HU224813B1 - Benzodioxan, benzofuran and benzopyran derivatives having fundic relaxation properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Benzodioxan, benzofuran and benzopyran derivatives having fundic relaxation properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU224813B1
HU224813B1 HU0004492A HUP0004492A HU224813B1 HU 224813 B1 HU224813 B1 HU 224813B1 HU 0004492 A HU0004492 A HU 0004492A HU P0004492 A HUP0004492 A HU P0004492A HU 224813 B1 HU224813 B1 HU 224813B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU0004492A
Other languages
English (en)
Inventor
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Wim Gaston Verschueren
Marc Francis Josephin Schroven
Bruyn Marc Frans Leopold De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0004492A2 publication Critical patent/HUP0004492A2/hu
Publication of HUP0004492A3 publication Critical patent/HUP0004492A3/hu
Publication of HU224813B1 publication Critical patent/HU224813B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 3 lap ábra) (d-8)
HU 224 813 Β1
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoport, halogénatom; vagy ha R1 és R2 ugyanazon a szénatomon van, akkor
R1 és R2 együtt kétértékű csoportot képezhet;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése -NR6-Alk2 vagy -N-piperidinil—(CH2)m képletű kétértékű csoport, ahol m 0 vagy 1;
R5 jelentése (C-1), (C-2), (C-3), (C-4) vagy (C-5) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2;
p1 értéke 0 és p2 értéke 1 vagy 2; vagy p1 értéke 1 vagy 2 és p2 értéke 0;
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =NR9;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
Q jelentése (d-7) vagy (d—8) képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a Z1-Z2 -OCH2- vagy -SCH2- képletű csoport és a kétértékű Q -CH2-CH2vagy -CH2-CH2-CH2- képletű csoport, akkor ugyanazon a szénatomon lévő azonos vagy különböző egy vagy két hidrogénatom ebben a -CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2- képletű csoportban 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve.
A találmány kiterjed a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó készítményekre és gyógyszer előállítására történő alkalmazására, különösen a megromlott fundális relaxációval kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgya fundális relaxációs tulajdonságokkal rendelkező új benzo-dioxán-, benzo-furán- és benzo-pirán-vegyületek. A találmány kiterjed továbbá a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyszerként történő alkalmazásukra.
Szerkezetileg hasonló amino-metil-kromán-származékokat leírtak az 5 541 199 számú USA szabadalmi leírásban, mint antipszichotikus szerekként használható szelektív autoreceptor-agonistákat. Más, szerkezetileg hasonló amino-metil-kromán-származékok affinitást mutatnak az agyi 5-HT1 típusú 5-hidroxi-triptamin-receptorok irányában, és ezért alkalmazhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére az 5 137 901 számú USA szabadalmi leírás szerint.
Az 1993. június 16-án közzétett 0 546 388 számú európai szabadalmi leírásban szerkezetileg hasonló amino-metil-kromán-származékok szerepelnek, amelyek affinitást mutatnak az 5-HT-i típusú agyi 5-hidroxi-triptamin-receptorokhoz és a D2 típusú dopaminreceptorokhoz. A 0 628 310 számú, 1994. december 14-én publikált európai szabadalmi leírás ugyanezen amino-metil-kromán-származékok HlV-proteáz-gátlóként történő alkalmazását írja le.
A 2 400 094 számú, 1974. július 18-án közzétett német közzétételi iratban 1-[1-[2-(1,4-benzo-dioxán-2il)-2-hidroxi-etil]-4-piperidil]-2-benzimidazolinonok szerepelnek, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
A WO 93/17017, amelyet 1993. szeptember 2-án tettek közzé, [(benzo-dioxán-, benzo-furán- vagy benzo-pirán)-alkil-amino]-alkil-szubsztituált guanidinszármazékokat ismertet, mint szelektív érszűkítőket, amelyekkel az értágulattal kapcsolatos állapotok kezelhetők, ilyenek például a migrén, a cluster fejfájás és az érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás.
A WO 95/05383 számú, 1995. február 23-án közzétett közzétételi iratban szintén érszűkítő hatású dihidrobenzo-pirán-pirimidin-származékokról számolnak be.
Más, szerkezetileg hasonló amino-metil-kromán-származékokat írnak le az 1997. augusztus 7-én közzétett WO 97/28157 számú közzétételi iratban, mint a2-adrenergreceptor-antagonistákat említik ezeket a vegyületeket, amelyek a degeneratlv neurológiai állapotok kezelésére használhatók.
A DE 2852945 számú német szabadalmi leírás vérnyomáscsökkentő hatású benzo-dioxanil-hidroxi-etil25 piperidil-imidazolidinonokat ír le. Az EP 0.004.358 számú szabadalmi leírásban antidepresszáns hatású N-oxaciklil-alkil-piperidin-vegyületekről írnak. A 048218 számú szabadalmi leírás N-oxaciklil-alkil-piperidinek oxidjairól szól, amelyek antidepresszáns hatásúak.
A találmány szerinti vegyületek abban különböznek az irodalomból ismert vegyületektől szerkezetileg, hogy más az R5 szubsztituens, és farmakológiailag azzal a körülménnyel, hogy váratlanul fundális relaxációs tulajdonságokat mutatnak a vegyületek. Ezenkívül a talál35 mány szerinti vegyületek további jótékony farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mégpedig kevés vagy egyáltalán semmilyen érszűkítő hatást nem mutatnak.
Egy élelmiszer fogyasztása alatt a fundus, azaz a gyomor proximális része elernyed, és egy „reservoir” működést eredményez. Azok a páciensek, akiknek az élelmiszer emésztése után a fundus adaptív relaxációja megromlott, túlérzékenynek bizonyulnak a gyomordisztenzióra, és diszpeptikus tüneteket mutatnak. Ezért feltételezzük, hogy azok a vegyületek, amelyek normalizálni képesek a megromlott fundális relaxációt, hasznosak a diszpeptikus tünetekben szenvedő páciensek gyógyításánál.
A jelen találmány tárgya (I) általános képletű vegyü50 letek, sztereokémiái izomer formái, N-oxidjai vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletben
Alk1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-(1—4 szénatomos al55 kil)-, karbonil-, karbonil-(1-4 szénatomos alkil)vagy 1-6 szénatomos alkándiilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxi)- vagy 3-6 szénatomos cikloal2
HU 224 813 Β1 kil-karbonil-oxi-(1 —4 szénatomos alkil-karbonil-oxi)-csoporttal;
—Z1—Z2— jelentése az alábbi képletű csoport:
-ch2- (e-1),
-o-ch2- (e-2),
-s-ch2- (θ-3),
-ch2-ch2- (e-4),
-ch2-ch2-ch2- (e-5).
-CH= (θ-6).
-ch2-ch= (e-7),
-ch2-ch2-ch= (e-8),
-CH=CH- (e-9);
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trihalometil-, trihalometoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, amino-karbonil-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-csoport; vagy ha R1 és R2 szomszédos szénatomokon van, akkor együtt
-CH2-CH2-CH2- (a-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3),
-CH=CH-CH=CH- (a-4),
-0-CH2-0 (a-5),
-O-CH2-CH2- (a-6),
-O-CH2-CH2-O- (a-7),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-8),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-9) képletű kétértékű csoportot képez, ahol adott esetben ugyanazon vagy eltérő szénatomon egy vagy két hidrogénatomot hidroxil-, 1-4 szénatomos alkilvagy CH2OH csoport helyettesíthet;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy vegyértékvonal, ha a -Z1-Z2- kétértékű csoport (e-6), (e-7) vagy (e—8) képletű;
A jelentése (b—1) vagy (b—2) képletű kétértékű csoport, ahol a nitrogénatom Alk1-hez kapcsolódik és m értéke 0 vagy 1;
Alk2 jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alktl-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-metil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos alkoxi-karbonil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-csoport;
R5 jelentése (c-1), (c—2), (c-3), (c—4) vagy (c-5) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2;
p1 értéke 0, p2 értéke 1 vagy 2; vagy p1 értéke 1 vagy 2 és p2 értéke 0;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, NR9 vagy CHNO2; Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy fenilmetil-csoport;
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy fenil-metil-csoport;
R9 jelentése ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy amino-karbonil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és Q jelentése
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-3),
-CH=CH- (d-4),
-CH2-CO- (d—5) vagy
-CO-CH2- (d-6) képletű kétértékű csoport, ahol ugyanazon vagy eltérő szénatomon adott esetben egy vagy két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy fenilcsoport helyettesíthet, vagy
Q jelentése (d-7) vagy (d-8) képletű kétértékű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a Z1-Z2 (e—2) vagy (e-3) általános képletű csoport és a kétértékű Q (d-1) vagy (d-2) általános képletű csoport, akkor ugyanazon a szénatomon lévő azonos vagy különböző egy vagy két hidrogénatom ebben a (d-1) vagy (d-2) általános képletű csoportban 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve.
A fenti definíciókban haló jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, butil-, 1-metil-etil-, 2-metil-propil-csoport stb. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport magában foglalja az 1-4 szénatomos alkilcsoportot és 5 vagy 6 szénatomos homológjait, például 2-metil-butil, pentil-, hexilcsoport stb.; a 36 szénatomos cikloalkil- lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; a 3-6 szénatomos alkenil jelentése egyenes vagy elágazó láncú telítetlen 3-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, például propenil-, butenil-, pentenil- vagy hexenilcsoport; az 1-2 szénatomos alkándiilcsoport jelentése metilén- vagy 1,2-etándiilcsoport; a 2-4 szénatomos alkándiilcsoport kétértékű egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénlánc, amely 2-4 szénatomos, például 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiilcsoport és elágazó izomerjei; az 1-5 szénatomos alkándiil- kétértékű egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 1-5 szénatomos, például metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5-pentándiilcsoport és elágazó láncú izomerjei; az 1-6 szénatomos alkándiilcsoport 1-5 szénatomos alkándiilcsoportot foglal magában, és ennek 6 szénatomos homológjait, például 1,6-hexándiilcsoport. A „CO” karbonilcsoportot jelent.
HU 224 813 Β1
R5 lehet például
A sztereokémiái izomer forma jelentése valamennyi lehetséges izomer forma, amelyekben az (I) általános képletű vegyület előfordulhat. Ellenkező megjelölés hiányában a vegyületek képlete magában foglalja valamennyi lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét, valamennyi diasztereomer elegyét és az 30 alap-molekulaszerkezet enantiomerjeit. Közelebbről, a sztereogén centrumok R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek; a kétértékű ciklusos (részben) telített csoportok szubsztituensei cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek. A kettős kötést tartalmazó vegyületek E- vagy 35 Z-sztereokémiát mutatnak a kettős kötésen. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái is a találmányhoz tartoznak.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók magukban foglalják az (I) általános képletű, gyógyászatilag aktív, nem toxikus addíciós sóformákat. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, ha a bázisformát megfelelő savval kezeljük. A savak lehetnek például szervetlenek, például hidrogén-halogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, salétrom- 45 sav, foszforsav stb.; vagy lehetnek szerves savak, például ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav (azaz etándisav), malonsav, borostyánkősav (azaz butándisav), maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszul- 50 fonsav, benzolszufonsav, paratoluolszulfonsav, ciklaminsav, szalicilsav, para-amino-szalicilsav, pamoesav stb.
A sóformákat átalakíthatjuk megfelelő bázissal a szabad bázisformává.
Az addíciós só magában foglalja a szolvátokat is, ezeket az (I) általános képletű vegyületekből vagy ezek sóiból képezhetjük. Ilyen szolvátok a hidrátok, alkoholátok stb.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-formáit ismert módon állíthatjuk elő, ezek olyan (I) általános képletű vegyületekből keletkeznek, ahol A kétértékű csoport (b—1) képletű csoport, ahol R6 nem hidrogénatom, vagy olyan A képletű kétértékű csoport, ahol A jelentése (b-2) képletű csoport, ahol a nitrogénatom N-oxiddá van oxidálva.
Érdekes (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a következő korlátozás vagy korlátozások érvényesek;
a) a -Z1-Z2- kétértékű csoport jelentése (e—4) képletű csoport,
b) R1, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy halogénatom;
c) R4 jelentése hidrogénatom; és/vagy
d) Alk1 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1,2-alkándiilcsoport, különösen Alk1 jelen40 tése metiléncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol az A képletű kétértékű csoport jelentése (b-1) képletű csoport.
Második előnyös csoportot képezik azok a vegyületek, ahol A jelentése (b-2) képletű csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése (c-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, Q (d—1) vagy (d—2) képletű csoport, ahol adott esetben ugyanazon vagy eltérő szénatomon egy vagy két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesít.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 hidrogénatom; A jelentése (b-1) képletű csoport, ahol R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénato55 mos alkilcsoport, és Alk2 jelentése 2-4 szénatomos alkándiilcsoport; és R5 jelentése (c-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R7 hidrogénatom és Q (d—2) képletű csoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű ve60 gyületek, ahol R4 hidrogénatom; A jelentése (b-2) kép4
HU 224 813 Β1 letű csoport és R5 jelentése (c-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R7 hidrogénatom és Q (d-2) képletű csoport.
Legelőnyösebbek a következő vegyületek:
1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon; sztereoizomer formái és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója;
(R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon; vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója; és (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-[R(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butándioát.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű intermediert (II) általános képletű intermedierrel alkilezünk, ahol W kilépőcsoport, például halogén-, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy bizonyos esetekben W lehet szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport is, illetve hasonló, reakcióképes kilépőcsoportok. A reakciót inért oldószerben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre adott esetben megfelelő bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-oxid vagy trietil-amin jelenlétében. A reakció sebességét keveréssel fokozhatjuk. A reakciót könnyen végrehajthatjuk szobahőmérséklettől az elegy refluxhőmérsékletéig terjedő tartományban, kívánt esetben autoklávban megnövelt nyomáson (1. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) képletű intermediert, ahol Alk1’ jelentése vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkándiilcsoport, ismert módon redukálva alkilezünk (III) általános képletű intermedierrel (2. reakcióvázlat).
A reduktív alkilezést inért oldószerben, például diklór-metánban, etanolban, toluolban vagy ezek elegyében, redukálószer, például bór-hidrid, például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében hajthatjuk végre. Redukálószerként használhatunk hidrogént is megfelelő katalizátorral, például palládium/csontszénnel, ródium/csontszénnel vagy platina/csontszénnel kombinálva. Ha redukálószerként hidrogént használunk, akkor előnyös lehet, ha dehidrálószert adunk az elegyhez, például alumínium-terc-butoxidot. Hogy elkerüljük a reagensekben levő bizonyos funkciós csoportok további nemkívánatos hidrogénezését, illetve a termék hidrogéneződését, előnyös lehet megfelelő katalizátormérget adni az elegyhez, például tiofént vagy kinolinként. A reakciósebesség fokozására a hőmérsékletet szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közé emelhetjük, adott esetben a hidrogéngáz nyomását is növelhetjük.
Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) képletű savkloridot, ahol Alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkándiilcsoport vagy vegyértékvonal, (III) képletű intermedierrel reagáltatunk megfelelő reakciókörülmények között a 3. reakcióvázlat szerint.
A reakciót hidrogénezési körülmények között hajthatjuk végre hidrogéngázzal megfelelő katalizátor, például palládium/csontszén, ródium/csontszén vagy platina/csontszén jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etil-acetátban magnézium-oxid jelenlétében. Hogy megakadályozzuk a reagensekben és a termékben bizonyos reakcióképes csoportok további, nemkívánatos hidrogéneződését, előnyös lehet, ha katalizátormérget, például tiofént vagy kinolinként adunk az elegyhez. A reakció sebességének fokozására növelhetjük a hőmérsékletet szobahőmérséklettől az elegy refluxhőmérséklete közé, adott esetben a hidrogéngáz nyomását is növelhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (l-a) képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése (c-1) képletű csoport, ahol R7 hidrogénatom és X1 oxigén- vagy kénatomot jelent, Q jelentése (d-2) képletű kétértékű csoport, úgy állíthatjuk elő, ha egy (VI) általános képletű intermediert (VII) képletű intermedierrel inért oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk a 4. reakcióvázlat szerint.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké alakítunk az irodalomból ismert módon. így például az R6 helyén fenil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk ismert debenzilezési eljárással. A debenzilezést irodalomból ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre megfelelő katalizátor, például platina/csontszén, palládium/csontszén jelenlétében megfelelő oldószerekben, például metanolban, etanolban, 2-propanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb. Ezenkívül az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alkilezhetjük, például reduktív N-alkilezéssel megfelelő aldehid vagy keton segítségével, vagy az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R6 hidrogénatom, acil-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltathatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-oxid-formává is átalakíthatjuk az irodalomból ismert eljárással, amelynek révén a 3 értékű nitrogént N-oxid-formává tudjuk alakítani. Az N-oxidációs reakciót általában úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal kezeljük. Megfelelő szervetlen peroxid lehet például a hidrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxid, például nátrium-peroxid, kálium-peroxid; megfelelő szerves peroxid lehet peroxisav, például benzolkarboperoxosav vagy halogénszubsztituált benzolkarboperoxosav, például 3-klór-benzolkarboperoxosav, peroxo-alkánsav, például peroxo-ecetsav, alkil-hidroperoxid, például terc-butil-hidroperoxid. Oldószerként használhatunk vizet, rövid szénláncú alkanolt, például etanolt; szénhidrogéneket, például toluolt, ketont, például 2-butanont, halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt vagy ezen oldószerek elegyét.
A kiindulási anyagok és néhány intermedier ismert vegyület, és a kereskedelemben hozzáférhető vagy
HU 224 813 Β1 irodalmi módon előállítható. Például a (II), (VI) vagy (V) általános képletű intermediert az irodalomból ismert módszerrel állíthatjuk elő a WO-93/17017 és a WO-95/053837 számú nemzetközi közzétételi irat szerint.
Az (I) általános képletű vegyületek és az intermedierek közül néhány egy vagy több sztereogén centrumot tartalmaz szerkezetében, amely R- vagy S-konfigurációjú, például az R4 szubsztituenst hordozó szénatom és az Alk1-A-R5-csoporthoz kapcsolódó szénatom.
Az (I) általános képletű, fentiek szerint előállított vegyületek az enantiomerek racém elegye formájában állíthatók elő, és ezeket az irodalomból ismert rezolválási eljárással választhatjuk külön. Az (I) általános képletű racém vegyületeket a megfelelő diasztereomer sóvá alakíthatjuk, ha megfelelő aszimmetrikus savval reagáltatjuk. A diasztereomer sóformákat például szelektív vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk külön, és az enantiomereket ebből lúggal szabadítjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formáinak szétválasztására másik módszer a folyadékkromatográfia aszimmetrikus, stacionárius fázis alkalmazásával. A tiszta sztereokémiái izomer formákat a megfelelő tiszta sztereokémiái kiindulási anyagokból is előállíthatjuk, feltéve, ha a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Előnyösen, ha speciális sztereoizomerre van szükség, akkor a vegyületet sztereospecifikus módszerrel szintetizálhatjuk. Ezekben a módszerekben előnyösen enantiomertiszta kiindulási anyagot használunk. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-formái és gyógyászatilag elfogadható sói és sztereoizomer formái kedvező fundális relaxációs tulajdonságokkal rendelkeznek, ahogy azt a C.1 farmakológiai példában bemutatjuk: „Éber kutyákon végzett, elektronikus barosztáttal mért gyomortónusteszt.”
Ezenkívül a C.2 farmakológiai példában: „Az alapartériára gyakorolt érszűkítő hatás tesztben a találmány szerinti vegyületek további hasznos farmakológiai tulajdonságait mutattuk ki, eszerint kevéssé vagy egyáltalán nem rendelkeznek érszűkítő hatással. Az érszűkítő hatás nemkívánatos mellékhatásokat idézhet elő, például koszorúérgörcsöt, ami mellkasi fájdalmat okozhat.
Annak következtében, hogy a találmány szerinti vegyületek relaxálják a fundust, a találmány szerinti vegyületeket olyan állapotok kezelésére használhatjuk, amelyekben a fundusrelaxáció gyengül vagy gátolva van, ilyen állapotok például a diszpepszia, a korai jóllakottság, a felpuffadás és az anorexia.
A diszpepsziát, azaz emésztési zavart bélmozgás-rendellenességként írják le. A tüneteket a késleltetett gyomorürítés vagy a megromlott fundusrelaxáció idézheti elő a táplálék emésztésekor. A meleg vérű állatok és az ember is, általában a páciensek, akik emésztési zavar tüneteiben szenvednek késleltetett gyomorürítés következtében, rendszerint normális fundális relaxációval rendelkeznek, és emésztési zavar tüneteik megszüntethetők prokinetikus szer, például ciszaprid adagolásával. A pácienseknek emésztési zavar tünetei lehetnek anélkül, hogy a gyomorürítésükben zavar lépne fel. Ez az emésztési zavar tünet lehet egy túlzottan összehúzódott fundus vagy túlérzékenység következménye, ami viszont csökkent teljesítőképességet és alkalmazkodó fundális relaxáció abnormális működését eredményezi. Egy túl összehúzódott fundus a gyomor csökkent teljesítőképességét idézi elő. A „gyomor teljesítőképességét” pedig a gyomor térfogatának és a gyomorfalra gyakorolt nyomásnak az arányában fejezzük ki. A gyomor teljesítőképessége a gyomortónusra vonatkozik, ami a gyomor középpontjához közel eső izomrostok tónusos összehúzódásának eredménye. A gyomornak ez a középső része a szabályos tónus-összehúzódás révén (gyomortónus) a gyomor rezervoár funkcióját teljesíti.
A korai jóllakottságban szenvedő páciensek nem tudnak befejezni egy normális étkezést, mert telítve érzik magukat, mielőtt a normális étkezést be tudnák fejezni. Rendszerint amikor valaki elkezd enni, akkor a gyomor alkalmazkodó relaxációt mutat, azaz a gyomor elernyed, hogy befogadja az ételt, amit megemészt. Ez az alkalmazkodó relaxáció nem lehetséges, ha gátolva van a gyomor teljesítőképessége, ami a fundus megromlott relaxációjához vezet.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznossága tekintetében megállapíthatjuk, hogy a jelen találmány szerint meleg vérűek, illetve emberek kezelhetők, akiknél az emésztés során a fundus relaxációja megromlik. Ennek megfelelően az ilyen állapotban szenvedő páciensek kezelhetők például emésztési zavar, korai telítettség, anorexia és felpuffadás esetén.
A találmány kiterjed tehát az (I) általános képletű vegyület gyógyszer előállítására történő alkalmazására, különösen olyan gyógyszer előállításánál történő alkalmazására, amellyel az emésztés során a fundus megromlott relaxációja kezelhető. Mind a megelőző, mind a gyógyászati kezelés szóba jön.
A megromlott fundális relaxáció tünetei felléphetnek kémiai anyagok bevétele kapcsán is, például szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók (SSRI-k), például fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram és szertralin szedése esetén.
Egy további gyomor-bél rendszeri rendellenesség a bélirritációs szindróma, melynek egyik feltehető vonása a bél disztenzióra mutatott túlérzékenysége. Ezért feltételezzük, hogy a fundális relaxációs tulajdonságokkal rendelkező találmány szerinti vegyületekkel modulálva ezt a túlérzékenységet, az IBS-ben szenvedők tünetei csökkenthetők. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk olyan gyógyszer előállítására, amellyel a bélirritációs szindróma, azaz az IBS kezelhető.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához hatékony mennyiségű vegyületet bázikus vagy savaddíciós só formában hatóanyagként alaposan összekeverünk gyógyászatilag elfogadható hordozóval, amely a kívánt adagolási módtól függően különböző formájú lehet. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben egységdózis formájúak, melyeket előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injekció útján
HU 224 813 Β1 adagolunk. így például az orális dózisforma előállításához bármilyen gyógyszerformát használhatunk, például vizet, glikolt, olajat, alkoholt és hasonlókat orális folyékony készítmények, például szuszpenzió, szirup, elixír és oldat előállításához; vagy alkalmazhatunk szilárd hordozót, például keményítőt, cukrot, kaolint, kenőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításánál. Mivel könnyen adagolhatok, a legelőnyösebb orális dózisegységforma a tabletta és kapszula, ez esetben nyilvánvalóan szilárd hordozókat használunk. A parenterális készítményekhez a hordozó steril víz, legalábbis nagyrészt, bár más komponensek, például oldást elősegítő szerek is alkalmazhatók. Az injektálható oldatokat például úgy állítjuk elő, hogy a hordozó fiziológiás sóoldatot, glükózoldatot, vagy fiziológiás só- és glükózoldat elegyét tartalmazza. Az injektálható szuszpenziót úgy is előállíthatjuk, hogy folyékony hordozót, szuszpendálószert stb. alkalmazunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményeknél a hordozó adott esetben behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben megfelelő bármilyen egyéb adalékkal kisebb arányban kombinálva, ezek az adalékok nem károsak a bőrre. Az adalékok megkönnyítik az adagolást a bőrre, és/vagy segítenek a kívánt készítményt előállítani. Ezeket a készítményeket különböző módon, például bőrön keresztüli tapasz, spot-on vagy kenőcs formájában adagolhatjuk. Az (I) általános képletű savaddíciós sók jobb vízoldékonyságuk következtében a bázisformához viszonyítva jobban megfelelnek vizes készítmények előállítására.
Különösen előnyösek a fenti gyógyszerkészítmények dózisegység formájában az adagolás megkönnyítésére és az adagolás egyenletességének biztosítására. A dózisegységforma olyan fizikailag különálló egység, amely egységdózisként használható, ahol minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a kívánt gyógyhatás elérésére, a kívánt gyógyászati hordozóval együtt. Ilyen dózisegységforma lehet a tabletta (osztott vagy bevont tabletta), kapszula, pirula, porzsák, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teáskanálnyi vagy leveseskanálnyi mennyiségű és ezek elkülönített többszörösei.
Orális adagolásra a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd dózis formájúak, például tabletta (csak nyelhető és rágható formák egyaránt), kapszula vagy gélkapszula, melyet a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, például kötőanyagok, például előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz; vagy töltőanyagok, például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát; kenőanyagok, például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid; szétesést elősegítő szerek, például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát; vagy nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát segítségével állítunk elő. A tablettákat az irodalomból ismert módon bevonattal láthatjuk el.
Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy olyan száraz termékek, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más megfelelő oldószerrel egészítünk ki. Az ilyen folyékony készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, adott esetben gyógyászatilag elfogadható adalékok, például szuszpendálószerek, például szorbitszirup, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok; emulgeálószerek, például lecitin vagy gumiarábikum; vízmentes oldószerek, például mandulaolaj, olajos észterek vagy etil-alkohol; és konzerválószerek, például metil- vagy propil-para-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav hozzáadásával.
A gyógyászatilag elfogadható édesítőszerek előnyösen legalább egy intenzív édesítőt, például szacharint, kalcium- vagy nátrium-szacharint, aszpartámot, aceszulfám-káliumot, nátrium-ciklamátot, alitámot, dihidrokalkon édesítőt, monellint, szteviozidot vagy szükralózt (4,1’,6’-triklór-4,1’,6’-tridezoxigalaktoszacharózt), előnyösen szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint és adott esetben ömlesztett édesítőszert, például szorbitot, mannitot, fruktózt, szacharózt, maltózt, izomalátát, glükózt, hidrogénezett glükózszirupot, xilitolt, karamellt vagy mézet tartalmaznak.
Az intenzív édesítőszereket előnyösen alacsony koncentrációban alkalmazzuk. így például nátrium-szacharin esetén a koncentráció 0,04-0,1 tömeg/térfogat% a végtermék össztérfogatára vonatkoztatva, előnyösen kb. 0,06% az alacsony dózisú készítményekben, és 0,08% körüli a magas dózisúakban. Az ömlesztett édesítőszert előnyösen nagy mennyiségben, kb. 10-35 tömeg/térfogat%-ban, előnyösen kb. 10-15 tömeg/térfogat%-ban alkalmazzuk.
A gyógyászatilag elfogadható ízesítők a keserű ízű komponensek ízét tudják elvenni, az alacsony dózisú készítményekben előnyösen gyümölcsízeket, például cseresznye-, málna-, áfonya- vagy eperízt használunk. Két íz kombinációja igen jó eredményeket hozhat. A magas dózisú készítményekben erősebb ízeket használhatunk, például karamell-csokoládé ízt, mentaízt, fantáziaízt stb. és egyéb gyógyászatilag elfogadható erős ízeket. Minden íz a végtermékben 0,05-1 tömeg/térfogat%-ot képvisel. Az erős ízek kombinációit használjuk előnyösen. Előnyösen olyan ízesítőt használunk, amely nem veszíti el az ízét, vagy nem változtatja meg sem az ízét, sem a színét a készítmény savas körülményei között.
A találmány szerinti készítményeket késleltetett készítmények formájában is előállíthatjuk. Ezeket a hosszan ható készítményeket implantációval, például szubkután vagy intramuszkuláris adagolással adagolhatjuk, vagy intramuszkulárisan befecskendezzük. így például a készítményeket megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal is kiszerelhetjük, például a megfelelő olajban készített emulzió vagy ioncserélő gyanta, vagy enyhén oldódó származékok, például enyhén oldódó sók formájában.
A találmány szerinti készítményeket injekció, előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció útján történő parenterális adagolásra, például boluszinjekció vagy folyamatos intravénás infúzió céljára állíthatjuk elő. Az injekciós készítményeket egység7
HU 224 813 Β1 dózis formában, például ampullában vagy többdózisú konténerben állítjuk elő konzerválószer alkalmazásával. A készítmény lehet szuszpenzió, oldat vagy emulzió olajos vagy vizes közegben, tartalmazhat formázási segédanyagokat, például olyat, amelynek segítségével izotóniás oldatot kapunk, szuszpendáló-, stabilizálóés/vagy diszpergálószert. A hatóanyag lehet por formájában is, amelyet megfelelő oldószerrel, például steril, pirogénmentes vízzel egészítünk ki felhasználás előtt.
A találmány szerinti készítmények lehetnek rektális készítmények, például kúpok vagy retenciós beöntések, például a szokásos kúpalapanyagot, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazhatnak.
Az intranazális adagolásra a találmány szerinti vegyületek használhatók például folyékony spray, por vagy cseppek formájában.
A találmány szerinti készítmények adott esetben puffadásgátló szert, például szimetikont, alfa-D-galaktozidázt is tartalmazhatnak.
Általában a gyógyászatilag hatékony mennyiség kb. 0,001 mg/kg-tól 2 mg/testsúly-kg-ig, előnyösen kb. 0,02 mg/kg-tól 0,5 mg/testsúly-kg-ig terjed. A hatóanyagot 2-4 alkalommal adagolhatjuk naponta.
Kísérleti rész
Az alábbi részben a következő rövidítéseket használjuk: „ACN” - acetonitril; „THF” - tetrahidrofurán; „DCM” - diklór-metán; „DIPE” - diizopropil-éter; és „DMF” Ν,Ν-dimetil-formamid.
A következő képleteket használhatjuk: H2 - hidrogéngáz, N2 - nitrogéngáz, CH2CI2 - diklór-metán, CH3OH - metanol, NH3 - ammónia, HCI - sósav és NaOH - nátrium-hidroxid.
Azokban az esetekben, ahol a sztereokémiái izomer formát izoláljuk először, akkor ez az „A”, és a második „B” a tényleges sztereokémiái konfigurációra való utalás nélkül.
A) Az intermedierek előállítása
A.1 példa
a) 0,37 mól (+)-(R)-a-metil-benzil-amin 100 ml etanolos oldatát hozzáadjuk 0,36 mól 3,4-dihidro-2Hbenzo-pirán-2-karbonsav 200 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet hagyjuk kristályosodni, majd a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. A maradékot etanolból négyszer kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk. A maradékot vízben felvesszük, 10%-os sósavval kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepárolva 8,6 g (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsavat kapunk, amely 85,5 °C-on olvad. [a]$=-6,7° (c=100 mg/10 ml metanolban) (1-es intermedier).
b) 2,14 mól 1-es intermediert 1280 ml toluolban inért atmoszférában keverünk, majd hozzáadunk szobahőmérsékleten 640 ml etanolt és 21 ml, 96%-os kénsavat. A reakcióelegyet inért atmoszférában 3,5 órát keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Lassan hozzáadjuk 68 g nátrium-hidrogén-karbonát 1900 ml vízzel készített oldatát. Ezt az elegyet 15 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet 600 ml-re besűrítjük. Az etil-(—)-(R)-3,4-dihidro-2H-1benzo-pirán-2-karbonsav-észter-koncentrátumot önmagában felhasználjuk a következő reakciólépésben (2-es intermedier).
c) 1000 ml toluol és 520 ml vízmentes etanol elegyét keverjük. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,13 mól nátrium-bór-hidridet inért atmoszférában és 50 °C-ra melegítjük. Hozzácsepegtetünk 50 °C-on egy 90 perces periódusban 2,14 mól 2-es intermediert (a hőmérséklet az exoterm reakció miatt 15 °C-ot emelkedik, szükség van hűtésre). A reakcióelegyet 90 percig 50 °C-on keverjük, majd keverés közben 1500 ml vizet adunk hozzá. Hozzácsepegtetünk 100 ml 2-propanont enyhe hűtés közben. Az elegyet 180 ml sósavval elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük. Az oldószert lepárolva 295 g (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1benzo-pirán-2-metanolt kapunk (3-as intermedier).
d) 0,18 mól 3-as intermedier 110 ml toluollal és 29 ml Ν,Ν-dietil-etán-aminnal készített elegyét jeges fürdőn keverjük és hűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,20 mól metil-szulfonil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Hozzáadunk vizet, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, 31,4 g, 72,0% (R)-3,4-dihidro2H-1-benzo-pirán-2-metanol-metánszulfonát-észtert kapunk (4-es intermedier).
A. 2 példa
a) 0,5 mól (±)-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-2karbonil-klorid 150 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal és 350 ml DIPE-vel készített elegyét 5,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük 4 ml, 4%-os tiofén metanolos oldatában. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük. A szűrlethez 5 g kálium-acetátot adunk. Hozzáadunk 100 ml metanolt, és így az (A) elegyet kapjuk. 0,45 mól [1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észter 500 ml metanollal készített elegyét 5 g, 10%-os palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk, és (B) maradékot kapunk. A (B) maradék (A) eleggyel és 100 ml metanollal készített elegyét 5 g palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük tiofén 3 ml, 4%-os metanolos oldatának jelenlétében. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk. Az elvált szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet aktív szénen derítjük, majd dikaliton keresztül leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk, leszűrjük, szárítjuk, 64,4 g, 41,8% 1. frakciót kapunk. 6,3 g-ot ebből a frakcióból DIPE-ből átkristályosítunk, leszűrjük, szárítjuk, 4,53 g terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, keverjük, a kapott csapadékot
HU 224 813 Β1 leszűrjük, szárítjuk, és így 35 g (+)-1,1 -dimetil-etil[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidinilj-karbamátot kapunk (2. frakció, 5-ös intermedier).
b) Az 1. és 2. frakciók, azaz az 5-ös intermedier 1300 ml metanollal készített elegyét és 400 ml sósav 2-propanolos oldatát egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 72,4 g terméket kapunk. A frakció egy részét vízben oldjuk, meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az elvált szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepárolva
36,9 g (±)-[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidin-amint kapunk (6-os intermedier).
c) 0,047 mól 6-os intermedier és 0,047 mól akrilonitril 250 ml etanolos elegyét visszafolyató hűtő alatt egész éjjel keverjük és melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen üvegszűrőn tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5-90:10 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. Toluolt adunk hozzá, és rotációs bepárolón azeotrop desztillációnak vetjük alá. 11,5 g, 81,9% (±)-3-[[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidinil]-amino]-propánnitrilt kapunk (7-es intermedier).
d) 0,013 mól 7-es intermedier 200 ml ammónia metanolos oldatával alkotott elegyét 3,0 g Raney-nikkel-katalizátoron hidrogénezzük. 2 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk, és 3,6 g (±)-N-[1-[(3,4-dihidro-2H-benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidinilj-1,3-propán-diamint kapunk (8-as intermedier).
A. 3 példa
a) 0,098 mól 1-[2-hidroxi-3-metil-4-(fenil-metoxi)fenilj-etanont és 0,11 mól etán-dikarbonsav-dietil-észter 100 ml toluolos elegyét hozzácsepegtetjük 0,22 mól nátrium-metoxid 150 ml toluolos elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órát visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben. Az oldószert lepároljuk, a maradékot hozzáadjuk 150 ml ecetsav és 50 ml sósav elegyéhez. A reakcióelegyet 1 órát visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük, majd jégre öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, 70 °C-on vákuumban szárítjuk. 29 g, 95,4% 8-metil-4-oxo-7-(fenil-metoxi)-4H-1-benzo-pirán-2-karbonsavat kapunk (9-es intermedier).
b) 0,093 mól 9-es intermedier és 11 g metánszulfonsav 500 ml metanolos elegyét 3 g palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük. 4 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot DCM-ben feloldjuk, és a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük. Az oldószert lepárolva 19,2 g (±)-metil-3,4-dihidro-7-hidroxi-8-metil-2H-1 -benzo-pirán-2-karboxilátot kapunk (10-es intermedier).
c) Nitrogénáramban megy végbe a reakció. 25%-os diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatát hozzácsepegtetjük 0,077 mól 10-es intermedier 250 ml toluollal és 20 ml THF-fel készített elegyéhez, és -70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 1 órát -70 °C-on keverjük, majd 35 ml metanollal elbontjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és az elegyet sósavval megsavanyítjuk.
A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A vizes fázist DCM-mel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, leszűrjük, az oldószert lepároljuk, és így 13 g, 87,8% (±)-3,4-dihidro-7-hidroxi-8-metil-2H1-benzo-pirán-2-karboxaldehidet kapunk (11-es intermedier).
A. 4 példa
a) 0,035 mól N-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-1,3-propán-diamin és 0,035 mól 2,2-dioxid-1,3,2-benzodioxatiol 250 ml 1,4-dioxános elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben, majd 2 napig 20 °C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot ACN/H2O-ból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 7,65 g tetrahidro-2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-2H-1,2,6-tiadiazin-1,1 -dioxidot kapunk (12-es intermedier).
b) 0,021 mól 12-es intermedier 150 ml metanollal készített elegyét 2,0 g palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot ACN-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 2,3 g, 50,3% terméket kapunk. A szűrletet lepároljuk, hozzáadunk toluolt, és rotációs bepárlón azeotrop desztilláljuk. 1,4 g, 30,6% tetrahidro-2-(4-piperidinil)-2H-1,2,6-tiadiazin-1,1-dioxidot kapunk (13-as intermedier).
A. 5 példa
a) 0,076 mól 1-(fenil-metil)-4-piperidin-metán-amin és 0,076 mól akrilonitril elegyét 250 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt keverés közben 4 órát melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és 20,0 g, 102,4% nyers maradék formájában a következő lépésben tisztítás nélkül felhasznált 3-[[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metilj-aminoj-propán-nitrilt kapunk (14-es intermedier).
b) 0,078 mól 14-es intermedier 400 ml ammónia metanolos oldatával készített elegyét 3 g Raney-nikkel-katalizátoron hidrogénezzük. 2 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk, és 20,2 g, 99,4% N-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinilj-metilj-1,3-propán-diamint kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel (15-ös intermedier).
c) 0,027 mól 15-ös intermedier és 0,027 mól 1,1’-karbonil-bisz-1 H-imidazol elegyét visszafolyató hűtő alatt egész éjjel melegítjük keverés közben. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 93/7 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és így 2,9 g terméket kapunk. 0,5 g-ot ebből a frakcióból ACN-ből átkristályosítunk, leszűrünk és szárítunk. 0,14 g tetrahidro-1 -[[1 -(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-2(1 H)-pirimidinont kapunk (16-os intermedier).
d) 0,0084 mól 16-os intermedier 150 ml metanollal készített elegyét 1 g palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet lepárolva 1,25 g,
HU 224 813 Β1
75,9% tetrahidro-1 -(4-piperidinil-metiI)-2(1 H)-pirimidinont kapunk (17-es intermedier).
B) A végtermékek előállítása
B. 1 példa
0,011 mól 4-es intermedier, 0,011 mól 1-(3-amino-propil)-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon és 1 g kalcium-oxid 50 ml THF-es elegyét autoklávban 100 °C-on egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet dikaliton keresztül leszűrjük, és a szűrletet lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 95/5 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk és etándisavsó 1:1 arányú elegyévé alakítjuk. A csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk, 2,2 g, 50,8% (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1benzo-pirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon-etándioátot kapunk (1:1); [a]= -54,56° (c=0,1 % DMF-ben) (3. vegyület).
B. 2 példa
0,015 mól 3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2karboxaldehid és 0,01 mól 1-(3-amino-propil)-tetrahidro-2(1H)-pirimidin-tion 150 ml metanolos elegyét szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 2 napig hidrogénezzük 2 g palládium/csontszén katalizátor alkalmazása mellett. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol/ammónia 95:5 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. 0,3 g maradékot feloldunk 30 ml etanolban, és átalakítjuk etándisavsóvá (1:1) 0,3 g, 0,0124 mól etándisav alkalmazásával. A csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, 0,3 g, 7% (+)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidin-tion-etándioátot kapunk (1:1), olvadáspont 217,6 °C (14-es vegyület).
B.3 példa
0,2 mól (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2karbonil-klorid és 40 g magnézium-oxid 350 ml etil-acetáttal készített elegyét 25 °C-on hidrogénezzük, katalizátorként 5 g 10%-os palládium/csontszenet használunk, és a reakciót 5 ml 4%-os tiofén metanolos oldatában végezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet 7 g kálium-acetát 200 ml metanolos elegyében izoláljuk. Hozzáadunk 0,2 mól 1-(3-amino-propil)-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinont 201 ml metanolban, és az elegyet 16 órát 25 °C-on és 16 órát 50 °C-on hidrogénezzük, katalizátorként 3 g 5%-os ródium-aktív szén elegyét használjuk 3 ml 4%-os tiofén metanolos oldatában. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet lepároljuk. A maradékot vízben keverjük, 50%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük és DCM-mel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 500 ml 2-propanonban egész éjjel állni hagyjuk. A felülúszót dekantáljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol/ammónia 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószerüket lepároljuk, és így (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinont kapunk (2-es vegyület).
B.4 példa
0,02 mól 1,1’-karbonil-bisz-1H-imidazolt hozzáadunk 0,02 mól (±)-N-(3-amino-propil)-N'-[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-N’-(fenil-metil)-1,3-propán-diamin 100 ml THF-fel készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 17 órát keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet toluollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 3,3 g, 42% (+)-1-(3[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-(fenil-metil)-amino]-propil]-tetrahidro-2( 1 H)-pirimidinont kapunk (13-as vegyület), olvadáspont 94,7 °C.
B.5 példa
0,01 mól ciano-karbonimidsav-difenil-észtert hozzáadunk 0,01 mól (±)-N-(3-amino-propil)-N’-[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-1,3-propán-diamin 100 ml DCM-mel készített oldatához és szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 17 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol/ammónia 95:5 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban feloldjuk és etándisavsóvá alakítjuk (1:1) 1,27 g, 0,01 mól etándisav alkalmazásával. A csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, 2,5 g, 59,9% (±)-[1 -[3-[[(3,4-dihidro-2H-1 -benzo-pirán-2-il)metil]-amino]-propil]-hexahidro-2-pirimidinilidén]-ciánamid-etándioátot kapunk (1:1) (21-es vegyület), olvadáspont 177,5 °C.
B.6 példa
0,009 mól 13-as vegyület 150 ml metanolos oldatát 50 °C-on hidrogénezzük 2 g palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet lepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etanolban és etándisavsóvá alakítjuk (1:1) 1,16 g, 0,009 mól etándisavval. A csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, 2,8 g, 79,1% (±)-1 -[3-[[(3,4-dihidro-2H-1 -benzo-pirán-2-il)metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-etándioátot kapunk (1:1) (1-es vegyület), olvadáspont 226,3 °C.
B. 7 példa
0,0125 mól 2-es vegyület és 0,017 mól 2-propanon 150 ml metanolos elegyét 50 °C-on hidrogénezzük 2 g
HU 224 813 Β1 palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával, 2 ml 4%-ostiofén metanolos oldatának jelenlétében. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és metanol/ammónia 94:5:1 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szárítjuk, és így 2,226 g (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1 -benzo-pirán-2-il)-metil]-(1-metil-etil)-amino]-propil]-tetrahidro-2(1H)-pirimidinont kapunk (12-es vegyület).
B. 8 példa
2,5 g (RR,SS)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzo-pirán és 2,4 g 1 -(4-piperidinil)-2-imidazolidinon 70 ml etanolos oldatát 16 órát refluxhőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, szárazra pároljuk és 3,7 g (RR,SS)-1-[1[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidinil]-2-imidazolidinont kapunk (20-as vegyület).
B. 9 példa
0,0153 mól N”-ciano-N-[1-[(3,4-dihidro-2H-1benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidinil]-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-guanidin és 0,5 normál, 46 ml sósav 160 ml THF-es elegyét 100 percig keverjük visszafolyató hűtő alatt. Jeges vizet adunk hozzá, majd részletekben nátrium-karbonátot adagolunk, hogy tisztán szétváljanak a fázisok. A szerves fázist elválasztjuk, hozzáadunk DCM-et, és az egészet vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot elválasztjuk, szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az első vegyület elválasztásához eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét és a második vegyület elválasztásához diklór-metán és metanol/ammónia 90:10 arányú elegyét használjuk. A két tiszta frakciócsoportot összegyűjtjük, az oldószereket lepároljuk. Minden maradékot ACN-ből kristályosítunk. Minden csapadékot leszűrünk és szárítunk. 1,75 g [1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidinil]-1 H-imidazol-2-ilj-ciánamidot kapunk (59-es vegyület), és kapunk még 0,48 g (±)-[1-[1-[(3,4-dihidro2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-4-piperidinil]-1 Himidazol-2-il]-karbamidot (66-os vegyület).
B. 10 példa
0,0039 mól 139-es vegyületet, 30 ml, 0,03 mól bór-tribromid 1 mólos DCM-es elegyét és 50 ml DCM-et összekeverünk és jeges fürdőn hűtjük. A reakcióelegyet 2 órát keverjük 20 °C-on, majd 100 ml víz és ammónium-hidroxid 50:50 arányú elegyével elbontjuk, miközben jeges fürdőn hűtjük. Az elegyet 1 órát keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, és 0,60 g (±)-(R*,S*)-1-[1-[2-(3,4-dihidro-8-hidroxi-2H-1-benzo-pirán-2-il)-2-hidroxi-etil]-4-piperidinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2( 1 H)-pirimidinont kapunk (141-es vegyület).
S. 11 példa
0,0028 mól 150-es vegyület 100 ml metanollal készített elegyét 1,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor használata mellett hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet lepároljuk. A maradékot metanol és DIPE elegyében feloldjuk és etándisavsóvá alakítjuk (1:1). A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 0,56 g, 46,7% [R(R*,R*)]-1-[3-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán2-il)-2-hidroxi-etil]-amino]-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-etándioátot kapunk (1:1) (145-ös vegyület).
B.12 példa
0,0066 mól 34-es vegyület, 0,050 g palládium-diacetát, 0,200 g 1,3-propándiil-bisz[difenil-foszfin] (DPPP) és 20 g gáz alakú ammónia elegyét 100 ml tetrahidrofuránban egész éjjel keverjük 150 °C-on szén-monoxid-áramban, 0,51 *106 Pa nyomáson. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol/ammónia 95:5 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepárolva (±)-2-[[[3-(hexahidro-2-oxo-1-pirimidinil)-propil]-(fenil-metil)-amino]-metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-6-karboxamidot kapunk (51-es vegyület).
B.13 példa
0,01 mól trietil-amint hozzáadunk 0,0066 mól 3-as vegyület 50 ml DCM-es elegyéhez. 0,0066 mól acetil-kloridot adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepárolva 1,91 g etil-(R)[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-[3-(hexahidro-2-oxo-1-pirimidinil)-propil]-karbamátot kapunk (56-os vegyület).
Az (I) általános képletű vegyületekben a csoportot a következőképpen számozzuk:
Az F-1—F-8 táblázatban a fenti példák szerint előállított vegyületeket soroljuk fel. A következő rövidítéseket használjuk: .C4H6O5 - 2-hidroxi-butándisav-só (almasavsó); ,C2H2O4 - etándioátsó; ,C4H6O6 [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butándisav-só (L-borkősavsó); .(E)-C4H4O4 - (E)-2-buténdisav-só (fumársavsó); .(Z)-C4H4O4 - (Z)-2-buténdisav-só (maleinsavsó); .C2H6O - etanolát; ,C3H8O jelentése 2-propanolát, és c.CgH^ jelentése ciklohexilcsoport, mp jelentése olvadáspont.
HU 224 813 Β1
F-1 táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R6 R7 X Fizikai adatok
1. B.6 H H H 0 .C2H2O4 (1:1); mp. 226,3 °C
2. B.3 H H H 0 (R); [αβ°= -61,19° (c=0,1% in DMF)
3. B.1 H H H 0 (R); ,C2H2O4 (1:1) [«]$= -54,56° (c=0,1% in DMF)
4. B.1 H H H 0 (R)(+)-[R-(R*,R*)]; ,C4H6O6 (1:1).H2O (1:1) [α]$= -45,45° (c=0,1% in CH3OH)
5. B.1 H H H s (R); ,C2H2O4(1:1); mp. 216,9 °C
6. B.1 H H H 0 (S); ,C2H2O4 (1:1) [atf?= +51,67° (c=0,1% in CH3OH)
7. B.3 H H c.CgH^ 0 ,C2H2O4(1:1)
9. B.1 6-F H H 0 ,C2H2O4 (1:1)
10. B.3 7-CH2CH3 H H 0 ,C2H2O4(1:1); mp. 208,3 °C
11. B.1 H -CH3 H 0 (R)
12. B.7 H -CH(CH3)2 H 0 (R)
13. B.4 H -ch2c6h5 H 0 mp. 94,7 °C
14. B.2 H H H s (±); ,C2H2O4 (1:1); mp. 217,6 °C
28. B.3 H H H 0 (R); ,(Z)-C4H4O4 (1:1)
29. B.3 H H H 0 (R); ,(E)-C4H4O4 (1:1)
30. B.3 H H H 0 (R); .HCI (1:1)
31. B.3 H H H 0 ,2HBr.H2O
32. B.3 H H H 0 (R); ,C4HgO5(1:1).H2O(1:1)
33. B.1 6-Br H H 0 .C2H2O4 (1:1); mp. 220,9 °C
34. B.1 6-Br H -CH2C6H5 0 -
35. B.1 6-CN H H 0 ,C2H2O4 (1:1); mp. 226,3 °C
36. B.1 7-C(CH3)3 H H 0 .C2H2O4 (1:1); mp. 204,4 °C
37. B.2 6-CH3 H H 0 ,C2H2O4 (1:1); mp. 215,4 °C
38. B.1 6-COOC2H5 H H 0 ,C2H2O4(1:1); mp. 226,8 °C
39. B.1 5-OCH3 H H 0 .C2H2O4(1:1)
40. B.1 5-OCH3 H H 0 -
41. B.1 8-OCH3 H H 0 ,C2H2O4 (1:1); mp. 211,6 °C
42. B.1 8-OCH3 H H 0 -
43. B.1 7-OCH3 H H 0 ,C2H2O4 (1:1); mp. 218,3 °C
44. B.1 7-OCH3 H H 0 -
45. B.1 6-OCH3 H H 0 .C2H2O4(1:1)
46. B.1 6-OCH3 H H 0 -
47. B.10 7-OH H H 0 .C2H2O4 (2:3); mp. 165,8 °C
48. B.10 6-OH H H 0 ,C2H2O4 (2:1) .C2H6O (1:1)
49. B.10 5-OH H H 0 .C2H2O4 (1:1); mp. 205,4 °C
50. B.1 6-NHCOCH3 H H 0 ,C2H2O4 (1:1); mp. 215,7 °C
51. B.12 6-CONH2 H -CH2C6H5 0 -
52. B.11 6-CONH2 H H 0 .C2H2O4(1:1)
HU 224 813 Β1
F-1 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R6 R7 X Fizikai adatok
53. B.2 H H “CgHg 0 .HCI (1:1); mp. 162,5 °C
54. B.2 H H -ch2c6h5 0 ,C2H2O4 (2:3); mp. 154,8 °C
55. B.2 H H -CH(CH3)2 0 .C2H2O4(1:1); mp. 178 °C
56. B.13 H H -(CO)OCH2CH3 0 (R)
57. B.13 H H -(CO)OC(CH3)3 0 (R)
F-2 táblázat (l-B) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. R4 R7 =X m Q Fizikai adatok
15. B.1 H H =0 0 -(CH2)2- mp. 144,2 °C
16. B.4 H H =0 0 -(CH2)3- -
17. B.3 H H =0 0 -(CH2)3- (R);[«tf?= -73,81° (c=0,5% in CH30H)
18. B.2 H H =0 1 -(CH2)3- (R)
58. B.8 ch3 H =0 0 -(CH2)2- mp. 150,6 °C
59. B.9 H H =NCN 0 -CH=CH- -
60. B.2 H H =0 0 -CH2CHOHCH2- mp. 147,7 °C
61. B.2 H H =0 0 -CH2C(CH3)2CH2- -
F-3 táblázat (IC) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R2 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
19. B.2 7-OH 8-CH3 o A M ,C2H2O4 (2:1) .H20 (1:2)
21. B.5 H H -CI^-N-íCHjb-N^N' H ---1 ,C2H2O4 (1:1); mp. 177,5 °C
22. B.2 H H (R)
23. B.5 H H CH, S-J ö°
HU 224 813 Β1
F-3 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R2 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
24. B.2 H H ,N^O [R,(A)]
25. B.2 H H CC ZN Ό -0.,-,0 [R,(B)]
62. B.1 H H mp. 152,5°C
63. B.1 H H mp. 135,2 °C
64. B.8 H H «-OI (SS,RR); mp. 202,1 °C
65. B.4 H H (±); .2H2O .HCI
66. B.9 H H NH-CONHj
67. B.2 H H X -CHj-N-tCH^-N NH H .HCI (1:1); mp. 166,9 °C
68. B.2 5-CH3 7-CH3 O ,C2H2O4(1:1)
HU 224 813 Β1
F-3 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R2 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
69. B.1 H H HjCCHj (R)
8. B.1 H H H '— (R); ,C2H2O4(1:1) [afi?= -65,77° (c=0:1% in DMF)
70. B.2 H H X
71. B.2 H H X z-K H .HCI (1:1); mp. 223,9 °C
72. B.2 H H 1 -CHj-N-tCHjh-N NH ,C2H2O4 (1:1); mp. 213,9 °C
73. B.2 H H X -CH2-N-(O«j-N n-h » Λ7 .HCI (1:1)
F-4 táblázat (ID) képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. R1 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
26. B.1 H -CH2-frZ n(^?n-h o mp. 181,0 °C
27. B.1 H 0 mp. 187,8 °C
HU 224 813 Β1
F-4 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
74. B.4 H -Olrtl-ÍCiyj-N^NH ő
75. B.6 H 0 1 Η O .HCI (1:1)
76. B.2 H o
77. B.2 H -CHj-NH-íCHíb-íZxÍíH <A> .HCI (1:1)
78. B.2 H ,,._v
79. B.2 H -cUj Ϊ [a]^=+23,35°, c=4,8 mg/ml in CH3OH
80. B.2 H -UJT [a]$=-21,29°, c=5,1 mg/ml in CH3OH
81. B.2 H n rí .C2H2O4 (2:3); mp. 149,2 °C
82. B.2 H .C2H2O4 (2:3)
HU 224 813 Β1
F-4 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
83. B.2 H 0 mp. 127,9 ’C
84. B.2 H T O .HCI (1:1); mp. 127,2 °C
85. B.2 H
86. B.2 H Λ ^N^NH —CHj—0 mp. 204,8 ’C
87. B.2 H HjC^CHj —CHj—O mp. 234,1 ’C
88. B.2 H OH -CHj-NH-fOhh—fk^NH 0 ,C2H2O4(1:1)
89. B.2 H 1 —CH2—HN-íCHih—N^J^ ,C2H2O4(1:1)
90. B.2 7-OCH3 -CHj-NH-ICH,),—ΐχ^ΝΗ Ϊ ,C2HzO4(1:1)
91. B.8 H X -CH-CHj—N-(CHj)j—N NH OH <%
HU 224 813 Β1
F-4 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
92. B.11 H 0 I —CH-CHí-IJKCH^—N NH OH H .C2H2O4(1:1)
93. B.2 6-OCH3 -CHj-NH-íCHjJj— 0 ,C2H2O4(1:1)
94. B.2 H X ,C2H2O4(1:1)
95. B.2 H 8-, mp. 178 °C
96. B.2 8-OCH3 -Oh-MHCH1)rXjXl .C2H2O4 (1:1)
97. B.2 H 0 cT .C2H2O4(1:1)
98. B.2 7-OCH3 0 A X .C2H2O4(1:1)
99. B.2 H X g *··· J ,C2H2O4(1:1)
HU 224 813 Β1
F-4 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 -Alk1-A-R5 Fizikai adatok
100. B.5 H —CHi-N-ÍCHjb-Y N-H Η O .C2H204 (1:1)
F-5 táblázat (IE) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. -R5 Fizikai adatok
101. B.1 f —N N-H mp. 183,5 °C
102. B.1 X λΓ mp. 174-174,8 °C
103. B.1 CHjCHj O (A); mp. 171-172 °C
104. B.1 O —fí^N-H zt*· (+); mp. 160-165 °C
105. B.1 X —N N-CHj Άά» .HBr (1:1); mp. 260 °C
106. B.1 ó mp. 157,3 °C
HU 224 813 Β1
F-6 táblázat (IF) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R4 R7 A Q Fizikai adatok
20. B.8 H H H o- -(CH2)2- (RR.SS); mp. 178,3 °C
107. B.8 H H H -0- (SS.RR); mp. 214,4 °C
108. B.8 H H H o- 0Λ (SR,RS); mp. 194,5 °C
109. B.8 H H H -0- -(CH2)2- (RS.SR); mp. 193,7 °C
110. B.8 H H -O- -(CH2)2- (RS.SR); mp. 172,2 °C
111. B.8 H H -0- -(CH2)2- (RS,SS); mp. 192,4 °C
112. B.8 5-OCH3 H H -(ch2)2- (RS.SR); mp. 203,4 °C
113. B.8 H ch3 H -0- -(ch2)2- (A); mp. 175,7 °C
114. B.8 H H H -0- -(CH2)2- (-)-(RS); mp. 150,2 °C
115. B.8 H H H ~0~ -(CH2)2- (+)-(SR); mp. 158,2 °C
HU 224 813 Β1
F-6 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R4 R7 A Q Fizikai adatok
116. B.8 6-F H H -*O~ -(CH2)2- (+)-(SR); mp. 169,6 ’C
117. B.8 H H H -o —(CH2)3— (RS,SR); mp. 186,7 °C
118. B.8 H H H -Ο- -(CH2)3- (RR.SS); mp. 195,7 °C
119. B.8 6-Br H H -O- -(CH2)2- (SR.RS); mp. 180,3 °C
120. B.8 6-Br H H -0- -(CH2)2- (SS.RR); mp. 183,0 °C
121. B.8 6-F H H -Ό- -(CH2)2- (-); mp. 166,1 °C
122. B.8 6-F H H -O- ~(CH2)2- (+)-(SS); mp. 151,2 °C
123. B.8 6-F H H -Q- -(CH2)2- (-)-(RR); mp. 160,6 °C
124. B.8 H H H -0- QHs (RS,SR); mp. 203,4 °C
125. B.8 H H H -(CH2)2- (RS.SR); mp. 165,6 °C
126. B.8 H H H -0^· -(CH2)z- (RR,SS); mp. 168,3 °C
HU 224 813 Β1
F-6 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R4 R7 A Q Fizikai adatok
127. B.8 H H H -0 -(CH2)3- (+)-(SR); mp. 189,6 °C
128. B.8 H H H ~*ο~ -(CH2)3- (-); mp. 184,2 °C
129. B.8 8-OCH3 H H “*Ο~ -(CH2)2- (RR.SS); mp. 142,6 °C
130. B.8 8-OCH3 H H -Ο- -(CH2)2- (RS.SR); mp. 164,1 °C
131. B.8 8-OH H H -*0- -(CH2)2- (RR,SS); mp. 194,6
132. B.8 8-OH H H -ex -(CH2)2- (SR.RS); mp. 184,3 °C
133. B.8 H H H “O- / 0^ /(♦) (RR.SS); mp. 208,6 °C
134. B.8 H H H ——b/ / O“^ /(♦) (RS,SR); mp. 236,4 °C
135. B.8 H H H -(CH2)2- (RR,SS); .HCI; mp. 179,9 °C
136. B.8 H H H -(CH2)2- (RS,SR); HCI; mp. 186,8 ’C
137. B.8 H H H -0- -(CH2)4- (R*,S‘); mp. 164,4 °C
HU 224 813 Β1
F-6 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. R1 R4 R7 A Q Fizikai adatok
138. B.8 H H H -O- -(CH2)4- (R*,R‘); mp. 155,8 ’C
139. B.8 8-OCH3 H H -O- —(CH2)3— (R*,S*); .C3H8O (1:1)
140. B.8 8-OCH3 H H -0- -(CH2)3- (R*,R*)
141. B.10 8-OH H H -O- -(ch2)3- (R*,S‘)
142. B.10 8-OH H H -O- -(CH2)3- (R*,R*)
143. B.8 H H H -NH(CH2)3- -(CH2)2- (RR.SS); mp. 83,2 °C
144. B.8 H H H -NH(CH2)3- -(ch2)2- (SR.RS); .C2H2O4; mp. 157,9 °C
145. B.11 H H H -NH-(CH2)3 -(ch2)3- [R(R*,R*)]; .C2H2O4 (1:1); mp. 179,7 ’C
146. B.11 H H H -NH-(CH2)3 -(ch2)3- [S(R*,R*)]; ,C2H2O4 (1:1); mp. 181,8’C
147. B.11 H H H -NH(CH2)3- b (RR,SS); mp. 187,0 ’C
148. B.8 H H H CHj Ό (RS,SR); mp. 157,5 ’C
149. B.8 H H H —N-CCHjbCHj c / O“Q /(·) V 9 (RR.SS)
HU 224 813 Β1
F-6 táblázat (folytatás)
Vegy. SZ. Pl. sz. R1 R4 R7 A Q Fizikai adatok
150. B.8 H H H —N-ÍCHjJjCH, -(CH2)3- [R(R*,R*)]
151. B.8 H H H —N— CH, Ό -(CH2)3- [S(R*,R*)]
152. B.8 H H H —N-ÍCHjbCH2 c -(CH2)3- [S(R*,R*)]
153. B.8 H H H —N-ÍCHj),- -(ch2)3- [R(R*,R*)]
154. B.11 H H H -NH(CH2)2- -(ch2)3- [S(R*,R*)]
155. B.11 H H H -NH(CH2)2- -(CH2)3- [R(R*,R*)1
(*): az R7 csoportot hordozó nitrogénhez való kapcsolódási pont.
F-7 táblázat (IG) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. Fizikai adatok
156. B.2 ryvx)- mp. 190 °C
157. B.2 fX’Y°YcH2-N-(CH2>3-
158. B.11 ,C2H2O4(1:1)
159. B.11 ,C2H2O4(1:1)
HU 224 813 Β1
F-7 táblázat (folytatás)
Vegy. sz. Pl. sz. Fizikai adatok
160. B.2 .C2H2O4 (1:1); mp. 194,8 °C
161. B.2 CÖ ^N-ÍCHjb- H ,C2H2O4 (1:1)
F-8 táblázat (IH) általános képletű vegyületek
Vegy. sz. Pl. sz. _R1a-R2a- Alk2 Q Fizikai adatok
162. B.1 -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- ,C2H2O4(1:1); mp. 228,8 °C
163. B.1 -(CH2)4- -(CH2)3- -CH2-C(CH3)3-CH2- ,C2H2O4 (1:1)
164. B.1 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- -(CH2)3- ,C2H2O4 (1:1); mp. 228,8 °C
C) Farmakológiai példák
C. 1 Éber kutyákon elektronikus barosztáttal végzett gyomortónusmérés A gyomortónust manometriás módszerekkel nem lehet mérni, ezért elektronikus barosztátot használunk. Ez lehetővé teszi, hogy a gyomortónus fiziológiai működését és szabályozását éber kutyákon, és a tesztvegyületek tónusbefolyásoló hatását vizsgáljuk.
A barosztát egy levegőbefecskendezési rendszerből áll, amely egy kettős átmérőjű 14-francia polivinilcsővel kapcsolódik egy ultravékony löttyedt polietilénzsákhoz (maximális térfogat: +700 ml). A gyomortónus változásait a gyomron belüli zsák levegőtérfogatának változásainak feljegyzésével mérjük, melyet állandó nyomáson vagy változó nyomásszinten tartunk. A barosztát állandó nyomást (előre megválasztott) tart fenn a gyomorba bevezetett löttyedt, levegővel töltött zsákon belül, és a zsákon belül a levegő térfogatát egy elektronikus feedback rendszer változtatja.
Ily módon a barosztát a gyomormozgáshatást (összehúzódást vagy elernyedést) méri, mint a gyomron belüli térfogat változásait (azaz növekedését vagy csökkenését), állandó gyomron belüli nyomás mellett. A barosztát egy nyúlásmérőből áll, amely egy elektronikus relével kapcsolódik egy levegő befecskendező-szívó rendszerhez. Mind a nyúlásmérő, mind pedig az injekciós rendszer egy kettős átmérőjű polivinilcsővel kapcsolódik egy ultravékony polietilénzsákhoz. A ba35 rosztátban levő tárcsa teszi lehetővé a gyomron belüli zsákban fenntartandó nyomásszint megválasztását.
7-17 kg-os nőstény vadászkopó kutyákat Pavlovketrecekben edzünk és trenírozunk arra, hogy nyugodtan maradjanak. Beléjük ültetünk egy gyomorkanült általános érzéstelenítés és aszeptikus körülmények között. Egy középlaparotómia után egy bemetszést végzünk hosszanti irányban a gyomorfalon keresztül a nagyobb és kisebb görbe között, a Latarjet-idegek felett 2 cm-rel. A kanült a gyomorfalhoz erősítjük egy kettős erszény zsinór varrattal, és a hipochondrium bal negyedében egy szúrt seben keresztül vesszük ki. A kutyákat 2 hétig hagyjuk felgyógyulni.
A kísérlet elején kinyitjuk a kanült, hogy a gyomorsavat vagy esetleges táplálékmaradékokat eltávolítsuk. Szükség esetén 40-50 ml langyos vízzel tisztítjuk ki a gyomrot. A barosztát ultravékonyságú zsákját a gyomorkanülön keresztül helyezzük el a gyomorfundusba. Ahhoz, hogy a kísérlet folyamán biztosítsuk a gyomorba helyezett zsák könnyű ki nyithatóságát, 150-200 ml térfogatot fecskendezünk a zsákba azáltal, hogy igen rövid időre a maximális 1,87 kPa-ra növeljük a nyomást. Ezt az eljárást kétszer megismételjük, és 1 óra stabilizálódási periódust engedünk.
perc stabilizálódási periódus után kb. 0,27 kPa gyomron belüli nyomás mellett nyomás-térfogat görbéket szerkesztünk azáltal, hogy a gyomron belüli nyomást 0,27 kPa lépésekkel növeljük (maximálisan kb. 1,87 kPa) (11 perc 0,27 kPa-nál és 3 perc minden nyo25
HU 224 813 Β1 máslépésnél). Ezeket a nyomásváltozásokat vagy manuálisan lehet beállítani, vagy egy komputerprogram segítségével (LabVIEW). A gyógyszer adagolása előtt legalább 2 stabil görbét kellett megfigyelni.
Ezután a tesztvegyületet szubkután adagoljuk 0,27 kPa nyomáson az első 3-5 perc alatt. 0,63 mg/kg se. dózisban szkríneljük a tesztvegyületeket. Más dózisokat és adagolási módokat is tesztelünk, ha egy tesztvegyület hatásosnak mutatkozik a szkrínelési eljárás során. Ezután négy nyomás-térfogat görbét állítunk fel a vegyület által kiváltott hatás kiértékelésére. A C-1 táblázat a fundus elernyedésére gyakorolt százalékos hatást összegzi a tesztvegyület adagolás után 1 órával.
C-1 táblázat
Vegyület- szám Hatás- százalék Vegyület- szám Hatás- százalék
1. 23,0 17. 34,9
3. 36,2 20. 9,5
6. 7,3 23. 3,6
8. 14,0 24. 16,1
9. 16,7 26. 19,4
13. 0,4 27. 21,9
15. 12,5
C.2Az alapartériára gyakorolt érösszehúzó hatás
Nátrium-pentobarbitállal érzéstelenített sertésekből vett alapartéria-szegmenseket vittünk fel, hogy a szervfürdőkben regisztráljuk az izometriás nyomást. A készítményeket Krebs-Henseleit-oldatban fürdettük meg. Az oldatot 37 °C-on tartottuk, és 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével öblítettük át. A készítményeket addig nyújtottuk, ameddig el nem értük a stabil alaptenziót, amely 2 g.
A készítményeket 3*10-7 mól szerotoninnal húztuk össze. A szerotonin adagolására adott reakciót mértük, majd kimostuk a szerotonint. Ezt az eljárást addig ismételtük, amíg stabil reakciókat nem kaptunk. Ezt követően a tesztvegyületet egy szervfürdőbe adagoltuk, és mértük a készítmény összehúzódását. Az összehúzódási reakciót a szerotoninra adott, korábban mért reakció százalékában fejeztük ki.
Az ED50-érték, azaz a moláris koncentráció az a koncentráció, amelynél a tesztvegyület a szerotoninnal kapott összehúzódási reakció 50%-át idézi elő. Az ED50-értékeket három különböző készítményen végzett kísérlet eredményéből becsüljük meg. Nagyszámú vegyületet vizsgáltunk. A következő vegyületeknek volt nagyobb ED50-értéke, mint 1,00χ10~® mól: 1, 3, 6, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 141, 143, 147, 148, 156, 164. A 10-es vegyület ED50-értéke 1,13x10® mól és a 21-es EDS0-értéke 5,90χ10-7 mól.

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek, sztereokémiailag izomer formája, N-oxidja vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, ahol
Alk1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-(1—4 szénatomos alkil)-, karbonil-, karbonil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxí-(1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;
-Z1-Z2-jelentése
-CH2- (e-1),
-O-CH2- (e-2),
-S-CH2- (e-3),
-CH2-CH2- (e-4),
-CH2-CH2-CH2- (e-5),
-CH= (e-6),
-CH2-CH= (e-7),
-CH2-CH2-CH= (e-8),
-CH=CH- (e-9) képletű csoport;
R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trihalometil-, trihalometoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, amino-karbonil-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino(1-6 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-csoport; vagy ha R1 és R2 a szomszédos szénatomokon helyezkedik el, akkor együtt az alábbi kétértékű csoportokat képezhetik:
-CH2-CH2-CH2- (a-1), -ch2-ch2-ch2-ch2- (a-2), -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- (a-3), -CH=CH-CH=CH- (a-4), -0-CH2-0 (a-5), -O-CH2-CH2- (a-6), -o-ch2-ch2-o- (a-7), -o-ch2-ch2-ch2- (a-8), -o-ch2-ch2-ch2-ch2- (a-9);
ahol ugyanazon vagy különböző szénatomokon egy vagy két hidrogénatomot adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-metil-csoport helyettesíthet;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy vegyértékvonal, ha a -Z1-Z2- kétértékű csoport (e-6), (e-7) vagy (e-8) képletű csoport;
A jelentése (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol a nitrogénatom az Alk1-hez kapcsolódik, és m értéke 0 vagy 1;
HU 224 813 Β1
Alk2 jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-metil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1—4 szénatomos alkoxi-karbonil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-csoport;
R5 jelentése (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) vagy (c-5) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2;
p1 értéke 0 és p2 értéke 1 vagy 2; vagy p1 értéke 1 vagy 2 és p2 értéke 0;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, NR9 vagy CHNO2; Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy fenilmetil-csoport;
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy fenil-metil-csoport;
R9 jelentése ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy amino-karbonil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Q jelentése az alábbi kétértékű csoport:
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-3),
-CH=CH- (d-4),
-CH2-CO- (d—5) vagy
-CO-CH2- (d-6), ahol adott esetben azonos vagy különböző szénatomokon egy vagy két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy fenilcsoport helyettesíthet, vagy
Q jelentése (d-7) vagy (d-8) képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a Z1-Z2 (e-2) vagy (e-3) általános képletű csoport és a kétértékű Q (d-1) vagy (d-2) általános képletű csoport, akkor ugyanazon a szénatomon lévő azonos vagy különböző egy vagy két hidrogénatom ebben a (d-1) vagy (d-2) általános képletű csoportban 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az A kétértékű csoport (b-1) képletű.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az A kétértékű csoport (b—2) képletű.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 hidrogénatom; A jelentése (b-1) képletű csoport, ahol R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Alk2 jelentése 2-4 szénatomos alkándiilcsoport; vagy A jelentése (b—2) képletű csoport; és R5 (c-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R7 hidrogénatom és Q (d-1) vagy (d-2) képletű csoport, ahol adott esetben azonos vagy különböző szénatomon egy vagy két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon; sztereoizomer formája vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon-[R(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butándioát.
7. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóból és egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségéből áll.
8. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag hatásos, 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval alaposan összekeverjük.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) képletű intermediert (III) képletű intermedierrel inért oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében alkilezünk;
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Alk1’ jelentése vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkándiilcsoport, reduktív alkilezünk egy (III) képletű intermedierrel;
c) egy (V) képletű intermediert, ahol Alk1' vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkándiilcsoport, egy (III) képletű intermedierrel reagáltatunk, ahol A, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti és W kilépőcsoport;
d) vagy az (I) általános képletű vegyületeket irodalomból ismert módon egymásba átalakítjuk; vagy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy fordítva, egy (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját lúggal szabad bázis formává alakítunk; és kívánt esetben előállítjuk a vegyületek sztereokémiailag izomer formáját.
HU0004492A 1997-12-05 1998-11-27 Benzodioxan, benzofuran and benzopyran derivatives having fundic relaxation properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same HU224813B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203808 1997-12-05
PCT/EP1998/007771 WO1999029687A1 (en) 1997-12-05 1998-11-27 (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004492A2 HUP0004492A2 (hu) 2002-03-28
HUP0004492A3 HUP0004492A3 (en) 2002-04-29
HU224813B1 true HU224813B1 (en) 2006-02-28

Family

ID=8229014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004492A HU224813B1 (en) 1997-12-05 1998-11-27 Benzodioxan, benzofuran and benzopyran derivatives having fundic relaxation properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6133277A (hu)
EP (1) EP1036073B8 (hu)
JP (1) JP2001525407A (hu)
KR (1) KR100591605B1 (hu)
CN (1) CN1155597C (hu)
AR (1) AR017195A1 (hu)
AT (1) ATE334125T1 (hu)
AU (1) AU748669B2 (hu)
BG (1) BG64624B1 (hu)
BR (1) BR9814256A (hu)
CA (1) CA2311669C (hu)
CO (1) CO5011114A1 (hu)
CZ (1) CZ297895B6 (hu)
DE (1) DE69835372T2 (hu)
EA (1) EA003365B1 (hu)
EE (1) EE04438B1 (hu)
ES (1) ES2270541T3 (hu)
HK (1) HK1028400A1 (hu)
HR (1) HRP20000340B1 (hu)
HU (1) HU224813B1 (hu)
ID (1) ID24616A (hu)
IL (1) IL136529A (hu)
MY (1) MY124586A (hu)
NO (1) NO320727B1 (hu)
NZ (1) NZ503603A (hu)
PL (1) PL191144B1 (hu)
SK (1) SK286268B6 (hu)
TR (1) TR200001542T2 (hu)
TW (1) TW577886B (hu)
UA (1) UA70308C2 (hu)
WO (1) WO1999029687A1 (hu)
ZA (1) ZA9811081B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
PL198532B1 (pl) * 1999-06-02 2008-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
DK1187829T3 (da) * 1999-06-02 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6688079B2 (en) 2001-04-18 2004-02-10 Kraft Foods Holdings, Inc. Method for manufacturing flexible packages having slide closures
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
ES2199086B1 (es) 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
US7071821B2 (en) * 2003-05-14 2006-07-04 Bellsouth Intellectual Property Corporation Method and system for alerting a person to a situation
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
EP1687277B1 (en) 2003-11-20 2018-04-04 Janssen Pharmaceutica NV 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CN1882549B (zh) 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
ES2238015B1 (es) * 2004-01-30 2006-11-01 Cepa Schwarz Pharma, S.L. Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora.
EP1771175B1 (en) 2004-06-30 2015-12-23 Janssen Pharmaceutica NV Phthalazine derivatives as parp inhibitors
NZ551801A (en) * 2004-06-30 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
AU2005259188B2 (en) 2004-06-30 2011-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
DE102004032277A1 (de) * 2004-07-02 2006-01-19 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur racemoselektiven Synthese von ansa-Metallocenen
JP2008530229A (ja) 2005-02-17 2008-08-07 ワイス シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
WO2008015538A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Schwarz Pharma S.L. Use of diaza- and thiaza-cycloalkanediones for preventing and/or treating pain and /or migraine
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US8503431B2 (en) * 2006-08-25 2013-08-06 Wireless Wonders Ltd. Mobile phone related indirect communication system and method
DK2134691T3 (da) 2007-03-08 2012-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinonderivativer som parp- og tank-inhibitorer
JP5017703B2 (ja) * 2007-05-16 2012-09-05 住友ゴム工業株式会社 ビードエイペックスおよびタイヤ
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
ATE513818T1 (de) 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
EP2271626B1 (en) 2008-03-27 2014-11-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
RS59172B1 (sr) 2012-02-24 2019-10-31 Lupin Ltd Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum
US9040533B2 (en) 2012-12-27 2015-05-26 Purdue Pharma L.P. Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds as ORL-1 modulators
DE102013207163B4 (de) 2013-04-19 2022-09-22 Adidas Ag Schuhoberteil
DE102014220087B4 (de) 2014-10-02 2016-05-12 Adidas Ag Flachgestricktes Schuhoberteil für Sportschuhe
WO2017115372A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Pt(IV) PRODRUGS

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) * 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GB1599296A (en) * 1977-07-06 1981-09-30 Brewster D L Ice making machine
GR71865B (hu) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4239348A (en) * 1979-11-30 1980-12-16 Hughes Aircraft Company High resolution AC silicon MOS light-valve substrate
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1052006C (zh) * 1993-08-19 2000-05-03 詹森药业有限公司 血管收缩剂二氢苯并吡喃衍生物,制备方法和用途
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) * 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US5696653A (en) * 1996-12-13 1997-12-09 Phase Metrics Tooling for holding a head gimbal assembly
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Also Published As

Publication number Publication date
EP1036073B8 (en) 2006-11-15
US6852714B2 (en) 2005-02-08
EE200000328A (et) 2001-08-15
UA70308C2 (uk) 2004-10-15
US20030149093A1 (en) 2003-08-07
AU748669B2 (en) 2002-06-06
DE69835372D1 (de) 2006-09-07
EA200000616A1 (ru) 2000-12-25
CZ297895B6 (cs) 2007-04-25
EP1036073A1 (en) 2000-09-20
US20030083365A1 (en) 2003-05-01
DE69835372T2 (de) 2007-08-09
EE04438B1 (et) 2005-02-15
CA2311669C (en) 2010-04-27
TW577886B (en) 2004-03-01
PL341007A1 (en) 2001-03-12
CN1280577A (zh) 2001-01-17
KR20010031010A (ko) 2001-04-16
EP1036073B1 (en) 2006-07-26
NO320727B1 (no) 2006-01-23
HRP20000340B1 (en) 2008-12-31
AU2412799A (en) 1999-06-28
PL191144B1 (pl) 2006-03-31
HK1028400A1 (en) 2001-02-16
KR100591605B1 (ko) 2006-06-20
TR200001542T2 (tr) 2001-01-22
BR9814256A (pt) 2000-10-03
NO20002074L (no) 2000-06-02
HUP0004492A2 (hu) 2002-03-28
HUP0004492A3 (en) 2002-04-29
CN1155597C (zh) 2004-06-30
AR017195A1 (es) 2001-08-22
WO1999029687A1 (en) 1999-06-17
NO20002074D0 (no) 2000-04-19
CA2311669A1 (en) 1999-06-17
ATE334125T1 (de) 2006-08-15
WO1999029687A8 (en) 2000-04-13
SK286268B6 (sk) 2008-06-06
ES2270541T3 (es) 2007-04-01
NZ503603A (en) 2001-10-26
BG104372A (en) 2000-12-29
US6495547B1 (en) 2002-12-17
IL136529A (en) 2003-03-12
US6747045B2 (en) 2004-06-08
CZ20002018A3 (cs) 2000-10-11
IL136529A0 (en) 2001-06-14
SK8032000A3 (en) 2001-02-12
MY124586A (en) 2006-06-30
EA003365B1 (ru) 2003-04-24
JP2001525407A (ja) 2001-12-11
ZA9811081B (en) 2000-06-22
US6133277A (en) 2000-10-17
BG64624B1 (bg) 2005-09-30
ID24616A (id) 2000-07-27
HRP20000340A2 (en) 2001-04-30
CO5011114A1 (es) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224813B1 (en) Benzodioxan, benzofuran and benzopyran derivatives having fundic relaxation properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US7358239B2 (en) Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
EP1187829B1 (en) Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
MXPA00005524A (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees