueren; Marc SCHROVEN; Bruyn Marcel De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 2000-04-24
Publication date: 2005-09-30
Also published as: EP1036073B8; US6852714B2; EE200000328A; UA70308C2; US20030149093A1; AU748669B2; DE69835372D1; EA200000616A1; CZ297895B6; EP1036073A1; US20030083365A1; DE69835372T2; EE04438B1; CA2311669C; TW577886B; PL341007A1; CN1280577A; KR20010031010A; EP1036073B1; NO320727B1

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, до техни стереохимични изомерни и N-оксидни форми или до фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли. Във формулата Alk1 означава С1-4 алкандиил, в даден случай заместен с хидрокси, -Z1-Z2- е бивалентен радикал; R1, R2 и R3 всеки независимо означава водород, С1-6 алкил, хидрокси халоген и други, или когато R1 и R2 са при съседни въглеродни атоми, R1 и R2, взети заедно могат да образуват бивалентен радикал; R4 означава водород или С1-6 алкил, А е бивалентен радикал с формула -NR6 -Alk2-(b-1) или N-пиперидинил-(СН2)m (b-2), където m има стойност 0 или 1; R5 е радикал с формула (А)@в която n има стойност 1 или 2, р1 е 0 и р2 е 1 или р1 е 1 или 2 и р2 е 0; Х означава кислород, сяра или =NR9; Y е кислород или сяра; R7 означава водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил или фенилметил; R8 означава С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил или фенилметил; R9 означава циано, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6 алкилоксикарбонил или аминокарбонил; R10 е водород или С1-6 алкил и Q е бивалентен радикал. Изобретението се отнася също до методи за получаване на съединенията, до състави, които ги съдържат, и до използването им като лекарство, по-специално за лечение на свързани с нарушена фундусна релаксация състояния.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови аминометилхроманови съединения, притежаващи фундусни релаксиращи свойства. Изобретението се отнася също така до методи за получаване на такива съединения, до фармацевтични състави, които ги съдържат, както и до използването им като лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

Структурно сродни аминометилхроманови производни са описани в US 5 541 199 като селективни авторецепторни агонисти, намиращи приложение като антипсихотропни средства. Други структурно свързани аминометилхроманови производни, притежаващи афинитет към церебрални 5-хидрокситриптаминови рецептори от 5-HTj тип и поради това подходящи за лечението на смущения в централната нервна система, са описани в US-5 137 901.

ЕР 0 546 388, публикуван на 16 юни 1993 г. описва структурно подобни аминометилхроманови производни, притежаващи афинитет към церебрални 5-хидрокситриптаминови рецептори от 5-НТ, тип и към допаминови рецептори от D₂тип. ЕР 0 628 310, публикуван на 14 декември 1994, обхваща използването на същите аминометилхроманови производни за инхибиране на HIV-протеаза.

DE 2 400 094, публикуван на 18 юли 1974, описва 1 -[ 1 -[2-( 1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-хидроксиетил]-4-пиперидил]-2-бензимидазолинони, притежаващи намаляващо кръвното налягане свойство.

W01993/017017 публикуван на 2 септември 1993, описва [(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)алкиламино](алкил-заместен гуанидини като селективни стесняващи кръвоносните съдове средства, намиращи приложение за лечение на състояния, свързани е разширяване на кръвоносните съдове като мигрена, сгъстено главоболие и главоболие, свързано с кръвонос носъдови нарушения.

WO1995/005383, публикуван на 23 февруари 1995, обхваща дихидробензопиранпиримидинови производни, притежаващи също свиваща кръвоносните съдове активност.

Други структурно сродни аминометилхроманови производни са описани във WO1997/ 028157, публикуван на 7 август 1997, като аадренергични рецепторни антагонисти, полезни при лечението на дегенеративни неврологични състояния.

Съединенията от настоящото изобретение се различават от цитираните известни съединения структурно, по характера HaR⁵ заместителя и фармакологично по факта, че неочаквано тези съединения имат фундусни релаксиращи свойства. Нещо повече, съединенията от настоящото изобретение имат допълнителни благоприятни фармакологични свойства в това, че те имат слаба или нямат стесняваща кръвоносните съдове активност.

При консумирането на храна фундусът т.е. проксималната част на стомаха релаксира и осигурява “резервоарна” функция. Пациенти, имащи нарушена адаптивна релаксация на фундуса при приемането на храна, се оказват свръхчувствителни към стомашна дистензия и проявяват симптоми на диспепсия. Поради това се счита, че съединения, които са способни да нормализират нарушената фундусна релаксация, могат да намерят приложение за облекчаване на пациенти, страдащи от такива симптоми на диспепсия.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула

техни стереохимични изомерни форми, техни Nоксидни форми или фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, в която Aik¹означава С^алкандиил, евентуално заместен с ОН група, -Z’-Z²- означава бивалентен радикал с формула

-СН,- (е-1) -СН= (е-6)

-О-СН₂- (е-2) -СН₂-СН= (е-7)

-S-CH2- (е-3) -СН₂-СН₂-СН= (е-8)

-CHj-CH,- (е-4) -СН=СН- (е-9) -CHj-CHj-CH,- (е-5)

R¹, R² и R³ всеки от тях независимо означава водород, Cj ₆алкил, С₃₆алкенил, С_1балкилокси, трихалогенметил, трихалогенметокси, халоген, хидрокси, циано, нитро, амино, С] ₆алкилкарбониламино, С₁₆алкилоксикарбонил, С₁₄алкилкарбонилокси, аминокарбонил, моно- или ди(С].₆алкил)аминокарбонил, аминоС_|6алкил, или когато R¹ и R² са при съседни въглеродни атоми R¹ и R² взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула

(с-1) (С-2)

-Щ-СН^СН,-	(а-1)
Cb^-CHj-CI^-CHr-	(а-2)
СН₂-СН₂-СН₂- СН₂-СН₂-	(а-3)
-СН=СН-СН=СН-	(а-4)
-о-сн₂-о-	(а-5)
-О-СН₂-СН,-	(а-б)
-О-СН₂-СН₂-О-	(а-7)
-O-CI^-CI^-CH,-	(а-8)
-О- СН₂-СН₂-СН₂-СН,-	(а-9)

(СН^р< (СН^ ₂₅ в които евентуално един или два водородни атоми при един и същи или при различни въглеродни атоми могат да са заместени с хидрок- 3 0 си, С_малкил или СН₂-ОН;

R⁴ означава водород, С₁₆алкил или пряка връзка, когато двувалентният радикал -Zj-Z,- е с формула (е-6), (е-7) или (е-8),

А е двувалентен радикал с формула 3 5 —N—Aik²— Αβ (ь-η

(СНз)40 в които азотният атом е свързан към Aik¹ m означава 0 или 1;

Aik² означава С^алкандиил;

R⁶ означава водород, С^алкил, С^алкилкарбонил, С_малкилоксикарбонил, фенилметил;

R⁵ означава радикал с формула (С-5) в които η е 1 или 2;

р¹ означава 0 и р² означава 1 или 2 или р¹ означава 1 или 2 и р² означава 0;

X означава кислород, сяра, NR⁹;

Υ означава кислород или сяра;

R⁷ означава водород, Cj ₆алкил, С_{3 6}циклоалкил, фенил или фенилметил;

R⁸ означава С₁₆алкил, С_{3 6}циклоалкил, фенил или фенилметил;

R⁹ означава циано, С] ₆алкил, С_{3 6}циклоалкил, С^алкилоксикарбонил или аминокарбонил;

R¹⁰ означава водород или С₁₆алкил и

Q е двувалентен радикал с формула

-CR.-CHj- (d-1) -СН=СН- (d-4)

-CHj-CHj-CH,- (d-2) -СН^СО- (d-5) -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(d-3) -CO-CH₂ (d-6) в които евентуално един или два водородни атома при еднакъв или различен въглероден атом могат да бъдат заместени с С_м алкил, хидрокси или фенил или

Q е бивалентен радикал с формула

при условие, че когато двувалентният радикал -Z’-Z²- е с формула (е-2) или (е-3) и двувалентният радикал Q е с формула (d-Ι) или (d2), то тогава един или два водородни атоми на един и същ или различен въглероден атом в споменатия двувалентен радикал (d-Ι) или (d-2) са заменени с С_малкил, хидрокси или фенил.

Както се използва тук, халоген означава флуор, хлор, бром или йод;

С^алкил означава правоверижни или с разклонена верига наситени въглеводородни радикали, притежаващи от 1 до 4 въглеродни атоми, като например метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропил и подобни; С,^алкил включва С_малкил и по-високите негови хомолози, притежаващи 5 или 6 въглеродни ато ми, като например 2-метилбугил, пентил, хексил и подобни; С^циклоалкил се отнася до циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил; С^алкенил означава с права или разклонена верига ненаситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атоми като пропенил, бутенил, пентенил или хексенил; С_малкандиил означава метилен или 1,2-етандиил; С_{2 4}алкандиил означава бивалентен с права или разклонена верига въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 4 въглеродни атома като например

1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и техните изомери; С₁₅алкандиил означава бивалентен правоверижен или с разклонена верига въглеводородни радикали, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атоми като например метилен, 1,2етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил и техните разклонени изомери; С,_ ₆алкандиил включва С₁₅алкандиил и по-висшите хомолози, притежаващи 6 въглеродни атома, като например 1,6-хександиил и подобни. Терминът “CO” се отнася до карбонилна група.

Някои примери на групата R⁵ са:

Терминът “стереохимично изомерни форми”, използван тук, означава всички възможни изомерни форми, които съединенията с формула (I) могат да имат. Освен ако е казано друго, химическите наименования на съединенията означават смес от всички възможни стереохимични изомерни форми и смеси, съдържащи всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. По-конкретно стереогенни центрове може да има R- или S-конфигурацията, заместителите на бивалентните циклични (частично) наситени радикали могат да имат или цис- или транс-конфигурация.

Съдържащите двойни връзки съединения могат да имат Е или Z-стереохимия при тази двойна връзка. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (I) са очевидно в обхвата на изобретението.

Фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли, споменати по-горе, обхващат лечебноакгивни нетоксични присъединителни с киселина солеви форми, които съединенията с формула (I) могат да образуват. Фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли могат да се получат лесно чрез въздействие върху базовата форма с подходяща киселина. Подходящи киселини са например неорганични киселини като халогеноводородни киселини, например хлороводородна или бромоводородна, сярна, азотна, фосфорна и подобни киселини; или органични киселини като оцетна, пропионова, хидроксиоцетна, млечна, 1-кетопропионова киселина, оксалова (т.е. етандикарбоксилна), малонова, янтарна (т.е. бутандикарбоксилна киселина), малеинова, фумарова, ябълчена, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памова и подобни,

При въздействие на тези солеви форми с подходяща база, те могат да образуват свободните бази.

Терминът присъединителни с киселина соли, използван тук, включва също и солватите, които съединенията с формула (I), както и техните соли, са способни да образуват. Такива солвати са например хидратите, алкохолатите и подобни.

N-оксидните форми на съединенията с формула (I), които могат да се получат по из вестни на специалистите методи, включват такива съединения с формула (I), при които бивалентният радикал с формула А означава радикал с формула (Ь-1), в който R⁶ е различен от водород или бивалентния радикал с формула А означава радикал с формула (Ь-2), в която азотният атом е оксидиран до N-оксид.

Интересни съединения са тези с формула (I), при които са приложени едно или повече от следните ограничения:

а) бивалентният радикал -Z’-Z²- е с формула (е-4);

б) R¹, R² и R³ всеки от тях независимо означава водород, С₁₆алкил, хидрокси или халоген;

в) R⁴ означава водород и/или

г) Aik¹ означава С^алкандиил, евентуално заместен с хидрокси група, по-специално Aik¹означава CHj.

Първа група от по-специални съединения се състои от тези производни с формула (I), при които бивалентният радикал А има формулата (Ь-

1),

Втора група от по-специални съединения се състои от тези производни с формула (I), при които бивалентният радикал А има формулата (Ь2).

Предпочитани са съединенията с формула (I), в които R⁵ означава радикал с формула (с-1) в която X е кислород и Q е радикал с формула (d-Ι) или (d-2), в които евентуално един или два водородни атома при един или при различни въглеродни атома могат да са заместени с С_малкил.

По-предпочитани са съединенията с формула (I), при които R⁴ означава водород; А е радикал с формула (Ь-1), в която R⁶ е водород или С^алкил и Aik² означава С₂_₄алкандиил и R^s означава радикал с формула (с-1), в която X е кислород, R⁷ означава водород и Q е (d-2).

Други по-предпочитани съединения са тези с формула (I), в които R⁴ означава водород; А е радикал с формула (Ь-2) и R⁵ означава радикал с формула (с-1) в която X е кислород, R⁷означава водород и Q е (d-2).

Най-предпочитани са съединенията:

-[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2ил)метил]амино]-пропил]-тетрахидро-2(1 Н)-пиримидинон, негова стереоизомерна форма или фармацевтично приемлива присъединителна с ки6 селина сол;

(R)-l -[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран2-ил)метил]амино]-пропил]-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол и (R)-1 -[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран2-ил)метил]амино]-пропил]-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон[К-(В*,К*)]-2,3-дихидроксибутандикарбоксилат.

Съединенията от изобретението могат найобщо да се получат чрез алкилиране на междинно съединение с формула (Ш) с междинно съединение с формула (II), в която W е подходяща отцепваща се група, като например халоген. т.е. флуор, хлор, бром, йод, или в някои случаи W може да означава сулфонилокси група, например метансулфонилокси, бензенсулфонилокси, трифлуорометансулфонилокси и подобни реактивоспособни отцепващи се групи. Вза5 имодействието може да се осъществи в инертен по отношение на реакцията разтворител, например ацетонитрил или тетрахидрофуран и евентуално в присъствието на подходяща база като натриев карбонат, калиев карбонат, калциев оксид 10 или триетиламин. Бъркане може да ускори протичането на реакцията. Взаимодействието може да се проведе при температура в границите между стайна и тази на кипене на реакционната смес и, при желание, може да се проведе в автоклав 15 при повишено налягане.

(II)

Н - А - R⁵

(III)

Съединенията с формула (I) могат да се получат също така чрез редуциращо алкилиране на междинното съединение с формула (IV), в което Aik¹ ’ означава директна връзка или C_tian кандиил, последвано от известно в областта редуктивно алкилиране с междинно съединение с формула

Това редукгивно алкилиране може да се проведе в инертен по отношение на реакцията разтворител като дихлорометан, етанол, толуен или смес от тях, и в присъствието на редуциращо средство като борохидрид, например натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид или триацетокси борохидрид. Също така целесъобразно би било използването на водород като редуциращо средство в комбинация с подходящ катализатор, например паладий върху въглен, родий върху въглен или платина върху въглен. В случай на използване на водород като редуциращо средство, от предимство би било прибавянето на дехидриращо средство към реакционната смес например алуминиев трет.-бутоксид. За да се възпрепятства по-нататъшно нежелано хид45 риране на някои функционални групи в реактивите и в продукта от реакцията, може да се прибави също подходяща катализаторна отрова към реакционната смес, например тиофен или хинолин-сяра. За да се ускори скоростта на реагира50 не, температурата може да се повиши в грани ците между стайна и тази на кипене на реакционната смес и евентуално да се увеличи налягането на водорода.

Алтернативно съединенията с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на ки селинен хлорид с формула (V), в която Aik¹ ’ означава С,._$алкандиил или директна връзка, с междинно съединение формула (Ш) при подходящи реакционни условия.

Тази реакция може да се осъществи при условия на хидриране с газ водород в присъствието на подходящ катализатор като паладий върху въглен, родий върху въглен или платина върху въглен в подходящ разтворител като нап- 20 ример етилацетат в присъствието на магнезиев оксид. За да се избегне нежелателно по-нататьшно хидриране на някои функционални групи в реактивите или продукта от реакцията, може да се прибави подходяща отрова за катализатора 25 към реакционната смес, например тиофен или хинолин-сяра. За да се ускори скоростта на реакцията, температурата може да се повиши в гра ници между стайна и тази на кипене на реакционната смес и евентуално налягането на водородния газ да се повиши.

Съединенията с формула (Ι-а), определени като съединения с формула (I), в която R⁵означава радикал с формула (с-1), в която R⁷означава водород, X¹ е кислород или сяра и Q е бивалентен радикал с формула (d-2), могат да се получат при взаимодействие на междинно съединение с формула (VI) с междинно съединение с формула (VII) в инертен по отношение на реакцията разтворител като тетрахидрофуран или подобен разтворител

(VI)

(1-а)

Съединенията с формула (I) могат да се получат също така чрез превръщане на съединения с формула (I) едно в друго съгласно из вестни на специалистите методи на трансформиране. Например съединенията с формула (I), в 50 която R⁶ означава фенилметил, могат да се пре върнат в съответните съединения с формула (I), в която R⁶ означава водород, по известни в областта методи на дебензилиране. Това дебензилиране може да се осъществи по известни начини като каталитично хидриране при използването на подходящ катализатор, например платина върху въглен, паладий върху въглен в подходящи разтворители като метанол, етанол, 2-пропанол, диетилов етер, тетрахидрофуран и подобни. Нещо повече, съединенията с формула (I), в които R⁶ означава водород, могат да се алкилират, като се използват известни методи като редуктивно N-алкилиране с подходящ алдехид или кетон или съединенията с формула (I), в които R⁶означава водород, могат да взаимодействат с ацилхалогенид или киселинен анхидрид.

Съединенията с формула (I) могат също така да се превърнат в съответните N-оксидни форми, като се следват известни методи за превръщане на тривалентен азот в неговата Х-оксидна форма. Тази Х-оксидираща реакция може найобщо да се проведе при взаимодействие на изходния материал с формула (I) с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди са например водороден, алкален или алкалоземен пероксид, например натриев, калиев, подходящи органични пероксиди могат да включат перокси киселини като например бензенкарбоперокси киселина или халоген заместен бензенкарбоперокси киселина например 3-хлоробензен-карбоперокси киселина, пероксиалканови киселини, например пероксиоцетна киселина адкилхидропероксиди, например трет.-бутил хидропероксид, Подходящи разтворители са например вода, нисши алканоли, например етанол и подобни въглеводороди например толуен, кетони, например 2-бутанон халогенирани въглеводороди, например дихлорометан и смеси от такива разтворители.

Изходните вещества и някои от междинните съединения са известни съединения и са търговски достъпни или могат да се получат съгласно обичайни начини на взаимодействие, общоизвестни в областта. Например множество междинни съединения с формула (II), (VI) или (V) могат да се получат съгласно известни методологии, описани в W01993/017017 и WO1995/0053837.

Съединенията с формула (I) и някои от междинните съединения могат да притежават един или повече стереогенни центрове в структурата си, да са в R или S конфигурация като например въглеродния атом, носещ R⁴ заместителя, и свързаният към групата -Aik¹- -А-R⁵ въглероден атом.

Съединенията с формула (I), получени съгласно описаните по-горе методи, могат да се синтезират под формата на рацемични смеси от енантиомери, които да се разделят един от друг по известни начини. Рацемичните съединения с формула (I) могат да се превърнат в съответната диастереомерна солева форма чрез взаимодействие с подходяща хирална киселина. Тези диастереомерни полеви форми след това се разделят, например чрез селективно или фракционно кристализиране, и енантиомерите се освобождават от тях с алкали. Алтернативен начин на разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (I) включва течна хроматография при използване на хирална стационарна фаза. Тези чисти стереохимично изомерни форми могат също така да се получат от съответните чисти стереохимичии изомерни форми на съответните изходни вещества, при условие че реакцията протича стереоспецифично. За предпочитане е, когато се желае специфичен стереоизомер, съединението да се синтезира, чрез стереоспецифични методи на получаване. Тези методи използват предимно енантиомерно чисти изходни вещества.

Съединенията с формула (I) N-оксидните им форми, фармацевтично приемливите им соли и техните стереоизомерни форми притежават благоприятни релаксиращи фундуса свойства, както това се вижда от фармакологичния пример С-1, съгласно теста „Измерване на стомашния тонус чрез електронен баростат при кучета в съзнание”.

Нещо повече, както е показано във фармакологичен пример С.2 “Свиваща кръвоносните съдове активност при базиларната артерия”, съединенията от настоящето изобретение имат допълнителни благоприятни фармакологични свойства като имат малка или нямат свиваща кръвоносните съдове активност. Свиващата кръвоносните съдове активност може да причини нежелани странични ефекти като коронарен спазъм, който да предизвика болка в гърдите.

С оглед на способността на съединенията от настоящето изобретите да релаксират фунду са, те са полезни за лечението на състояния, свързани със затруднена или нарушена релаксация на фундуса като диспепсия, ранно засищаме, подуване и анорексия.

Диспепсията се описва като смущения в мотилността. Симптомите могат да се предизвикат от забавено изпразване на стомаха или с нарушена релаксация на фундуса при поемането на храна. Топлокръвни животни, включително хора (назовани тук с общия термин пациенти), страдащи от симптоми на диспепсия в резултат на забавено изпразване на стомаха, имат нормална фундусна релаксация и могат да се облекчат от симптомите си на диспепсия чрез прилагане на прокинетично средство като например цисаприд. Пациенти могат да има симптоми на диспепсия без да имат нарушено изпразване на стомаха. Техните симптоми на диспепсия са в резултат на хиперконтрактиран фундус или свръхчувствителност в резултат на намалена съгласуваност и неправилност в адаптивната фундусна релаксация. Хиперконтрактиран фундус се отразява в намалена съгласуваност в стомаха. „Съгласуваността в стомаха” може да се изрази като съотношение на обема на стомаха към упражненото от стомашната стена налягане. Съгласуваността на стомаха е във връзка със стомашния тонус, който е в резултат от тонусните свивания на мускулните фибри на проксималния стомах. Тази проксимална част на стомаха, чрез упражняване на регулирани тонусни контракции (стомашен тонус), осъществява резервоарната функция на стомаха.

Пациентите, страдащи от преждевременно засищане, не могат да приключат нормално храненето си, тъй като те се чувства заситени преди да са способни да завършат това нормално хранене. Обикновено когато индивидът започва да се храни, стомахът показва една адаптивна релаксация, т.е. стомахът релаксира, за да приеме поетата храна. Адаптивната релаксация не е възможна, когато е затруднена съгласуваността в стомаха, което води до накърнена релаксация на фундуса.

С оглед на полезността на съединенията с формула (I) следва, че настоящото изобретение също така осигурява метод за лечение на топлокръвни животни, включително хора (наречени общо пациенти), страдащи от нарушена релаксация на фундуса по отношение на поемане то на храна. Следователно, разработен е метод за облекчаване на пациенти, страдащи от състояния, като например диспепсия, ранно засищане, подуване и анорексия.

От тук използването на съединенията с формула (I) като лекарство за получаването на средство за лечение на състояния, включващи нарушена релаксация на фундуса при приемането на храна. Има се предвид както профилактично, така и лечебно приложение.

Симптомите на нарушена фундусова релаксация могат също да възникнат поради поемането на химически вещества, например Selective Serotonine Re-uptake Inhibitiors (SSRI’s), като флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам и сертралин.

Друго функционално сгомашночревно нарушение е дразнещият чревен синдром, при който се смята, че е свързан със свръхчувствителност на червата към разширяване. Оттук се счита, че модулирането на тази свръхчувствителност от съединенията от настоящото изобретение, притежаващи фундусни релаксиращи свойства, може да доведе до намаляване на симптомите при индивиди, страдащи от IBS. Във връзка с това е разработено използването на съединение с формула (I) за получаването на лекарство за лечението на IBS (дразнещ чревен синдром).

За изготвянето на фармацевтичните състави от изобретението ефективно количество от конкретно съединение, в базова или киселинноприсъединителна солева форма като активна съставка, се комбинира в хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да има най-разнообразни форми в зависимост от желаното приложение на препаративната форма. Тези фармацевтични състави е желателно да са в единични дозиращи форми, с предпочитание за орално, ректално или парентерално приложение. Например при изготвянето на състав в орално дозираща форма може да се използва всяка от обичайните фармацевтични среди като вода, гликоли, масла, алкохоли и подобни в случаите на орални течни препарати като суспензии, сиропи, елексири и разтвори: или твърди носители като нишестета, захари, каолин смазващи вещества, свързващи вещества, дезинтегратори и подобни в случаите на прахове пилюли, капсули и таблетки. Поради лекотата на приложението си таблетките и капсулите пред ставляват най-предпочитаниге дозиращи форми, за които очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За парентералните състави носителят обикновено ще включва стерилна вода, поне в по-голямата си част, въпреки че могат да се използват и други съставки, например такива за подпомагане на разтворимостта. Например могат да се приготвят инжекционни разтвори, при които носителят е физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от тях. Инжекционни суспензии могат също да се приготвят, в този случаи могат да се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и подобни. При подходящи за подкожно инжектиране състави, носителят включва евентуално повишаващо проникването и/или подходящо умокрящо средство евентуално комбинирано с минимални количества подходящи добавки от всякакъв характер, които добавки не предизвикват съществен дразнещ ефект върху кожата. Тези добавки могат да улеснят прилагането върху кожата и/или да подпомагат получаването на желания състав. Съставите могат да се прилагат по различни начини, например като трансдермална лепенка, за натриване, като мазило. Киселинноприсъединителните соли на (I), поради повишената си разтворимост във вода в сравнение със съответните базови ферми, са очевидно по-подходящи при изготвянето на препарати на водна база.

От особено предимство е да се формулират гореспоменатите фармацевтични състави в единични дозиращи форми за улеснение на приложението и уеднаквяването на дозировката. Дозиращите ед инични форми, както се използва тук в описанието и претенциите, се отнасят до физически отделни единици, подходящи за неразделно дозиране, всяка единица съдържаща предварително определено количество от активна съставка, изчислено за да предизвика желания лечебен ефект заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери на такива дозиращи форми са таблетки (покрити или непокрити), капсули, пилюли, прахообразни опаковки, кашети, разтвори или суспензии за инжектиране, дозиране с чаени или супени лъжици и подобни, както и събрани множества от такива.

За орално приложение фармацевтичните състави могат да имат формата на твърди дозиращи форми, например таблетки (както форми за дъвчене, така и за поглъщане), капсули или желатинови капсули, получени чрез обичайните средства с фармацевтично приемливи пълнители като свързващи средства (например предварително желатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат), смазващи вещества, например магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид); дезинтегратори (например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат); или умокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да са покрити по добре известни на специалистите методи.

Течните препарати за орално приложение могат да са под формата примерно на разтвори, сиропи или суспензии или могат да са под формата на твърд продукт, който да са разтваря преди употреба във вода или друг подходящ носител. Такива течни препарати могат да се приготвят по известни начини, евентуално с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитолен сироп, метилцелулоза, хидрокси-пропил метилцелулоза или хидрирани ядливи масла); емулгиращи средства (например лецитин или акация); неводни носители (например бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол) и консерванти (например метил или пропил р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).

Фармацевтично приемливи подсладители включват предимно най-малко един силен подсладител като захарин, натриев или калциев захарин аспарагин, ацесулфам калий, натриев цикламат, алитам, дихидрохалконов подсладител, монелин, стевиосид или захароза (4,1’,6’-трихлоро-4,1’,6’-тридеоксигалактозахароза), за предпочитане захарин, натриев или калциев захарин и евентуално масов подсладител като сорбитол, манитол фруктоза, захароза, малтоза, изомалт, ппокоза, хидриран глюкозен сироп, ксилитол, карамел или мед.

Силните подсладители обикновено се използват в ниски концентрации. Например в случая на натриев захарин концентрацията може да е в границите от 0.04 % до 0.1 % (т/о) на база общия обем на крайната формулировка и за предпочитане около 0,06 % при ниско дозиращите формулировки и около 0.08 % във високо дозиращите такива. Масовите подсладители могат да се използват в по-големи количества в границите от около 10 % до около 35 %, за предпочитане от около 10% до 15% (т/о).

Фармацевтично приемливи вкусови вещества могат да замаскират горчивите на вкус съставки в нискодозиращите формулировки. За целта се използват предимно плодови аромати като вишна, малина, касис или ягода. Комбинация от два аромата може да даде много добри резултати. При високодозиращите формулировки може да се изискват по-силни ароматизиращи вещества като например карамел и шоколад, мента, разни комбинирани аромати и други подобни фармацевтично приемливи силни аромати. Всеки от тях може да присъства в крайния състав в концентрация в границите от 0,05 % до 1 % (т/о). С предимство се използват комбинации от такива силни аромати. Използват се предимно аромати, които не подлежат на промени или загуба на вкус и цвят при киселите условия на препаратите.

Съединенията от изобретението могат също така да бъдат включвани в депо препарати. Такива препарати с депо действие могат да се прилагат чрез имплантиране (например подкожно или в мускула) или чрез мускулно инжектиране. Така например съединенията могат да се формулират с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например като емулсия в приемливо масло) или в йонообменна смола, или като слабо разтворими производни, например като слабо разтворима сол.

Съединенията от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез инжектиране, най-често венозно, мускулно или подкожно, например чрез инжектиране на болус или непрекъсната венозна инфузия. Препарати за инжектиране могат да бъдат като единични дозиращи форми, например в ампули или в контейнери, в които има много дози, с прибавен консервант. Съставите могат да имат такива форми като суспензии, разтвори или емулсии в масло или воден носител и могат да съдържат средства, подпомагащи формулирането като изотонизиращи, суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно активната съставка може да е под формата на прах за разтваряне преди употреба в подходящ носител, например стерилна свободна от пироген вода.

Съединенията от изобретението могат да се формулират също така в състави за рекгално приложение като супозитории или клизма със забавено действие, например съдържащи обичайни основи за супозитории като какаово масло или други глицериди.

За приложение през носа съединенията от изобретението могат да се използват например като течен спрей или прах или под формата на капки.

Препарати от изобретението могат евентуално да съдържат средство против газове като симетикон, алфа-О-галактозидаза и подобни.

Най-общо се смята, че лечебно ефективното количество ще е от около 0.001 mg/kg до около 2 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от около 0.02 mg/kg до около 0.5 mg/kg телесно тегло. Методът на лечение може да включва също така прилагане на активно вещество в режим на два до четири пъти взимане на лекарството дневно.

При описаните тук методи се използват следните, съкращения; “ACN” означава ацетонигрил; „THF* е тетрахидрофуран:, ДСМ” е дихлорометан; “DIPE” означава диизопропипов етер и “DMF” означава Ν,Ν-диметилформамид.

За някои химикали се използва химическата формула, например Hj за водороден газ, N₂, за азотен газ, СН₂С1₂ за дихлорометан, СН₃ОН за метанол, NH₃ за амоняк, НС1 за хлороводородна киселина и NaOH за натриев хидроксид.

Първо изолираната стереохимична изомерна форма се означава като “А”, а втората с “В” без по-нататък да се позоваваме на действителната стереохимична конфигурация

А. Получаване на междинни съединения

Пример А. 1

а) Разтвор на (+)-(К)-а-метилбензиламин (0.37 mol) в етанол (100 ml се прибавя към разтвор на 3,4дихидро-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилна киселина (0.36 mol) в етанол (200 ml). Сместа се оставя да изкристализира. Утайката се отфилтрува и се суши. Остатъкът се прекристализира 4 пъти от етанол. Утайката се отфилтрува и суши. Остатъкът се поема във вода, прибавя се НС1 10% и се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява, за да се получи 8.6 g(-)(R)-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксил на киселина (т.т. 85.5 С [a]²⁰ _D = -6.7° (с = 100 mg/10 ml в метанол)) (междинно съединение 1).

b) Междинното съединение (1) (2.14 mol) се бърка в толуен (1280) в инертна атмосфера. Прибавят се етанол (640 ml) и сярна киселина (21ml, 96%) при стайна температура. Реакционната смес се бърка и се кипи 3.5 h в инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Към нея се прибавя бавно натриев бикарбонат (68 g във вода (1900 ml) и тази смес се бърка 15 min. Органичният слой се отделя суши се, филтрува се и филтратът се концентрира до обем 600 mg. Концентратът, етилов естер на (-)-(К)-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран2-карбоксипна киселина, се използва направо в следващия етап на реакцията (междинно съединение 2)

c) Смес от толуен (1000 ml) и етанол (абсолютен, 520 ml) се бърка. При стайна температура се прибавя натриев борохидрид (2.13 mol) в инертна атмосфера. Сместа се нагрява до 50°С. Междинното съединение (2) (214 mol) се прибавя на капки при 50°С в продължение на 90 min и (екзотермична реакция, температурата се повишава с 15°С, необходимо охлаждане) Реакционната смес се бърка 90 min при 50°С. Прибавя се вода (1500 ml) при бъркане. След това на капки се прибавя 2-пропанон (100 ml) при леко охлаждане. Сместа се разлага с НС1 (180 ml). Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Получават се 295 g (-)-(R)-3 4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-метанол (междинно съединение 3).

d) Смес от междинно съединение (3) (0,18 mol) в толуен (110 ml) иЩ4-диетилеганамин (29 ml) се бърка и охлажда на ледена баня. Метилсулфонилхлорид (0.20 mol) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка 30 min при стайна температура. Прибавя се вода. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от DIPE

Утайката се отфилтрува и суши (вакуум),за да даде 31.4 g 72.0% от (К)-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-метанол метансулфонат (естер) (междинно съединение 4).

Пример А.2

а) Смес от (±)-3,4-дихидро-2Н-бензопиран-2-карбонилхлорид (0.5 ml) в Ν,Ν-диметилацетамид (150 ml и DIPE (350 ml) се хидрира с паладий върху активен въглен (10 %, 5.0 g) като катализатор в присъствието на разтвор на тиофен в метанол (4 %, 4 ml). След поглъщане на водород (1 еквивалент), катализаторът се отфилтрува. Прибавя се метанол (100 ml), за да се получи сместа (А). Смес от 1,1-диметилетилов естер на [1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-карбаминова киселина (0.45 mol) в метанол (500 ml) се хидрира с паладий върху активен въглен (10 %, 5 g) като катализатор. След поглъщане на водород (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява, за да даде остатъка (В). Смес от остатъка (В) и сместа (А) и метанол 100 ml) се хидрира с паладий върху активен въглен (5 g) като катализатор в присъствието на разтвор на тиофен в метанол (4%. 3 ml). След поглъщане на водород (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се поема във вода и се екстрахира с диетилов етер. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и филтратът се обработва с активен въглен, филтрува се върху дикалит и разтворителят се отстранява. Остатъкът се прекристализира от DIPE филтрува се и се суши, за да даде 64.4 (41.8%) от продукта (фракция 1).Част (6.3 g) от тази фракция се прекристализира от DIPE, филтрува се и се суши, за даде 4,53 продукт. Филтратът се концентрира, бърка се и получената утайка се отфилтрува и суши, за да даде 35 g (22.4 %) от (±)-[1-[(34-дихидро-2Н-1бензопиран-2-ил)метил]-4-пиперидинил]карбамат (фракция 2) (междинно съединение 5).

b) Смес от междинно съединение (5) (фракции 1+ 2) в метанол (1300 ml) и разтвор на хлороводородна киселина в 2-пропанол (400 ml) се бърка една нощ при стайна температура. Утайката се отфилтрува и суши, при което се получават 72 g от продукта. Част от тази фракция се разтваря във вода, алкализира се и се екстрахира с диетилов етер. Отделеният слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява, за да даде 36.9 g (±)-1-[(3,4—дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-4-пиперидинамин (междинно съединение 6).

c) Смес от междинно съединение (6) (0.047 mol) и акрилонитрил (0.04/ mol) в етанол (250 ml) се бърка и кипи една нощ. Разтворителят се изпарява Остатъкът се пречиства върху силикагел върху стъклен филтър (елуент: метиленхлорид/метанол от 95/5 до 90/10). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Прибавя се толуен и ацеотропно се отдестилира на ротационен изпарител,за да се получи

11.5 g (81.9 %) (±)-3-[[1-[(‘3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-ил)метил] -4-пиперидиннл] амино]пропаннитрил (междинно съединение 7).

d) Смес от междинно съединение (7) (0.013 mol) в разтвор на амоняк в метанол (200 ml) се хидрира с Рений никел (3.0 g) като катализатор. След поемането на водорода ^еквивалента) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява, давайки 3.6 g (±)-Ν-[1-[(3,4дихидро-2Н-1-бензопиран 2-ил)метил]-4- пиперидинил]-1,3-пропандиамин (междинно съединение 8).

Пример А.З

a) Смес от 1-[2-хидрокси-3-метил-4-(фенилметокси)фенил]-етанон (0.098 mol) и диетилов естер на етандикарбоксилна киселина (0.1 lmol) в толуен (100 ml) се прибавя на капки към смес от натриев метоксид (0.22 mol) в толуен (150 ml). Реакционната смес се бърка и кипи 2 h. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се прибавя към оцетна киселина (150 ml) и хлороводородна киселина (50 ml). Реакционната смес се бърка и кипи 1 h. Сместа се излива върху лед.

Получената утайка се отфилтрува и суши (вакуум; 70°С), за да даде 29 g (95.4%) 8-метил-4-оксо-7 -(фенилметокси)-4Н-1 -бензопиран2-карбоксилна киселина (междинно съединение 9).

b) Смес от междинното съединение (9) (0.093 mol) и метансулфонова киселина (11 g) в метанол (500 ml) се хидрира с паладий върху активен въглен (3 g) като катализатор. След поемането на водород (4 еквивалента) катализаторът се отфилтрува. Филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM и органичният слой се промива с вода, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява, за да се получат 19.2 g (±)метил 3,4-дихидро-7-хидрокси-8-метил-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилат (междинно съединение 10).

c) Реакцията протича под поток от азот. Разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (25 %) се прибавя на капки към смес от междинно съединение (10) (0.077 mol) в толуен (250 ml) и тетрахидрофуран (20 ml) при бъркане и температура

-70°С. Реакционната смес се бърка 1 h при -70°С и след това се разлага с метанол (35 ml). Реакционната смес се излива във вода и сместа се подкислява с хлороводородна киселина. Органичният слой се отделя и се промива с вода. Водната фаза се екстрахира с DCM. Събраните органични слоеве се сушат, филтруват се и разтворителят се изпарява, давайки 13 g (87.8 %) ± 3,4-дихидро7-хидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксаддехид (междинно съединение 11).

Пример А.4

a) Смес от 1Ч-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1,3-пропандиамин (0.035 mol) и 2,2-диоксид 1,3,2-бензодиоксатиол (0.035 mol) в 1,4диоксан (250 ml се бърка и кипи една нощ и след това се бърка 2 дни при 20° С. Разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира от ацетонитрил/вода. Утайката се отфилтрува и се суши, за да се получи 7.65 g тетрахидро-2-[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-2Н-1,2,6-тиадиазин, 1,1-диоксид (междинно съединение 12).

b) Смес от междинно съединение (12) (0.021 mol) в метанол (150 ml) се хидрира с паладий върху активен въглен (2.0 g) като катализатор. След поемането на водород (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът изкристализира от ацетонитрил. Утайката се отфилтрува и суши, за да даде

2.3 g (50,3 %) от продукта, филтратът се изпарява. Прибавя се толуен и ацеотропно се изпарява на ротационен изпарител, за да се получи 1.4 g (30.6 % тетрахидро-2-(4-пиперидинил-2Н-1,2,6тиадиазин 1,1-диоксид (междинно съединение 13).

Пример А.5

a) Смес от 1-(фенилметил)-4-пиперидинметанамин (0,076 mol) и акрилонитрил (0,076 mol) в етанол (250 ml) се бърка и кипи в продължение на 4 h. Разтворителят се изпарява, за да се получат 20.0 g (102.4% суров остатък използван в следващата реакция без допълнително пречистване) 3-[[[1-(фенилметил) -4-пиперидинил]метил]амино]-пропаннитрил (междинно съединение 14).

b) Смес от междинно съединение (14) (0.078 mol) в разтвор на амоняк в метанол (400 ml) се хидрира с Рений-никел (3 g) като катализатор. След поглъщането на водород (2 екв.) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпа рява, за да даде 20.2 g (99.4 %, използва се в следващия етап без допълнително пречистване) N-[[ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]метил] -1,3пропандиамин (междинно съединение 15).

c) Смес от междинно съединение (15) (0.027 mol) и 1,1'-карбонилбис-1 Н-имидазол (0.027 mol) се бърка и кипи една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел елуент метиленхлорид/метанол/амоняк 93/7). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, за да даде 2.9 g продукт. Част от тази фракция (θ>5 g) се прекристализира от ацетонитрил, отфилтрува се и се суши, за да даде 0.14 g тетрахидро-1 -[[ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-2(1Н)-пиримидинон (междинно съединение 16).

d) Смес от междинното съединение (16) (0.0084 mol) в метанол (150 ml) се хидрира с паладий върху активен въглен (1 g) като катализатор. След поглъщането на водород (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява, при което се получават 1.25 g (75.9 %) тетрахидро-1-(4-пиперидинилметил)-2(1Н)пиримидинон (междинно съединение 17).

В. Получаване на крайни съединения

Пример В. 1

Смес от междинно съединение (4) (0.011 mol), 1-(3-аминометил)-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон (0.011 mol) и калциев оксид (1 g) в тетрахидрофуран (50 ml) се бърка една нощ при 100°С (автоклав). Реакционната смес се филтрува през дикалит и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/ амоняк) 95/5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява Остатъкът се разтваря в етанол и се превръща в сол на етандикарбоксилна киселина (1:1) Утайката се отфилтрува и се суши (вакуум), за да даде 2.2 g (50,8 %) (R)1 -(3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]-тетрахидро-2(1Н) пиримидинон етандикарбоксилат (1:1);[а]= -54.56°С (с = 0.1% в ОМР)(съединение 3).

Пример В.2

Смес от 3.4-дихидро-2Н-1-6ензопиран-2карбоксалдехид 0.015 mol) и 1-((3-аминопропил)тетрахидро-2(1Н) -пиримидинетион (0.01 mol) в метанол (150 ml) се хидрира в продължение на 2 дни при стайна температура (атмосфер но налягане) с паладий върху активен въглен (2 g) като катализатор. След поемането на водорода (1 екв.) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент:метиленхпорид/метанол/амоняк) 95/5) Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етанол и се превръща в сол на етандикарбоксилна киселина(1:1) с етандикарбоксилна киселина (0.3 g; 0,0124 mol). Утайката се отфилтрува и се суши (вакуум), за да даде 0.3 g (7 %) (±)-1-[3-[[(3,4-дихидро- 2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]-тетрахидро-2(1Н), пиримидинтион етандикарбоксилат (1:1); т.т 217.6°С (съединение 14)

Пример В. 3

Смес от (-)-(К)3.4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонилхлорид (0,2 mol) и магнезиев оксид (40 g) в етилацетат (350 ml) се хидрира при 25°С паладий върху активен въглен (10 %) (5 g) като катализатор в присъствието на разтвор (4 %) на тиофен в метанол (5 ml). След поглъщането на водорода (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрува и филтратът се събира в смес от калиев ацетат (7 g) и метанол (200 ml). Смес от 1-(3-аминопропил) -тетрахидро-2(1Н) пиримидон (0.2 mol) в метанол (200 ml) се прибавя и сместа се хидрира (16 h при 25°С; 16 h при 50°С) с родий върху активен въглен (5%,3 g) като катализатор в присъствието на разтвор (4 %) на тиофен в метанол (3 ml). След поемането на водорода катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разбърква с вода, прибавя се 50 % NaOH и се екстрахира с DCM. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се оставя една нощ да престои в 2-пропанон (500 ml). Горната течност се отдекантирва и остатъка се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк) 95/5), Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава (R)-1 -[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил) метил]амино]пропил]-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (съединение 2)

Пример В.4

Г-карбонилбис-1 Н-имидазол (0.02 mol) се прибавя към разтвор на (±)-N-(3-aMHHonpoпил)-№-[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2ил)метил]-№(фенилметил)-1,3-пропандиамин (0.02 mol) в тетрахидрофуран (100 ml). Реакционният разтвор се бърка 17 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Прибавя се вода към остатъка и сместа се екстрахира с толуен. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира от етилацетат (50 ml). Утайката се отфилтрува и се суши, да даде 3.3 g (42 %) (±)-1-[3-[[3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран -2-ил) метил] (фенилметил )амино] пропил] -тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (съединение 13) с т. т 94.7° С.

Пример В .5

Дифенилов естер на цианокарбонимидна киселина (0,01 mol) се прибавя към разтвор на (±)-К-(3-аминопропил)-№-[(3.4-дихидро-2Н-1 бензопиран-2-ил)метил]-13-пропандиамин (0.01 mol) в метиленхлорид (100 ml при бъркане и стайна температура. Реакционната смес се бърка 17 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент- метиленхлорид/метанол/амоняк) 95/5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етанол (50 ml) и се превръща в сол на етандикарбоксилна киселина (1:1)с етандикарбоксилна киселина (1.27 g; 0.01 mol). Утайката се отфилтрува и се суши (вакуум), за да даде 2.5 g (59.9 %) (±)-[1-[3-[[(3,4-дихидро2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]хексахидро-2-пиримидинилиден]цианамид етандикарбоксилат (1:1); т.т. 177,5°С (съединение 21).

Пример В.6

Разтвор на съединение (13) (0.009 mol) в метанол (150 ml) се хидрира при 50°С с паладий върху активен въглен (2g) като катализатор. След поемането на водород (1 екв.) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в етанол (100 ml) и се превръща в сол на етандикарбоксилна киселина (1:1) с етандикарбоксилна киселина (1.16 g; 0 009 mol). Утайката се отфилтрува и се суши (вакуум), за да даде 2.8 g (79.1%) (±)-1-[3-[[(3,4 дихидро 2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]-тетрахидро-2( 1 (Н)-пиримидинон етандикарбоксилат 1:1): т.т. 226.3°С (съединение 1)

Пример В 7

Смес от съединение (2) (0,0125 mol) и 2пропанон (0,017 mol) в метанол (150 ml) се хидрира при 50°С с паладий върху активен въглен (2 g) като катализатор в присъствието на разтвор (4 %) на тиофен в метанол (2 т1).След поемането на водород (1 екв.) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк) 94/5/1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суши,за да даде 2.226 g (Я)-1-[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил) метил] (1-метилетил)амино]-пропил]- тетрахидро-2(Н)-1 -пиримидинон (съединение 12).

Пример В.8

Разтвор на (RR,SS)-3,4-flHxnnpo-2-OKCHранил-2Н-1-бензопиран (2,5 g) и 1-(4-пиперидинил)-2-имидазолидинон (2.4 g) в етанол (70 ml) се бърка 16 h при температура на кипене. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява до сухо, за да даде 3.7g (RR,SS)-1 -[ 1 -[2-(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)-2-хидроксиетил]-4-пиперидинил]-2имидазолидинон (съединение 20)

Пример В.9

Смес от№’-циано-К-[1-[(3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-ил)метил]-4-пиперидинил]-М’(2,2-диметоксиетил)гуанидин (0.0153 mol) и хлороводородна киселина (0.5 N 46 ml) в тетрахидрофуран (160 ml) се бърка и кипи в продължение на 100 min. Прибавя се ледена вода. На порции се прибавя натриев карбонат, за да се получи ясно разделяне. Органичният слой се отделя, прибавя се метиленхлорид и всичко се промива с вода, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се отделя и се пречиства чрез колонна хроматография върху сликагел (отделяне на първото съединение елуент:метиленхлорид/метанол/амоняк) 95/5; отделяне на второто съединение: метиленхлорид/метанол/амоняк) 90/10). Двете чисти фракции се събират и разтворителите им се изпаряват. Всеки остатък изкристализира от ацетонитрил. Всяка утайка се отфилтрува и суши, за да даде 1.75 g [ 1 -[ 1 -[3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]-4пиперидинил]- 1Н-имидазол-2-ил]цианамид (съединение 59) и 0.48 g (±)-[1-[1-[3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]-4-пиперидинил]-1 Н-имидазол-2-ил]уреа (съединение 66).

Пример В. 10

Съединение (139) (0,0039 mol), ВВг₃, (0.03 mol, 1М в метиленхлорид, 30 ml) и метиленхло рид (50 ml) се смесват и охлаждат на ледена баня. Реакционната смес се бърка 2 h при 20°С Сместа се разлага с вода/амоняк (50/50; 100 ml) при охлаждане в ледена баня. Сместа се бърка 1

h. Органичният слой се отделя, суши се, фил- 5 трува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира от етанол. Утайката се отфилтрува и се суши, за да даде 0.60 g (±)-(R*,S*)- 1[1-[2-(3,4-дихидро-8-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-ил)-2-хидроксиетил]4-пиперидинил]- 10 3,4,5.6-тетрахидро-2(1Н)-пиридинон (съединение 141).

Пример В. 11

Смес от съединение (150) (0.0028 mol) в метанол (100 ml) се хидрира с паладий върху 15 активен въглен (10%, 1.0 g) като катализатор. След поемането на водород (1екв.) катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в метанол/DIPE и се превръща в етандикарбоксилната сол (1:1). Утайката 20 се отфилтрува и се суши, за да даде 0. 56 g (46.7 %) [R(R*,R*)]-l-[3[[2-3,4-flHXHflpo-2H-lбензопиран-2-ил)-2-хидроксиетил]амино]пропил]-3,4,5,6-тетрахидро-2( 1 Н)-пиридинон етандикарбоксилат (1:1) (съединение 145). 25

Пример В .12

Смес от съединение (34) (0.0066 mol), Pd(OAc)₂ (0.050 g), 1,3-пропандиил-бис[дифенилфосфин] (DPPP) (0.200 g) и NH₃ (20 g , газ) в тетрахидрофуран (100 ml) се бърка една нощ 30 при 150° С под въглероден монооксид и налягане 0.51 10⁶ Pa (5 atm). Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява и пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк) 95/5). 35 Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, за дадат (±) -2-[[[3-хексахидро-2-оксо-1 -пиримидинил)пропил] (фенилметил)амино]метил] -3.4-дихидро-2Н -1-бензопиран-6-карбоксамид (съединение 51)

Пример В. 13

Триетиламин (0.01 mol) се прибавя към съединение (3) (0,0066 mol) в метиленхлорид (50 ml). Прибавя се ацетилхлорид (0.0066 mol) и реакционната смес се бърка 24 h при стайна температура. Сместа се промива с вода, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява, за да даде 1.91 g етил Щ)[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил][3-хекексахидро-2-оксо-1-пиримидинил)пропил]кар6амат (съединение 56).

Групата

при съединенията с формула (I) се номерира както следва,

В таблиците от F-1 до F- 8 са дадени съединенията, които се получават съгласно един от горните примери. В таблиците са използвани следните съкращения: С₄Н₆О₅ представлява сол на 2-хидроксибутандикарбоксилна киселина (сол на ябьлчената киселина); С₂Н₂О₄ означава сол на етандикарбоксилна киселина; С₄Н₆О_б означава сол на [R-(R* Д*)]-дихидрокси-бутандикарбоксилна киселина (сол на L-винена киселина), (Е)-С₄Н₄0₄ означава сол на (Е)-бутендикарбоксилна киселина (сол на фумарова киселина); (Z)-C₄H₄O₄ означава сол на (Z)-2-6yreHдикарбоксилна киселина (сол на малеинова киселина); CjHjO означава етанолат: С₃Н₈О означава 2-пропанолат и с. С₆Н_П означава циклохексил.

Таблица F-1

No	прим J No i	R¹		R⁷	X	физически данни
____ 1	' B.6	H	H	......ff””¹	~0~	“07Η7>ΰϊ:ΐ)·?Γ 226.3° С
2	B.3	H	H	H	0	(R); [αΤο =-61.19⁷⁵ (С=0.1 % в DMF)
3	B.1	H	H	H	0	(R); .C₂H₂O₄ (1:1) [0^(,=-54.56° (c=0.1 % в DMF)
4	B.1	H	H	H	0	(R)(+)-[R-(R,R)]-.C₄H₆O₆ (1:1).H_?0 (1:1) [«]% = -45.45° (c=0.1 % в CH₃OH)
	B.1	H	H	H	s :	(R);.C₂H₂O₄ (1:1): т.т. 216.9° C
6	B.1	H	H	H	0	(S); C₂H₂O₄ (1:1); [α]“₀ = +51.67° (c=0.1 % в CH₃OH)
7	B.3	H	H	С.СбН\|\|	0	C₂H₂O₄ (1:1)
9	B.1	6.F	H	H	0	C₂HA (1:1)
10	B.3	7-CHiF CH₃	H	H	0	.......хдапй т.т. 208.3^v c
11	B.1	H	-CH₃	H	0	(R)
12	B.7	H	-CH- (СНз)₂	H	0	(R)
13	B.4	H	-CH₂. Сб^5	H	0	т.т. 94.7°C
14	B.2	H	H	H	0	(±);.(Z).C₂H₂O₄ (1:1) т.т. 217.6° C
28	B.3	H	H	H	ό	(R);.(Z)-C₄H₄O₄ (1:1)
29	B.3	H	H	H	0	(R);.(EFCJF₄O₄ (1:1)
30	B.3	H	H	H	0	(R),.HCI (1:1)
31	B.3	H	H	H	0	.2HBr.H₂O
32	B.3	H	H	H	0	(R); .C₄H₆0₅(1:1).H₂O (1:1)
33	B.1	6-Br	H	H	0	.C₂H₂O₄ (1:1) т.т. 220.9° C
34	B.1	6-Br	H	-CH₂. C₆H₅	ό

No	прим No	R	R°	R^T	X	физически данни
35	B.1	6-CN	H	H	0	.С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 226.3° С
36	B.1	7-C (СНз)₃	H	H	0	.С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 204.4° С
37	B.2	6-CH₃	H	H	0	.С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 215.4° С
38	B.1	6-^00^ C₂H₅	H	H	ό	,С₂Н₂0₄ (1:1) т.т. 226.8° С .
39	B.1	5-OCH?	H	H	0	,С_гН_яО₄ (1:1)
40	B.1	5-OCH₃	H	H	0
41	B.1	8-OCH₃	H	H	0	. С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 21 16°“С
42	B.1	8-OCH3	H	H	0	-
43	B.1	7-OCH3	H	H	0	~£₂НД (1:1) т.т. 218Ϊ3⁰ С
44	B.1	7-OCH₃	H	H	ϋ	-
45	B.1	6-OCH3	H	H	0	.С₂Н₂О₄ (1:1)
46	B.1	6-OCH₃	H	H	0	-
47	B.10	7-OH	H	H	0	С₂Н₂0₄ (2:3) т.т. 165.8° С
48	B.10	6-OH	H	H	ό	.С₂Н₂О₄ (2:1) •С₂Н₆О (1:1)
49	B.10	5-OH	H	H	0	С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 205.4° С
50	B.1	6-NH- COCH3	H	H	0	.С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 215.7° С
51	B.12	6conh₂	H	-CH₂. C₆H₅	0
52	B.11	6conh₂	H	H	0	С₂Н₂О₄ (1:1)
53	B.2	H	H	H	0	.HCI (1:1); т.т. 162.5° С
54	B.2	H	H	-CH₂. C₆H₅	ό	.С₂Н₂О₄ (2:3) т.т. 154.8° С
55	B.2	H	H	-CH- СНз)₂	0	~.ξ>Η₂Ο₄ (1:1); т.т. 178° С
56	B.13	H	H	(CO)O- CH₂- CH₃	0	(R)
57	B.13	H	H	(CO)OС(СНз)з	ό	(R)

Таблица F-2

No	Пр. No	R*	R'	=x	m	0	физически данни
15	B.1	H	H	=0	0	-(CH₂)₂-	т.т. 144.2° С
16	B.4	H	H	=0	0	^:(Ch₂F	-
17	в.з	H	H	=0	0	-(СНг)з-	(6)4^0=-73.81° (с=0.5 % в СН₃ОН)
18	B.2	H	H	=0	1	-(CH₂)₃-	(R)
58	В.8	CH₃	H	=0	0	-(СНг)_г-	т.т. 150.6° С
59	В.9	H	H	= NCN	0	-CH = CH-	-
60	B.2	H	H	= 0	0	-СН₂СНОНСН₂-	т.т. 147.7° С
61	B.2	H	H	= 0	0	-СН₂С(СНз)₂СН₂-

Таблица F-3

Yo---------

No	Пр. No	R	R²	-Aik -A-R°	физически данни
19	В.2	7-ОН	8- СН₃	0 Л —CHj—N—(СН₂)з N N н	-С₂Н₂О₄ (2:1); ,Η₂0 (1:2)
21	В.5	Н	н	А/ —CHj—N—(CHjJj Ν Ν н Υ/Ι	.С₂Н₂О₄ (1:1); т.т. 177.5° С
22	В.2	Н	н		(R)

No	Пр. No	R	R²	-Alk-A-R³	физически данни
23	В.Ь	Η ’	' Η	,CN Д ζ^Η
24	B.2	Η	Η	СГ“ ~^СНгЛ_у	[R.(A)J
25	B.2	Η	Η	—CHj—N^__	(R.(B)]
62	B.1	Η	Η		т.т. 152.5° C
63	B.1	Η	Η	— (CH₂)r-N^^^---N^N— H	т.т. 135.2° C
64	B.8	Η	Η	N—CN -CH—CHj—Ν \ -Ν N—H in	(SS.RR); т.т. 202.1° C
65	B.4	Η	Η	-CH-'-CHj-N >\|—H	(±);.2H,O.HCI
66	В.9	Η	Η	NH—CONH_a -^сн<>0	-

No	Пр. No	R¹	R²	-Alk-A-R³	физически данни
67	B.2	Η	Η	ο 1 —CH₂~N--(СН₂)₂ Ν ΝΗ 1. 'X	.HCI (1:1) т.т. 166.9° C
68	B.2	Η	Η	0 1 —CH.N--(CH,k—Ν ΝΗ 1 I j Η	C₂H₂0< (1:1);
69	B.1	Η	Η	0 ? 1 —C—Ν--(CH₂)s-N ·ΝΗ X H₃ci сн₃	(R);
8	B.1	Η	Η	0 J -CH2-N--(CH2)5- Ν ^NH Η	(R);.C₂H₂O₄ (1:1) [0.^)=-65.77⁰(c=0.1 % в DMF)
70	“B^	Η	Ή~~	I —CHi-N-(CH^N yi X HjC CH,	-
71	B.2	Η	Η		.HCI (1:1) т.т. 223.9° C
72	B.2	Η	Η	o Λ —CHj—N—(CH2)5-N>IH OH	,C₂H₂O₄ (1:1); т.т. 213.9° C
73	B.2	Η	Η	o 1 —CHj— N--(CHjJj—N N—η	.HCI (1:1)

Таблица F-4

Aid---A---R5

No	Пр. No	R	-Alk'-A-R^a	физически данни
26	B.1	H	—CHj—hf H	т.т. 181.0° С
2/	B.1	H	—(CHa)—	—т.т‘ 187.8’ U—
74	B.4	H	Ϊ —Ch^-N-CCHab—IjOjlH CHa ό
75	B.6	H	Ϊ —C^-N-(CHa)3—IjOjlH H 4/	.HCI (1:1)
76	B.2	H	I —CI-fr-N-iCHah—IjT'-NH ^B X
77	B.2	H		.HCl (1:1)
78	B.2	H	η ατ —CHa-N^ {,

No	Пр. No	R	-Alk'-A-R	физически данни
79	B.2	H	rV?“ —СНз-МхЖ fe	[α]% =+23.35° (c=4.8 мг/мл в СН₃ОН)
80	B.2	H	Γ“Ί <ΎΥ^Η—CH2-h<> J,	[а]% =-21.29° (с=5.1 мг/мл в СН₃ОН)
81	B.2	H	n и —CHrNH-tCHjfe-N^.N—CH₂-4^ T	.С2Н2О4 (2:3); т.т. 149.2° С
82	B.2	H	—CHj-NH-iCHjJa-	.С₂Н₂О₄ (2:3);
83	B.2	H	—Ж⁰	т.т. 127.9° С
84	B.2	H	n r· —CHj-NH- (CH2)f“N^.N—CH—CHj I o	.HCI (1:1) т.т. 127.2° С
85	B.2	H	VV> —CHrNH-iCH^N^^k^
86	6.2	H	n	т.т. 204.8 U

No	Πρ· No	R	-Aik -A-R^J	физически данни
87	B.2	H	ΗΛχΛΗ, xc	т.т. 234/ГС
88	B.2	H	Λ —CHrMH-tCHzir-^^NH I	.С2Н2О4 (1:1);
89	B.2	H	I —еИг-Д— (СИзЪ—fj<JNH	.С2Н2О4 (1:1);
90	B.2	7- OCH₃	n —Ofe-fj—(СНг)з—N^NH	TgHA (1:1);
91	B.8	H	0 J —CH·—CHj-^l—(СН/з—Ν' ^XN—H OH CH, ό
92	6.11	H	0 JI —CH —СНг-Д—(СН₂)з—N NH OH	.С2Н2О4 (1:1);
93	B.2	6- OCH₃	—CHj-N—(CHjJa—liT^NH T	С2Н2О4 (1:1);

No	Πρ· No	R	-Aik -A-R^J	физически данни
94	B.2	H	1 —CHz-N— (CH2)₄— X	.C2H2O4 (1:1);
95	B.2	H	Оуд	гт. 178° C
96	B.2	8- OCH₃	—СНг—Ц—(СН^з—Ν^^ΝΗ	.C2H2O4 (1:1);
97	B.2	H	I —CH2-N-(CH2)3—hr^NH ’ H J \| σ	.С₂н₂о₄ (1:1);
98	B.2	7- OCH₃	I —Chh-N-iCH^—f< NH X	С_гН_гО₄ (1:1);
99	B.2	H	I	.С2Н2О4 (1:1);
100	B.5	H	r —CIVN—(CH^—NT Ъ1Н ^H o	.С2Н2О4 (1:1);

Таблица F-5

Съед. No	Пример No	-R³	физически данни
101	B.1	—H 4	т.т. 183.5° C
102	B.1	<? . X	?т. 174 - 174.6° C-----
103	B.1	—N^N—H бн^сн^⁰	(А); т.т. 171 - 172°У
104	B.1	o —N^N—H	(±); т.т. 160 - 165.8° C
105	B.1	0 —CHj H3C Ънз	i’HBr (1:1); т.т. 260° С
106	B.1	—	т.т. 157.3° С

Таблица F-6

No	Пр. No	R¹	ΊΓ~	R^z	A	Q	физически данни
20	B.8	H	H	H	—V \—	-(СНг)₂-	(SS.RR); Т.Т. 178.3° С
107	B.8	H	H	H	-Ο	сК	(SS.RR); т.т. 214.4° С
708“	B.8	H	H	H	—/ —		(SR.RS); т.т. 178.3° С
109	B.8	H	H	H		(СН^г*	~(RS;SR); т.т. 193.7° С
110	B.8	H	H	θδΗβ	-<У	-(СНЖ-	(RS.SR); т.т. 172.2° С
111	B-.8	H	H	ΟδΗ_β	-ο	“(СН^г*	(RS.SS); т.т. 192.4° С
112	B.8	5-0- CH₃	H	Η	—^Ν\ /—	-(СНг)_г-	(RS.SR); т.т. 203.4° С
113	B.8	H	CH₃	Η	—hi --	'(СНг)₂-	(А); т.т. 175.7° С
114	B.8	H	H	Η	-40-	(СНг) ₂-	(-)-(RS); т.т. 150.2° С
115	B.8	H	H	Η		-(СН₂)₂-	(+)-(SR); т.т. 158.2° С

No	Пр. No	R’	FT“	R'	A	Q	физически данни
116	B.8	6-F	H	H	-o		(+MSR); т.т. 169.6° C
117	B.8	H	H	H		-(CHJr	(RS,SR); т.т. 186.7° C
118	B.8	H	H	H	-fy-	-(СНг)₃-	(RR.SS); T.T. 195.7° C
119	B.8	6-Br	H	H	-o-	(CH 2)2^-	(SR, RS); т.т. 180.3° C
120	B.8	6-Br	H	H	-o	-(CHaJr	(SS.RR); т.т. 183.0° C
121	B.8	6-F	H	H	-O-	(СН^г“	(-); T.T. 166.1° C
122	B.8	6-F	H	H		-(СНг)₂-	(+)-(SS); т.т. 151.2° C
123	B.8	6-F	H	H	-€>	(CHg^^-	(-)-(RR); т.т. 160.6° C
124	B.8	H	H	H		--CH—CHj— CeHs	(RS,SR); т.т. 203.4° C
125	B.8	H	H	H	——CH J—		(RS,SR); т.т. 165.6° C
126	B.8	^L H	H	H	—U У-СН,-	-(CHaV	(RR.SS); т.т. 168.3° C
127	B.8	H	H	H	--^N\ --	(CH₂)₃-	(+)-(SR); т.т. 189.6° C
128	B.8	H	H	H	~o~	-(CHp-h-	(-); T.T. 184.2° C

No	Πρ. No	R¹	ПГ	R'	А	Q	физически данни
129	В.8	8-0сн₃	н	н		-(СН^г-	(RR.SS); т.т. 142.6° С
130	В.8	8-0- СН₃	н	н	о	-(СН^₂-	(RS.SR); т.т. 164.1° С
131	В.8	8- ОН	н	н		-(СН^г-	(RR.SS); т.т. 194.6° С
132	В.8	8- ОН	н	н		-(СНг)_г-	(SR.RS); т.т. 184.3° С
133	В.8	Н	н	н	—ν'⁷ \--	0	(RFLSS); т.т. 208.6° С
134	В.8	Н	н	н	-О-	О=С^ А') ό	(RS.SR); т.т. 236.4° С
135	В.8	Н	н	н		-(СН^г*	(RR,SS);.HCI т.т. 179.9° С
136	В.8	Н	н	н		-(СНг)₂-	(RS,SR);.HCI т.т. 186.8° С
137	В.8	Н	н	н	-о	-(СНг),-	(R, S); т.т. 164.4° С
138	В.8	Н	н	н	-о-	-(СНг)₄-	(R. R); т.т. 155.8° С
139	В.8	8-0- сн₃	н	н	-о	-(СН^з-	(R. S); С₃Н₈О (1:1
140	В.8	8-0- сн₃	н	н	-Ο^-	-(СН^з^-	(R. R);

No	Πρ· No	R*	IT	R	A	Q	физически данни
141	B.10	8- OH	H	H	-o	-(CHs)_r	(R*. S·);
142	B.10	8- OH	H	H	-Ο”	-(CHJ_r	(R. R);
143	B.8	H	H	H	-NHtCH^	-(CHJj-	(RR.SS); T.T. 83 .2° C
144	B.8	H	H	H	-NHfCH^r	-(CHj)₂-	(SR,RS); .C2H2O4 т.т. 157.9° C
145	B.11	H	H	H		-(CHJr	(R(R,R)] .C2H2O4 (1:1) т.т. 179.7° C
146	B.11	H	H	H	-NHiCHJa-	-(CHJr	(S(R,R)] •C2H2O4 (1:1) т.т. 181.8° C
147	B.11	H	H	H	-NHfCHab-	<>=</<·) O	(RR.SS); т.т. 187.0° C
148	B.8	H	H	H	--N--(CH^- 4)	O	(RS,SR); т.т. 157.5° C
149	B.8	H	H	H	---N---(CH₂)₃- ^cHiO	O=C^Z z(‘) o	(RR.SS);
150	B.8	H	H	H	---N---(CH₂)₃- ^CHiO	•(СН^з	[R(R,R)J

No	Пр. No		R*	R	А	Q	физически данни
151	В.8	Н	Н	Н	---N---(СН₂)₃- ^CH,O	-(СН^з-	[S(R,R)1
152	В.8	Н	Н	Н	--N-- (СН,),—	-(СНЖ-	IS(fi‘,’R*j]
153	В.8	н	Н	н	--N— (CHjh— ^сЮ	-(СНг)₃-	[R(R,R)J
154	В.8	н	Н	н	-NH(CH^₂-	ЧСН^з-	[S(R*»]
155	В.8	н	Н	н	-nh(Ch₂)₂-	-(CHJj-	[R(R,R)J

(*) място на свързване към азота носещ R⁷ групата. Таблица F-7

Съед. No	Прим. No		физически данни
156	B.2	Cy⁰T^cHr~O~	т.т. 190° С
157	B.2	CH₂—N— (CH₂hΌ
158	B.11	СН₂—Ν (CH₂h-	.С₂Н₂О₄ (1:1)

Съед. No	Прим. No	03^·	физически данни
159	В.11	ц^^°-^-СН₂—N— (СН₂)з-	С₂Н₂О₄ (1:1)
160	В.2	СН_г—N— (СН₂)₃(J i	С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 194.8° С
161	В.2	00 ^41— (СНгЬ- Н	. С₂Н₂О₄ (1:1)

Таблица F-8

No	Пр. No	---R^,d-R^2a----	Aik²	0	физически данни
162	В.1	-(Cl·^-	“(СЮз-	-(CHJs-	~^Н₂О₄ (1:1) т.т. 228.8° С
163	В.1	-(СН,),-	-(СНгЬ-	-СН₂-С(СНз)з- СН₂	,С₂Н₂О₄ (1:1)
164	В.1	-СН=СНсн=сн-	-(СНЖ-	-(СН^з-	,С₂Н₂О₄ (1:1) т.т. 228.8° С

зз

С. Фармакологични примери

С.1 Измерване на стомашния тонус с електронен баростат при кучета в съзнание

Стомашният тонус не може да се измерва чрез манометрични методи. Поради това се използва електронен баростат. Той позволява изследването на физиологичните характеристики и регулирането на стомашния тонус при кучета в съзнание и влиянието на изпитваните съединения върху този тонус. Баростатьт се състои от въздушна инжекционна система, която е свързана чрез двойно луменна-14-френска поливинилова тръба към свръхтьнка мека полиетиленова торбичка (максимален обем: ± 700 ml). Промените в стомашния тонус се измерват чрез отчитане промените в обема на въздуха във вътрешностомашната торбичка, като се поддържа постоянно налягане или чрез променяне на нивата на налягане. Баростатьт поддържа постоянно налягане (предварително подбрано) в меката напълнена с въздух торбичка, поставена в стомаха, като се променя обемът въздуха в торбата чрез електронна захранваща система.

Така баростатьт измерва стомашната моторна активност (свивания и отпускания) като промени във вътрешностомашния обем (намаляване или съответно увеличаване) при постоянно вътрешнстомашно налягане. Баростатьт се състои от тензометьр, свързан чрез електронно реле към въздушна инжекционна аспирационна система. И двата тензометьра и инжекционната система са свързани посредством двойна луменна поливинилова тръба към свърхтьнката полиетиленова торбичка. Циферблат в баростата позволява подбиране на нивото на налягане, което да се поддържа във вътрешностомашната торбичка.

Женски кучета гончета, с тегло 7 -17 kg се тренират да стоят мирно съгласно системата на Павлов. На тях се поставя стомашна канюла под обща упойка и асептични мерки. След медиална лапаротомия се прави инцизия през стомашната стена в посока по дължина между поголямата и по-малка кривина, 2 cm над нервите на Lataijet. Канюлата се подсигурява към стомашната стена посредством двойно зашиване и се извежда чрез малък отвор в левия квадрант на хипохондриума. Кучетата се оставят да се възстановят в продължение на две седмици.

В началото на експеримента канюлата се отваря, за да могат да се отстранят стомашния сок и остатъците от храна. Ако е необходимо, стомахът се прочиства с 40 до 50 ml хладка вода. Свръхтьнката торбичка на баростата се поставя във фундуса на стомаха през стомашната канюла. За да се подсигури лесно разгъване на вътрешностомашната торбичка през времето на опита, обем от 150 - 200 ml се инжектира в торбата чрез повишаване на налягането до максимално 14 mm Hg (около 1.87кРа) за много кратко време. Това се повтаря два пъти. Остава се период от 1 h за стабилизиране.

След време на стабилизиране от 30 min при вътрешностомашно налягане от 2 mm Hg (около 0.27 кРа) се конструират криви налягане - обем чрез увеличаване на вътрешностомашното налягане с 2 mm Hg (около 0.27 кРа) на етапи (максимално 14 mm Hg (около 1.87 КРа)) (11 min при 2 mm Hg (0.27 КРа) и 3 min на всеки етап от налягане). Тези промени в налягането могат да се нагласят или ръчно или могат да се извършват чрез компютърна програма (LabVIEW)). Трябва да се наблюдават най-малко 2 стабилни криви преди прилагане на лекарството.

След това се прилага изпитваното съединение подкожно в първите 3-5 min при 2 mm Hg (0.27 кРа) Изпитваните съединения се поставят 0.63 mg/kg подкожно. Изпитват се и други дози и начини на приложение, ако изпитваното съединение се окаже активно при това първоначално проверяване. Тогава се конструират четири нови криви на налягане - обем, за да се оцени ефекта от приложеното съединение. На таблица С-1 е даден процентният ефект от релаксиране на фундуса 1 h след прилагане на изпитваното съединение ране на фундуса 1 h след прилагане на изпитваното съединение

съединение No	% ефект	съединение No	% ефект
1	23.0	17	34.9
3	36.2	20	9.5
6	7.3	23	3.6
8	14.0	24	16.1
9	16.7	26	19.4
13	0.4	27	21.9
15	12.5	36.2

Таблица С-1:

С. 2 Свиваща кръвоносните съдове активност на базиларната артерия

Сегменти от базиларните артерии, взети от 20 прасе (анестезирани с натриев пентобарбитал) се поставят за отчитане на изометрично напрежение (обтягане) в органна баня. Сегментите се поставят в баня отразтвор на Krebs - Hensseleit. Раз141, 143, 147, 148, 156, 164. Съединението 10 има ED₅₀-cto№oct 1,13 х 10 ^06: М, а съединението 21 има ЕО₅₀-стойност 5.90 х lfr°⁷M.

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула (I);

творът се държи при 37°С и се обгазява със смес от 95 % О₂ - 5 % СО₂. Сегментите се обтягат до получаване на стабилно базово напрежение от 2 g.

Сегментите се свиват със серотонин (ЗхЮ ⁷М). Реакцията при прибавянето на серотонин се измерва. След това серотонинът се измива. Та зи процедура се повтаря до получаването на стабилна реакция. След това изпитваното съединение се прилага в органната баня и се измерва свиването на сегмента. Тази свиваща реакция се изразява като процент от реакцията по отно- 35 шение на серотонина, която предварително е измерена.

ЕО₅₀-стойностга (в моларна концентрация) се определя като концентрацията, при която изпитваното съединение предизвиква 50% свива- 40 ща реакция от тази, предизвикана от серотонин. Тези ЕО₅₀-стойности се определят опитно от експерименти на три различни препарата. Изпитани са многобройни съединения. Много от съединенията имат ЕО₅₀-стойности по-високи от 1.00 45 х ΙΟ-⁰⁶ Μ: 1, 3, 6, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 38, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 50 негови стереохимични изомерни форми, негови N-оксидни форми или фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, в която

Aik¹ означава С_{| 4}алкандиил, евентуално заместен с ОН група

-Z‘-Z²- означава бивалентен радикал с формула:

-СН,- (е-1) -СН= (е-6)

-О-СН₂- (е-2) -СН₂-СН= (е-7)

-S-CH2- (е-3) -СН₂-СН₂-СН= (е-8)

-CHj-СИ,- (е-4) -СН=СН- (е-9) -CHj-CHj-C^- (е-5)

R¹, R² и R³ всеки от тях независимо означава водород, С₁₆алкил, С_{3 6} алкенил, С₁₆алкилокси, трихалогенметил, трихалогенметокси, халоген, хидрокси, циано, нитро, амино, С₁₆алкилкарбониламино, С^-алкилоксикарбонил,

С₁₆алкилкарбонилокси, аминокарбонил, моно-или ди(С ₁₆алкил)аминокарбонил, аминоС _{ь 6}алкил, или когато R¹ и R² са при съседни въглеродни атоми R¹ и R² взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула

-CHj-CHj-CH^(а-1)

СН₂-СН₂-СН₂-СНг-(а-2)

СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-(а-3)

-СН=СН-СН=СН-(а-4)

-О-СН₂-О-(а-5)

-О-СНгСН,-(а-6)

-O-CIVCHj-O-(а-7)

-O-CHj-Cb^-CH,-(а-8)

-О-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-(а-9) в които евентуално един или два водородни атоми при един и същи или при различни въглеродни атоми могат да са заместени с хидрокси, С_1Лалкил или СН₂-ОН;

R⁴ означава водород, С₁₆алкил или пряка връзка, когато двувалентният радикал -Z’-Z²- е с формула (е-6), (е-7) или (е-8),

А е двувалентен радикал с формула:

(Ь-1) в които азотният атом е свързан към Aik¹и m означава 0 или 1;

Aik² означава С₁₆алкандиил;

R⁶ означава водород, С₁₆алкил, С_малкилкарбонил, С_малкилоксикарбонил, фенилметил;

R⁵ означава радикал с формула:

(О)п (с-4) (СНг)р1 (СН2)р2 (с-5) в които η е 1 или 2;

р¹ означава 0 и р² означава 1 или 2 или р¹ означава 1 или 2 и р² означава 0;

25 X означава кислород, сяра, NR⁹;

Υ означава кислород или сяра;

R⁷ означава водород, С₁₆алкил, С₃₆циклоалкил, фенил или фенилметил;

R⁸ означава С₁₆алкил, С₃₆циклоалкил, фе3 0 нил или фенилметил;

R⁹ означава циано, С₁₆алкил, С₃^циклоалкил, Смалкилоксикарбонил или аминокарбонил;

R¹⁰ означава водород или С₆ алкил и

Q е двувалентен радикал с формула 35

-СН^СН,- (d-1) -СН=СН- (d-4)

-СН^СН^СН,- (d-2) -СН₂-СО- (d-5) -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(d-3) -СО-СН₂ (d-6)

40 в които евентуално един или два водородни атоми при еднакъв или различен въглероден атом могат да бъдат заместени с С^алкил, хидрокси или фенил или,

Q е двувалентен радикал с формула

50 (<L7) (d-8) при условие, че когато двувалентният радикал -Z'-Z²- е с формула (е-2) или (е-3) и двувалентният радикал Q е с формула ((d-1) или (d2), то тогава един или два водородни атоми на един и същ или различен въглероден атом в споменатия двувалентен радикал (d-Ι) или (d-2) са заменени с С_малкил, хидрокси или фенил.
2. Съединение съгласно претенция 1, при което двувалентният радикал А има формула (Ь-1).
3. Съединение съгласно претенция 1, при което двувалентният радикал А има формула (Ь-2).
4. Съединение съгласно претенция 1, при което R⁴ означава водород; А е радикал с формула (Ь-1), в която R⁶ означава водород или Смалкил и Aik² означава Смалкандиил; или А е радикал с формула (Ь -2); и R⁵ е радикал с формула (с-1), в която X е кислород, R⁷ означава водород и Q е (d-Ι) или (d-2), в които евентуално един или два водородни атома при един и същ или при различни въглеродни атоми могат да са заместени с См алкил.
5. Съединение съгласно претенция 1, което представлява

1 -[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2ил)метил]амино]-пропил]-тетрахидро-2( 1 Н)-пи римидинон; негова стереоизомерна форма или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол,
6. Съединение съгласно претенция 5, което е (R)-1 -[3-[[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2ил)метил]амино]-пропил]-тетрахидро-2( 1 Н)-пиримидинон ^-(К*Д*)]-2,3-дихидроксибутандикарбоксилат,
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и лечебно ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 6.
8. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че лечебно ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 се смесва хомогенно с фармацевтично приемлив носител.
9. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 6 за лекарствено средство.
10. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че а) междинно съединение с формула II се алкилира с междинно съединение с формула III в инертен по отношение на реакцията разтворител и евентуално в присъствието на подходяща база, (II) (III)

б) междинно съединение с формула IV, в която Aik¹ означава директна връзка или С_{| 5}алкандил, се алкилира редукгивно с междинно съединение с формула Ш:

в) междинно съединение с формула V, в която Aik¹ означава директна връзка или С₁₅ ал кандиил, взаимодейства с междинно съединение с формула Ш:

като при горните схеми на реагиране радикалите A, R¹, R², R³, R⁴, и R⁵ имат посочените в претенция 1 значения и W е подходяща отцепваща се група.

г) или съединенията с формула I могат да се превръщат едно в друго съгласно известни на специалистите методи на трансформиране или при желание съединенията с формула I се превръщат в киселинно-присъединителна сол или об15 ратно, киселинно-присъединителната сол на съединение с формула I се превръща в свободна база с алкали, и при желание, получаване на техни стереохимични изомерни форми.