HU211560A9 - 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol - Google Patents

4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol Download PDF

Info

Publication number
HU211560A9
HU211560A9 HU95P/P00319P HU9500319P HU211560A9 HU 211560 A9 HU211560 A9 HU 211560A9 HU 9500319 P HU9500319 P HU 9500319P HU 211560 A9 HU211560 A9 HU 211560A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
mixture
Prior art date
Application number
HU95P/P00319P
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Gilbert Arthur Jules Grauwels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU211560A9 publication Critical patent/HU211560A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)

Description

A találmány a 4-[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a[(3.4-difluor-fenoxi)-metil]-l-piperidin-etanol racém elegyére és (S(-alakjára vonatkozik, amelyek a (I) képlettel ábrázolhatók. A találmány e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is vonatkozik.
A fentebb említett savaddíciós sók a gyógyászatilag hatékony, nemtoxikus savaddíciós sóformákra vonatkoznak. amelyeket a (I) képletű vegyület alkotni képes. Ilyen sókat megfelelően úgy állíthatunk elő. hogy a bázis alakot megfelelő savakkal kezeljük, így például szervetlen savakkal, mint hidrohalogénsavval. például sósavval, hidrogén-bromiddal és hasonlókkal, kénsavval. salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal; vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, propánsavval. hidroxi-ecetsavval. 2-hidroxi-propánsavval, 2oxo-propánsavval. etán-dikarbonsavval. propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsawal, (Z)-2-butén-dikarbonsavval. (E)-2-butén-dikarbonsavval. 2-hidroxi-bután-dikarbonsawal. 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval. 2-hidroxi-1.2.3-propán-trikarbonsavval, metánszulfonsavval. etánszulfonsavval. benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval. 2-hidroxi-benzoesavval. 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval. 7,7-dimetil-2-oxo-biciklo(2.2.1 Jheptán-1-metánszulfonsavval. 2-[(4-metiI-feniI)-szuIfonilamino]pentán-dikarbonsavval és hasonló savakkal. A sóforma fordítva is átalakítható a szabad bázissá alkáliéval való kezelés útján.
A fentebb használt savaddíciós só kifejezés a (I) képletű vegyületek által képezhető szolvátokra is vonatkozik. és ezek a szolvátok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen szolvátok példáiként megemlítjük például a hidrátokat, az alkoholátokat és hasonló vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületeknek van egy aszimetrikus szénatomjuk. Ennek az aszimetrikus szénatomnak az abszolút konfigurációját az R és az S sztereokémiái jelölésekkel fejezzük ki. A vegyületek kémiai neve - ellenkező utalás hiányában - az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyére utal.
Amikor tiszta enantiomerről van szó a leírásban, az egyik enantiomer legalább 94%-os feleslegben van jelen, vagyis a „tiszta enentiomer legalább 97%-bán tartalmazza az adott enantiomert és legfeljebb 3%-ban a másik enantiomert. Az enantiomerfclesleg elérheti a 100%-ol is, ha az adott anyagban 100%-ban van jelen az egyik izomer, ugyanakkor nincs jelen a másik izomer. A tiszta enantiomerekben az enantiomerfelesleg előnyös esetben 96-100%-os, még előnyösebb esetben 98-100%-os.
Előnyös a következő találmány szerinti vegyület:
- (S)-4-[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4difluor-fenoxi)-metil]-l-piperidin-etanol és annak dihidrokloridsója.
A (I) képletű vegyületet általában úgy állítjuk elő, hogy a szakmában ismert módon N-alkilezzük valamilyen (III) általános képletű alkilezőszerrel a (II) képletű piperidinszármazékot.
A (III) általános képletben W1 megfelelően reakcióképes kilépőatomot vagy kilépőcsoportot jelent, például halogénatomot - így klóratomot, brómatomot vagy jódatomot - vagy valamilyen szulfonil-oxi-csoportot, így trifluor-metánszulfonil-oxi-csoportot, metánszulfonil-oxi-csoportot, benzolszulfonil-oxi-csoportot vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoportot és hasonló kilépő csoportokat.
Az említett N-alkilezést megfelelő eredménnyel végrehajthatjuk olyan módon, hogy a reakciópartnereket adott esetben valamilyen inért oldószerben - összekeverjük. Inért oldószerként alkalmazhatunk például valamilyen aromás oldószert - így benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt és hasonlót valamilyen 1-6 szénatomos alkanolt - így metanolt, etanolt vagy 1 -butanolt és hasonlót valamilyen ketont - így 2-propanont, 4-melil-2-pentanont és hasonlót valamilyen észtert - így etil-acetátot, γ-butirolaktont és hasonlót valamilyen étert - így 1.1oxi-biszetánt. tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt és hasonlót valamilyen dipoláris aprotikus oldószert - így N,N-dimetil-formamidot. N.N-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot. piridint. l-metil-2-pirrolidinont, nitrobenzolt, acetonitrilt és hasonlót - vagy a felsorolt oldószerek valamilyen elegyét.
A reakció során keletkező sav megkötésére - adott esetben - valamilyen megfelelő bázist lehet alkalmazni. Ilyen bázisok például a következők: az alkálifémek és az alkáliföldfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai, hidroxidjal, oxidjai, karboxilátjai, alkoxidjai, hidridjei vagy amidjai - például a nátrium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-karbonát, a nátrium-hidroxid. a kalcium-oxid. a nátrium-acetát, a nátrium-metoxid, a nátrium-hidrid, a nátrium-amid és hasonlók -, valamint különböző szerves bázisok, például tercier aminok - így az Ν,Ν-dietil-etán-amin, az N-(l metil-elil)-2-propánamin, a 4-etil-morfolin, az 1,4-diaza-biciklo(2.2.2)oktán, a piridin és hasonlók. Egyes esetekben előnyös lehet valamilyen jodidot - célszerűen valamilyen alkálifém-jodidot - vagy valamilyen koronáéiért - például 1,4,7,10,13.16-hexaoxaciklooktadekánl és hasonlót - beadagolni a reakcióelegybe. Keveréssel és a hőmérséklet bizonyos mértékű növelésével növelni lehet a reakciósebességei. A reakciót célszerű a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén lejátszani. Az N-alkilezést úgy is elvégezhetjük, hogy a fázistranszfer katalizátorok alkalmazásakor szokásos, szakirodalomból ismeretes körülményeket alkalmazzuk. A hőmérséklet bizonyos mértékű növelésével ebben az esetben is lehet növelni a reakciósebességet.
Ennél a megoldásnál, valamint a következőkben ismertetésre kerülő eljárásváltozaloknál a reakciótermékeket el lehet különíteni a reakcióközegtől és amennyiben szükséges - ismert módszerekkel - példá1
HU 211 560 A9 ul extrahálással, átkristályosítással, triturálásssal és/vagy kromatografálással - tovább lehet tisztítani.
A (I) képletű vegyületet előállíthatjuk olyan módon is, hogy (Π) képletű piperidinszármazékot (TV) képletű epoxiddal reagáltatunk.
Ezt a reakciót olyan módon lehet lejátszani, hogy a reakcíópartnereket összekeverjük és - kívánt esetben felmelgítjük valamilyen, a reakció szempontjából inért oldószerben, például vízben, aromás szénhidrogénben
- így benzolban, metil-benzolban vagy hasonlóban -, alkoholban - így metanolban, etanolban, izopropanolban, 1-butanolban és hasonlóban -, ketonban - így 2-propanolban, 4-metil-2-pentanonban és hasonlóban dipoláros aprotikus oldószerben - így Ν,Ν-dimetilformamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban és hasonlóban
- vagy a felsorolt oldószerek valamilyen elegyében.
Előállíthatunk (I) képletű vegyületet a (VII) általános képletű tiokarbamidszármazékok ciklizálásával is. A (VII) általános képletű vegyületeket megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben - például alkoholokban, éterekben, ketonokban és hasonlókban (V) képletű aminszármazékok és (VI) általános képletű izotiocianátszármazékok reagáltatásával lehet előállítani (1. reakcióvázlat).
A (VI) és a (VII) általános képletekben W2 jelenthet például hidrogénatomot, halogénatomot - így klóratomot vagy brómatomot-. 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot. A gyűrűzárást adott esetben megfelelő oxidálószer - például egy dihalogén, így klór vagy bróm - jelenlétében valósítjuk meg. A ciklizásási reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben - például halogénezett szénhidrogénben (így tetraklór-metánban, triklőr-metánban, diklór-metánban és hasonlóban), szénhidrogénben (így benzolban, metil-benzolban, hexánban és hasonlóban), éterben (így tetrahidrofuránban és hasonlóban), ketonban (így 2-propanonban. 2-butanonban és hasonlóban), alkoholban (így metanolban, etanolban, 2-propanolban és hasonlóban) vagy dipoláris aprotikus oldószerekben (így N.N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban és hasonlóban) - játszatjuk le. A hőmérséklet emelésével és keveréssel növelni lehet a reakciósebességet.
Úgy is előállíthatjuk a (I) képletű vegyületeket, hogy (VIII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk.
A (VIII) és a (IX) általános képletben Q1 és Q2 jelentését úgy választjuk meg, hogy az alkilezés során -N- képletű csoport keletkezzék. Például abban az
I
CH, esetben, ha Q1 valamilyen megfelelő kilépőcsoport, akkor Q2 jelentése H-N- képletű csoport, illetve abban
I
CH, az esetben ha Q1 jelentése H-N- képletű csoport, akkor I
CH,
Q3 jelentése valamilyen megfelelő kilépőcsoport. Megfelelő kilépőatomok és kilépőcsoportok például a következők: a halogénatom (például a klóratom, a brómatom és hasonlók), valamint különböző szulfonil-oxicsoportok (például a metánszulfonil-oxi-csoport, a 4metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport és hasonlók). A reakciót valamilyen, a reakció szempontjából inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben - például benzolban, metil-benzolban és hasonlóban -, éterben - például 1,4-dioxánban, tetrahidrofuránban és hasonlóban -, halogénezett szénhidrogénben - például triklór-metánban, tetraklórmetánban és hasonlóban -, alkanolban például metanolban, etanolban, 1-butanolban és hasonlóban - ketonban - például 2-propanonban, 4-metil-2pentatonban és hasonlóban - vagy valamilyen dipoláris, aprotikus oldószerben - például Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban és hasonlóban lehet lejátszani. A reakció során képződő sav megkötésére a reakcióelegybe lehet adagolni valamilyen bázist, például következők valamelyikét: alkálifémek karbonátjait, hidrogén-karbonátjait (így nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonálot és hasonlót), nátrium-hidridet és szerves bázisokat, például N,N-dietiletán-amint és hasonlót.
Elő lehet állítani a (I) képletű vegyületeket úgy is, hogy a (X) képletű, N-helyettesített 4-piperidinon-származékot a szakterületen ismert reduktív N-alkilezési körülmények között a (XI) képletű benzo-tiazol-aminszármazékkal reagáltatjuk (2. reakcióvázlat).
A (X) és a (XI) képletű vegyületeket úgy tudjuk megfelelő módon reagáltatni egymással, hogy valamilyen megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben összekeverjük őket valamilyen megfelelő redukálószerrel. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (X) képletű ketont először a (XI) képletű intermedierrel reagáltatva enamint képezünk, amelyet - adott esetben - elkülönítünk és további tisztítási műveletnek vetünk alá, majd ezt követően az enamint redukáljuk. A reakció lejátszatásához alkalmas oldószerek például a következők: víz, 1-6 szénatomos alkanolok - például metanol, etanol, 2-propanol és hasonlók éterek például 1,4-dioxán és hasonlók -. halogénezett szénhidrogének - például triklór-metán és hasonlók -. dipoláris aprotikus oldószerek - például N,N-dimetiI-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók - vagy a felsorolt oldószerek elegyei. Megfelelő redukálószerek lehetnek például a fém-hidridek és a komplex fém-hidridek, például a nátrium-bór-hidrid, a nátrium-ciano-bór-hidrid, a lítium-alumínium-hidrid és hasonlók. Alternatív megoldásként - megfelelő katalizátor, például faszén hordozóra felvitt platina vagy faszén hordozóra felvitt palládium jelenlétében - hidrogénnel is megvalósíthatjuk a redukálást. Megfelelő katalizátormérget - például tiofént - is célszerű beadagolni a reakcióelegybe, hogy megakadályozzuk a reagáló anyagok, valamint a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjainak további hidrogéneződését.
A (I) képletű vegyület tiszta enantiomerjét úgy állíthatjuk elő, hogy a (I) képletű vegyület enantiomerjeinek racém elegyét konvertáljuk valamilyen megfelelő rezolválószerrel - például valamilyen királis savval, így borkősavval, almasavval, vagy mandulasavval; kámforszulfonsavval. 4,5-dihidro-lH-2-benzopirán-23
HU 211 560 A9 karbonsavval és hasonlókkal hogy diasztereomer sóelegyet állítsunk elő, amelyet valamilyen fizikai módszerrel - például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, így folyadékkromatográfiás módszerrel és hasonlókkal - komponenseire bontunk, és végül az egymástól elkülönített diasztereomer sókomponenseket savas vagy lúgos közegben adott esetben magasabb hőmérsékleten - végrehajtott hidrolizálással a (I) képletű vegyület megfelelő enantiomerjévé alakítjuk át.
Úgy is előállíthatunk tiszta (I) képletű enantiomereket, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat az adott enantiomer előállításához sztereokémiailag alkalmas, tiszta izomerek formájában alkalmazzuk. Ez az alternatív megoldás abban az esetben vezet jó eredményre, ha a végbemenő reakciók sztereospecifikusak. így például a (I) képletű vegyület sztereokémiailag tiszta formáit elő lehet állítani olyan módon, hogy sztereokémiái szempontból tiszta (IV) képletű vegyületet a korábban már ismert módon reagáltatunk (II) képletű intermedierrel. A sztereokémiái szempontból tiszta (IV) képletű vegyületet - amint később ismertetni fogjuk - 3,4-difluor-fenol és sztereokémiái szempontból tiszta (XVII) képletű epoxid reagáltatásával állíthatjuk elő.
További lehetőséget kínál az enantiomerelegyek szétválasztására a folyadékkromatográfia. királis állófázis felhasználásával.
A leírásban eddig számos olyan intermediert és kiindulási anyagot említettünk meg, amelyek ismert vegyületek. Ezeket a vegyületeket az adott vagy hasonló vegyületek előállítására már alkalmazott, szakemberek által jól ismert eljárásokkal elő lehet állítani. Néhány más intermedier előállítására vonatkozóan a leírás következő részében fogunk részletesebben eljárásokat ismertetni.
A (II) képletű intermedier a (XII) általános képletű tiokarbamidszármazékokból oxidatív ciklizálással állítható elő. A (XII) általános képletben P megfelelő kilépőcsoporlot - például (1-6 szénatomos alkoxi )-karbonil-csoportot, fenil-metoxi-karbonil-csoportot vagy fenil-metil-csoporlot és hasonlót - jelent, W2 jelentése pedig a korábban már megadott. A (II) képletű intermediert úgy állítjuk elő, ahogy a (VII) általános képletű vegyületekből a (I) képletű vegyületet, majd a keletkezett (XIII) általános képletű intermedierből eltávolítjuk a P védőcsoponot (3. reakcióvázlat).
A (XIII) általános képletű vegyületek P védőcsoportját a szakterületen jól ismert műveletekkel: a védőcsoport jellegétől függően például savas vagy lúgos közegben -végrehajtott hidrolizálással vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el.
A (XII) általános képletű intermediereket (XIV)) általános képletű aminok és (XV) általános képletű izotiocianátok reagáltatásával lehet előállítani olyan körülmények között, mint a (VII) általános képletű vegyületeket a (V) képletű és a (VI) általános képletű vegyületekből (4. reakcióvázlat).
A (IV) képletű intermediert elő lehet állítani a (XVI) képletű 3.4-difluor-fenol és egy (XVII) általános képletű epoxid reagáltatásával (5. reakcióvázlat). A (XVII) általános képletben W1 jelentése a korábban már megadott.
Az alkilezés olyan körülmények között hajtható végre, mint a (I) képletű vegyület előállítása (II) képletű vegyületből és (III) általános képletű vegyületből.
A (I) képletű vegyület - racém elegy vagy (S)enantiomer alakjában valamint a (I) képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói in vivő körülmények között gyógyászati célokra hasznosítható tulajdonságokkal rendelkeznek, amint ezt a kísérleti részben ismertetésre kerülő vizsgálat eredményei mutatják. A „Post-Treatment in a Rat Photochemical Stroke Model”-ről van szó, vagyis olyan tesztről, amelynek keretében fotokémiai módszerrel hűdéses állapotot váltunk ki patkányokban, amelyeket ezt követően utókezelésben részesítünk.
A találmány szerinti vegyületek - csakúgy, mint a 4 861 785. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból már ismert vegyületek, például a szabeluzol potenciális hipoxiaellenes hatóanyagok. A találmány szerinti vegyületeknek azonban van egy előre nem várható tulajdonsága is a már említett vegyületekkel szemben: in vivő körülmények között hűdésellenes hatásúak. és ilyen hatást az eddig ismert vegyületeknél nem észleltek. Abban a tekintetben is váratlan a találmány szerinti vegyületek hűdésellenes aktivitása, hogy hipoxiaellenes hatásukat tekintve valamivel kevésbé hatásosak, mint a szabeluzol. Nyilvánvaló, hogy in vivő körülmények között nincs egyszerű korreláció a hipoxiaellenes aktivitás és a hűdésellenes aktivitás között: következésképpen a találmány szerinti vegyületeket a hűdés akut kezelésére lehet használni, míg az ismert hatóanyagok a hűdés krónikus kezelésére alkalmazhatók, például az állapot fenntartására irányuló kezelés keretében. A találmány szerinti vegyületeknek további előnye az ismert hatóanyagokkal szemben, hogy hosszabb ideig fejtenek ki hipoxiaellenes hatást és - az egereken végzett vizsgálatok szerint - nincs nyugtató hatásuk, nem okoznak zavart a mozgás rendezettségében és - a patkányokon végzett vizsgálatok szerint - nem idéznek elő szemhéjcsüngést.
Farmakológiai szempontból hasznos tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületeket fel lehet használni hatóanyagként különböző kiszerelési formájú gyógyászati készítmények előállításához. Ezeknek a találmány szerinti gyógyászati készítményeknek az előállításakor az adott, hatásos mennyiségű hatóanyagot - savaddíciós só vagy szabad bázis formájában - bensőségesen összekeverjük valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal, amely - az adott alkalmazáshoz megfelelő kiszerelési formától függően - igen sokféle lehet. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen olyan egységdózisok formájában kerülnek kiszerelésre, amelyek elsősorban szájon keresztüli, végbélen keresztüli, bőrön keresztüli vagy a gyomor- és bélrendszert megkerülő alkalmazásokhoz megfelelőek. Abban az esetben például, ha szájon keresztül adagolható készítményeket állítunk elő, bármilyen, a gyógyszergyártáshoz szokásosan felhasznált közegei alkalmazhatunk: például vizet, glikolokat.
HU 211 560 A9 olajokat és alkoholokat az orálisan alkalmaztató cseppfolyós készítményekhez, így a szuszpenziőkhoz, a szirupokhoz, az elixírekhez és az oldatokhoz; vagy szilárd hordozóanyagokat, például keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő adalékanyagokat a porokhoz, pilulákhoz, kapszulákhoz és tablettákhoz. Az egyszerű adagolási lehetőség miatt legelőnyösebben alkalmazható orális kiszerelési formákban - a tablettákban és a kapszulákban - természetesen szilárd, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok vannak. A parenterálisan alkalmazható készítményekben a hordozóanyag rendszerint - legalábbis nagyrészt - steril víz, de egyéb komponensek is jelen lehetnek, így például oldódást elősegítő anyagok. Készíthetők például olyan injektáló oldatok, amelyekben a hordozóanyag vizes nátriumklorid-oldat, glükózoldat vagy ennek a két oldatnak az elegye. Ha meg kívánjuk hosszabbítani a készítmény hatástartamát, a (1) képletű hatóanyagból olajos injektáló oldatot készítünk. Erre a célra például a következő olajok felelnek meg: földimogyoró-olaj, szezám-olaj, gyapotmagolaj, kukoricacsíra-olaj. szójaolaj, a hosszú szénláncú zsírsavak szintetikus glicerinészterei, valamint a felsoroltak és más olajok elegyei. Készíthetünk injektálható szuszpenziókal is: ebben az esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat és -egyéb adalékanyagok mellett - szuszpendálószereket használunk fel. A bőrön keresztül alkalmazható készítmények formálásához a felhasznált hordozóanyag adott esetben tartalmazhat olyan adalékanyagot, amely elősegíti a bőrön keresztül való áthatolást, és/vagy megfelelő nedvesítőszert és - adott esetben - kisebb mennyiségben bármilyen adalékanyagot, amely valamilyen szempontból szükséges, és nem károsítja semmilyen módon a bőrt jelentősebb mértékben. Ezek az adalékanyagok megkönnyíthetik a készítmény bőrre juttatását és/vagy a kívánt készítmények előállítását. Ezeket a készítményeket különböző módon lehet alkalmazni: például transzdermális tapaszok vagy kenőcsök formájában. A vizes készítmények előállításához az (I) képletű hatóanyagot természetesen célszerűbb savaddíciós formában felhasználni, mert a szabad bázisnak rosszabb a vízoldhalósága.
A találmány szerinti készítmények érdekes csoportját alkotják azok a kompozíciók, amelyek komplexképző és/vagy oldódást elősegítő adalékként ciklodextrint (CD) vagy annak valamelyik éterszármazékát tartalmazzák. Példaként megemlíthetjük az α-, a β- és a γ-ciklodextrint, valamint ezeknek a ciklodextrineknek az étereit és a vegyes étereit.
Ilyen ciklodextrinszármazékokat részletesen ismertetnek a 3 459 731. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 149 197. sz. és a 197 571. sz. európai szabadalmi bejelentésekben.
A ciklodextrinek éter- és vegyes éterszármazékaira tipikus példák azok az α-, β- vagy γ-ciklodextrinek, amelyeknek egy vagy több hidroxilcsoportja helyettesítve van 1-6 szénatomos alkilcsoporttal - elsősorban metilcsoporttal, etilcsoporttal vagy izopropilcsoporttal 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal - elsősorban hidroxi-etil-csoporttal, hidroxi-propil-csoporttal vagy hidroxi-butil-csoporttal -, karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal - elsősorban karboxi-metil-csoporttal vagy karboxi-etil-csoporttal -, (1-6 szénatomos alkil)oxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, elsősorban karboxi-metoxi-propil-csoporttal vagy karboxi-etoxí-propil-csoporttal. Komplexképző és/vagy oldódást elősegítő adalékként elsősorban a β-ciklodextrint, a 2,6-dimetil^-ciklodextnnt és mindenekelőtt - a 2-(hidroxi-propil)^-ciklodextrin, a 2-(hidroxi-etil)^-cikIodextrint, a 2-(hidroxi-etil)-yciklodextrint, a 2-(hidroxi-propil)-y-ciklodextnnt és a 2-(karboxi-metoxi)-propil^-ciklodextrint érdemes megemlíteni.
Az előző bekezdésben említett ciklodextrinszármazékok helyettesítési foka - vagyis az egy glükózegységre eső helyettesített hidroxilcsoportok átlagos száma - előnyös esetben 0,125 és 3 között, különösen előnyös esetben 0,2 és 2 vagy 0,2 és 1,5 között van. Még ennél is előnyösebb, ha a helyettesítési fok (DS) körülbelül 0,2-0,7, sőt körülbelül 0,35-0,5 és legelőnyösebb, ha a DS 0,4 körüli érték. A moláris helyettesítési fok (MS) - vagyis a helyettesítő anyag egy glükózegységre eső átlagos száma - 0,125 és 10 között, célszerűen 0,3 és 3 vagy 0,3 és 1,5 között van. Még előnyösebb, ha az MS mintegy 0,3-0,8, ennél is előnyösebb, ha körülbelül 0,35-0,5 és legelőnyösebb, ha körülbelül 0,4. Ezeket a ciklodextrinszármazékokat jó eredménnyel lehel előállítani olyan módon, hogy a ciklodextrint vagy annak valamelyik éterszármazékát feloldjuk vízben, az így kapott oldathoz hozzáadjuk a (I) képletű vegyületet, valamint a segédanyagokat, például a nátrium-kloridot, a kálium-nitrátot, a glükózt, a mannitot, a szorbitot. a xilitet és a pufferanyagokat például a foszfát-, az acetát- vagy a citrátpuffereket -, majd az így kapott elegyet adott esetben töményítjük vagy szárítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlással vagy liofílizálással, és - adott esetben - a liofilizálással kapott maradékból vízzel oldatot képezünk. A ciklodextrin vagy a ciklodextrin élerszármazékának koncentrációja a végtermékben mintegy 1-40, előnyösen 2,5-25, még előnyösebben 5-20 m%.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket különösen előnyös egységdózisok alakjában kiszerelni, mert ebben az esetben egyszerűbb és egyenletesebb az adagolásuk. A leírásban és az igénypontokban az egységdózis kifejezés olyan, egységadagok formájában alkalmazható, fizikailag elkülönített egységekre utal, amelyek mindegyike az adott, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag mellett a kívánt gyógyhatás eléréséhez elegendő, előre kiszámított -mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Ezek az egységdózisok lehetnek például tabletták - beleértve a bemetszett és a bevont tablettákat -. kapszulák, pilulák, porcsomagok, ostyázott készítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kanalas ovosságok és ezekből több különálló adagot tartalmazó készítmények.
Hűdésellenes tulajdonságai miatt a (I) képletű vegyület (racém elegy vagy (S)-enantiomer formájában),
HU 211 560 A9 valamint savaddíciós sói felhasználhatók olyan betegek akut kezelésére, akik például helyi vértelenség által okozott szélhűdésben, vérzés által okozott szélhűdésben vagy szubarachnoidális vérzésben szenvednek, és fel lehet őket használni újszülöttek fulladás okozta agykárosodásának utókezelésére is.
A találmány tárgyát képezi az előző bekezdésben említett módon károsodott betegek kezelésére szolgáló eljárás is, amely szerint a (I) képletű vegyületet vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sóját a hűdés ellen elegendő mennyiségben szisztémásán alkalmazzuk. Az ilyen betegek kezelésében jártas személyek számára nem jelent nehézséget a hatásos hatóanyag-mennyiségek meghatározása a későbbiekben közlésre kerülő kísérleti eredményekből. Általában megállapítható, hogy a hűdés ellen hatásos védelmet nyújtó napi adag mintegy 0,1-100 mg, célszerűen mintegy 1-50 mg. A szükséges napi adagot megfelelő időközönként kettő, három, négy vagy még több dózisban is be lehet juttatni a szervezetbe. Ezeket a napi adagnál kisebb dózisokat is ki lehet szerelni egységdózis formájában. Egy-egy ilyen egységdózis például 0,1-100 mg, előnyösen 1-50 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A (I) képletű vegyületet intravénásán célszerű a szervezetbe juttatni. Az intravénás alkalmazásra szánt készítmények a hűdés ellen hatásos mennyiségű (I) képletű hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még pufferrendszert, izotónizáló adalékanyagot, vizet, valamilyen ciklodextrint vagy annak egyik éterszármazékát és adott esetben további gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat.
A következő példákkal részletesebben kívánjuk ismertetni a találmányt. A közölt példák semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
Kísérleti rész
A) A; intermedierek előállítása
1. példa
13,0 g 3,4-difluor-fenol és 200 ml N,N-dimetil-formamid jeges fürdővel lehűtött elegyéhez keverés közben hozzáadtunk 4.8 g 50 m%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. az így kapott elegyet 1 óra hosszat kevertettük. majd egy kevés Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldva hozzáöntöttünk 22,8 g (S)-(oxiranil-metilJ-4-metilbenzolszulfonát-észtert. Az így kapott elegyet a környezet hőmérsékletén egy éjszakán ál kevertettünk, majd jeges vízbe öntöttük, és a keletkezett terméket metil-benzollal cxtraháltuk. Az extraktumot híg nátrium-klorid-oldattal. majd vízzel mostuk, ezután szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot 13,3 Pa nyomáson, 55 ‘C-on desztilláltuk. Ilyen módon 51,0%-os hozammal, 9.5 g mennyiségben (S)-[(3.4-difluor-fenoxi)-metil]-oxiránt kaptunk (1. sz. intermedier).
2. példa
117.1 g 3.4-difluor-fenol, 185,5 g klór-metil-oxirán. 125 g kálium-karbonát és 500 ml 2-propanon elegyét óra hosszat kevertettük, miközben az elegyet a refluxhőmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet bepároltuk. és a maradékot diklór-metánnal felvettük. Az így kapott anyagot először vízzel, majd kétszer vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mostuk, majd szárítás és szűrés után bepároltuk. A bepárlási maradékot 13,3 Pa nyomáson 58 ”C-on desztilláltuk. Ilyen módon 54%-os hozammal 90,4 g mennyiségben [(3,4difluor-fenoxi i-metilj-oxiránt kaptunk (2. sz. intermedier).
B) A végtermék előállítása
3. példa
3,4 g 2. sz. intermedier, 6,1 g N-metil-N-(4-piperidinil)-2-benzo-tiazol-amin-dihidrobromid, 100 ml 2-propanol és 5,3 g nátrium-karbonát elegyét a refluxhőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük. Areakcióelegyet ezután bepároltuk, és a bepárlási maradékot víz és diklórmetán között megosztottuk. A szerves réteget elválasztás után szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, majd a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítottuk. Eluálószerként kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használtuk. A kívánt frakció eluátumát bepároltuk, és a bepárlási maradékot 2-propanolban átalakítottuk dihidro-kloridsóvá. A keletkezett sót kiszűrtük. 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mostuk. majd először 60 ’C-on. utána 80 ’C-on szárítottuk. Ilyen módon 80.3%-os hozammal, 6,1 mennyiségben 4(2benzo-tiazolil-metil-amino)-a-[(3.4-difluor-fenoxi)meúl]-l-piperidin-etanol-dihidrokloridot kaptunk, amely 211.8 “C-on olvad.
Hasonló módon állítottuk elő a (-)-(S)-4-[(2-benzoliazolil)-metil-amino]-a-[(3.4-difluor-fenoxi)-metil]-l -piperidin-etanol-(E)-2-buténdikarbonsav-észtert (2. sz. vegyület). amely 167,8 ’C-on olvad. Az [a]p értéke 1 m%-os metanolos oldatban -7,44°.
példa g 1. sz. intermedier, 14,3 g N-metil-N-(4-piperidinil)-2-benzo-tiazol-amin. 14,2 nátrium-karbonát és 112 ml l-butanol elegyéhez keverés közben hozzácsepegtettünk 11,2 ml vizet. (Az N-metil-N-(4-piperirinil)-2-benzo-tiazol-amint a 4 861 785. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottuk elő.) A reakcióelegyet 16 óra hosszat kevertettük forralás és visszafolyatás közben, majd 100 ml vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlás után kapott olajszerű maradékot feloldottuk 200 ml diklór-metánban, és az így kapott oldatot 2 óra hosszat kevertettük 50 g szilikagéllel együtt Ezt követően a szilikagélt kiszűrtük és diklór-metán. valamint metanol 95:5 térfogatarányú elegyével mostuk. A szűrletet bepároltuk, és a bepárlási maradékkénl visszamaradt olajszerű anyagot 2,2’-oxibiszpropánból kikristályosítottuk. A kristályos anyagot kiszűrtük és 50 ’C-on megszárítottuk.
Ilyen módon 38.7%-os hozammal, 7,5 g mennyiségben (+)-(S)-4-[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a[(3,4-difluor-ícnoxi)-metil]-l-piperidin-etanolt kap6
HU 211 560 A9 tünk (3. sz. vegyület), amely 65,8 °C-on olvad meg; 1 mg%-os metanolos oldatban az [a]p értéke +4,38.
Hasonló módon állítottuk elő a (+-)-(RS)-[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4-difluor-fenoxi)-meti I)-1 -piperidin-etanolt (4. sz. vegyület), amely 86,4 ’Con olvad.
5. példa
A 2. sz. vegyületből 4 g-ot ammóniával kezeltünk, hogy felszabadítsuk a bázist. A kapott oldatot bepároltuk, és a bepárlási maradékot 2-propanolban dihidrokloridsóvá alakítottuk át. A keletkezett sót kiszűrtük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mostuk és vákuumban 30 ’C-on megszárítottuk. Ilyen módon 81,4%-os hozammal, 3,0 g mennyiségben (-)-(S)-4[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4-difIuor-fenox i)-metil]-l-piperidin-etanol-dihidrokloridot kaptunk (5. sz. vegyület), amely 148,7 ’C-on olvad. Az [a]§ értéke 1 m%-os metanolos oldatban -9,01 “.
6. példa
100 ml 2-propanolban feloldottunk 6,9 g 3. sz. vegyületet. majd az így kapott oldathoz keverés közben a környezel hőmérsékletén hozzácsepegtettünk 10 ml hidrogén-bromiddal telített 2-propanolt. A keletkezett csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk, majd a bepárlási maradékot 2-propanolban hidrobromidsóvá alakítottuk. A sót kiszűrtük, 2,2’-oxo-biszpropánnal mostuk és 60 ’C-on megszárítottuk. Ilyen módon 58,1%-os hozammal, 5,5 g mennyiségben (-)-(S)-4[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4-difluor-fenoxi)metil]-l-piperidin-etanol-dihidrobromidot (6. sz. vegyület) kaptunk, amely 213,7 ’C-on olvad.
7. példa
150 ml etil-acetátban feloldottunk 4,38 g 3. sz. vegyületet. majd a keletkezett oldathoz keverés közben hozzáadtunk 9,40 g 7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]heptán-l-metánszulfonsaval. A reakcióelegyet addig melegítettük, amíg homogénné nem vált, majd 20 'C-ra lehűtöttük és 24 óra hosszat kevertettük. A kikristályosodott terméket kiszűrtük, kétszer 25 ml etilacetáttal mostuk, majd vákuumban 50 ’C-on megszárítottuk. Ilyen módon 77,9%-os hozammal, 7 g mennyiségben (+)-(S)-[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a[(3,4-difluor-fenoxi)-metil]-l-piperidin-etanol-(S)-7,7 -dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1 jheptán-1 -metánszulfonát ot (1:2) kaptunk (7. sz. vegyület), amely 119,5 ‘C-on olvad.
8. példa
100 ml 2-propanolban feloldottunk 4,38 g 3. sz. vegyületet, és a kapott oldathoz keverés közben hozzáadtunk 3.11 g (+)-(L)-2-[(4-metil-fenil)-szulfonil-aminoj-pentándikarbonsavat. A reakcióelegyet addig melegítettük. amíg homogénné nem vált, majd lassú ütemben 20 ’C-ra hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten kevertettük 68 óra hosszat. A kicsapódott anyagot kiszűrtük, 25 ml 2-propanollal mostuk és vákuumban 50 ’C-on megszárítottuk. Ilyen módon 93,5%-os hozammal 6.87 g mennyiségben (+)-(S)-4-[(2-benzo-tiazolil)-metilamino]-a-[(3,4-difluor-fenoxi)-metil]-1-piperi din-e tanol-(+)-(L)-2-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-amino-pentándikarbonsav-észtert (1:1) kaptunk (8. sz. vegyület).
C) Farmakológiai példák
A (I) képletű vegyület és a belőle képezett savaddíciós sók gyógyászati szempontból hasznosítható hűdésellenes tulajdonságait az alábbi tesztekkel mutatjuk ki.
9. példa
Patkányoknál fotokémiai módszerrel előidézett hűdéses állapot utókezelése
N2O/O2 elegyben halothannal - vagyis 2-bróm-2klór-l,l,l-trifluor-etánnal - elaltattunk 260-280 g-os hím Wistar-patkányokat. Az állatokat sztereotaktikus készülékbe helyeztük, megskalpolással szabaddá tettük a koponyafelszínt, és az oldalsó farokvénába katétert vezettünk. Normális vérdinamikájú és vérgázszintű állatokba intravénás infúzióval 30 mg/kg dózisnak megfelelő mennyiségű bengálrózsaszín színezéket juttattunk be 15 mg/ml töménységű, 0,9 m%-os vizes nátrium-kloriddal készített oldat formájában. Ezt követően hideg fehér fényt fókuszáltunk 5 percen át a koponyára egy 1 mm átmérőjű objektív belsejében levő száloptikai nyaláb segítségével. A fényt a jobboldali koponyafalcsontnál levő agykéregnek (a neocortexnek) arra a részére irányítottuk, amely lehtővé teszi a hátsó végtagok érzését és mozgatását. Öt perccel az infarktus kiváltása, vagyis 5 perccel a besugárzás megkezdése után egyetlen intravénás injekcióval a patkányok szervezetébe juttattunk 1 bólusznyi 5. sz. vegyületet vagy annak hordozóanyagát, 10 m%-os hidroxi-propil-βciklodextrint.
A végtagok mozgatásában megnyilvánuló reakciókat is vizsgáló neurológiai teszteket végeztünk az első két napon, mégpedig az infarktus kiváltásától számítva 24 óránként. A végtagok tapintási inger hatására bekövetkező előre és oldalra mozgatását olyan módon vizsgáltuk. hogy az asztal széléhez könnyedén hozzáérintettük az egyik mancs hátsó vagy oldalsó részét (2 teszt). Proprioceptiv előre és oldalra mozgatással a mancsot nekinyomtuk az asztal szélének, hogy ingereljük a végtag izmait és ízületeit (2 teszt). Patkányokat helyeztünk el egy megemelt felületrész széle mentén is, hogy kiértékeljük a proprioceptiv addukciót: az egyik mancsot gyöngéden, a megemelt felületrész szélétől távolodó irányba húztuk, majd hirtelen elengedtük, és megfigyeltük a visszatérését és a mozgását (1 teszt). Mind az öt tesztnél pontoztuk a mozgatást: 0 pontot adtunk, ha nem tapasztaltunk végtagmozgatást, pontot adtunk, ha nem volt teljesen befejezett és/vagy késleltetett volt a végtag mozgatása, és 2 pontot adtunk, ha késedelem nélkül megkezdődött és teljesen befejeződött a végtag mozgatása. Minden egyes végtagra összesen 10 pontot lehetett adni a tapintási és a proprioceptiv tesztek eredményei alapján. Az eredmények a neokortikális infarktushoz képest ellenkező oldalon levő végtag elégtelen működését mutatják. Minden egyes dózist összesen hat patkánynál alkalmaz7
I
HU 211 560 A9 tünk. Az 5. sz. vegyületre kapott eredményeket az 1. táblázatban szerepeltetjük.
Az 1. táblázatban megadjuk a véglagmozgatásra megállapított pontok közép- és szélsőértékeit, valamint azoknak a patkányoknak a számát, amelyek az infarktust követő első és második napon védettnek bizonyultak. vagyis legalább 5 pontot kaptak. Az 5. sz. vegyület EDS0-értéke, vagyis az a dózis, amely biztosította a patkányok idegműködésének 50%-os megőrzését, valamint ennek a dózisnak a 95%-os megbízhatósági határértékei intravénás alkalmazás esetén
- az infarktust követően 1 nap elteltével: 0,16 (0,13-0,20) mg/kg; és
- az infarktust követően 2 nap elteltével: 0,13 (0,08-0,20) mg/kg.
1. táblázat
Az 5. sz. ve- Az infarktust kővető 1. nap elteltével kapott
gyület intra- eredmények
vénás dózisa, mg/kg Az idegműködésre jellemző pontszám (maximum 10) A védett patkányok szá-
középérték szélsőértékek ma (hatból)
0.00 1 0-3 0
0.08 3 0-4 0
0.1 (i 4.5 3-9 3
0.31 7.5 6-10 6
0,63 9 7-10 6
1.25 9 7-10 6
2.50 9 8-10 6
2. táblázat
Az 5. sz. vegyület intravénás dózisa, mg/kg Az infarktust követő 2, nap elteltével kapott eredmények
Az idegműködésre jellemző pontszám (maximum 10) A védett patkányok száma (hatból)
középérték szélsőértékek
0,00 1 0-3 . j 0
0,08 4 0-6 1
0.16 7 2-10 4
0,31 10 7-10 6
0,63 9,5 8-10 6
1.25 10 8-10 6
2.50 10 9-10 6
10. példa
Patkányoknál fotokémiai módszerrel előidézett hűdéses állapot utókezelése
A vizsgálatot a 9. példában ismertetett körülmények között végeztük azzal az egy eltéréssel, hogy az intravénás bólusz szervezetbe fecskendezése után 60 perccel a vizsgált vegyületet egységesen 10 mg/kg dózisban szájon keresztül adagoltuk a kísérleti állatoknak.
Több, találmány szerinti vegyületre megállapított teszteredményt összehasonlítottunk a 4 861 785. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett két referenciavegyület vizsgálati adataival.
A 2. táblázatban megadjuk a végtagmozgatásra megállapított pontok közép- és szélsőértékeit, valamint azoknak a patkányoknak a számát, amelyek az infarktust követő 2. napon védettnek bizonyultak - vagyis legalább 5 pontot kaptak - azt követően, hogy a vizsgált vegyületet intravénásán 1,25 mg/kg dózisban, szájon keresztül pedig 10 mg/kg dózisban juttattuk be a szervezetükbe.
2. táblázat
A vegyület sorszáma, illetve Az infarktust követő 2. nap elteltével kapott eredmények
Az idegműködésre jellemző pontszám (maximum 10) A védett patkányok száma (hatból)
képlete Középér- ték Legkisebb érték Legnagyobb érték
5. 8 7 10 6
2. 10 8 10 6
1. 10 7 10 6
(XVIII) 0 0 1 0
(XIX) 0 0 8 2
Ci Készítmény-előállítási példák
A következőkben példákat közlünk olyan, egységdózisok formájában kiszerelt, tipikus gyógyászati készítményekre, amelyek a találmány értelmében alkalmasak melegvérű állatok szisztémás vagy helyi kezelésére.
A példákbna használt „aktív komponens” kifejezés a (I) képletű vegyületre vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójára vagy az említettek sztereokémiái elegy formájára vonatkozik.
II. példa
Injektálható oldatok
a) Injektáláshoz 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert feloldunk mintegy 0,5 I mennyiségű forrásban levő vízben. Miután az oldat lehűlt körülbelül 50 °C-ra, keverés közben beadagolunk 0,05 g propilénglikolt cs 1 g aktív komponenst. Az oldatot lehűtjük a környezet hőmérsékletére, majd injekció készítéséhez megfelelő minőségű vízzel feltöltjük I literre. Az így elkészített oldat 1 ml-e 1 mg aktív komponenst tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U.S.P. XVII. 811. oldal) és steril tárolóedényekbe töltjük.
b) Összetétel:
- aktív komponens 4 mg
- nátrium-klorid 3,59 mg
- nátrium-eitrát-dihidrát 5,8 mg
HU 211 560 A9
- citromsav-hidrát 62 pg
- hidroxi-propil-P-ciklodextrin 100 mg (moláris helyettesítési fok = 0,4)
- 1 N sósavoldat vagy a 6,9-es pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségben
- 1 N nátrium-hidroxid-oldat a 6,9-es pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségben
- víz az 1 ml-hez szükséges mennyiségben.
Előállítási eljárás
I mennyiségű, lázkeltő mikroorganizmusoktól mentes hideg vizet szűréssel sterilizálunk, majd keverés közben hozzáadunk 2 kg hidroxi-propil-p-ciklodextrint amelynek moláris helyettesítési foka 0,4 -, 116 g nátrium-citrát-dihidrátot, 1,24 g citromsav-hidrátot és 71,8 g nátrium-kloridot. A kapott oldatot 25 °C-ra hűtjük, és 6,9es pH-értéket állítunk be 1 N nátrium-hidroxid-oldat vagy I N sósavoldat adagolásával. Az oldatot addig kevertetjük, amíg homogénné nem válik, majd lehűtjük 28 ”C-ra. A citromsavas pufferoldathoz 80 g (I) képletű vegyületet adunk, és az így kapott elegyet 5 percig kevertetjük 8 C alatti hőmérsékleten. A keletkezett oldatot 20 liter végtérfogatra egészítjük ki lázkeltő mikroorganizmusoktól mentes hideg vízzel, majd az így kapott oldatot steril nitrogénatmoszférában szűréssel sterilizáljuk. A steril oldatot 1 ml-es steril injekciós edényekbe töltjük.
A komponensek megadott mennyiségének felhasználásával hasonló módon állítottuk elő a következő összetétetlű készítményt:
e) Aktív komponens 1 mg
IN sósavoldat 6,35 mg
Hidroxi-propil-P-ciklodextrin 10 mg
Vízmentes glükóz 46 mg
N nátnum-hidroxid-oldat a 4-es pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségben
Víz az 1 ml-hez szükséges mennyiségben.
12. példa
Szájon keresztül alkalmazható cseppek g aktív komponenst feloldunk 60-80 C-on 0,5 12hidroxi-propánsav és 1,5 1 polietilénglikol elegyében. Az oldatot 30-40 C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 351 polietilénglikoll, és az így keletkezett elegyet jól összekeverjük. Ezt követően beadagoljuk 1750 g nátrium-szacharin 2,5 1 tisztított vízzel készült oldatát, majd állandó keverés közben 2,5 I kakaóízű adalékanyagot és az 50 1 végtérfogathoz szükséges mennyiségű polietilénglikolt. így olyan, szájon keresztül cseppek formájában alkalmazható oldathoz jutunk, amely ml-enként 1 mg aktív komponenst tartalmaz. Ezt az oldatot megfelelő tárolóedényekbe töltjük.
13. példa
Szájon keresztül alkalmazható oldat 9 g 4-hidroxi-benzoesav-melil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert feloldunk 4 1 forrásban levő tisztított vízben. A kapott oldat 3 literében először 10 g
2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd 8 g aktív komponenst oldunk fel. Az így keletkezett oldatot ezután elegyítjük az előző oldat fennmaradó részével, és az így kapott elegyhez hozzáadunk ezután 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70 m%-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 1 vízben, és az így kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml málnaeszenciát és 2 ml egres eszenciát. Az előbb elkészített oldatot és a később elkészített oldatot ezután elegyítjük, és a kapott elegyet vízzel 201-re egészítjük ki. így olyan, szájon keresztül alkalmazható oldatot állítunk elő, amelynek egy teáskanálnyi, vagyis 5 ml-nyi mennyisége 2 mg aktív komponenst tartalmaz. Az előállított oldatot megfelelő tárolódedényekbe töltjük.
14. példa
Kapszulák g aktív komponens, 6 g nátrium-lauril-szulfát. 56 g keményítő, 56 g laktóz, 0,8 g kolloid szilícium-dioxid és 1,2 g magnézium-sztearát elegyét erőteljesen összekeverjük. Az így kapott kompozíciót ezután 1000 megfelelő keményzselatin kapszulába töltjük. A kapszulák mindegyike 2 mg aktív komponenst tartalmaz.
15. példa
Filmtabletták
a) Tablettakészités g aktív komponens, 570 g laktóz és 100 g keményítő elegyél jól összekeverjük, majd megnedvesítjük olyan oldattal, amely mintegy 200 ml vízben 5 g nátrium-dodecil-szulfátot és 10 g poli-(vinil-pirrolidon)-t - Kollidon-K 90R-t - tartalmaz. A nedves porkeveréket átszitáljuk, megszárítjuk. majd ismét átszitáljuk. Az átszitált keverékhez ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt - AvicelR-t - és 15 g hidrogénezett növényolajat - SterotexR-t. Az összes komponenst jól összekeverjük, majd kapott keverékből 10 000 db tablettát komprimálunk. Minden egyes tabletta 1 mg aktív komponenst tartalmaz.
b) Bevonás ml denaturált etanolban feloldunk 10 g melilcellulózt - Methocel 60 HGR-t majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 150 ml diklór-metánban feloldott, 5 g mennyiségű etil-cellulózt (Ethocel 22 cpsR-t). A kapott elegyhez ezt követően 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Ez utóbbi oldatot hozzáadjuk az előtte lekészítetthez, majd az így kapott elegyet 2,5 g magnézium-oktadekanoáttal, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-nal és 30 ml koncentrált színezékszuszpenzióval - Opaspray K-l-2109R-cel adalékoljuk, és az egész elegyet homogenizáljuk. Ezt követően a tablettákat egy bevonóberendezésben bevonjuk az így kapott eleggyel.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A (I) képletű vegyület racém elegy (S)-enantiomer vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói alakjában.
    HU 211 560 A9
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-4-[(2-benzo-tiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4-difluor -fenoxi)-metil]-l-piperidinetanol és annak dihidrokloridsója.
  3. 3. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett hatóanyagként hűdés ellen hatásos mennyiségben az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületeket tartalmaz.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy pufferelegyet, izotonizáló adalékanyagot. valamint vizet is tartalmaz.
  5. 5. A 3. vagy a 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként ciklodextrineket vagy ciklodextrinek éterszármazékait tartalmazza.
  6. 6. Eljárás a 3.-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy a 2. igénypont szerinti vegyületek hűdés ellen hatásos mennyiségét bensőségesen összekeverjük gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy az 1. vagy a 2 igénypont szerinti vegyületet mint hatóanyagot bensőségesen összekeverjük ciklodextrinek vagy azok éterszármazékainak vizes oldatával, azzal a megjegyzéssel, hogy az összekeverés előtt, alatt vagy után adott esetben további, gyógyászati szempontból elfogadható komponenseket is beadagolhatunk. az így kapott oldatot adott esetben liofilizáljuk, és a liofilizált anyagból vízzel adott esetben ismét oldatot készítünk.
  8. 8. Eljárás az 1. vagy a 2, igénypont szerinti vegyületek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy ezeket a vegyületeket - önmagukban vagy gyógyászati készítmények formájában - hűdés ellen hatásos mennyiségben juttatjuk be hűdéses melegvérű élőlények szervezetébe.
  9. 9. Eljárás az 1. vagy a 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy ezeket a vegyületeket - önmagukban vagy gyógyászati készítmények formájában - oxigénhiány miatti agykárosodások ellen hatásos mennyiségben juttatjuk be oxigénhiányos állapoton átesett melegvérű újszülöttek szervezetébe.
  10. 10. Eljárás az 1. vagy a 2. igénypont szerinti vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) N-alkilezünk a reakció szempontjából inért oldószerben és - adott esetben - valamilyen megfelelő bázis jelenlétében a (II) képletű piperidinszármazékot olyan alkilezőszerrel. amelynek (III) általános képletében W1 megfelelően reakcióképes kilépőcsoportot jelent:
    b) (II) piperidinszármazékot a reakció szempontjából inért oldószerben (IV) képletű epoxiddal reagáltatunk;
    c) a reakció szempontjából inért oldószerben és adott esetben - valamilyen megfelelő oxidálószer jelenlétében ciklizálunk olyan tiokarbamidinszármazékokat. amelyek (VII) általános képletében W2 jelentése például hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
    d) a reakció szempontjából inért oldószerben és adott esetben - valamilyen megfelelő bázis jelenlétében (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket reagáltatunk egymással, azzal a megjegyzéssel, hogy a (VIII) általános képletben Q1, a (IX) általános képletben pedig Q2 jelentését úgy választjuk meg, hogy az alkilezés során ebből a két szubsztituensből egy -NI
    CH,képletű csoport képződjék; vagyis például abban az esetben, ha Q1 valamilyen megfelelő kilépőcsoportot jelent, akkor Q2 jelentése metil-amino-csoport, abban az esetben pedig, ha Q1 jelentése metil-amino-csoport. Q2 valamilyen megfelelő kilépőcsoportot jelent;
    e) a reakció szempontjából inért oldószerben, megfelelő redukálószer jelenlétében reagáltatjuk egymással a (X) képletű. N-helyettesitett 4-piperidinon-származékot és a (XI) képletű benzo-tiazol-amin-származékot;
    f) (I) képletű racém vegyületet megfelelő rezolválószerrel - például valamilyen királis savval - diasztereomer sók elegyévé alakítunk át, majd - például szelektív kikristályosítással vagy kromatográfiás módszerek alkalmazásával - a diasztereomer sóelegy komponeneseit elválasztjuk egymástól, végül savas vagy lúgos vizes közegben, adott esetben magasabb hőmérsékleten végrehajtott hidrolizálással az egymástól elválasztott diasztereomer sókat átalakítjuk a megfelelő enantiomerekké:
    g) sztereokémiái szempontból tiszta, (I) képletű vegyületet állítunk elő olyan módon, hogy a reakció szempontjából mert oldószerben sztereokémiái szempontból tiszta. (IV) képletű epoxidot és (II) képletű intermediert reagáltatunk egymással;
    és - amennyiben szükséges - az előállított (I) képletű vegyületet gyógyászati szempontból megfelelő savval végzett kezeléssel savaddíciós sóvá alakítjuk, illetve az előállított sót valamilyen lúggal végrehajtott kezeléssel szabad bázissá alakítjuk át.
  11. 11. (IV) képletű vegyület, annak racém elegye vagy tiszta (S)-enantiomer alakja.
  12. 12. Eljárás all. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XVII) általános képletű epoxidot - amelyben W1 jelentése megfelelő kilépőcsoport - (XVI) képletű 3,4-difIuor-fenollal reagáltatunk;
    b) (XVI) képletű 3,4-difluor-fenolt (XVII) általános képletű tiszta enantiomer (S)-epoxiddal - amelyben W1 megfelelő kilépőcsoport - reagáltatunk.
  13. 13. (I) általános képletű vegyület, annak racém elegye. (S)-alakja vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója. lényegileg az itt leírt alakban, hivatkozva a 3-8. példák bármelyikére.
  14. 14. Eljárás a (I) általános képletű vegyület, annak racém elegye. (S)-alakja vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, lényegileg az itt leírt módon, hivatkozva a 3-8. példák bármelyikére.
  15. 15. Gyógyászati kompozíció, amely egy (I) általános képletű vegyületet. annak racém elegyét, (S)-alak10
    HU 211 560 A9 ját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, lényegileg az itt leírt alakban, hivatkozva a 11-15. példák bármelyikére.
  16. 16. Eljárás olyan gyógyászati kompozíció előállítására, amely egy (I) általános képletű vegyületet, annak racém elegyét, (S)-alakját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza lényegileg az itt leírt módon, hivatkozva a 11-15. példák bármelyikére.
  17. 17. Eljárás hűdésben szenvedő melegvérű élőlények kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen élőlénynek a (I) képletű vegyületet, annak racém elegyét, (S)-alakját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hűdés ellen hatásos mennyiségben adagoljuk lényegileg az itt leírt módon.
  18. 18. Eljárás oxigénhiány miatti agykárosodásban szenvedő melegvérű újszülötteke kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen egyénnek a (I) általános képletű vegyületet, annak racém elegyét, (S)-alakját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját oxigénhiány miatti agykárosodás ellen hatásos mennyiségben adagoljuk lényegileg az itt leírt módon.
HU95P/P00319P 1991-02-25 1995-06-21 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol HU211560A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65964591A 1991-02-25 1991-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211560A9 true HU211560A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=24646210

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302395A HUT67695A (en) 1991-02-25 1992-02-14 4-[(2-benzothiazolyl)-methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperedineethanol, pharmaceutical compositions containing that and process for preparing them
HU95P/P00319P HU211560A9 (en) 1991-02-25 1995-06-21 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302395A HUT67695A (en) 1991-02-25 1992-02-14 4-[(2-benzothiazolyl)-methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperedineethanol, pharmaceutical compositions containing that and process for preparing them

Country Status (36)

Country Link
US (2) US5434168A (hu)
EP (2) EP0573473B1 (hu)
JP (1) JP2825652B2 (hu)
KR (1) KR0165901B1 (hu)
CN (3) CN1033454C (hu)
AT (1) ATE131478T1 (hu)
AU (1) AU649788B2 (hu)
BG (1) BG62332B1 (hu)
CA (1) CA2104000A1 (hu)
CY (1) CY1924A (hu)
CZ (1) CZ284705B6 (hu)
DE (1) DE69206787T2 (hu)
DK (1) DK0573473T3 (hu)
DZ (1) DZ1560A1 (hu)
EE (1) EE02983B1 (hu)
ES (1) ES2083737T3 (hu)
FI (1) FI933719A0 (hu)
GR (1) GR3018692T3 (hu)
HK (1) HK172296A (hu)
HU (2) HUT67695A (hu)
IE (1) IE69567B1 (hu)
IL (3) IL113837A (hu)
LV (1) LV11689B (hu)
MA (1) MA22447A1 (hu)
MX (1) MX9200777A (hu)
NO (1) NO300591B1 (hu)
NZ (2) NZ241592A (hu)
PL (1) PL168791B1 (hu)
RO (1) RO112959B1 (hu)
RU (2) RU2094434C1 (hu)
SK (1) SK278705B6 (hu)
TN (1) TNSN92017A1 (hu)
TW (1) TW218016B (hu)
WO (1) WO1992014731A1 (hu)
ZA (1) ZA921341B (hu)
ZW (1) ZW1992A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
TW282469B (hu) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0785783A1 (en) * 1994-10-14 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Sabeluzole oral suspensions
US5744484A (en) * 1994-11-24 1998-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Lubeluzole intravenous solutions
EP0767675A4 (en) * 1995-04-10 1998-08-05 Baxter Int USE OF CROSS-LINKED HEMOGLOBIN IN THE TREATMENT OF SUBARACHNOIDAL BLEEDING
CN1200122A (zh) * 1995-10-25 1998-11-25 詹森药业有限公司 鲁贝洛唑n－氧化物
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
GB9815785D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Cerebrus Ltd Chemical compounds
ATE296814T1 (de) * 1999-05-12 2005-06-15 Neurosearch As Ionenkanal modulierende mittel

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963732A (en) * 1973-05-30 1976-06-15 Tiberio Bruzzese Process for preparing dihydroxydiphenylmethane derivatives
US4310658A (en) * 1980-06-18 1982-01-12 Allied Corporation Production of polyester thermally stabilized with an oxirane
US4861785A (en) * 1984-12-03 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4749702A (en) * 1985-04-15 1988-06-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
US4717760A (en) * 1986-07-10 1988-01-05 The Dow Chemical Company Fluorinated tris-epoxides based on triphenyl methane
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol

Also Published As

Publication number Publication date
DE69206787T2 (de) 1996-06-05
EP0573473A1 (en) 1993-12-15
EP0573473B1 (en) 1995-12-13
RU95112519A (ru) 1997-04-20
US5434168A (en) 1995-07-18
CN1064865A (zh) 1992-09-30
FI933719A (fi) 1993-08-24
BG62332B1 (bg) 1999-08-31
MX9200777A (es) 1992-08-01
HU9302395D0 (en) 1993-11-29
CY1924A (en) 1997-03-07
NZ241592A (en) 1994-07-26
NZ248437A (en) 1994-07-26
MA22447A1 (fr) 1992-10-01
DK0573473T3 (da) 1996-01-29
ES2083737T3 (es) 1996-04-16
LV11689B (en) 1997-08-20
NO933010D0 (no) 1993-08-24
RU2094434C1 (ru) 1997-10-27
TNSN92017A1 (fr) 1993-06-08
KR0165901B1 (en) 1999-01-15
RU2106348C1 (ru) 1998-03-10
US5675027A (en) 1997-10-07
AU649788B2 (en) 1994-06-02
DZ1560A1 (fr) 2002-02-17
IL100952A (en) 1995-12-31
IL113837A0 (en) 1995-08-31
ATE131478T1 (de) 1995-12-15
CN1113437A (zh) 1995-12-20
CS51292A3 (en) 1992-09-16
HUT67695A (en) 1995-04-28
JP2825652B2 (ja) 1998-11-18
IL113837A (en) 1996-05-14
PL168791B1 (pl) 1996-04-30
ZW1992A1 (en) 1993-09-22
ZA921341B (en) 1993-08-24
GR3018692T3 (en) 1996-04-30
CN1043609C (zh) 1999-06-16
CZ284705B6 (cs) 1999-02-17
CN1033454C (zh) 1996-12-04
FI933719A0 (fi) 1993-08-24
HK172296A (en) 1996-09-20
IE920575A1 (en) 1992-08-26
DE69206787D1 (de) 1996-01-25
BG98068A (bg) 1994-06-30
NO300591B1 (no) 1997-06-23
EE02983B1 (et) 1997-04-15
AU1208592A (en) 1992-09-15
IL100952A0 (en) 1992-11-15
NO933010L (no) 1993-08-24
CA2104000A1 (en) 1992-08-26
EP0501552A1 (en) 1992-09-02
IE69567B1 (en) 1996-10-02
CN1117048A (zh) 1996-02-21
RO112959B1 (ro) 1998-02-27
TW218016B (hu) 1993-12-21
SK278705B6 (sk) 1998-01-14
WO1992014731A1 (en) 1992-09-03
JPH06505012A (ja) 1994-06-09
LV11689A (lv) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2293036T3 (es) N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas como agentes antimicrobianos.
WO1999032481A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
HU211560A9 (en) 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol
KR970011156B1 (ko) 신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
AU700784B2 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1999032486A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US5530011A (en) 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-α-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol
US6239148B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
CN1984910A (zh) 适用于神经变性疾病治疗的哌啶、哌嗪或者吗啉或它们的7元类似物的二聚化合物
WO1999032443A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia, and various other conditions
JP2002506863A (ja) 新規ヘテロ環式化合物