JP2001525407A - 胃底弛緩性を有する（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体 - Google Patents
胃底弛緩性を有する（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、Ａｌｋ1が場合によりヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ又はＣ1-4アルキルカルボニルオキシで置換されていることができるＣ1-6アルカンジイルであり；−Ｚ1−Ｚ2−が２価の基であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロなどから選ばれるか；あるいはＲ1とＲ 2が隣接炭素原子上にある場合にはＲ1及びＲ2が一緒になって２価の基を形成することができ；Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキルであり；Ａが式−ＮＲ6−Ａｌｋ2−（ｂ−１）又は−Ｎピペリジニル−（ＣＨ2）m（ｂ−２）の２価の基であり、ここでｍは０又は１であり；Ｒ5が式（Ａ）の基であり、ここでｎは１又は２であり；ｐ1は０であり、且つｐ2は１もしくは２であるか；又はｐ1は１もしくは２であり、且つｐ2は０であり；Ｘは酸素、硫黄又は＝ＮＲ9であり；Ｙは酸素又は硫黄であり；Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル又はフェニルメチルであり；Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル又はフェニルメチルであり；Ｒ9はシアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアミノカルボニルであり；Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；そしてＱは２価の基である式（Ｉ）の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。該生成物の製造法、該生成物を含む調剤及び、特に損なわれた胃底弛緩に関連する状態の処置のための薬剤としてのその使用が開示されている。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は底部弛緩性(fundic relaxation properties)を有する新規なアミノメ
チルクロマン化合物に関する。本発明はさらにそのような化合物の製造法、該化
合物を含む製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。
チルクロマン化合物に関する。本発明はさらにそのような化合物の製造法、該化
合物を含む製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。
【０００２】 構造的に関連するアミノメチルクロマン誘導体はＵＳ−５，５４１，１９９に
抗精神病薬として有用な選択的オートレセプター作用薬（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ）として開示されている。５−ＨＴ1型の脳５−ヒドロ キシトリプタミンレセプターに対する親和性を有し、従って中枢神経系の障害の
処置に適している他の構造的に関連するアミノメチルクロマン誘導体はＵＳ−５
，１３７，９０１に開示されている。
抗精神病薬として有用な選択的オートレセプター作用薬（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ）として開示されている。５−ＨＴ1型の脳５−ヒドロ キシトリプタミンレセプターに対する親和性を有し、従って中枢神経系の障害の
処置に適している他の構造的に関連するアミノメチルクロマン誘導体はＵＳ−５
，１３７，９０１に開示されている。
【０００３】 １９９３年６月１６日に公開されたＥＰ−０，５４６，３８８は、５−ＨＴ1 型の脳５−ヒドロキシトリプタミンレセプターに対する及びＤ2−型ドパミンレ セプターに対する親和性を有する構造的に関連するアミノメチルクロマン誘導体
を開示している。１９９４年１２月１４日に公開されたＥＰ−０，６２８，３１
０は、ＨＩＶ−プロテアーゼの阻害のための同アミノメチルクロマン誘導体の使
用を包含している。
を開示している。１９９４年１２月１４日に公開されたＥＰ−０，６２８，３１
０は、ＨＩＶ−プロテアーゼの阻害のための同アミノメチルクロマン誘導体の使
用を包含している。
【０００４】 １９７４年７月１８日に公開されたＤＥ−２，４００，０９４は、血圧低下活
性を有する１−［１−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−ヒ
ドロキシエチル］−４−ピペリジル−２−ベンズイミダゾリノンを開示している
。
性を有する１−［１−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−ヒ
ドロキシエチル］−４−ピペリジル−２−ベンズイミダゾリノンを開示している
。
【０００５】 １９９３年９月２日に公開されたＷＯ−９３／１７０１７は、例えば偏頭痛、
群発生頭痛及び血管障害に伴う頭痛のような血管拡張に関連する状態の処置に有
用な選択的血管収縮薬としての［（ベンゾジオキサン、ベンゾフラン又はベンゾ
ピラン）アルキルアミノ］アルキル−置換グアニジンを開示している。
群発生頭痛及び血管障害に伴う頭痛のような血管拡張に関連する状態の処置に有
用な選択的血管収縮薬としての［（ベンゾジオキサン、ベンゾフラン又はベンゾ
ピラン）アルキルアミノ］アルキル−置換グアニジンを開示している。
【０００６】 １９９５年２月２３日に公開されたＷＯ−９５／０５３８３は、やはり血管収
縮活性を有するジヒドロベンゾピラン−ピリミジン誘導体を包含している。
縮活性を有するジヒドロベンゾピラン−ピリミジン誘導体を包含している。
【０００７】 他の構造的に関連するアミノメチルクロマン誘導体が、１９９７年８月７日に
公開されたＷＯ−９７／２８１５７に変性性神経学的状態の処置において有用な
α2−アドレナリン作用性レセプター拮抗薬として開示されている。
公開されたＷＯ−９７／２８１５７に変性性神経学的状態の処置において有用な
α2−アドレナリン作用性レセプター拮抗薬として開示されている。
【０００８】 本発明の化合物は、Ｒ5置換基の性質によって構造的にそして予想に反してこ れらの化合物が底部弛緩性を有するという事実により薬理学的に、前記の当該技
術分野において既知の化合物と異なる。さらに、本発明の化合物は、それがほと
んどもしくは全く血管収縮活性を有していない点で追加的な有益な薬理学的性質
を有する。
術分野において既知の化合物と異なる。さらに、本発明の化合物は、それがほと
んどもしくは全く血管収縮活性を有していない点で追加的な有益な薬理学的性質
を有する。
【０００９】 食物の消費の間、胃底(fundus)、すなわち胃の基部は弛緩し、「貯蔵所」の機
能を備える。食物を摂取した時の胃底の適応性弛緩が損なわれている患者は胃の
膨満に過敏であり、消化不良症状を示すことが判明している。従って、損なわれ
た胃底弛緩を正常化することができる化合物は、該消化不良症状に苦しむ患者を
救うのに有用であると思われる。
能を備える。食物を摂取した時の胃底の適応性弛緩が損なわれている患者は胃の
膨満に過敏であり、消化不良症状を示すことが判明している。従って、損なわれ
た胃底弛緩を正常化することができる化合物は、該消化不良症状に苦しむ患者を
救うのに有用であると思われる。
【００１０】 本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化８】
【００１２】 ［式中、 Ａｌｋ1はＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルＣ1-4アルキル、
カルボニル、カルボニルＣ1-4アルキル、あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオ
キシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルカルボニル
オキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されていることができるＣ1 -6 アルカンジイルであり； −Ｚ1−Ｚ2−は式 −ＣＨ2− （ｅ−１）、 −Ｏ−ＣＨ2− （ｅ−２）、 −Ｓ−ＣＨ2− （ｅ−３）、 −ＣＨ2−ＣＨ2− （ｅ−４）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｅ−５）、 −ＣＨ＝ （ｅ−６）、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ （ｅ−７）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ （ｅ−８）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｅ−９） の２価の基であり； Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ 、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ− もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル オキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルカルボニ
ルオキシＣ1-4アルキルオキシ−カルボニルオキシから選ばれるか；あるいは Ｒ1とＲ2が隣接炭素原子上にある場合には、Ｒ1とＲ2は一緒になって式 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−１）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−２）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−６）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−７）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−８）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−９） の２価の基を形成することができ、ここで場合により同じもしくは異なる炭素原
子上の１つもしくは２つの水素原子がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣＨ2ＯＨ
により置き換えられていることができ； Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、あるいは２価の基−Ｚ1−Ｚ2−が式（ｅ−６）、（
ｅ−７）もしくは（ｅ−８）のものである場合には直接結合であり； Ａは式
カルボニル、カルボニルＣ1-4アルキル、あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオ
キシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルカルボニル
オキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されていることができるＣ1 -6 アルカンジイルであり； −Ｚ1−Ｚ2−は式 −ＣＨ2− （ｅ−１）、 −Ｏ−ＣＨ2− （ｅ−２）、 −Ｓ−ＣＨ2− （ｅ−３）、 −ＣＨ2−ＣＨ2− （ｅ−４）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｅ−５）、 −ＣＨ＝ （ｅ−６）、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ （ｅ−７）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ （ｅ−８）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｅ−９） の２価の基であり； Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ 、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ− もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル オキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルカルボニ
ルオキシＣ1-4アルキルオキシ−カルボニルオキシから選ばれるか；あるいは Ｒ1とＲ2が隣接炭素原子上にある場合には、Ｒ1とＲ2は一緒になって式 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−１）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−２）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−６）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−７）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−８）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−９） の２価の基を形成することができ、ここで場合により同じもしくは異なる炭素原
子上の１つもしくは２つの水素原子がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣＨ2ＯＨ
により置き換えられていることができ； Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、あるいは２価の基−Ｚ1−Ｚ2−が式（ｅ−６）、（
ｅ−７）もしくは（ｅ−８）のものである場合には直接結合であり； Ａは式
【００１３】
【化９】
【００１４】 の２価の基であり、 ここで窒素原子がＡｌｋ1に連結しており、 ｍは０又は１であり； Ａｌｋ2はＣ1-6アルカンジイルであり； Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカ
ルボニル、フェニルメチル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルカ
ルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ3-6シクロアルキルカルボ
ニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり； Ｒ5は式
ルボニル、フェニルメチル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルカ
ルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ3-6シクロアルキルカルボ
ニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり； Ｒ5は式
【００１５】
【化１０】
【００１６】 の基であり、 ここでｎは１又は２であり； ｐ1は０であり、且つｐ2は１又は２であるか；あるいは ｐ1は１又は２であり、且つｐ2は０であり； Ｘは酸素、硫黄、ＮＲ9又はＣＨＮＯ2であり； Ｙは酸素又は硫黄であり； Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル又はフェニルメチ ルであり； Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル又はフェニルメチルであ り； Ｒ9はシアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニル又はアミノカルボニルであり； Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；そして Ｑは式 −ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−１）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−２）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−４）、 −ＣＨ2−ＣＯ− （ｄ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ2− （ｄ−６） の２価の基であり、ここで場合により同じもしくは異なる炭素原子上の１つもし
くは２つの水素原子がＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はフェニルにより置き換え られていることができるか、あるいは Ｑは式
ボニル又はアミノカルボニルであり； Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；そして Ｑは式 −ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−１）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−２）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−４）、 −ＣＨ2−ＣＯ− （ｄ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ2− （ｄ−６） の２価の基であり、ここで場合により同じもしくは異なる炭素原子上の１つもし
くは２つの水素原子がＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はフェニルにより置き換え られていることができるか、あるいは Ｑは式
【００１７】
【化１１】
【００１８】 の２価の基である］ の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又は製薬学的に許容さ
れ得るその酸付加塩に関する。
れ得るその酸付加塩に関する。
【００１９】 前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和 炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル
、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び炭素数
が５又は６のそれらの高級同族体、例えば、２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを含むことを意味し；Ｃ3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；Ｃ3-6アルケニル は炭素数が３〜６の直鎖状及び分枝鎖状不飽和炭化水素基、例えば、プロペニル
、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを定義し；Ｃ1-2アルカンジイルはメチ レン又は１，２−エタンジイルを定義し；Ｃ2-4アルカンジイルは炭素数が２〜 ４の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば、１，２−エタンジイル
、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルならびにそれらの分枝鎖状異
性体を定義し；Ｃ1-5アルカンジイルは炭素数が１〜５の２価の直鎖状もしくは 分枝鎖状炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパ
ンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル及びそれらの分枝鎖
状異性体を定義し；Ｃ1-6アルカンジイルはＣ1-5アルカンジイル及び炭素数が６
のそれらの高級同族体、例えば１，６−ヘキサンジイルなどを含む。「ＣＯ」と
いう用語はカルボニル基を指す。
ードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和 炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル
、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び炭素数
が５又は６のそれらの高級同族体、例えば、２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを含むことを意味し；Ｃ3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；Ｃ3-6アルケニル は炭素数が３〜６の直鎖状及び分枝鎖状不飽和炭化水素基、例えば、プロペニル
、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを定義し；Ｃ1-2アルカンジイルはメチ レン又は１，２−エタンジイルを定義し；Ｃ2-4アルカンジイルは炭素数が２〜 ４の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば、１，２−エタンジイル
、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルならびにそれらの分枝鎖状異
性体を定義し；Ｃ1-5アルカンジイルは炭素数が１〜５の２価の直鎖状もしくは 分枝鎖状炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパ
ンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル及びそれらの分枝鎖
状異性体を定義し；Ｃ1-6アルカンジイルはＣ1-5アルカンジイル及び炭素数が６
のそれらの高級同族体、例えば１，６−ヘキサンジイルなどを含む。「ＣＯ」と
いう用語はカルボニル基を指す。
【００２０】 Ｒ5部分のいくつかの例は：
【００２１】
【化１２】
【００２２】 である。
【００２３】 前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有する
ことができるすべての可能な異性体を定義する。特に言及又は指示しなければ、
化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合
物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有す
る。さらに特定的には、ステレオジェン中心(stereogenic center)はＲ−もしく
はＳ−立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基は
シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合
を含む化合物は該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学を有することができ
る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることは
明らかに意図されている。
ことができるすべての可能な異性体を定義する。特に言及又は指示しなければ、
化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合
物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有す
る。さらに特定的には、ステレオジェン中心(stereogenic center)はＲ−もしく
はＳ−立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基は
シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合
を含む化合物は該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学を有することができ
る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることは
明らかに意図されている。
【００２４】 上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成
することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。製
薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理する
ことにより簡単に得られ得る。適した酸には、例えば、無機酸、例えば、ハロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるい
は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、
サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。製
薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理する
ことにより簡単に得られ得る。適した酸には、例えば、無機酸、例えば、ハロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるい
は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、
サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００２５】 逆に、適した塩基を用いる処理により前記塩の形態を遊離の塩基の形態に転換
することができる。
することができる。
【００２６】 上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成するこ
とができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコレ
ートなどである。
とができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコレ
ートなどである。
【００２７】 当該技術分野において既知の方法で製造することができる式（Ｉ）の化合物の
Ｎ−オキシド形態は、式Ａの２価の基が式（ｂ−１）の基を示し、ここでＲ6が 水素以外であるか又は式Ａの２価の基が式（ｂ−２）を示し、ここで窒素原子が
Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
Ｎ−オキシド形態は、式Ａの２価の基が式（ｂ−１）の基を示し、ここでＲ6が 水素以外であるか又は式Ａの２価の基が式（ｂ−２）を示し、ここで窒素原子が
Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００２８】 興味深い化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（
Ｉ）の化合物である： ａ）２価の基−Ｚ1−Ｚ2−が式（ｅ−４）の基である； ｂ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ又は
ハロから選ばれる； ｃ）Ｒ4が水素である；ならびに／あるいは ｄ）Ａｌｋ1が場合によりヒドロキシルで置換されていることができるＣ1-2アル
カンジイルであり、特にＡｌｋ1がＣＨ2である。
Ｉ）の化合物である： ａ）２価の基−Ｚ1−Ｚ2−が式（ｅ−４）の基である； ｂ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ又は
ハロから選ばれる； ｃ）Ｒ4が水素である；ならびに／あるいは ｄ）Ａｌｋ1が場合によりヒドロキシルで置換されていることができるＣ1-2アル
カンジイルであり、特にＡｌｋ1がＣＨ2である。
【００２９】 特定の化合物の第１の群は、２価の基Ａが式（ｂ−１）のものである式（Ｉ）
の化合物から成る。
の化合物から成る。
【００３０】 特定の化合物の第２の群は、２価の基Ａが式（ｂ−２）のものである式（Ｉ）
の化合物から成る。
の化合物から成る。
【００３１】 好ましい化合物は、Ｒ5が式（ｃ−１）の基であり、ここでＸは酸素であり、 Ｑは式（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）の基であり、ここで場合により同じもしく
は異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子がＣ1-4アルキルにより置き 換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
は異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子がＣ1-4アルキルにより置き 換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】 より好ましい化合物は、Ｒ4が水素であり；Ａが式（ｂ−１）の基であり、こ こでＲ6は水素又はＣ1-6アルキルであり、Ａｌｋ2はＣ2-4アルカンジイルであり
；Ｒ5が式（ｃ−１）の基であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ7は水素であり、Ｑ
は（ｄ−２）である式（Ｉ）の化合物である。
；Ｒ5が式（ｃ−１）の基であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ7は水素であり、Ｑ
は（ｄ−２）である式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】 他のより好ましい化合物は、Ｒ4が水素であり、Ａが式（ｂ−２）の基であり 、Ｒ5が式（ｃ−１）の基であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ7は水素であり、Ｑ
は（ｄ−２）である式（Ｉ）の化合物である。
は（ｄ−２）である式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】 最も好ましい化合物は、 １−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル］アミノ］−プロピル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；その立
体異性体又は製薬学的に許容され得る酸付加塩； （Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロピル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、
その製薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに （Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ル］アミノ］−プロピル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；その立
体異性体又は製薬学的に許容され得る酸付加塩； （Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロピル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、
その製薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに （Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【００３５】
【外２】
【００３６】 である。
【００３７】 本発明の化合物は一般に、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体を用い
てアルキル化することによって製造することができ、式中、Ｗは適した離脱基、
例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、あるいはいく
つかの場合にはＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱
基であることもできる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル又
はテトラヒドロフラン中で、場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、酸化カルシウム又はトリエチルアミンの存在下で行われ得る。撹拌
は反応の速度を増すことができる。室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温
度で簡便に反応を行うことができ、必要なら、オートクレーブ中で加圧において
反応を行うことができる。
てアルキル化することによって製造することができ、式中、Ｗは適した離脱基、
例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、あるいはいく
つかの場合にはＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱
基であることもできる。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル又
はテトラヒドロフラン中で、場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、酸化カルシウム又はトリエチルアミンの存在下で行われ得る。撹拌
は反応の速度を増すことができる。室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温
度で簡便に反応を行うことができ、必要なら、オートクレーブ中で加圧において
反応を行うことができる。
【００３８】
【化１３】
【００３９】 式（ＩＩＩ）の中間体を用いる当該技術分野において既知の還元的アルキル化
法に従い、Ａｌｋ1’が直接結合又はＣ1-5アルカンジイルを示す式（ＩＶ）の中
間体を還元的にアルキル化することによっても式（Ｉ）の化合物を製造すること
ができる。
法に従い、Ａｌｋ1’が直接結合又はＣ1-5アルカンジイルを示す式（ＩＶ）の中
間体を還元的にアルキル化することによっても式（Ｉ）の化合物を製造すること
ができる。
【００４０】
【化１４】
【００４１】 該還元的アルキル化は、反応に不活性の溶媒、例えばジクロロメタン、エタノ
ール、トルエン又はそれらの混合物中でそして還元剤、例えばホウ水素化物、例
えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシボ
ロハイドライドの存在下で行うことができる。還元剤として水素を適した触媒、
例えば木炭上のパラジウム、炭素上のロジウム又は木炭上の白金と組み合わせて
用いるのも便利であり得る。還元剤として水素を用いる場合、反応混合物に脱水
剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えるのが有利であり得る。反
応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐた
めに、適した触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加え
るのも有利であり得る。反応の速度を増すために、室温と反応混合物の還流温度
の間の範囲内に温度を上げることができ、場合により水素ガスの圧力を上げるこ
とができる。
ール、トルエン又はそれらの混合物中でそして還元剤、例えばホウ水素化物、例
えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシボ
ロハイドライドの存在下で行うことができる。還元剤として水素を適した触媒、
例えば木炭上のパラジウム、炭素上のロジウム又は木炭上の白金と組み合わせて
用いるのも便利であり得る。還元剤として水素を用いる場合、反応混合物に脱水
剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えるのが有利であり得る。反
応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐた
めに、適した触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加え
るのも有利であり得る。反応の速度を増すために、室温と反応混合物の還流温度
の間の範囲内に温度を上げることができ、場合により水素ガスの圧力を上げるこ
とができる。
【００４２】 別の場合、Ａｌｋ1’がＣ1-5アルカンジイル又は直接結合を示す式（Ｖ）の酸
クロリドを適した反応条件下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより式
（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
クロリドを適した反応条件下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより式
（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
【００４３】
【化１５】
【００４４】 水素化条件下で水素ガスを用い、適した触媒、例えば木炭上のパラジウム、炭
素上のロジウム又は木炭上の白金の存在下に、適した溶媒、例えば酢酸エチル中
そして酸化マグネシウムの存在下で前記反応を行うことができる。反応物及び反
応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐために、適し
た触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利
であり得る。反応の速度を増すために、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲
内に温度を上げることができ、場合により水素ガスの圧力を上げることができる
。
素上のロジウム又は木炭上の白金の存在下に、適した溶媒、例えば酢酸エチル中
そして酸化マグネシウムの存在下で前記反応を行うことができる。反応物及び反
応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防ぐために、適し
た触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利
であり得る。反応の速度を増すために、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲
内に温度を上げることができ、場合により水素ガスの圧力を上げることができる
。
【００４５】 Ｒ5が式（ｃ−１）の基であり、ここでＲ7は水素であり、Ｘ1は酸素又は硫黄 を示し、Ｑは式（ｄ−２）の２価の基である式（Ｉ）の化合物として定義される
式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランなどのような反応に不活性
な溶媒中で式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより
製造することができる。
式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランなどのような反応に不活性
な溶媒中で式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより
製造することができる。
【００４６】
【化１６】
【００４７】 さらに、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の基の変換反応に従っ
て互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。例え
ば、Ｒ6がフェニルメチルである式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既 知の脱ベンジル化法によりＲ6が水素である対応する式（Ｉ）の化合物に転換す ることができる。該脱ベンジル化は、メタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適した溶媒中で適した
触媒、例えば木炭上の白金、木炭上のパラジウムを用いる接触水素化のような当
該技術分野において既知の方法に従って行うことができる。さらに、Ｒ6が水素 である式（Ｉ）の化合物を例えば適したアルデヒド又はケトンを用いる還元的Ｎ
−アルキル化のような当該技術分野において既知の方法を用いてアルキル化する
ことができ、あるいはＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物をアシルハライド又は 酸無水物と反応させることができる。
て互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。例え
ば、Ｒ6がフェニルメチルである式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既 知の脱ベンジル化法によりＲ6が水素である対応する式（Ｉ）の化合物に転換す ることができる。該脱ベンジル化は、メタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適した溶媒中で適した
触媒、例えば木炭上の白金、木炭上のパラジウムを用いる接触水素化のような当
該技術分野において既知の方法に従って行うことができる。さらに、Ｒ6が水素 である式（Ｉ）の化合物を例えば適したアルデヒド又はケトンを用いる還元的Ｎ
−アルキル化のような当該技術分野において既知の方法を用いてアルキル化する
ことができ、あるいはＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物をアシルハライド又は 酸無水物と反応させることができる。
【００４８】 ３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既
知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換すること
もできる。前記Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機
もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過
酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸
化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物
には、ペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボ−ペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼ
ンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼン−カルボペルオキソ酸、ペル
オキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例え
ばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、
低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン
、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンならびにそ
のような溶媒の混合物である。
知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換すること
もできる。前記Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機
もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過
酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸
化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物
には、ペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボ−ペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼ
ンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼン−カルボペルオキソ酸、ペル
オキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例え
ばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、
低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン
、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンならびにそ
のような溶媒の混合物である。
【００４９】 出発材料及び中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であ
るか又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造すること
ができる。例えば、式（ＩＩ）、（ＶＩ）又は（Ｖ）の複数の中間体をＷＯ−９
３／１７０１７及びＷＯ−９５／０５３８３７に記載されている当該技術分野に
おいて既知の方法に従って製造することができる。
るか又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造すること
ができる。例えば、式（ＩＩ）、（ＶＩ）又は（Ｖ）の複数の中間体をＷＯ−９
３／１７０１７及びＷＯ−９５／０５３８３７に記載されている当該技術分野に
おいて既知の方法に従って製造することができる。
【００５０】 式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、例えば、Ｒ4置換基を保有する炭 素原子及び−Ａｌｋ1−Ａ−Ｒ5部分に連結している炭素原子のような１つもしく
はそれより多いステレオジェン中心をその構造中に有することができ、Ｒもしく
はＳ立体配置で存在する。
はそれより多いステレオジェン中心をその構造中に有することができ、Ｒもしく
はＳ立体配置で存在する。
【００５１】 上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物
の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いか
ら分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応
するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩
の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、エナンチオマー
をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形
態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む
。反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異
性体から前記の純粋な立体化学的異性体を誘導することもできる。好ましくは、
特定の立体異性体が所望の場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成され
るであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用い
るであろう。
の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いか
ら分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応
するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩
の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、エナンチオマー
をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形
態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む
。反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異
性体から前記の純粋な立体化学的異性体を誘導することもできる。好ましくは、
特定の立体異性体が所望の場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成され
るであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用い
るであろう。
【００５２】 式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る塩及び立
体異性体は、薬理学的実施例Ｃ−１、「覚醒犬において電子的バロスタット（ｅ
ｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｂａｒｏｓｔａｔ）により測定される胃緊張（ｇａｓｔｒ
ｉｃ ｔｏｎｅ）」−試験において証明されるような好ましい胃底弛緩性(fundi
c relaxation properties)を有する。
体異性体は、薬理学的実施例Ｃ−１、「覚醒犬において電子的バロスタット（ｅ
ｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｂａｒｏｓｔａｔ）により測定される胃緊張（ｇａｓｔｒ
ｉｃ ｔｏｎｅ）」−試験において証明されるような好ましい胃底弛緩性(fundi
c relaxation properties)を有する。
【００５３】 さらに、薬理学的実施例Ｃ．２、「脳底動脈への血管収縮活性」に示される通
り、本発明の化合物は、それがほとんど又は全く血管収縮薬活性を有していない
点で追加的な有益な薬理学的性質を有している。血管収縮薬活性は胸の痛みを誘
導し得る冠状動脈痙攣のような望ましくない副作用を引き起こし得る。
り、本発明の化合物は、それがほとんど又は全く血管収縮薬活性を有していない
点で追加的な有益な薬理学的性質を有している。血管収縮薬活性は胸の痛みを誘
導し得る冠状動脈痙攣のような望ましくない副作用を引き起こし得る。
【００５４】 本発明の化合物が胃底を弛緩させることができるという観点から、本化合物は
、例えば、消化不良、早期飽満（ｅａｒｌｙ ｓａｔｉｅｔｙ）、鼓腸及び食欲
不振のような妨げられた又は損なわれた胃底の弛緩に関連する状態の処置に有用
である。
、例えば、消化不良、早期飽満（ｅａｒｌｙ ｓａｔｉｅｔｙ）、鼓腸及び食欲
不振のような妨げられた又は損なわれた胃底の弛緩に関連する状態の処置に有用
である。
【００５５】 消化不良は自発運動障害として記述される。症状は胃内容物排出が遅れること
によるか又は食物の摂取に対する胃底の弛緩が損なわれることにより引き起こさ
れ得る。胃内容物排出が遅れる結果としての消化不良の症状に悩むヒトを含む温
血動物（本明細書では一般に患者と呼ぶ）は通常、正常な胃底弛緩を有しており
、例えば、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）のようなプロキネチック薬（ｐｒ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）の投与によりその消化不良の症状から救われ得
る。患者は胃内容物排出の妨害なくして消化不良症状を有し得る。彼らの消化不
良症状は過収縮胃底あるいはコンプライアンスの低下及び適応性胃底弛緩におけ
る異常を生ずる過敏症から生じ得る。過収縮胃底は胃のコンプライアンスの低下
を生ずる。「胃のコンプライアンス」は胃の容積対胃壁により与えられる圧力の
比率として表され得る。胃のコンプライアンスは胃緊張に関連し、胃緊張は胃基
部の筋肉繊維の緊張性収縮の結果である。この胃の基部は、調節された緊張性収
縮（胃緊張）を与えることにより、胃の貯蔵所としての機能を果たす。
によるか又は食物の摂取に対する胃底の弛緩が損なわれることにより引き起こさ
れ得る。胃内容物排出が遅れる結果としての消化不良の症状に悩むヒトを含む温
血動物（本明細書では一般に患者と呼ぶ）は通常、正常な胃底弛緩を有しており
、例えば、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）のようなプロキネチック薬（ｐｒ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）の投与によりその消化不良の症状から救われ得
る。患者は胃内容物排出の妨害なくして消化不良症状を有し得る。彼らの消化不
良症状は過収縮胃底あるいはコンプライアンスの低下及び適応性胃底弛緩におけ
る異常を生ずる過敏症から生じ得る。過収縮胃底は胃のコンプライアンスの低下
を生ずる。「胃のコンプライアンス」は胃の容積対胃壁により与えられる圧力の
比率として表され得る。胃のコンプライアンスは胃緊張に関連し、胃緊張は胃基
部の筋肉繊維の緊張性収縮の結果である。この胃の基部は、調節された緊張性収
縮（胃緊張）を与えることにより、胃の貯蔵所としての機能を果たす。
【００５６】 早期飽満に苦しむ患者は正常な食事を終わらせることができず、それは彼らが
該正常な食事を終わらせ得る前に満腹と感じるからである。通常、患者が食べ始
めると、胃は適応性弛緩を示し、すなわち胃は摂取される食物を受け入れるため
に弛緩する。胃のコンプライアンスが妨げられ、それが胃底の弛緩を損なってい
る場合には、この適応性弛緩は不可能である。
該正常な食事を終わらせ得る前に満腹と感じるからである。通常、患者が食べ始
めると、胃は適応性弛緩を示し、すなわち胃は摂取される食物を受け入れるため
に弛緩する。胃のコンプライアンスが妨げられ、それが胃底の弛緩を損なってい
る場合には、この適応性弛緩は不可能である。
【００５７】 式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は食物摂取に対する胃底の弛緩
が損なわれていることに悩むヒトを含む温血動物（本明細書では一般に患者と呼
ぶ）の処置の方法も提供することとなる。結果として、例えば、消化不良、早期
飽満、鼓腸及び食欲不振のような状態に悩む患者を救うための処置の方法を提供
する。
が損なわれていることに悩むヒトを含む温血動物（本明細書では一般に患者と呼
ぶ）の処置の方法も提供することとなる。結果として、例えば、消化不良、早期
飽満、鼓腸及び食欲不振のような状態に悩む患者を救うための処置の方法を提供
する。
【００５８】 従って、薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用そして特に食物摂取に対する胃
底の損なわれた弛緩を含む状態の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化
合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。
底の損なわれた弛緩を含む状態の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化
合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。
【００５９】 損なわれた胃底弛緩という症状は化学的物質、例えばフルオキセチン、パロキ
セチン、シタロプラム及びセルトラリンのような選択的セレトニンＲｅ−吸収阻
害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｅｔｏｎｉｎｅ Ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ）（ＳＳＲＩ’ｓ）の摂取によっても生じ得る。
セチン、シタロプラム及びセルトラリンのような選択的セレトニンＲｅ−吸収阻
害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｅｔｏｎｉｎｅ Ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ）（ＳＳＲＩ’ｓ）の摂取によっても生じ得る。
【００６０】 他の胃腸機能障害は、その特徴の１つが拡張への腸の過敏性に関連していると
思われる過敏性大腸症候群である。従って、胃底弛緩性を有する本発明の化合物
による前記過敏性の調節は、ＩＢＳに悩む患者において症状を軽減させることが
できると思われる。従って、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）の処置のための薬剤の
製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
思われる過敏性大腸症候群である。従って、胃底弛緩性を有する本発明の化合物
による前記過敏性の調節は、ＩＢＳに悩む患者において症状を軽減させることが
できると思われる。従って、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）の処置のための薬剤の
製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６１】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効量の、塩基も
しくは酸付加塩の形態の特定の化合物を、製薬学的に許容され得る担体との緊密
な混合物に合わせ、その担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態
をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的
、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば、経
口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液
のような経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類
など；あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれも
用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利
な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるの
は明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において
無菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるための他の成分が含まれることができ
る。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合
物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製する
ことができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる
。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適
した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のい
ずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚
への投与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製を助けることがで
きる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット−
オンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は対応する塩
基の形態より水溶性が向上しているために、水性組成物の調製により適している
のは明らかである。
しくは酸付加塩の形態の特定の化合物を、製薬学的に許容され得る担体との緊密
な混合物に合わせ、その担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態
をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的
、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば、経
口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液
のような経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類
など；あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれも
用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利
な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるの
は明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において
無菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるための他の成分が含まれることができ
る。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合
物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製する
ことができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる
。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適
した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のい
ずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚
への投与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製を助けることがで
きる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット−
オンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は対応する塩
基の形態より水溶性が向上しているために、水性組成物の調製により適している
のは明らかである。
【００６２】 前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び特許請求の範囲で用いられる投
薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各
単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成
分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は、
錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェ
ハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離
されたその倍数である。
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び特許請求の範囲で用いられる投
薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各
単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成
分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は、
錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェ
ハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離
されたその倍数である。
【００６３】 経口的投与のためには、製薬学的組成物は固体投薬形態、例えば、結合剤（例
えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロー
ス又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はナトリウムデンプングリコレ
ート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学的に
許容され得る賦形剤を用いて通常の手段により調製される錠剤（嚥下用−のみ（
ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏｎｌｙ）及びチュワブル形態の両方）、カプセル又
はゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ることができる。錠剤に当該技術
分野において周知の方法によりコーティングすることができる。
えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロー
ス又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はナトリウムデンプングリコレ
ート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学的に
許容され得る賦形剤を用いて通常の手段により調製される錠剤（嚥下用−のみ（
ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏｎｌｙ）及びチュワブル形態の両方）、カプセル又
はゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ることができる。錠剤に当該技術
分野において周知の方法によりコーティングすることができる。
【００６４】 経口的投与のための液体調剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁剤の形態を
取ることができるかあるいはそれらを使用前に水もしくは他の適したビヒクルを
用いて構築するための乾燥生成物として与えることができる。そのような液体調
剤は通常の方法により、場合により、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）
；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアー
モンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような製薬学的
に許容され得る添加剤を用いて製造することができる。
取ることができるかあるいはそれらを使用前に水もしくは他の適したビヒクルを
用いて構築するための乾燥生成物として与えることができる。そのような液体調
剤は通常の方法により、場合により、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）
；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアー
モンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような製薬学的
に許容され得る添加剤を用いて製造することができる。
【００６５】 製薬学的に許容され得る甘味料は好ましくは少なくとも１種の強力な甘味料、
例えば、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテー
ム、アセスルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）
カリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム（ａｌｉｔａｍｅ）、ジヒドロ
カルコン甘味料、モネリン、ステビオサイド及びスクラロース（４，１’，６’
−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましく
はサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムならびに場合によりバ
ルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えば、ソルビトール、マンニ
トール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水
素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。
例えば、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテー
ム、アセスルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）
カリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム（ａｌｉｔａｍｅ）、ジヒドロ
カルコン甘味料、モネリン、ステビオサイド及びスクラロース（４，１’，６’
−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましく
はサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムならびに場合によりバ
ルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えば、ソルビトール、マンニ
トール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水
素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。
【００６６】 強力な甘味料は簡便には低濃度で用いられる。例えば、サッカリンナトリウム
の場合、濃度は最終的調剤の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ
）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調剤において約０．０６％そ
して高−投薬量調剤において約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜
約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多い量で有効
に用いることができる。
の場合、濃度は最終的調剤の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ
）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調剤において約０．０６％そ
して高−投薬量調剤において約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜
約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多い量で有効
に用いることができる。
【００６７】 低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容
され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、
黒すぐりもしくはストロベリー風味料である。２種の風味料の組合わせは非常に
優れた結果を与えることができる。高−投薬量の調剤の場合はもっと強い風味料
、例えばカラメルチョコレート風味料、ミントクール風味料、ファンタジー風味
料などの製薬学的に許容され得る強い風味料が必要であり得る。それぞれの風味
料は最終的組成物中で０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在すること
ができる。前記強い風味料の組合わせは有利に用いられる。好ましくは調剤の酸
性条件下でいかようにも変化しないか又は味及び色を失わない風味料が用いられ
る。
され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、
黒すぐりもしくはストロベリー風味料である。２種の風味料の組合わせは非常に
優れた結果を与えることができる。高−投薬量の調剤の場合はもっと強い風味料
、例えばカラメルチョコレート風味料、ミントクール風味料、ファンタジー風味
料などの製薬学的に許容され得る強い風味料が必要であり得る。それぞれの風味
料は最終的組成物中で０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在すること
ができる。前記強い風味料の組合わせは有利に用いられる。好ましくは調剤の酸
性条件下でいかようにも変化しないか又は味及び色を失わない風味料が用いられ
る。
【００６８】 本発明の化合物をデポ剤として調製することもできる。そのような持続性調剤
は埋植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか又は筋肉内注射により投与するこ
とができる。かくして例えば化合物を適したポリマー性もしくは疎水性材料（例
えば許容され得る油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いてあるいはわず
かに可溶性の誘導体として、例えばわずかに可溶性の塩として調製することがで
きる。
は埋植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか又は筋肉内注射により投与するこ
とができる。かくして例えば化合物を適したポリマー性もしくは疎水性材料（例
えば許容され得る油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いてあるいはわず
かに可溶性の誘導体として、例えばわずかに可溶性の塩として調製することがで
きる。
【００６９】 本発明の化合物を注射、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注射、例えばボーラ
ス注射もしくは連続的静脈内輸液による非経口的投与のために調製することがで
きる。注射のための調剤を例えばアンプル中又は防腐剤が加えられた多投薬量容
器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中の単位投薬形態で与えるこ
とができる。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような
形態を取ることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような
調製剤を含有することができる。別の場合、活性成分は使用前に適したビヒクル
、例えば無菌の発熱物質−非含有水を用いて構築するための粉末状の形態にある
ことができる。
ス注射もしくは連続的静脈内輸液による非経口的投与のために調製することがで
きる。注射のための調剤を例えばアンプル中又は防腐剤が加えられた多投薬量容
器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中の単位投薬形態で与えるこ
とができる。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような
形態を取ることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような
調製剤を含有することができる。別の場合、活性成分は使用前に適したビヒクル
、例えば無菌の発熱物質−非含有水を用いて構築するための粉末状の形態にある
ことができる。
【００７０】 本発明の化合物を座薬又は例えばココアバターもしくは他のグリセリドのよう
な通常の座薬基剤を含有する保持浣腸のような直腸用組成物に調製することもで
きる。
な通常の座薬基剤を含有する保持浣腸のような直腸用組成物に調製することもで
きる。
【００７１】 鼻内投与のためには、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、粉末とし
て又は液滴の形態で用いることができる。
て又は液滴の形態で用いることができる。
【００７２】 本発明の調剤は場合により抗鼓腸剤、例えばシメチコン(simethicone)、アル ファ−Ｄ−ガラクトシダーゼなどを含むことができる。
【００７３】 一般に治療的に有効な量は体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜ｋｇ当たり約
２ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜ｋｇ当たり約０．５ｍｇ
であろうと思われる。処置の方法は１日当たり２〜４回の摂取という管理法にお
ける活性成分の投与を含むこともできる。
２ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜ｋｇ当たり約０．５ｍｇ
であろうと思われる。処置の方法は１日当たり２〜４回の摂取という管理法にお
ける活性成分の投与を含むこともできる。
【００７４】
【実施例】実験の部 本明細書下記において記載する方法において、以下の略字を用いた：“ＡＣＮ
”はアセトニトリルを示す；テトラヒドロフランを示す“ＴＨＦ”；“ＤＣＭ”
はジクロロメタンを示す；”ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを示す；そし
て“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
”はアセトニトリルを示す；テトラヒドロフランを示す“ＴＨＦ”；“ＤＣＭ”
はジクロロメタンを示す；”ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを示す；そし
て“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００７５】 いくつかの化学品の場合は化学式を、例えば水素ガスの場合にＨ2、窒素ガス の場合にＮ2、ジクロロメタンの場合にＣＨ2Ｃｌ2、メタノールの場合にＣＨ3Ｏ
Ｈ、アンモニアの場合にＮＨ3、塩酸の場合にＨＣｌそして水酸化ナトリウムの 場合にＮａＯＨを用いた。
Ｈ、アンモニアの場合にＮＨ3、塩酸の場合にＨＣｌそして水酸化ナトリウムの 場合にＮａＯＨを用いた。
【００７６】 立体化学的異性体の場合、最初に単離された立体化学的異性体を“Ａ”と称し
、２番目を“Ｂ”と称し、実際の立体化学的配置にさらに言及はしない。Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ａ）エタノール（１００ｍｌ）中の（＋）−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
（０．３７モル）の溶液をエタノール（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（０．３６モル）の溶液に加えた。混合
物から結晶の析出を許した。沈殿を濾別し、乾燥した。残留物をエタノールから
４回結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥した。残留物を水中に取り上げ、ＨＣｌ
１０％で処理し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し
、濾過し、溶媒を蒸発させ、８．６ｇの（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（融点８５．５℃、［α］20 D＝−６． ７o（ｃ＝１０ｍｌのメタノール中１００ｍｇ））（中間体１）を得た。 ｂ）中間体（１）（２．１４モル）を不活性雰囲気下に、トルエン（１２８０ｍ
ｌ）中で撹拌した。エタノール（６４０ｍｌ）及び硫酸（２１ｍｌ、９６％）を
室温で加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で３．５時間撹拌し、還流させた。
反応混合物を室温に冷却した。水（１９００ｍｌ）中のＮａＨＣＯ3（６８ｇ） の溶液をゆっくり加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、濾液を６００−ｍｌの体積に濃縮した。濃縮液、（−）−（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステルを
そのまま次の反応段階で用いた（中間体２）。 ｃ）トルエン（１０００ｍｌ）及びエタノール（無水、５２０ｍｌ）の混合物を
撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（２．１３モル）を不活性雰囲気下に、室温で
加えた。混合物を５０℃に加熱した。中間体（２）（２．１４モル）を５０℃に
おいて９０−分間以内に滴下した（１５℃の発熱性温度上昇；冷却が必要）。反
応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。撹拌しながら水（１５００ｍｌ）を加え
た。次いで２−プロパノン（１００ｍｌ）をわずかな冷却下で滴下した。混合物
をＨＣｌ（１８０ｍｌ）を用いて分解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させ、２９５ｇの（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−メタノール（中間体３）を得た。 ｄ）トルエン（１１０ｍｌ）中の中間体（３）（０．１８モル）及びＮ，Ｎ−ジ
エチル−エタナミン（２９ｍｌ）の混合物を撹拌し、氷−浴上で冷却した。メチ
ルスルホニルクロリド（０．２０モル）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間
撹拌した。水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し（真空
）、３１．４ｇ（７２．０％）の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−メタノール メタンスルホネート（エステル）（中間体４）を得た
。実施例Ａ．２ ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）及びＤＩＰＥ（３５０ｍｌ）
中の（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−カルボニルクロリド
（０．５モル）の混合物を、活性炭上のパラジウム（１０％、５．０ｇ）を触媒
として用い、メタノール中のチオフェンの溶液（４％、４ｍｌ）の存在下におい
て水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別した。酢酸カリウム（５ ｇ）を濾液に加えた。メタノール（１００ｍｌ）を加え、混合物（Ａ）を得た。
メタノール（５００ｍｌ）中の［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（０．４５モル）の混合物を
、活性炭上のパラジウム（１０％、５ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素
（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残留物（Ｂ）を得た。
混合物（Ａ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の残留物（Ｂ）の混合物を、メタ
ノール中のチオフェンの溶液（４％、３ｍｌ）の存在下に、活性炭上のパラジウ
ム（５ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を
濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、ジエチルーエテルで抽出
した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濾液を活性炭で処理し、次いでジカ
ライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別
し、乾燥し、６４．４ｇ（４１．８％）の生成物を得た（画分１）。この画分の
一部（６．３ｇ）をＤＩＰＥから再結晶し、濾別し、乾燥し、４．５３ｇの生成
物を得た。濾液を濃縮し、撹拌し、得られる沈殿を濾別し、乾燥し、３５ｇ（２
２．４％）の（±）−１，１−ジメチルエチル ［１−［（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］カルバメー
トを得た（画分２）（中間体５）。 ｂ）メタノール（１３００ｍｌ）中の中間体（５）（画分１＋２）及び２−プロ
パノール（４００ｍｌ）中の塩酸の溶液の混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を
濾別し、乾燥し、７２．４ｇの生成物を得た。この画分の一部を水中に溶解し、
アルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、３６．９ｇの（±）−１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンアミン（中間体６）
を得た。 ｃ）エタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０４７モル）及びアクリ
ロニトリル（０．０４７モル）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発
させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５から９０／１０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸 発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、１１．５ｇ（８１．９％
）の（±）−３−［［１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−イル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］プロパンニトリル（中間体７）
を得た。 ｄ）メタノール（２００ｍｌ）中のアンモニアの溶液中の中間体（７）（０．０
１３モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３．０ｇ）を用いて水素化
した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、３．６ｇの
（±）−Ｎ−［１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル
）メチル］−４−ピペリジニル］−１，３−プロパンジアミン（中間体８）を得
た。実施例Ａ．３ ａ）トルエン（１００ｍｌ）中の１−［２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］−エタノン（０．０９８モル）及びエタン二酸，ジ
エチルエステル（０．１１モル）の混合物をトルエン（１５０ｍｌ）中のナトリ
ウムメトキシド（０．２２モル）の混合物に滴下した。反応混合物を２時間撹拌
し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸（１５０ｍｌ）と塩酸（５０
ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、還流させた。混合物を氷
上に注ぎ出した。得られる沈殿を濾別し、乾燥し（真空；７０℃）、２９ｇ（９
５．４％）の８−メチル−４−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体９）を得た。 ｂ）メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０９３モル）及びメタン
スルホン酸（１１ｇ）の混合物を、触媒として活性炭上のパラジウム（３ｇ）を
用いて水素化した。Ｈ2（４当量）の吸収の後、触媒を濾別した。濾液を蒸発さ せた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させ、１９．２ｇの（±）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル（中間体１０）を得た
。 ｃ）Ｎ2流下の反応。トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２ ５％）を、−７０℃で撹拌されているトルエン（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０７７モル）の混合物に滴下した。反応混合物
を−７０℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（３５ｍｌ）を用いて分解した。
反応混合物を水中に注ぎ出し、この混合物を塩酸を用いて酸性化した。有機層を
分離し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、１３ｇ（８７．８％）の（±）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒ
ド（中間体１１）を得た。実施例Ａ．４ ａ）１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中のＮ−［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］−１，３−プロパンジアミン（０．０３５モル）及び２，２−
ジオキシド １，３，２−ベンゾジオキサチオール（０．０３５モル）の混合物
を終夜撹拌し、還流させ、次いで２０℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
残留物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、７．６５ｇ のテトラヒドロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−
１，２，６−チアジアジン，１，１−ジオキシド（中間体１２）を得た。 ｂ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０２１モル）の混合物
を、触媒として活性炭上のパラジウム（２．０ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（ １当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結
晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、２．３ｇ（５０．３％）の生成物を得た。
濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、１．４ｇ（３０
．６％）のテトラヒドロ−２−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−１，２，６−チア
ジアジン，１，１−ジオキシド（中間体１３）を得た。実施例Ａ．５ ａ）エタノール（２５０ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメ
タナミン（０．０７６モル）及びアクリロニトリル（０．０７６モル）の混合物
を４時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、２０．０ｇ（１０２．４％、粗
残留物、さらなる精製なしで次の反応段階に用いる）の３−［［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−アミノ］−プロパンニトリル（中間
体１４）を得た。 ｂ）メタノール（４００ｍｌ）中のアンモニアの溶液中の中間体（１４）（０．
０７８モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用いて水素化し
た。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、２０．２ｇ（
９９．４％、さらなる精製なしで次の反応段階に用いる）のＮ−［［１−（フエ
ニル−メチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，３−プロパンジアミン（中
間体１５）を得た。 ｃ）中間体（１５）（０．０２７モル）及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−
イミダゾール（０．０２７モル）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸
発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（
溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９３／７）。所望の画分を集め、
溶媒を蒸発させ、２．９ｇの生成物を得た。この画分の一部（０．５ｇ）をＡＣ
Ｎから再結晶し、濾別し、乾燥し、０．１４ｇのテトラヒドロ−１−［［１−（
フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（中間体１６）を得た。 ｄ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００８４モル）の混合
物を、触媒として活性炭上のパラジウム（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１ 当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、１．２５ｇ（７５．９％）
のテトラヒドロ−１−（４−ピペリジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（中間体１７）を得た。Ｂ．最終的化合物の製造 実施例Ｂ．１ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（４）（０．０１１モル）、１−（３−アミノ
プロピル）−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（０．０１１モル）及び酸
化カルシウム（１ｇ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した（オートクレーブ）。
反応混合物をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3Ｏ Ｈ／ＮＨ3） ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエ タノール中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥
し（真空）、２．２ｇ（５０．８％）の（Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン エタン二酸塩（１：１）を得た；［α］
＝−５４．５６o（ｃ＝ＤＭＦ中の０．１％）（化合物３）。実施例Ｂ．２ メタノール（１５０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボキシアルデヒド（０．０１５モル）及び１−（３−アミノプロピル）
テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジンチオン（０．０１モル）の混合物を室温（
大気圧）で、触媒として活性炭上のパラジウム（２ｇ）を用いて２日間水素化し
た。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残
留物（０．３ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、エタン二酸（０．３ｇ
；０．０１２４モル）を用いてエタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別
し、乾燥し（真空）、０．３ｇ（７％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン エタン二酸塩（１：１）を得た；
融点２１７．６℃（化合物１４）。実施例Ｂ．３ 酢酸エチル（３５０ｍｌ）中の（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボニルクロリド（０．２モル）及び酸化マグネシウム
（４０ｇ）の混合物を、２５℃においてメタノール（５ｍｌ）中のチオフェンの
溶液（４％）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（５ｇ）
を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液をメタノ ール（２００ｍｌ）中の酢酸カリウム（７ｇ）の混合物中に集めた。メタノール
（２００ｍｌ）中の１−（３−アミノプロピル）−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピ
リミジノン（０．２モル）の混合物を加え、混合物をメタノール（３ｍｌ）中の
チオフェンの溶液（４％）の存在下に、触媒として活性炭上のロジウム（５％、
３ｇ）を用いて水素化した（２５℃で１６時間；５０℃で１６時間）。水素の吸
収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、５０％Ｎａ
ＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物を２−プロパノン（５００ｍｌ）中で終夜放置した。上澄み
液をデカンテーションして捨て、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５）
。所望の画分を集め、その溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−１−［３−［［（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物２）を得た。実施例Ｂ．４ １，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０２モル）をＴＨＦ（
１００ｍｌ）中の（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（フェニルメチ
ル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２モル）の溶液に加えた。反応溶液を
室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を残留物に加え、混合物をトル
エンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物
を酢酸エチル（５０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、３．３ｇ
（４２％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物１３）を得た；融点９４．７℃。実施例Ｂ．５ 室温で撹拌されているＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（±）−Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ’−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）
メチル］−１，３−プロパンジアミン（０．０１モル）の溶液にシアノカルボイ
ミド酸ジフェニルエステル（０．０１モル）を加えた。反応混合物を室温で１７
時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５
）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール（５０ｍｌ）中
に溶解し、エタン二酸（１．２７ｇ；０．０１モル）を用いてエタン二酸塩（１
：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥し（真空）、２．５ｇ（５９．９％）の
（±）−［１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
イル）メチル］−アミノ］プロピル］ヘキサヒドロ−２−ピリミジニリデン］シ
アナミド エタン二酸塩（１：１）（化合物２１）を得た；融点１７７．５℃。実施例Ｂ．６ メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物（１３）（０．００９モル）の溶液を５
０℃において、触媒として活性炭上のパラジウム（２ｇ）を用いて水素化した。
Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をエタノ ール（１００ｍｌ）中に溶解し、エタン二酸（１．１６ｇ；０．００９モル）を
用いてエタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、真空中で乾燥し、２
．８ｇ（７９．１％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］−プロピル］−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン エタン二酸塩（１：１）（化合物１）を得た；融点２
２６．３℃。実施例Ｂ．７ メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物（２）（０．０１２５モル）及び２−プ
ロパノン（０．０１７モル）の混合物を、メタノール（２ｍｌ）中のチオフェン
の溶液（４％）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（２ｇ）を用いて
５０℃で水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ せた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離
剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９４／５／１）。純粋な 画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、２．２２６ｇの（Ｒ）−１−
［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］
（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン（化合物１２）を得た。実施例Ｂ．８ エタノール（７０ｍｌ）中の（ＲＲ，ＳＳ）−３，４−ジヒドロ−２−オキシ
ラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．５ｇ）及び１−（４−ピペリジニル）−
２−イミダゾリジノン（２．４ｇ）の溶液を還流温度で１６時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、３．７ｇの（ＲＲ，ＳＳ）−１−［１−［
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキ
シエチル］−４−ピペリジニル］−２−イミダゾリジノン（化合物２０）を得た
。実施例Ｂ．９ ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のＮ”−シアノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ’−（
２，２−ジメトキシエチル）グアニジン（０．０１５３モル）及びＨＣｌ（０．
５Ｎ、４６ｍｌ）の混合物を１００分間撹拌し、還流させた。氷−水を加えた。
Ｎａ2ＣＯ3を滴下し、透明な分離を得た。有機層を分離し、ＤＣＭを加え、全体
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分離し、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（第１の化合物の分離：溶離剤
：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５；第２の化合物の分離：ＣＨ2Ｃｌ2／（Ｃ Ｈ3ＯＨ／ＮＨ3） ９０／１０）。２つの純粋な画分の群を集め、それらの溶媒
を蒸発させた。それぞれの残留物をＡＣＮから結晶化させた。それぞれの沈殿を
濾別し、乾燥し、１．７５ｇの［１−［１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル］シアナミド（化合物５９）及び０．４８ｇの（±）−［１−［１−
［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ウレア（化合物６６）を得た。実施例Ｂ．１０ 化合物（１３９）（０．００３９モル）、ＢＢｒ3（０．０３モル、ＤＣＭ中 の１Ｍ、３０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を混合し、氷浴中で冷却した。反応
混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却しながらＨ2Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ（５０／５０；１００ｍｌ）を用いて分解した。混合物を１時間撹拌した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから
、２番目を“Ｂ”と称し、実際の立体化学的配置にさらに言及はしない。Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ａ）エタノール（１００ｍｌ）中の（＋）−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
（０．３７モル）の溶液をエタノール（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（０．３６モル）の溶液に加えた。混合
物から結晶の析出を許した。沈殿を濾別し、乾燥した。残留物をエタノールから
４回結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥した。残留物を水中に取り上げ、ＨＣｌ
１０％で処理し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し
、濾過し、溶媒を蒸発させ、８．６ｇの（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（融点８５．５℃、［α］20 D＝−６． ７o（ｃ＝１０ｍｌのメタノール中１００ｍｇ））（中間体１）を得た。 ｂ）中間体（１）（２．１４モル）を不活性雰囲気下に、トルエン（１２８０ｍ
ｌ）中で撹拌した。エタノール（６４０ｍｌ）及び硫酸（２１ｍｌ、９６％）を
室温で加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で３．５時間撹拌し、還流させた。
反応混合物を室温に冷却した。水（１９００ｍｌ）中のＮａＨＣＯ3（６８ｇ） の溶液をゆっくり加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、濾液を６００−ｍｌの体積に濃縮した。濃縮液、（−）−（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステルを
そのまま次の反応段階で用いた（中間体２）。 ｃ）トルエン（１０００ｍｌ）及びエタノール（無水、５２０ｍｌ）の混合物を
撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（２．１３モル）を不活性雰囲気下に、室温で
加えた。混合物を５０℃に加熱した。中間体（２）（２．１４モル）を５０℃に
おいて９０−分間以内に滴下した（１５℃の発熱性温度上昇；冷却が必要）。反
応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。撹拌しながら水（１５００ｍｌ）を加え
た。次いで２−プロパノン（１００ｍｌ）をわずかな冷却下で滴下した。混合物
をＨＣｌ（１８０ｍｌ）を用いて分解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させ、２９５ｇの（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−メタノール（中間体３）を得た。 ｄ）トルエン（１１０ｍｌ）中の中間体（３）（０．１８モル）及びＮ，Ｎ−ジ
エチル−エタナミン（２９ｍｌ）の混合物を撹拌し、氷−浴上で冷却した。メチ
ルスルホニルクロリド（０．２０モル）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間
撹拌した。水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し（真空
）、３１．４ｇ（７２．０％）の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−メタノール メタンスルホネート（エステル）（中間体４）を得た
。実施例Ａ．２ ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）及びＤＩＰＥ（３５０ｍｌ）
中の（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−カルボニルクロリド
（０．５モル）の混合物を、活性炭上のパラジウム（１０％、５．０ｇ）を触媒
として用い、メタノール中のチオフェンの溶液（４％、４ｍｌ）の存在下におい
て水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別した。酢酸カリウム（５ ｇ）を濾液に加えた。メタノール（１００ｍｌ）を加え、混合物（Ａ）を得た。
メタノール（５００ｍｌ）中の［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（０．４５モル）の混合物を
、活性炭上のパラジウム（１０％、５ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素
（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残留物（Ｂ）を得た。
混合物（Ａ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の残留物（Ｂ）の混合物を、メタ
ノール中のチオフェンの溶液（４％、３ｍｌ）の存在下に、活性炭上のパラジウ
ム（５ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を
濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、ジエチルーエテルで抽出
した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濾液を活性炭で処理し、次いでジカ
ライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別
し、乾燥し、６４．４ｇ（４１．８％）の生成物を得た（画分１）。この画分の
一部（６．３ｇ）をＤＩＰＥから再結晶し、濾別し、乾燥し、４．５３ｇの生成
物を得た。濾液を濃縮し、撹拌し、得られる沈殿を濾別し、乾燥し、３５ｇ（２
２．４％）の（±）−１，１−ジメチルエチル ［１−［（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］カルバメー
トを得た（画分２）（中間体５）。 ｂ）メタノール（１３００ｍｌ）中の中間体（５）（画分１＋２）及び２−プロ
パノール（４００ｍｌ）中の塩酸の溶液の混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を
濾別し、乾燥し、７２．４ｇの生成物を得た。この画分の一部を水中に溶解し、
アルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、３６．９ｇの（±）−１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンアミン（中間体６）
を得た。 ｃ）エタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０４７モル）及びアクリ
ロニトリル（０．０４７モル）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発
させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５から９０／１０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸 発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、１１．５ｇ（８１．９％
）の（±）−３−［［１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−イル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］プロパンニトリル（中間体７）
を得た。 ｄ）メタノール（２００ｍｌ）中のアンモニアの溶液中の中間体（７）（０．０
１３モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３．０ｇ）を用いて水素化
した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、３．６ｇの
（±）−Ｎ−［１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル
）メチル］−４−ピペリジニル］−１，３−プロパンジアミン（中間体８）を得
た。実施例Ａ．３ ａ）トルエン（１００ｍｌ）中の１−［２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］−エタノン（０．０９８モル）及びエタン二酸，ジ
エチルエステル（０．１１モル）の混合物をトルエン（１５０ｍｌ）中のナトリ
ウムメトキシド（０．２２モル）の混合物に滴下した。反応混合物を２時間撹拌
し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸（１５０ｍｌ）と塩酸（５０
ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、還流させた。混合物を氷
上に注ぎ出した。得られる沈殿を濾別し、乾燥し（真空；７０℃）、２９ｇ（９
５．４％）の８−メチル−４−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体９）を得た。 ｂ）メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０９３モル）及びメタン
スルホン酸（１１ｇ）の混合物を、触媒として活性炭上のパラジウム（３ｇ）を
用いて水素化した。Ｈ2（４当量）の吸収の後、触媒を濾別した。濾液を蒸発さ せた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させ、１９．２ｇの（±）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル（中間体１０）を得た
。 ｃ）Ｎ2流下の反応。トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２ ５％）を、−７０℃で撹拌されているトルエン（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０７７モル）の混合物に滴下した。反応混合物
を−７０℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（３５ｍｌ）を用いて分解した。
反応混合物を水中に注ぎ出し、この混合物を塩酸を用いて酸性化した。有機層を
分離し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、１３ｇ（８７．８％）の（±）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒ
ド（中間体１１）を得た。実施例Ａ．４ ａ）１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中のＮ−［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］−１，３−プロパンジアミン（０．０３５モル）及び２，２−
ジオキシド １，３，２−ベンゾジオキサチオール（０．０３５モル）の混合物
を終夜撹拌し、還流させ、次いで２０℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
残留物をＡＣＮ／Ｈ2Ｏから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、７．６５ｇ のテトラヒドロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−
１，２，６−チアジアジン，１，１−ジオキシド（中間体１２）を得た。 ｂ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０２１モル）の混合物
を、触媒として活性炭上のパラジウム（２．０ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（ １当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結
晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、２．３ｇ（５０．３％）の生成物を得た。
濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、１．４ｇ（３０
．６％）のテトラヒドロ−２−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−１，２，６−チア
ジアジン，１，１−ジオキシド（中間体１３）を得た。実施例Ａ．５ ａ）エタノール（２５０ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメ
タナミン（０．０７６モル）及びアクリロニトリル（０．０７６モル）の混合物
を４時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、２０．０ｇ（１０２．４％、粗
残留物、さらなる精製なしで次の反応段階に用いる）の３−［［［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−アミノ］−プロパンニトリル（中間
体１４）を得た。 ｂ）メタノール（４００ｍｌ）中のアンモニアの溶液中の中間体（１４）（０．
０７８モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用いて水素化し
た。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、２０．２ｇ（
９９．４％、さらなる精製なしで次の反応段階に用いる）のＮ−［［１−（フエ
ニル−メチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，３−プロパンジアミン（中
間体１５）を得た。 ｃ）中間体（１５）（０．０２７モル）及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−
イミダゾール（０．０２７モル）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸
発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（
溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９３／７）。所望の画分を集め、
溶媒を蒸発させ、２．９ｇの生成物を得た。この画分の一部（０．５ｇ）をＡＣ
Ｎから再結晶し、濾別し、乾燥し、０．１４ｇのテトラヒドロ−１−［［１−（
フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（中間体１６）を得た。 ｄ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００８４モル）の混合
物を、触媒として活性炭上のパラジウム（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１ 当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、１．２５ｇ（７５．９％）
のテトラヒドロ−１−（４−ピペリジニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（中間体１７）を得た。Ｂ．最終的化合物の製造 実施例Ｂ．１ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（４）（０．０１１モル）、１−（３−アミノ
プロピル）−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（０．０１１モル）及び酸
化カルシウム（１ｇ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した（オートクレーブ）。
反応混合物をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3Ｏ Ｈ／ＮＨ3） ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエ タノール中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥
し（真空）、２．２ｇ（５０．８％）の（Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン エタン二酸塩（１：１）を得た；［α］
＝−５４．５６o（ｃ＝ＤＭＦ中の０．１％）（化合物３）。実施例Ｂ．２ メタノール（１５０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボキシアルデヒド（０．０１５モル）及び１−（３−アミノプロピル）
テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジンチオン（０．０１モル）の混合物を室温（
大気圧）で、触媒として活性炭上のパラジウム（２ｇ）を用いて２日間水素化し
た。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残
留物（０．３ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、エタン二酸（０．３ｇ
；０．０１２４モル）を用いてエタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別
し、乾燥し（真空）、０．３ｇ（７％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン エタン二酸塩（１：１）を得た；
融点２１７．６℃（化合物１４）。実施例Ｂ．３ 酢酸エチル（３５０ｍｌ）中の（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボニルクロリド（０．２モル）及び酸化マグネシウム
（４０ｇ）の混合物を、２５℃においてメタノール（５ｍｌ）中のチオフェンの
溶液（４％）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（１０％）（５ｇ）
を用いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液をメタノ ール（２００ｍｌ）中の酢酸カリウム（７ｇ）の混合物中に集めた。メタノール
（２００ｍｌ）中の１−（３−アミノプロピル）−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピ
リミジノン（０．２モル）の混合物を加え、混合物をメタノール（３ｍｌ）中の
チオフェンの溶液（４％）の存在下に、触媒として活性炭上のロジウム（５％、
３ｇ）を用いて水素化した（２５℃で１６時間；５０℃で１６時間）。水素の吸
収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、５０％Ｎａ
ＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物を２−プロパノン（５００ｍｌ）中で終夜放置した。上澄み
液をデカンテーションして捨て、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５）
。所望の画分を集め、その溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−１−［３−［［（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物２）を得た。実施例Ｂ．４ １，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０２モル）をＴＨＦ（
１００ｍｌ）中の（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（フェニルメチ
ル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２モル）の溶液に加えた。反応溶液を
室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を残留物に加え、混合物をトル
エンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物
を酢酸エチル（５０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、３．３ｇ
（４２％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物１３）を得た；融点９４．７℃。実施例Ｂ．５ 室温で撹拌されているＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（±）−Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ’−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）
メチル］−１，３−プロパンジアミン（０．０１モル）の溶液にシアノカルボイ
ミド酸ジフェニルエステル（０．０１モル）を加えた。反応混合物を室温で１７
時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９５／５
）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール（５０ｍｌ）中
に溶解し、エタン二酸（１．２７ｇ；０．０１モル）を用いてエタン二酸塩（１
：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥し（真空）、２．５ｇ（５９．９％）の
（±）−［１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
イル）メチル］−アミノ］プロピル］ヘキサヒドロ−２−ピリミジニリデン］シ
アナミド エタン二酸塩（１：１）（化合物２１）を得た；融点１７７．５℃。実施例Ｂ．６ メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物（１３）（０．００９モル）の溶液を５
０℃において、触媒として活性炭上のパラジウム（２ｇ）を用いて水素化した。
Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をエタノ ール（１００ｍｌ）中に溶解し、エタン二酸（１．１６ｇ；０．００９モル）を
用いてエタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、真空中で乾燥し、２
．８ｇ（７９．１％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］−プロピル］−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン エタン二酸塩（１：１）（化合物１）を得た；融点２
２６．３℃。実施例Ｂ．７ メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物（２）（０．０１２５モル）及び２−プ
ロパノン（０．０１７モル）の混合物を、メタノール（２ｍｌ）中のチオフェン
の溶液（４％）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（２ｇ）を用いて
５０℃で水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ せた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離
剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3） ９４／５／１）。純粋な 画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、２．２２６ｇの（Ｒ）−１−
［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］
（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン（化合物１２）を得た。実施例Ｂ．８ エタノール（７０ｍｌ）中の（ＲＲ，ＳＳ）−３，４−ジヒドロ−２−オキシ
ラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．５ｇ）及び１−（４−ピペリジニル）−
２−イミダゾリジノン（２．４ｇ）の溶液を還流温度で１６時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、３．７ｇの（ＲＲ，ＳＳ）−１−［１−［
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキ
シエチル］−４−ピペリジニル］−２−イミダゾリジノン（化合物２０）を得た
。実施例Ｂ．９ ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のＮ”−シアノ−Ｎ−［１−［（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ’−（
２，２−ジメトキシエチル）グアニジン（０．０１５３モル）及びＨＣｌ（０．
５Ｎ、４６ｍｌ）の混合物を１００分間撹拌し、還流させた。氷−水を加えた。
Ｎａ2ＣＯ3を滴下し、透明な分離を得た。有機層を分離し、ＤＣＭを加え、全体
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分離し、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（第１の化合物の分離：溶離剤
：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５；第２の化合物の分離：ＣＨ2Ｃｌ2／（Ｃ Ｈ3ＯＨ／ＮＨ3） ９０／１０）。２つの純粋な画分の群を集め、それらの溶媒
を蒸発させた。それぞれの残留物をＡＣＮから結晶化させた。それぞれの沈殿を
濾別し、乾燥し、１．７５ｇの［１−［１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル］シアナミド（化合物５９）及び０．４８ｇの（±）−［１−［１−
［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ウレア（化合物６６）を得た。実施例Ｂ．１０ 化合物（１３９）（０．００３９モル）、ＢＢｒ3（０．０３モル、ＤＣＭ中 の１Ｍ、３０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を混合し、氷浴中で冷却した。反応
混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却しながらＨ2Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ（５０／５０；１００ｍｌ）を用いて分解した。混合物を１時間撹拌した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから
【００７７】
【外３】
【００７８】 −［１−［２−（３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピペリジニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物１４１）を得た。実施例Ｂ．１１ メタノール（１００ｍｌ）中の化合物（１５０）（０．００２８モル）の混合
物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を用いて水素化した。水素（１
当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノール／Ｄ
ＩＰＥ中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥し
−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピペリジニル］−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物１４１）を得た。実施例Ｂ．１１ メタノール（１００ｍｌ）中の化合物（１５０）（０．００２８モル）の混合
物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を用いて水素化した。水素（１
当量）の吸収の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノール／Ｄ
ＩＰＥ中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥し
【００７９】
【外４】
【００８０】 ４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］
アミノ］プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン エタン二酸塩（１：１）（化合物１４５）を得た。実施例Ｂ．１２ ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の化合物（３４）（０．００６６モル）、Ｐｄ（ＯＡ
ｃ）2（０．０５０ｇ）、１，３−プロパンジイル−ビス［ジフェニルホスフィ ン］（ＤＰＰＰ）（０．２００ｇ）及びＮＨ3（２０ｇ；気体）の混合物を０． ５１ １０6Ｐａ（５気圧）の圧力における一酸化炭素下に、１５０℃で終夜撹 拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ３） ９ ５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、（±）−２−［［［３−（ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル）プロピル］（フェニルメチル）アミ
ノ］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボキシア
ミド（化合物５１）を得た。実施例Ｂ．１３ ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物（３）（０．００６６モル）にトリエチルアミ
ン（０．０１モル）を加えた。アセチルクロリド（０．００６６モル）を加え、
反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、次いで乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、１．９１ｇのエチル（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］［３−（ヘキサヒドロ−２−オキソ
−１−ピリミジニル）プロピル］カルバメート（化合物５６）を得た。
アミノ］プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン エタン二酸塩（１：１）（化合物１４５）を得た。実施例Ｂ．１２ ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の化合物（３４）（０．００６６モル）、Ｐｄ（ＯＡ
ｃ）2（０．０５０ｇ）、１，３−プロパンジイル−ビス［ジフェニルホスフィ ン］（ＤＰＰＰ）（０．２００ｇ）及びＮＨ3（２０ｇ；気体）の混合物を０． ５１ １０6Ｐａ（５気圧）の圧力における一酸化炭素下に、１５０℃で終夜撹 拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ３） ９ ５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、（±）−２−［［［３−（ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル）プロピル］（フェニルメチル）アミ
ノ］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボキシア
ミド（化合物５１）を得た。実施例Ｂ．１３ ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物（３）（０．００６６モル）にトリエチルアミ
ン（０．０１モル）を加えた。アセチルクロリド（０．００６６モル）を加え、
反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、次いで乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させ、１．９１ｇのエチル（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］［３−（ヘキサヒドロ−２−オキソ
−１−ピリミジニル）プロピル］カルバメート（化合物５６）を得た。
【００８１】 式（Ｉ）の化合物中の
【００８２】
【化１７】
【００８３】 部分は以下の通りに番号付けされる：
【００８４】
【化１８】
【００８５】 表Ｆ−１〜Ｆ−８は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げて
いる。表において以下の略字を用いた：．Ｃ4Ｈ6Ｏ5は２−ヒドロキシブタン二 酸塩（リンゴ酸塩）を示し、．Ｃ2Ｈ2Ｏ4はエタン二酸塩を示し、Ｃ4Ｈ6Ｏ6は［
いる。表において以下の略字を用いた：．Ｃ4Ｈ6Ｏ5は２−ヒドロキシブタン二 酸塩（リンゴ酸塩）を示し、．Ｃ2Ｈ2Ｏ4はエタン二酸塩を示し、Ｃ4Ｈ6Ｏ6は［
【００８６】
【外５】
【００８７】 示し、．（Ｅ）−Ｃ4Ｈ4Ｏ4は（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（フマル酸塩）を示し 、．（Ｚ）−Ｃ4Ｈ4Ｏ4は（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（マレイン酸塩）を示し、 ．Ｃ2Ｈ6Ｏはエタノレートを意味し、．Ｃ3Ｈ8Ｏは２−プロパノレートを示し、
ｃ．Ｃ6Ｈ11はシクロヘキシルを示す。
ｃ．Ｃ6Ｈ11はシクロヘキシルを示す。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
【表３】
【００９１】
【表４】
【００９２】
【表５】
【００９３】
【表６】
【００９４】
【表７】
【００９５】
【表８】
【００９６】
【表９】
【００９７】
【表１０】
【００９８】
【表１１】
【００９９】
【表１２】
【０１００】
【表１３】
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】
【表１７】
【０１０５】
【表１８】
【０１０６】
【表１９】
【０１０７】Ｃ．薬理学的実施例 Ｃ．１．覚醒犬において電子的バロスタットにより測定される胃緊張 胃緊張を液体圧力測定法（ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ）により測
定することはできない。従って電子的バロスタットを用いた。これは覚醒犬にお
ける胃緊張の生理学的パターン及び調節ならびにこの緊張への試験−化合物の影
響の研究を可能にする。
定することはできない。従って電子的バロスタットを用いた。これは覚醒犬にお
ける胃緊張の生理学的パターン及び調節ならびにこの緊張への試験−化合物の影
響の研究を可能にする。
【０１０８】 バロスタットは、二重−内腔（ｄｏｕｂｌｅ−ｌｕｍｅｎ）１４−Ｆｒｅｎｃ
ｈポリビニル管により極薄のぐにゃぐにゃしたポリエチレンの袋（最大容積：±
７００ｍｌ）に連結された空気注入システムを含む。一定の圧力に保持された又
は変化する圧力レベルにおける胃内の袋中の空気の容積における変化を記録する
ことにより、胃緊張における変動を測定する。バロスタットは電子的フィードバ
ックシステムにより、胃内に導入された空気が満たされたぐにゃぐにゃした袋内
の一定の圧力（あらかじめ選択された）を保持し、袋内の空気の容積を変化させ
る。
ｈポリビニル管により極薄のぐにゃぐにゃしたポリエチレンの袋（最大容積：±
７００ｍｌ）に連結された空気注入システムを含む。一定の圧力に保持された又
は変化する圧力レベルにおける胃内の袋中の空気の容積における変化を記録する
ことにより、胃緊張における変動を測定する。バロスタットは電子的フィードバ
ックシステムにより、胃内に導入された空気が満たされたぐにゃぐにゃした袋内
の一定の圧力（あらかじめ選択された）を保持し、袋内の空気の容積を変化させ
る。
【０１０９】 かくしてバロスタットは胃の運動活性（収縮又は弛緩）を一定の胃内圧におけ
る胃内容積の変化（それぞれ減少又は増加）として測定する。バロスタットは電
子式リレーにより空気注入−吸引システムに連結された歪ゲージを含む。歪ゲー
ジ及び注入システムの両方は二重−内腔ポリビニル管を用いて極薄のポリエチレ
ンの袋に連結されている。バロスタット中のダイヤルは、胃内の袋中に保持され
るべき圧力レベルを選べるようにしている。
る胃内容積の変化（それぞれ減少又は増加）として測定する。バロスタットは電
子式リレーにより空気注入−吸引システムに連結された歪ゲージを含む。歪ゲー
ジ及び注入システムの両方は二重−内腔ポリビニル管を用いて極薄のポリエチレ
ンの袋に連結されている。バロスタット中のダイヤルは、胃内の袋中に保持され
るべき圧力レベルを選べるようにしている。
【０１１０】 ７〜１７ｋｇの体重の雌のビーグル犬をパブロフ枠中で静かに立っているよう
に訓練した。それに全身麻酔下及び無菌の予備注意下で胃カニューレを埋植した
。正中開腹術（ｍｅｄｉａｎ ｌａｐａｒｏｔｏｍｙ）の後、比較的大きな曲線
と比較的小さい曲線の間の縦方向に、ラタルジェ神経から２ｃｍ上で胃壁を介し
て切開した。二重巾着縫合（ｄｏｕｂｌｅ ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ ｓｕｔ
ｕｒｅ）により胃壁にカニューレを固定し、下肋部の左の四分円における刺創（
ｓｔｕｂ ｗｏｕｎｄ）を介して取り出した。犬に２週間の回復期間を許した。
に訓練した。それに全身麻酔下及び無菌の予備注意下で胃カニューレを埋植した
。正中開腹術（ｍｅｄｉａｎ ｌａｐａｒｏｔｏｍｙ）の後、比較的大きな曲線
と比較的小さい曲線の間の縦方向に、ラタルジェ神経から２ｃｍ上で胃壁を介し
て切開した。二重巾着縫合（ｄｏｕｂｌｅ ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ ｓｕｔ
ｕｒｅ）により胃壁にカニューレを固定し、下肋部の左の四分円における刺創（
ｓｔｕｂ ｗｏｕｎｄ）を介して取り出した。犬に２週間の回復期間を許した。
【０１１１】 実験の初めに胃液又は食物の残余を除去するためにカニューレを開放した。必
要な場合は４０〜５０ｍｌの微温水を用いて胃を清浄にした。バロスタットの極
薄の袋を胃のカニューレを介して胃底中に置いた。実験の間に胃内の袋の折りた
たみが容易に開くのを確実にするために、圧力を最大で１４ｍｍＨｇ（約１．８
７ｋＰａ）に非常に短時間上げることにより、１５０〜２００ｍｌの容積を袋中
に注入した。この手順を２回繰り返した。１時間の安定化時間を許した。
要な場合は４０〜５０ｍｌの微温水を用いて胃を清浄にした。バロスタットの極
薄の袋を胃のカニューレを介して胃底中に置いた。実験の間に胃内の袋の折りた
たみが容易に開くのを確実にするために、圧力を最大で１４ｍｍＨｇ（約１．８
７ｋＰａ）に非常に短時間上げることにより、１５０〜２００ｍｌの容積を袋中
に注入した。この手順を２回繰り返した。１時間の安定化時間を許した。
【０１１２】 ２ｍｍＨｇ（約０．２７ｋＰａ）の胃内圧力における３０分間の安定化時間の
後、胃内圧力を２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）段階で上げることにより（最高で
１４ｍｍＨｇ（約１．８７ｋＰａ））（２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）において
１１分間そして各圧力段階で３分間）、圧力−容積曲線を作った。これらの圧力
の変化を手動で設定することができるかあるいはコンピュータープログラム（Ｌ
ａｂＶＩＥＷ）を介して備えることができる。薬剤の投与の前には少なくとも２
つの安定な曲線が観察されねばならない。
後、胃内圧力を２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）段階で上げることにより（最高で
１４ｍｍＨｇ（約１．８７ｋＰａ））（２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）において
１１分間そして各圧力段階で３分間）、圧力−容積曲線を作った。これらの圧力
の変化を手動で設定することができるかあるいはコンピュータープログラム（Ｌ
ａｂＶＩＥＷ）を介して備えることができる。薬剤の投与の前には少なくとも２
つの安定な曲線が観察されねばならない。
【０１１３】 次いで試験化合物を、２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）における最初の３〜５分
の間に皮下的に投与する。試験化合物は皮下的に０．６３ｍｇ／ｋｇにおいてス
クリーニングされた。スクリーニング法の間に試験化合物が活性であることが示
されたら、他の用量及び経路を試験した。次いで化合物により誘導される効果を
評価するために４つの新しい圧力−容積曲線を作った。表Ｃ−１は、試験化合物
の投与から１時間後における胃底の弛緩へのパーセント効果をまとめている。
の間に皮下的に投与する。試験化合物は皮下的に０．６３ｍｇ／ｋｇにおいてス
クリーニングされた。スクリーニング法の間に試験化合物が活性であることが示
されたら、他の用量及び経路を試験した。次いで化合物により誘導される効果を
評価するために４つの新しい圧力−容積曲線を作った。表Ｃ−１は、試験化合物
の投与から１時間後における胃底の弛緩へのパーセント効果をまとめている。
【０１１４】
【表２０】
【０１１５】Ｃ．２ 脳底動脈への血管収縮活性 ブタ（ペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔）から採取した脳底動脈の
切片を等長性張力の記録のために器官浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈｓ）中に入れた
（ｍｏｕｎｔ）。試料はＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に浸された。溶
液を３７℃に保ち、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2の混合物をガス供給した。２グラムの
安定な基礎張力が得られるまで試料を延ばした。
切片を等長性張力の記録のために器官浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈｓ）中に入れた
（ｍｏｕｎｔ）。試料はＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に浸された。溶
液を３７℃に保ち、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2の混合物をガス供給した。２グラムの
安定な基礎張力が得られるまで試料を延ばした。
【０１１６】 セロトニン（３ｘ１０-7Ｍ）を用いて試料を収縮させた。セロトニンの添加へ
の応答を測定し、続いてセロトニンを洗浄して除去した。安定な応答が得られる
までこの手順を繰り返した。続いて試験化合物を器官浴に投与し、試料の収縮を
測定した。この収縮応答を前に測定したセロトニンへの応答に対するパーセンテ
ージとして表した。
の応答を測定し、続いてセロトニンを洗浄して除去した。安定な応答が得られる
までこの手順を繰り返した。続いて試験化合物を器官浴に投与し、試料の収縮を
測定した。この収縮応答を前に測定したセロトニンへの応答に対するパーセンテ
ージとして表した。
【０１１７】 試験化合物がセロトニンを用いて得られる収縮応答の５０％を引き起こす濃度
としてＥＤ50−値（モル濃度）を定義する。前記ＥＤ50−値を３つの異なる試料
についての実験から査定する。多数の化合物を調べた。以下の化合物は１．００
ｘ１０-06Ｍより高いＥＤ50−値を有した：１、３、６、９、１１、１３、１４ 、１７、２０、２３、２６、３８、４１、４３、４５、４７、４８、５０、５２
、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６４、６５、６６、６７、７２、７３
、７５、７６、７９、８０、８３、８６、８７、８８、８９、９０、９２、９３
、９５、９６、１０９、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２１、１
２５、１２７、１２８、１２９、１３１、１３３、１３７、１３８、１４１、１
４３、１４７、１４８、１５６、１６４。化合物１０は１．１３ｘ１０-06Ｍの ＥＤ50−値を有し、化合物２１は５．９０ｘ１０-07ＭのＥＤ50−値を有してい た。
としてＥＤ50−値（モル濃度）を定義する。前記ＥＤ50−値を３つの異なる試料
についての実験から査定する。多数の化合物を調べた。以下の化合物は１．００
ｘ１０-06Ｍより高いＥＤ50−値を有した：１、３、６、９、１１、１３、１４ 、１７、２０、２３、２６、３８、４１、４３、４５、４７、４８、５０、５２
、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６４、６５、６６、６７、７２、７３
、７５、７６、７９、８０、８３、８６、８７、８８、８９、９０、９２、９３
、９５、９６、１０９、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２１、１
２５、１２７、１２８、１２９、１３１、１３３、１３７、１３８、１４１、１
４３、１４７、１４８、１５６、１６４。化合物１０は１．１３ｘ１０-06Ｍの ＥＤ50−値を有し、化合物２１は５．９０ｘ１０-07ＭのＥＤ50−値を有してい た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウイゲリンク，ピエト・トム・ベルト・パ ウル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ベルシユエレン，ウイム・ガストン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 シユローベン，マルク・フランシス・ジヨ セフイン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ド・ブルイン，マルセル・フラン・レオポ ルド ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC76 CC79 DD23 DD67 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC39 BC42 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA66 【要約の続き】
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａｌｋ1はＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルＣ1-4アルキル、
カルボニル、カルボニルＣ1-4アルキル、あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオ
キシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルカルボニル
オキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されていることができるＣ1 -6 アルカンジイルであり； −Ｚ1−Ｚ2−は式 −ＣＨ2− （ｅ−１）、 −Ｏ−ＣＨ2− （ｅ−２）、 −Ｓ−ＣＨ2− （ｅ−３）、 −ＣＨ2−ＣＨ2− （ｅ−４）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｅ−５）、 −ＣＨ＝ （ｅ−６）、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ （ｅ−７）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ （ｅ−８）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｅ−９） の２価の基であり； Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ 、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ− もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−
もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル オキシ−Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ又はＣ3-6シクロアルキルカルボ
ニルオキシＣ1-4アルキルオキシ−カルボニルオキシから選ばれるか；あるいは Ｒ1とＲ2が隣接炭素原子上にある場合には、Ｒ1とＲ2は一緒になって式 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−１）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−２）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−６）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−７）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−８）、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−９） の２価の基を形成することができ、ここで場合により同じもしくは異なる炭素原
子上の１つもしくは２つの水素原子がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣＨ2ＯＨ
により置き換えられていることができ； Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、あるいは２価の基−Ｚ1−Ｚ2−が式（ｅ−６）、（
ｅ−７）もしくは（ｅ−８）のものである場合には直接結合であり； Ａは式 【化２】 の２価の基であり、 ここで窒素原子がＡｌｋ1に連結しており、 ｍは０又は１であり； Ａｌｋ2はＣ1-6アルカンジイルであり； Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカ
ルボニル、フェニルメチル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルカ
ルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ3-6シクロアルキルカル
ボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり； Ｒ5は式 【化３】 の基であり、 ここでｎは１又は２であり； ｐ1は０であり、且つｐ2は１又は２であるか；あるいは ｐ1は１又は２であり、且つｐ2は０であり； Ｘは酸素、硫黄、ＮＲ9又はＣＨＮＯ2であり； Ｙは酸素又は硫黄であり； Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル又はフェニルメチ ルであり； Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル又はフェニルメチルであ り； Ｒ9はシアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニル又はアミノカルボニルであり； Ｒ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；そして Ｑは式 −ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−１）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−２）、 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｄ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−４）、 −ＣＨ2−ＣＯ− （ｄ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ2− （ｄ−６） の２価の基であり、ここで場合により同じもしくは異なる炭素原子上の１つもし
くは２つの水素原子がＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はフェニルにより置き換え られていることができるか、あるいは Ｑは式 【化４】 の２価の基である］ の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又は製薬学的に許容さ
れ得るその酸付加塩。 - 【請求項２】 ２価の基Ａが式（ｂ−１）のものである請求項１に特許請求
されている化合物。 - 【請求項３】 ２価の基Ａが式（ｂ−２）のものである請求項１に特許請求
されている化合物。 - 【請求項４】 Ｒ4が水素であり；Ａが式（ｂ−１）の基であり、ここでＲ6 は水素又はＣ1-6アルキルであり、Ａｌｋ2はＣ2-4アルカンジイルであるか；あ るいはＡが式（ｂ−２）の基であり；Ｒ5が式（ｃ−１）の基であり、ここでＸ は酸素であり、Ｒ7は水素であり、Ｑは（ｄ−１）又は（ｄ−２）であり、ここ で場合により同じもしくは異なる炭素原子上の１つもしくは２つの水素原子はＣ 1-4 アルキルにより置き換えられていることができる請求項１に従う化合物。
- 【請求項５】 化合物が １−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル］アミノ］−プロピル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；その立
体異性体又は製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項１に従う化合物。 - 【請求項６】 化合物が （Ｒ）−１−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 【外１】 う化合物。 - 【請求項７】 製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項
１〜６のいずれかで特許請求されている化合物を含む製薬学的組成物。 - 【請求項８】 治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかで特許請求され
ている化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項７で特許請
求されている製薬学的組成物の調製法。 - 【請求項９】 薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれかで特許請求
されている化合物。 - 【請求項１０】 ａ）式（ＩＩ）の中間体を反応に不活性な溶媒中でそして
場合により適した塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体を用いてアルキル化す
るか、 【化５】 ｂ）Ａｌｋ1’が直接結合又はＣ1-5アルカンジイルを示す式（ＩＶ）の中間体を
式（ＩＩＩ）の中間体を用いて還元的にアルキル化するか； 【化６】 ｃ）Ａｌｋ1’が直接結合又はＣ1-5アルカンジイルを示す式（Ｖ）の中間体を式
（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか； 【化７】 ［上記の反応式中、基Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通 りであり、Ｗは適した離脱基である］ ｄ）あるいは、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従っ
て互いに転換させるか；あるいは必要なら、式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に転換
するか又は逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形
態に転換し；そして必要なら、その立体化学的異性体を製造する 式（Ｉ）の化合物の製造法。
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|---|---|---|---|
| EP97203808 | 1997-12-05 | ||
| EP97203808.7 | 1997-12-05 | ||
| PCT/EP1998/007771 WO1999029687A1 (en) | 1997-12-05 | 1998-11-27 | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
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