JPH06506481A

JPH06506481A - チアジアジンカルボキシアミド誘導体、その製造法及び医薬品

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Publication number: JPH06506481A
Application number: JP5510520A
Authority: JP
Inventors: シユトラサー，　ルペルト; ツアイラー，　ペーター; クラウザー，　ライナー・ジエイ
Original assignee: ルイトポルト・フアルマ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Priority date: 1991-12-13
Filing date: 1992-12-11
Publication date: 1994-07-21
Also published as: AU3081092A; CA2103891A1; US5411955A; FI933544A; DE4141218A1; WO1993012119A1; EP0552462A1; FI933544A0; AU653663B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】チアジアジンカルボキシアミド誘導体、その製造法及び医薬品本発明は一般式Ｉ［式中Ｒ１は低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−低級−アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はアリール基であり、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−低級−アルキル基又は −ＯＲ’、−ＮＲ”Ｒ’、−Ｃｏ−ＯＲＩＯ。

−３Ｒ”、−Ｃｏ−ＮＲＩ”Ｒ”あるいは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）から成る群より選ばれる１個の基により置換された飽和非分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４−アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ３が一緒になって２．３．４又は５個の炭素原子を有する非分枝鎖状飽和アルキレン基を形成することによりチアジアジン理系の隣接窒素原子及び炭素原子と共に４．５．６又は７員を有する環を形成し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はアリール−低級−アルキル基であＲ８は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−低級−アルキル基であり、Ｒ７、Ｒ＠、Ｒ＠、Ｒ＋ｏ、Ｒ目、Ｒ＋　２及びＲｌ　３は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアリール−低級−アルキル基である〕の化合物、並びに生理学的に許容し得る酸及び塩基とのその塩に関し、上記の用語アリール基はフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基を示し、そのそれぞれは、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、スルホン基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子−あるいは低級−アルキル基−置換アミノ基から成る群より選ばれる１、２又は３個の同−又は異なる置換基により置換されており、上記の用語へテロアリール基は以下の基：フラニル基、チェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、オキサシリル基、イソチアゾリル基、イソオキサシリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、インドリル基、ベンゾオキサシリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基又はイソキノリニル基の１つを示し、上記の基が各環炭素原子を介して一般式Ｉの化合物の塩基性構造に結合していることができ、上記の環は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、スルホン基、トリフルオロメチル基又は水素原子−あるいは低級−アルキル基−置換アミノ基から成る群より選ばれる１又は２個の同−又は異なる置換基により置換されていることができ、上記の用語アリール−低級−アルキル基はそれぞれ上記のアリール基により置換されたメチル基又はエチル基を示し、上記の用語低級アルキル基、又は低級アルキルオキシ基あるいは低級アルキルオキシカルボニル基と関連する用語“低級アルキル”は、炭素数が最高６の非分枝鎮状又は分枝鎖状飽和炭化水素基を示す。

一般に本発明の式Ｉの化合物はケト−エノール互変異性体として個別に、又は混合物の形態で存在する。

以下の説明は本発明と関連して挙げられた式■中の種々の置換基又は基に適用される。

低級アルキル基の例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｔｅｒｔ、−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１．１−ジメチルプロピル基、２゜２−ジメチルプロピル基、１．２ −ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２．２−ジメチルブチル基、３．３−ジメチルブチル基、１．２−ジメチルブチル基、２．３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１．　１．　２− トリメチルプロピル基、１．　２．　２−１−ジメチルプロピル基、１−エチル −２−メチルプロピル基又は１−エチル−１−メチルプロピル基である。これに関して好ましいのはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　−ブチル基、２．２−ジメチルプロピル基又は１−メチルプロピル基である。

特に好ましいのはメチル基、エチル基、イソ−プロピル基及びｎ−ブチル基である。

アリール基の例はフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基であり、場合によりそのそれぞれは可能な芳香環系のすべての位置で１．２又は３個の同−又は異なる置換基により置換されていることができる。

好ましいアリール基はフェニル基であり、場合により可能な芳香理系のすべての位置で１．２又は３個の同−又は異なる置換基により置換されていることができる。置換基の例はハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキル基、ニトロ基、スルホン基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子−あるいは低級−アルキル基 −置換アミノ基である。好ましい置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基及びトリフルオロメチル基である。特に好ましいアリール基はフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチル基、２．３−ジメトキシフェニル基、２．４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２．６−ジメトキシフェニル基、３．４−ジメトキシフェニル基、３．５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニルＬ　２．４−ジクロロフェニル基、２．６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は３−トリフルオロメチルフェニル基である。特別に好ましいアリール基はフェニル基、２−メトキシフェニル基、４− メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチル基、２．４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は３−トリフルオロメチルフェニル基である。

アリール−低級アルキル基は上記で定義したアリール基により置換されたメチル基又はエチル基である。好ましい了り−ルー低級アルキル基はベンジル基及びフェニルエチル基であり、これらは非置換であるか又は１又は２個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基又は低級アルキルオキシカルボニル基によりフェニル環が置換されている。特に好ましいアリール−低級アルキル基はベンジル基、フェニルエチル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、２．５−ジメトキシベンジル基、２．４−ジクロロベンジル基、２．６−ジクロロベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４ −メトキシカルボニルベンジル基又は４−エトキシカルボニルベンジル基である。特別に好ましいアリール−低級アルキル基は、ベンジル基、フェニルエチル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、４−フルオロベンジル基又は４−クロロベンジル基である。

ヘテロアリール基は１．２又は３個の同−又は異なる複素原子、例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５−員又は６−員芳香族複素環であり、場合によりベンゼン環がいずれの所望の部位にも縮合していることができ、ヘテロアリール基は非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキル基、ニトロ基、スルホン基、トリフルオロメチル基又は水素−あるいは低級アルキル基 −置換アミノ基などの１又は２個の同−又は異なる置換基により置換されていることができ、ヘテロアリール基は各環炭素原子を介して一般式Ｉの化合物の塩基性構造に結合していることができる。好ましいヘテロアリール基は非置換であるか、ヌは１個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又はニトロ基により置換されていることができる以下に挙げる基：フラニル基、チェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、オキサシリル基、インチアジンル基、イソオキサシリル基、チアジアソリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、インドリル基、ペンゾオキザゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基又はイソキノリニル基であり、上記の基は各環炭素原子を介して一般式Ｉの化合物の塩基性構造に結合していることができる。特に好ましいのは以下のへテロアリール基：２−フラニル基、２− チェニル基、３−チェニル基、２−イミダゾリル基、２−チアゾリル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、３−イソオキサシリル基、５− クロロ−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、５−ニトロ−２−ピリジル基、５−メチル−３−イソオキサシリル基、５−メチル−２−チアジンル基及び６−メドキシー２−ベンゾチアゾリル基である。特別に好ましいヘテロアリール基は２−ピリジル基、２−チアゾリル基、５−メチル−２−チアゾリル基又は５−メチル−３−イソオキサシリル基である。

ハロゲン原子の例はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子である。

本発明の化合物が塩の形態の場合、これらの塩は生理学的に許容し得る無機又は有機塩基あるいは酸の塩である。

生理学的に許容し得る塩基との塩の例は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム及びカルシウム塩ならびにエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン又はピペリジンとの塩である。

生理学的に許容し得る酸との塩の例は、クエン酸塩−１酒石酸塩−１酢酸塩−、フマル酸塩−、グルコン酸塩−、グルタミン酸塩−１乳酸塩−、リンゴ酸塩−、マレイン酸塩−、メシル酸塩−、コハク酸塩−１炭酸塩−１水素炭酸塩−１水素硫酸塩−、リン酸塩−１水素リン酸塩−、ニリン酸塩−、クロリド−及びプロミド−含有塩である。

Ｒ１及びＲ３が同一の基でない場合、本発明の化合物は光学活性中心として＊で記した炭素原子を有し、場合によりＤ型又はＬ型の光学的に純粋なエナンチオマーの形態で、あるいはラセミ体の形態であることができる。

一般式Ｉの化合物は、文献から既知の方法と類似して合成することができる。

従って本発明は一般式■の化合物の製造法にも関しており、その方法は一般式１１［式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求の範囲１で定義されている通りであり、Ｒｏはメチル又はエチル基である］の化合物をそれ自体既知の方法で一般式ＩＩＩＲ５Ｒ６ＮＨ（Ｉ　Ｉ　Ｉ）［式中Ｒ５及びＲ８は請求の範囲１で定義されている通りである］のアミンと反応させることを特徴とする。

下記の既知の合成は単に例としてのみ挙げるものである。

段階１： α−アミノ酸エステル、好ましくはメチル及びエチルエステル及びその塩を従来の方法（例えばに、　−Ｈ，Ｄｅ　ｉｍｅ　ｒ、Ｐ、　Ｔｈａｍｍ。

Ｐ、　５ｔｅｌｚｅｌ於Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　１．　Ｍｅ　ｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　［Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｖｏｌｕｍｅ　１５゜ｐａ、ｒｔ　１．ｐ、３１５以下、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７４）でα−アミノ酸から、例えば以下の式により製造する・ α−炭素原子上がＲ２及び／又はＲ３により置換されている種々の非天然アミノ酸の合成と同様に、窒素原子上がＲ１により置換されているα−アミノ酸の製造は既知である（例えばＴｈ、　Ｗｉ　ｅ　ｌ　ａｎｄ　於　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙコ　、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩ、ｐａｒｔ　２．　１）、３０５１Ｊ下、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９５８）。

段階２・クロロスルホニルイソシアナートとベンジルアルコールとの反応、それに続く第３アミノ塩基を用いたα−アミノ酸エステル又はα−アミノ酸エステル塩酸塩との反応によりＮ−［Ｎ’　−（ベンジルオキシカルボニル）スルファモイル］− α−アミノ酸エステルを得る。

段階３：続く接触水添により対応する非１換のＮ−スルファモイル−α−アミノ酸エステルを得る。

ナトリウムメタル−トを用い、加熱によりＲＯＨを脱離し、環化を行い、対応する１、１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。

段階２から４のような反応の例は、Ｇ、　Ｗ、　Ｍｕｌ　Ｉｅｒ、　Ｇ、ＥＤｕｂｏｉｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５４．４４７１　（１９８９）の文献中に記載されている。

１．１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン誘導体（段階４の誘導体）は、さらに例えばＨ，に、Ｖｏｒｒｅｉｔｈｅｒ。

Ｅ、Ｚｉｅｇｌｅｒ、Ｍｏｎａｔｓｈ、Ｃｈｅｍ、９６．２１６　（１９６５）、Ｊ、Ｗ、Ｔｉｍｂｅｒｌａｋｅ、Ｗ、Ｊ、Ｒａｙ　Ｊｒ、、Ｅ。

Ｄ、５ｔｅｖｅｎｓ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５４．５８２４　（１９８９）、及びＣ，−Ｈ，Ｌｅｅ、Ｊ、　Ｄ、　Ｋｏｒｐ、　Ｈ，Ｋｏｈｎ、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５４．３０７７　（１９８９）の方法により得ることができる。

環状アミノ酸誘導体からの段階４の融合化合物は、Ｃ，−ＨＬｅｅａｎｄ　Ｈ，Ｋｏｈｎ於Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５５．６０９８（１９９０）に記載の要領で得ることができる。

段階５・ハロ酢酸エステル、好まし７くはブロモ酢酸メチルを用いたアルキル化により２ −Ｎ−アルキル化５−員環系を得る。

酢酸誘導体の塩基性転位反応によりジヒドロチアニ５アジン骨格を得る。

Ｒ４が水素以外の意味を有する一般式Ｉの化合物の製造の場合、Ｒｂが低級アルキル又はアリール−低級−アルキルである一般式ＲｂＨａｌの化合物を反応させて対応するＮ−置換アルキル誘導体を得る。

段階８：段階６又は７の化合物を、比較的高沸点の芳香族炭化水素中で、場合により一般的に通常用いられるアミド化触媒を用いてアミンと反応させると、Ｒ″ＯＨが脱離し、本発明の一般式ｌの化合物が得られる。

段階５から８は、公開された合成法と類似している（Ｊ、Ｇ、Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ、Ｅ、Ｈ，Ｗｉｓｅｍａｎ、Ｗ、Ｍ、ＭｃＬａｍｏｒｅ。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１４．１１７１　（１９７１）　、ＵＳ特許３，５９１．５８４、ＤＯ３１，９４３，２６５）。

段階５以降、代わりに以下の変法により本発明の化合物を得ることができる：段階５、変法：上記段階５において、ハロ酢酸エステルの代わりにα−ノ＼ロカルボン酸ハライドとアミンから容易に得られるハロアセトアミドを用いると、１．１−ジオキソ −１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンとの反応は対応する２−（２−アセチルアミド）−１，１−ジオキソ−１，２゜５−チアジアゾリジン−３−オンを与える。

この場合も上記段階６と同様に５−員環から６−員環への塩基性転位反応が起こる。

段階７、変法（場合により）・Ｒ４が水素以外の意味を有する一般式■の化合物の製造の場合、Ｒｂ力（低級アルキル又はアリール−低級−アルキルである一般式ＲｂＨａｌの化合物を用いて反応を行い、対応するＮ−置換アルキル誘導体を得る。

コノ反応順序も記載がある（１．　Ａ、Ｐｅｒｉ　ｌ　ｌｏ、Ｃ，Ｂ、５ｃｈａｐｉｒａ、Ｓ、Ｌａｍｄａｎ、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、２０．１５５　（１９８３））。

段階１でエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を用いるか又はラセミアミノ酸を用いるかにかかわらず、両度法は一般に目的化合物のラセミ混合物を与える。これらは従来の方法により（例えＲＷｉ　Ｉ　ｅ　ｎ、　Ｔｏ　ｐＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍ、６．１０７　（１９７１）　、Ｗｉ　ｌｅｎ、Ｃｏ１１ｅｔ、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３３，２７２５　（１９７７）、Ｂｏｙｌ、Ｑ、Ｒｅｖ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、２５，３２３　（１９７１））、例えば光学的に純粋なアルコールン又はこれらの活性誘導体を用いてジアステレオマーエノールエーテルエノールエステル、アセタール又はケタールるこ変換し、その後得られたジアステレオマーを例えば分別結晶化により、又（まクロマトグラフィー法により分離し、最後にキラール補助基を脱離することにより、又（ま従来のキラールカラム材料を用いたクロマトグラフィー法によりエナンチオマー的に純粋な化合物に変換することができる。

段階１で用いるアミノ酸がＲ３において官能基を有する場合、これらを一般的に通常用いられる方法により保護しなければならなＬ）（４９１１え（ｆＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ．Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　［Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙコ　、Ｖｏｌｕｍｅ　１５．Ｇｅｏｒｇｅ　ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ．Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７４：Ｔｈ．Ｗ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｓｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ　１９８１）。Ｒ６が官能基を含み、一般式Ｉのそのような（ヒ合物を上記の変法で製造する場合、基Ｒ６にも同様のことがあて（よまる。

本発明の一般式Ｉの化合物は新規物質である。

チアシフ’））：／は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．　（Ｓ）、１９８８．９４−９５から、さらｉ：：ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１０４．２０７２３４　（１９８６）から、及びＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１０７．８９２９６　（１９８７）ならびにＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１０６．５０９３　（１９８７）から既知である。ある種のチアジアジンは、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．２９、、１９０５−１９０９　（１９６４）から、さらに米国特許第２，９５６、９９７号、米国特許第３．２２３．７０３号及び米国特許第３．２０３、９５４号から既知である。ある種のベンゾチアジン、いわゆるオキシカムは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４．１１．７１−１１７５　（１９７１）から、及びＪ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．１６．　４９３−４９６　（１９７３）から既知である。チアジアジノン及びチアジアジンの種類からの代表的なそれぞれに関して薬理学的活性が記載されている。オキシカムの種類は有力な抗−炎症物質、例えばピロキシカムを含むが、いくつかの欠点を有する（Ｓｃｒｉｐ　１９．９８４　（１９８５）又はＤｒｕｇｓ　３５．５０４　（１９８８）。構造的観点から本発明の化合物に類似の物質は開示されていない。

一般式Ｉの化合物は有用な製薬学的活性物質である。

驚（べきことに、本発明の化合物は強力な抗−炎症作用が顕著であり、望ましくない性質を含まない。さらにこれらの化合物は強力な鎮痛及び解熱（ａｎｔ　ｉｐｙｒｅｔ　ｉｃ）性を有する。本発明の化合物は十分に許容性があり、潰瘍原性がないことを特に強調しなければならない。従って本発明の化合物は人及び動物における炎症及び痛みのある病気の処置に適している。本発明の化合物を用いて処置することができる臨床像にはすべての炎症状態、例えば放射線性皮膚炎、乾癖、座癒、皮膚炎などの皮膚の炎症、結膜炎などの目の炎症、上気道のカタル性感染及び副鼻腔炎などの耳、鼻及び喉の領域の炎症、血栓性静脈炎又は血管炎（Ｖａ５ｃｕｌｉｔｉｓ）などの血管系の炎症性疾患、ならびに神経痛又は神経の炎症などの神経系の炎症を含む。処置するのが好ましい炎症性疾患は、種々の型の関節炎、関節（ａｒｔｈｒｏｓｉｓ）、［％炎、腓痛（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、打撲及び捻挫、非−関節性リューマチ症候群、痛風及び腰痛（Ｉｕｍｂａｌｇｉａｓ）などの運動領域の炎症である。

本発明の化合物は痛みの著しいある種の病気又は障害の処置にも特に適している。術後疼痛の状態、抜歯後痛及び偏頭痛も挙げなければならない。

それぞれ１０匹のＷｉｓｔｅｒラットから成る群への抗−炎症作用に関する試験（Ｃ，Ａ、　Ｗｉｎｓ　ｔｅｒ、Ｅ、　Ａ、　Ｒｉｓ　ｌｅｙ、　Ｇ、　Ｗ。

ＮＬＪＳＳ　；Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、１１１．５４４　（１９６２）の方法による）は、本発明の化合物が強力な抗−炎症活性を有することを示した。例えば下記実施例４の化合物は、２００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬比率にて（経口的）４２％の阻害を示す。

砿痛作用に関する試験（Ｒ，Ａ、Ｔｕｒｎｅｒ、ＳｃｒｅｅｎｉｎｇＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａｎｄ　Ｌｏｎｄｏｎ　１９６５゜ｐ　１１３の方法による）も、本発明の化合物の強力な作用を示した。

例えば実施例４の化合物は、２００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬比率にて（経口的）１００％の保護効果を示した。

本発明の化合物は多くの製薬学的調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、経口投与用の液体組成物、軟膏、ゲル、こう薬、注射又は噴霧用の溶液として投与することができ、一般に通常用いられ、本発明の化合物と相溶性の賦形剤及び助剤を用いることができる。

本発明は、無毒性不活性な製薬学的に許容し得る賦形剤の他に１種類か又はそれ以上の本発明の活性物質を含む、あるいは１種類か又はそれ以上の本発明の活性物質から成る製薬学的組成物（医薬品）にも関する。

無毒性不活性な製薬学的に許容し得る賦形剤は固体、半−固体又は液体希釈剤、充填剤、及びいずれかの種類の調剤助剤である。

好ましい製薬学的組成物は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、スプレー及びエーロゾルである。

錠剤、被覆錠剤、カプセル及び顆粒は通常用いられる賦形剤と共に活性物質を含むことができる。賦形剤にはａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びシリカ、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、Ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール又はグリセロールモノステアレート、ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、及びｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体ポリエチレングリコール、又はａ）からｉ）で挙げた物質の混合物が含まれる。

錠剤、被覆錠剤、カプセル及び顆粒は、例えば糖などの通常の皮膜、又は場合により温和剤（ｐａｃｉｆｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含むことができる被覆ラッカーを備えていることができ、それらが腸管のある部分で活性物質のみを、又はそれを選択的に、場合によっては遅延させて放出するような方法で含まれていることができ、埋め込み材料として例えばポリマー物質及びワックスを用いることができる。

活性物質は、場合により１種類かそれ以上の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル封入された形態であることができる。

座薬は活性物質の他に、通常の水溶性又は非−水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコール、ココア油などの脂質、及び高級エステル（例えばＣ８じ一アルコールとＣｌ６−脂肪酸、又はこれらの混合物）を含むことができる。

クリームは活性物質の他に、油性ベースとして主に脂肪族アルコール、例えばラウリル、セチル又はステアリルアルコール、脂肪酸、例えばバルミチン酸、ステアリン酸、液体から固体ワックス、例えばミリスチン酸イソプロピル、ウールワックス、又はピースワックス及び／又は炭化水素、例えば石油シェリー（ペトロラタム）又はパラフィン油を含む。

使用するのが好ましい乳化剤は主に親水性を有するもの、例えば非−イオン性乳化剤、例えばポリアルコールの脂肪酸エステル、そのエチレンオキシド付加物、例えばポリグリセロール脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（種々の型のＴｗｅｅｎ）、又はイオン性乳化剤、例えば脂肪族アルコールサルフェートのアルカリ金属塩、例えばナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムセチルサルフェート又はナトリウムステアリルサルフェートである。水相はクリームが乾燥するのを防ぐ試薬、例えばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールなどのポリアルコールと共に加えることができる。

軟膏に適した賦形剤は、活性物質の他に主に炭化水素、例えば石油シェリー又はパラフィン油であり、それは水−結合能力の増進のために適した脂肪族アルコール又はそのエステル、例えばセチルアルコール又はウールワックスを含むのが好ましい。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステルなどの適した親油性物質である。

水相は、例えばグリセロール又はプロピレングリコールなどの保湿剤と共に加えることができる。

スプレー及び粉末は、活性物質の池に通常の賦形剤、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及び粉末ポリアミド、あるいはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーはさらに通常のプロペラントを含むことができる。

溶液及び乳液は、活性物質の他に通常の賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば水、エタノール、イソプロパツール、エチルカーボネート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリフール、１，３−ブチレングリコール、油、特に綿実油、落花生油、とうもろこし油、ひまし油、カシューナツツ油及びごま実油、グリセロール、グリセロールホルマール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、又はそれらの物質の混合物を含むことができる。

懸濁液は、活性物質の他に通常の賦形剤、例えばエタノール、プロピレングリコールなどの液体希釈剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天又はトラガカンスなどの＠局側、あるいはこれらの物質の混合物を含むことができる。

上記の調剤は、着色剤、防腐剤及び匂いならびに風味を向上させる添加剤、例えばペパーミント油及びユーカリ油ならびに甘味料、例えばサッカリシも含むことができる。

上記の製薬学的組成物は、合計混合物中の約０．１−９９．５、好ましくは約０．５−９５重量％の濃度で治療的活性化合物を含まなければならない。

上記の製薬学的組成物は、本発明の活性物質の他にさらに製薬学的活性物質を含むことができる。

上記の製薬学的組成物は、例えば活性物質と賦形剤を混合することにより、既知の方法を用いた通常のやり方で製造することができる。

本発明の活性物質又は１種類か又はそれ以上の活性物質を含む製薬学的組成物は、炎症性疾患の予防、軽減及び／又は治療のために人の医学及び獣医学において用いることができる。

一般に人の医薬として、所望の結果を得るために１日当たり１−４単位用量を投与する場合、１単位用量当たり約１−約１０００ｍｇ、好ましくは１０−５００ｍｇの合計用量で本発明の活性物質を投与するのが有利であることがわかった。

しかし特に処置するべき患者の種類及び体重、疾患の性質及び重度、組成物及び医薬品の投与の型ならびに投与を行う期間又は間隔に依存して、上記の投薬比率から変動させることが必要であり得る。例えばある場合には上記の量以下の活性物質での処置で十分であるが、他の場合には上記の量以上のの活性物質でなければならない。

以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示するものであり、その範囲をそこに限定するものではない。

実施例５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−と１ど立 ≦旦士１変ム旦−計圏」上」」まｉンアジンー３−カルボキシアミド１２８ミリモルの５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ　［１，２−ｅ］　［１，２，６］チアジアジン−３ −カルボン酸メチル及び１．　０当量の蒸留したばがりのアニリンを３００ｍ１の乾燥キシレン中に導入する。１５０−１６０℃の油浴温度にて反応から遊離するメタノールを、蒸留橋を通して窒素流を穏やかに通過させることによりさらに除去する。場合により反応バッチ中で不足するキシレンを補給する。冷却後にバッチ中で沈澱する固体を濾別し、キシレン及びジインプロピルエーテルで洗浄し、ジイソプロピルエーテル／アセトン混合物から再結晶する。キレシン溶液のアルカリ抽出、水相の酸性化及び酢酸エチルを用いた再抽出により、塩化ナトリウムを用いた洗浄、乾燥及び溶媒のストリッピングの後、さらに結晶性の粗生成物を得、それも再結晶した。この方法で所望の標題化合物を５０％の収率（平均）で得る。

融点：１６３．５〜１６４．５℃。

’）（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝１．７５−２．６４　（ｍ、　４Ｈ，５−ＣＨ２及び６−ＣＨ２）　、３．１２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、３．２３−４０６　（ｍ、　２Ｈ，７−ＣＨ２）　、４．３６　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ，４ａ−ＣＨ）、７．０３−７．６９　（ｍ、　５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）　、８．１０　（ｓ−ブロード、ＩＨ，ＮＨ）　、１３．０５　（ｓ−ブｏ−Ｆ、ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３４０．３０３０−２８９０．１６４５．１５９５゜１５３５．１４９０．１４４５．１３６５．１３２５．１３００．１２３５．１１８５，１１５０．１０８０．１０５０，１０３０．１０００゜８８０．８６５．８１５，７７０．７６０，７００，６３０ｃｍ”０ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３　（Ｍ” ・）、２３１，２０４，１６２，１６１゜１３４．１３３，１２０．９３（１００％）、　８４．７７、７０．６９゜元素分析：　％Ｃ％Ｈ％Ｎ　％Ｓ（Ｃ＋　＜　Ｈｌ　７　Ｎ　ｓ　０４　Ｓ　）計算値：５２．　００　５．　３０　１３．　００　９．　９１測定値：５１．　９１　５．　１９　１２．　８９　１０．　０１実施例２：５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−一−讐訃場−１．謡、１２−１Ｎ、ψ―〜トー一−１−一−１）−４い□、□１．ユ、、−−−１１２７−．１曽−ｗ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ− ２Ｈ−ピロリジノ［１−１１−一噂−■響−−−二２−ｅ］　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミド１１−一一一− １時−一一−−一−−一一１−一一−−−−−−−ニヤ１２．２い−、−一一アニリンの代わりに１０当量の２−メトキシ−５−メチルアニリンを用い、実施例１に類似の合成を行う。酢酸エチルからの再結晶後、標題化合物を６９％の収率で得る。

融点＋１６３．５−１６４．５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝１．６６−２．６３　（ｍ、　４Ｈ，５−ＣＪ及Ｕ６−ＣＨ２）　、２．３６　（ｓ、３Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ５’）、３．１５　（ｓ、　３Ｈ，０−ＣＨ５）　、３．２５−４．０３　（ｍ、　２Ｈ，７−ＣＪ）　、３．９１　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＨｓ）　、４．３３　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

ＩＨ，４ａ−ＣＨ）　、６．６１−７．００　（ｍ、　２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）、８．０９　（ｓ、１．Ｈ，ＩＡｒ−Ｈ）　、８．５６　（ｓ−ブロード、ＩＨｌＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３５０．２９４０．１６３５．１５９５．１５４０゜１４８５、１４５０．１４４０．１３６５．１３４５．１３１５．１２９０．１２５０，１２２５，１２１５．１１８５．１１７０，１１３５゜１０８０．１０２５，１０００．９３０，９２０，８９５，８７５，８４０．８１０．７６５．７２０，６９０．６３０ｃｍ−’。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ”−）、１９１．１７５，１４９，１３８゜１３７、（１００％）、１２２．１０６゜アニリンの代わりに１．０当量の。−アニシジンを用い、実施例１に類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／アセトンからの再結晶後、標題化合物を８０％の収率で得る。

融点：１６１−１６２．５℃。

’ＨＮＭＲ（ｄｓＤＭｓｏ）　：　δ＝１．５９−２．６４　（ｍ、　４Ｈ，５ −ＣＨＪヒ６−ＣＨ２）　、２．　９９−４．　０７（ｍ、２Ｈ，７−ＣＩ−（２）、３、　ＩＩ　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ　ＣＨｓ）、３．８７　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＨｓ）、４、３８　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ，４ａ−ＣＨ）　、６．８１ −７．３７（ｍ、３８．　３Ａｒ　−Ｈ）　、７．　６４−７．　９７　（ｍ、ＩＨ，ＩＡｒ　−Ｈ）　、９．１３　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３７０．２９７０．１６３５．１５９５．１５４０゜１４８５、１４５０．１４３５．１３６５．１３４０．１３０５．１２９０、１２５０．１２１０．１１７５．１１６５．１１２５．１０７０゜１０５０、１０２５．９９５．９４０．９１５．８６０．８５０．６３Ｑ　ｃ　ｍ　−１゜実施例４：５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（２ −ピリジル）−２Ｈ−ピロリジノ　［１，２−ｅコ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミドアニリンの代わりに１．０当量の２−アミノピリジンを用い、実施例１に類似の合成を行う。アセトンからの再結晶後、標題化合物を４４％の収率で得る。

融点＋１７２．５−１７３℃。

ＩＨＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．６６−２．　４３　（ｍ、４Ｈ，５−ＣＨ，及び５−ＣＨｚ）、２．７６及び３．０６　（２ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）、３、１７　３．８６　（ｍ、　２Ｈ，７ＣＨｚ）　、４゜３５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ，４ａ−ＣＨ）　、４．　８７　（ｓ、ＩＨ，３−ＣＨ）　、７．　００ −７．３５　（ｍ、　ＩＨ，ＩＡｒ　−Ｈ）　、７．６６−８．　１２　（ｍ、　２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）　、８．２１−８．４６　（ｍ、ＩＨ，ＩＡｒ−Ｈ）　、１０．６９　（ｓ−ブロード、ＩＨ，ＮＨ）　、ケト：エノール＝１：５゜ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３１６０，２９８０，２８８０，１６４０゜１５９０．１５７５．１５３５．１５１０，１４３５．１３６５，１３４０．１３３０．１３０５，１２８５，１２３５．１２１０，１１７０゜１１４０．１０６５．１０３０，９９５，９３０，８９０，８１５，７７５．７４０．６３５．６２５ｃｍ −菫。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４　（Ｍ＋・）、２６０，２０４，１９１，１６４゜１６３．１４８．１３８．１．３４．１２３，１２２，１２１．９４（１００％）、７８．７０，６９，６８．６７．５５゜実施例５：５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサシリル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１゜２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミドアニリンの代わりに１．０当量の３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを用い、実施例１に類似の合成を行う。酢酸エチルからの再結晶後、標題化合物を４８％の収率で得る。

融点：１９４℃、分解を伴う。

ＩＨＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．　７１−２．　４８　（ｍ、４Ｈ，５− ＣＨ２及び６　ＣＨｚ）　、２．　４０　（ｓ、３Ｈ，Ａｒ　ＣＨｓ）　、２７４及び３．　００　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ　ＣＨｓ）、３．　３１　３．９２（ｍ、２Ｈ，７−ＣＨり　、４．　４０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ，４ａ　−ＣＨ）　、４．　６９　（ｓ、ＩＨ，３−ＣＨ）　、６．　５６　（ｓ、ＩＨｌＩＡｒ− Ｈ）　、１０．８４　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、ケト：エノール＝１＝６゜ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０．３１９０．３０６０．２９９０，２９６０゜２９３０．２８９０．１６３５．１６１０．１５３０．１４７０．１４４０．１３７０．１３４０．１３２０．１２７０．１２４５，１２１０゜１１８５．１１６５．１１５０，１０７５，１０５５．１０３０．１０１０．９９５，９２５，９１５．８７５．８００．７５５．７５０．６３０ｃｍ”。

ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３２８　（Ｍ　″−）、２０４．　１９５．　１８０．　１６７゜１６２．１５２，１３９，１２６，１２５．１２４．９８，８４．８３゜８２．７０　（１００％）、６９．６８．５５゜実施例６：アニリンの代わりに１０当量の２−アミノチアゾールを用い、実施例１に類似の合成を行う。ジシソブロビルエーテル／酢酸エチル／蟻酸＝１５０１５０／１の溶離剤混合物を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製の後、標題化合物を４４％の収率で得る。

融点：１６６−１６８．５℃。

’ＨＮＭＲ（ｄｅＤＭｓｏ）：δ＝１．　５６−２．　６１　（ｍ、４Ｈ，５− ＣＨ，及び６−ＣＨ２）、２．７４及び３．０５　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）　、３．　０５　３．　８７　（ｍ、２Ｈ１７−ＣＨり　、４．３３　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ，４ａ−ＣＨ）　、４．７９　（ｓ、ＩＨ，３−ＣＨ）、７．１８　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ，ＩＡｒ−Ｈ）　、７．５６　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ，ＩＡｒ−Ｈ）　、ケト：エノール＝１：１２゜ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００．２９７０．１６３０，１５３０，１４８５゜１４４０．１４２５．１３６５．１３４０．１３２５，１２７０．１２４０．１２１０．１１９０．１１６５．１１４５，１０６０，１０３０゜９９０．９４５．９３０，９１５．８９５，８２５，７８５，７６０゜７２０．６８０，６７０．６２５ｃｍ−Ｉ。

実施例７：Ｎ−ベンジル−５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１゜１−ジオキソ−２８−ピロリジノ［１，２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアニリンの代わりに１．０当量のベンジルアミンを用い、実施例１に類似の合成を行う。結晶粗生成物をジイソプロピルエーテル＼ｔ　ｅ　ｒ　ｔ。

−ブチルメチルエーテルの混合物で洗浄後、標題化合物を１１％の収率で得る。

融点：１２３−１２６℃。

ＩＨＮＭＲ（ｄａＤＭｓｏ）：δ＝１．．　５９−２．　３６　（ｍ、４Ｈ，５ −ＣＨ２及び６　ＣＨ２）　、２．　８９　３．　９２　（ｍ、２Ｈ，７ＧＨｚ）、２．９７　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）　、４．　１３−４．５６　（ｍ、３Ｈ。

ＣＨ２−Ｐｈ及び４ａ−ＣＨ）　、７．　３０　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）　、８゜８６（ｔ−ブロード、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０．３０３０．２９７０．２９２０，１６３５゜１５３５．１４９５，１４５０．１３６５．１３３５，１２３５，１２００．１１７０．１１４５．１０９５．１０７０．１０２５．９９５゜９８５．９１５．８６５．８２５．７６５．７４０，７００．６９０゜６６５．６２０ｃｍ−１０実施例１−７で出発材料として用いられた化合物５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１゜２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボン酸メチルは下記の段階Ａ−Ｇに記載の要領で製造した：６００ｍ１の工業銘柄のメタノールを、滴下ロート及び内部温度計を備え、氷／塩化ナトリウム冷却した多口フラスコに導入する。２．４モルのチオニルクロリドを、反応溶液の温度が一５℃を越えないような方法で滴下する。その後２，１８モルのプロリンを約１０分かけてわけて加える。混合物を４０℃にて４時間、その後室温で３日間撹拌し、溶液を大量に濃縮し、残留物をメタノール中に数回取り上げて過剰のチオニルクロリドを除去し、混合物を再濃縮する。生成物を真空フラスコ中の微温水浴中で数時間乾燥した後、目標化合物を定量的収率で得る。数日放置した後、油状粗生成物の一部が結晶する。

ＩＨＮＭＲ（Ｄ４メタノール）：δ＝１．８１−２．６９　（ｍ、４Ｈ。

３−ＣＨｚ、４　ＣＨｔ）、３．　２３−３．　５９　（ｍ、２８．　５　ＣＨ２）、３、　８４　（ｓ、３）ｉ、ＣＨ，）、４．　４６　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ，２−ＣＨ）　、４．８１．（ｓ、２Ｈ，ＮＨ，ＨＣＩ）。

ＩＲ（油フィルム）・３３９０　（ブロード）、２９５９（ブロード）。

２７４０．１７４５．１，５７０．１４４５．１２４５．１０５０．１０００．９２０ｃｍ”。

３００ｍ１の乾燥メチレンクロリド中の２７５ミリモルのタロロスルホニルイソンアナートを一３０℃にて、滴下ロート及び内部温度計を備えた３つロフラスコに導入する。２７５ミリモルのベンジルアルコールを、反応溶液の温度が５℃を越えないような方法で滴下する。その後混合物を０℃で１時間半撹拌し、１１の乾燥メチレンクロリド中の３０２ミリモルのピロリジン−２−カルボン酸メチル及び８１５ミリモルのトリエチルアミンの懸濁液もバッチが５℃を越えないような方法で滴下する。反応溶液を終夜撹拌し、その後室温で合計３５０ｍ１の２Ｎ塩酸を用いて数回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、回転蒸発器上で蒸発させる。油状の標題化合物を約９０にの収率て得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝１．　６６−２．　４０　（ｍ、４Ｈ，３−ＣＨ２，４−ＣＨ２）　、３．　３１−３．　８６　（ｍ、２Ｈ，５−ＣＨ２）、３．７１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、４．６４　（ｄｄ、ＪＩ＝７Ｈ２，Ｊ２＝３Ｈｚ、ＩＨ，２−ＣＨ）　、５．１７　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）　、７゜３５　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）　、７．８４　（ｓ−ブロード、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（油フィルム）・２９６０　（ブロード）、１７４０．１６５０，１６００．１４５０．１３６０．１３４０．１２８５，１２１５．１１５５．１１００，１０８０．１０４０．１０２５．８４５，７５０．７０２２８ミリモルのＮ−［Ｎ’　−（ベンジルオキシカルボニル）−スルファモイル］ピロリジンーカルボン酸メチルを室温の２００ｒｎｌのメタノール中にて、パラジウム／活性炭上で水添する。水添の間に目標化合物が反応容器中に沈澱する。触媒−含有沈澱を吸引濾過し、アセトンと共に数時間煮沸し、その間に生成物は溶解する。混合物を熱濾過した後、溶媒をストリッピングし、標題化合物を結晶粗生成物として７６％（平均）の収率で得、それを酢酸エチルを用いて洗浄する。

融点　１６６−１６７．５°Ｃ０ＩＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭｓｏ）：δ＝１．　６１−２．　３０　（ｍ、４Ｈ，３ＣＨ２，４−ＣＨ２）、３．２６　ｃｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ，５ＣＨ２）、３．６１　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、４．　１７　（ｄｄ、Ｊ＋＝８Ｈｚ、Ｊ２＝３Ｈｚ、ＩＨ，５−−ＣＨ）　、６．８１　（ｓ、２Ｈ，ＮＨ２）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０．３２４０．３１００，２９８０．２９５５゜２８７０．２６７５．２４９５．１７３５．１６５５，１５６０．１４６０．１４４０．１３８５．１３６０．１３２５．１２８０．１２２０゜１２００．１１８５，１１６５．１１５０．１１３５．１１００，１０７０．１０１５．９９０．９１０．８３０．７６０ｃｍ”。

３７７ミリモルのＮ−スルファモイルピロリジン−２−カルボン酸メチルを、調製したばかりのメタノール中の１．４当量のナトリウムメタル−トの溶液中で３時間還流する。溶媒のストリッピング後、残留物を０．３１の酢酸エチル中に取り上げ、有機溶液を２Ｎの塩酸で数回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それを乾燥し、溶媒をストリッピングして無色結晶の１！１ｌｉＲ化合物を約４０％の収率で得る。

融点；１３４−１３５℃。

宜ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）　：　δ＝１．　４８−２．　４１．　（ｍ、４Ｈ。

４　ＣＨｌ、５　ＣＨ２）　、３．　００　３．　８３　（ｍ、２８．　６　ＧＨｚ）、４．５６　（ｄｄ、、Ｊ、＝７Ｈ２，Ｊ２＝ＩＨ２，ＩＨ，３ａ−ＣＨ）、９．５８　（ｓ−ブロード、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３１３０　（ブロード）、２６７０，１６３５．１６１５．１４６０．１３６５．１３３５，１３００．１２６５．１１８０゜１０９０．１０７０．９９０．９７５，９６５．９３０．９２５．８８５．７００ｃｍ−１゜ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７６　（Ｍ’・）、１４８．１３３．１０６．７９．６９、（１００％）、６８．６４．４８゜元素分析二　％Ｃ％Ｈ％Ｎ　％Ｓ（Ｃ，ＨＩＮ、０３Ｓ）計算値：３４．　０８　４．　５８　１５．　９０　１８．　２０測定値　３４．　４７　４．　５７　１５．　４２　１７．　５５チアジアゾリジン−３゛　 −オン−２゛　−イル）酢酸メチル３２９ミリモルのｊ−１１−ジオキソ−ピロリジノ［４，５−ｄ］［１，。

２．５］チアジアゾリジン−３−オンを４００ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解し、４２７ミリモルのトリエチルアミン及び３９５ミリモルのブロモ酢酸メチルと共に３時間還流する。アンモニウム塩を吸引濾過し、洗浄し、有機溶液を回転蒸発器上で大量に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、最初に２Ｎの塩酸で、その後塩化ナトリウム溶液で数回抽出し、乾燥し、回転蒸発器上で蒸発させる。最初に油であった粗生成物のほとんどが放置すると結晶化する。残る油状の母液をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル／蟻酸＝１００　：　５０　：　１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかける。合わせた結晶をｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物を７５％（平均）の収率で得る。

融点：６３−６３．５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝１．　６９−２．　６１　（ｍ、４Ｈ，４’ＣＨ２，５’　ＣＨ２）、３．　１２　４．　０８　（ｍ、２Ｈ９５’　−ＣＨｚ）　、３．　７９　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、４．　２５　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ。

２−ＣＨり　、４．５３　（ｄｄ、Ｊ、＝７Ｈｚ、Ｊ！＝３Ｈｚ、ＩＨ，３ａ− ＣＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９０，３４６０．２９８０，２９６０，２８８０゜１７５０．１４４５，１４１０，１３８０．１３６０．１３２０，１３０５．１２９５．１２５０，１２００，１１１０．１０６５，１０４０゜９９０．９７０．９５０．９２５，９０５，８８５，８７０，８１５゜７６０．７１５，６６０，６３０ｃｍ−Ｉ。

段階Ｆ：５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅ］　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキン酸メチル３３２ミリモルのナトリウムを２００ｍ１の無水メタノールに溶解する。溶媒のストリッピング後に得られるナトリウムメタル−トを乾燥ＤＭＳＯに懸濁し、懸濁液を氷−洛中で冷却する。やはり予備冷却したＤＭＳＯ中の１６６ミリモルの２−　（１’　、１’　−ジオキソピロリジノ［４，５−ｄ］　［１，２，５］チアジアゾリジン−３゛−オン−２′−イル）酢酸メチルの溶液を急速に滴下する。添加の終了後、撹拌を１５分間続け、その後２００ｍ１の塩酸／水混合物を加える。その後混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を２Ｎの塩酸溶液を用いて数回抽出する。２Ｎの塩酸を用いたアルカリ性水溶液の酸性化、酢酸エチルを用いた再抽出、塩化ナトリウム溶液を用いた有機相の洗浄、乾燥及び溶媒のストリッピングにより油状粗生成物を得、それはｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−ブチルメチルエーテルで処理すると結晶する。これは純粋な標題化合物を２０−３０％（平均）の収率で与える。

融点：１０９．５−１１０℃。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝１．７３−２．５３　（ｍ、　４Ｈ，５−ＣＨｘ、６　ＣＨｔ）　、２．９１−４．６６　（ｍ、　２Ｈ，７ＣＨり、３、８３　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）　、４．５４　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，４ａ− ＣＨ）　、５．９１　（ｓ−ブロード＝　ＩＨ，ＮＨ）　、１１．１５　（ｓ。

ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８０，２９５０．２８９０．１６７０，１６２０゜１４５０．１４１０，１３８０，１３１０．１２５０．１２２５，１１７５．１１５５．１１１０，１０９０，１０６０．１０４０，９８５゜８９５．７８０ＣＭ−１゜ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８　（Ｍ”）、２１６，１４８，１２４．９９．８７．７０．　（１００％）、６８，５５゜段階Ｇ：５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅコ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボン酸メチルヘキサン中のブチルリチウムの２．５モル溶液の２．５当量を、３５０ｍ１の乾燥ＴＨＦ中の８６ミリモルの５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ　［１，２−ｅ］　［１，２゜６］チアジアジン−３− カルボン酸メチルの溶液に一３０℃にて、反応温度が一２５℃を越えないような方法で滴下する。添加の完了後、混合物を低温で２０分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ中の３．　０当量のヨー化メチルをやはり一３０℃で滴下する。バッチを低温で２０分間撹拌した後、室温に温め、さらに１５時間撹拌を続ける。希塩酸を加えることにより混合物を弱酸性とし、真空中でほとんどの溶媒をストリッピングし、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、酢酸エチル溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、最後に溶媒をストリッピングして赤みがかった茶色の油状の粗生成物を得、それをジイソプロピルエーテル／酢酸エチル／蟻酸＝　１００１５０／１の溶媒混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−ブチルメチルエーテルを加えた後、油状生成物留分は結晶化し、淡黄色の標題化合物を４６％の平均収率で与える。

融点：８９．５−９０．５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ＝１．７３−２．５８　（ｍ、４Ｈ，５−ＣＨｚ）　、３．　１０　（ｓ、３Ｈ１Ｎ−ＣＨｙ）　、３．２０−３．９６　（ｍ。

２８、　７　ＣＨＩ）　、３．　８６　（ｓ、３Ｈ，０−ＣＨ５）　、４．３５　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ，４ａ−ＣＨ）　、１１．８３　（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０．２９５０，１６６５．１６０５．１４４０゜１．３６５．１３３５．１２４５．１２１．０．１１５５．１０６０．１０３５．９９５．９６５．８５５．８２０．８０５．７８０，７６５．　７００．６８０ｃｍ伺。

実施例８：２−エチル−５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−Ｎ−フエ、ニル−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅ］［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミドそれぞれ１当量の２−エチル−５，６−シヒドロー４−ヒドロキソ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅ、］　［１，２，６］チアジアジン−３ −カルボン酸メチル及びアニリンを用い、実施例１と類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／アセトン混合物から再結晶し、標題化合物を３５％の収率で得る。

融点＋１３２−１３３℃。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ”）：δ＝１．　３１　ｃｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、１．　６６　２．　５８　（ｍ、４Ｈ，５ＣＨｚ及び６−ＣＨり、３、　１３−３．　９７　（ｍ、４Ｈ，７−ＣＨ２及びＮ−ＣＨり　、４．　２８（ｄｄ、ＪＩ＝７Ｈ２，Ｊ２＝１２Ｈ２，ＩＨ，４ａ　ＣＨ）　、７．００−７．７３　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）　、８．０８　（ｓ−ブロード、ＩＨｌＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００．２９７０．２８７０，１６３０．１５９５゜１５３５．１４９５．１４４５．１３２５．１２３０．！１６５．１０９０．１０６０．１０４０，１０３０，９９０．９５５．９３０．９００．８９０．９５５．７９５，７４５．６８５ｃｍ−１０ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３３７　（Ｍ’−）、２１８．１６１．１４７．１２０゜９３　（１００％）、９２．　７７、　７０．６９．６８．５６゜実施例８において出発材料として用いられた化合物２−エチル− ５゜６−ジヒドロ−４〜ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅ］　［１，２，６コチアジアジンー３−カルボン酸メチルは、段階Ｇにおいてヨー化メチルの代わりにヨー化エチルを用いることにより段階Ａ−Ｇと類似の方法で得られる。

それぞれ１．０当量の２−ベンジル−５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅｌ　［１，２゜６］チアジアジン −３−カルボン酸メチル及びアニリンを用い、実施例１と類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／アセトン混合物から再結晶し、標題化合物を２１％の収率で得る。

融点：１４７−１４９℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝１．　６６−２．　５６　（ｍ、４Ｈ，５−ＣＨ，及び６　ＣＨｚ）　、３．　２０　３．　９１　（ｍ、２Ｈ，７ＧＨｚ）、３．９７−４．２８　（ｍ、ＩＨ，４ａ−ＣＨ）　、４．５９　（ｓ−ブロード、２Ｈ，ＣＨｚ　Ｐｈ）、６．　８７　７．　６４　（ｍ、ＩＩＨ，２ｘ５Ｐｈ −Ｈ及びＩＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０．３３１０．２９２０．２８６０．１６３６゜１５９５．１５３５，１４９０，１４４５，１４２０．１４０５．１３３０．１３１５．１２３０．１２１５．１１６０．１０３５．１０２５゜９７５．９２０，８９０．８５０，８０５．７９０ｃｍ−Ｉ。

ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３９９　（Ｍ’″−）、３０８．２８０．２３８．１４７゜１２０．９３．９２．９１．７７．７０（１００％）、６９．６８．６５゜実施例９で出発材料として用いられた化合物２−ベンジル−５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１゜２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボン酸メチルは、段階Ｇにおいてヨー化メチルの代わりにベンジルプロミドを用いることにより段階Ａ−Ｇと類似の方法で得られる。

実施例１０：５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ　−７二ニルー２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅｌ　［１，２，６］チアジそれぞれ１当量の５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１、１−シオキｖ−２Ｈ −ピロリジノ　［１，２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボン酸メチル及びアニリンを用い、実施例１と類似の合成を行う。カラムクロマトグラフィーによるシリカゲル上の精製により、標題化合物を５０％の収率で得る。

融点：２１４−２１５℃、分解を伴う。

’ＨＮＭＲ（ｄａＤＭｓｏ）：δ＝１．　２２−３．　００　（ｍ、８Ｈ，５− ＣＨｔ、６−ＣＨｔ、７　ＣＨｚ及び８　ＣＨｔ）　、２．　９０　（ｓ、３Ｈ。

Ｎ−ＣＨ５）、３．　４４　３．　８０　（ｍ、ＬＨ，４ａ　ＣＨ）、６．　９６−７、　７６　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、９．　９２　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　１３．７６（ｓ−ブロード、ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０．２９９０，２９５０，２９２０，２８５０゜１６３５．１５９５．１５３０．１５００，１４４５，１３５５．１３４０．１３２５．１２９５，１２６０，１２２５，１２１０．１，１８０゜１１７０．１１４０，１１０５，１０８０．１０６５．１０５０．１０３５．１００５，９９５，９５５，９４０，９２５．９０５，８９５゜８７５．８２０，８０５，７７０，７５０，７４０．７００．６３５ｍ−ｌｏＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７　（Ｍ”−）、１７６．１６１．１３４，１３３゜１２０．９３　（１，００％）、９２．　８４．　８３．　７７、　６６、　６５．　５６．５５゜元素分析：　％Ｃ％Ｈ％Ｎ　％５（ＣＩ５８１９Ｎ３０４Ｓ）計算＠：５３．　３８　５．　６７　１２．　４６　９．　５０測定ｆｉｌｌ：５３．　５２　５．　２１　１２．　４０　９．　５０実施例１０で出発材料として用いられた化合物５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１ −ジオキソ−２Ｈ−ピロリジノ［１゜２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン− ３−カルボン酸メチルは、段階Ａにおいてプロリンの代わりにピペリジン−２− カルボン酸を用いることにより段階Ａ−Ｇと類似の方法で得られる。

実施例１１６−ベンジル−５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１゜それぞれ１当量の６−ベンジル−＝５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２８−１，，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸メチル及びアニリンを用い、実施例１と類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／アセトン混合物からの再結晶により、標題化合物を５４％の収率で得る。

融点・１９７−１９８℃。

ＩＨＮＭＲ（ｄａＤＭｓｏ）：δ＝２．　９６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、３゜７９　（ｓ、　２８．５　ＣＨ２）、４．３３　（Ｓ、　２Ｈ，Ｐｈ　ＣＨ２）、７．００−７．７９　（ｍ、１０Ｈ，２ｘ５Ｐｈ−Ｈ）　、９．８９　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０．１６４０，１５９５，１５４０．１４９０゜１４４５．１，４３０．１３９５．１３４５．１３３０．１２９０．１２５０．１２０５．１１６５，１１４５，１１２０．１０９０．１０６５゜１０４０．１１１０，９７５，９３５，９１０．８８５，８４５，８２５．８１５，７７０，７６０，７３０．７００，６６０，６４０ｃｍ”。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３　（Ｍ”）、　２５４．１９０．１７３．１６１゜１４７．１３３，１２０，１０６．９３　（１００％）、７７、　６９．　６５゜元素分析：　％Ｃ％Ｈ％Ｎ　％Ｓ（Ｃ＋ａＨ＋５ＮｓＯ＜Ｓ）計算値：５７．　９０　５．　１３　１１．　２５　８．　５９測定値＋５７．　８９　５．　２６　１１．　１８　８．　４５（５−メチル−３−イソオキサシリル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，。

２．６−チアジアジン−３−カルボキシアミドそれぞれ１当量の６−ベンジル− ５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈｉ、、２．６−チアンアジン−３−カルボン酸メチル及び３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを用い、実施例１と類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／蟻酸＝１００／１の混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー、又はジイソプロピルエーテル／アセトン混合物からの再結晶により、標題化合物を５９％の収率で得る。

融点：１９９−１９９．５℃。

’ＨＮＭＲ（ｄａＤＭｓｏ）：δ＝２．３８　（ｓ、３Ｈ，Ａｒ　ＣＨ３’）、２、　９２　（ｓ、３Ｈ，Ｎ　ＣＨｓ）　、３゜８１　（ｓ、２Ｈ，５ＣＨ２）、４．３３　（ｓ、２Ｈ，Ｐｈ　ＣＨｚ）　、６．５９　（ｓ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０　（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）　、１０．８３　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００．１６５０．１６１０．１５４５，１５３５゜１４７０．１４５０，１４３５，１３８０，１３５５，１３３０．１２７５．１２５０，１２２０．１１７０，１１６５，１１２５．１０８５゜１０５５．１０３０，１０１０，９９０，９５５，９３５，９３５，９００．８８５，８６０，８３０，８１０．７８５，７５５，７３５，６９５．６５５．６２０ｃｍ−’。

元素分析：　％Ｃ％Ｈ％Ｎ　％Ｓ（Ｃ＋　＊　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　４０　ｓ　Ｓ　）計算１ｉ１：５０．７９　４．７９　１４．８１　８．４７測定値：５０．　６６　４．　６７　１４．　７１　８．　５６実施例１１及び１２で出発材料として用いられた化合物６−ベンジル −５，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ− １，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸メチルは、段階Ａにおいてプロリンの代わりにＮ−ベンジルグリシンを用いることにより段階Ａ−Ｇと類似の方法で得られる。

それぞれ１．　０当量の５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１．１−ジオキソ−２Ｈ−１，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸メチル及び２−アミノピリジンを用い、実施例１と類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／テトラヒドロフラン混合物からの再結晶により、標題化合物を５５％の収率で得る。

融点：１９９−１９９．５℃。

’ＨＮＭＲ（ｄｓＤＭｓｏ）：δ＝２．　７３　（ｓ、　３Ｈ，２−Ｎ−ＣＨ５）、２．　９２（ｓ、３Ｈ，６Ｎ　ＣＨｓ）、３．　８６（ｓ、２Ｈ，５ＧＨｚ）、７．　０８　７．　３５　（ｍ、ＩＨ，ＩＡｒ　Ｈ）、７．　６８−８．　０７　（ｍ、２Ｈ，２Ａｒ　−Ｈ）　、８．　２６−８．　４６　（ｍ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）　、１０．８３　（ｓ−ブロード、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）＋３３６０．２９４０．１６６０．１６０５．１５９０゜１５７５．１５２５．１４６０．１４３０，１３８０．１３５０．１３４５．１３２５．１３００，１２４０，１２１０．１１７５，１１６０゜１１２５．１１１５．１０５０．１０１０．９８５，９７０，８９５゜８８５．８４５．８３０，８２０，７９０，７６０，７３０，６８０゜６３０．６２０，６１０ｃｍ−直。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８　（Ｍ′・）、２１９．２０３，１９１，１６３゜１４８．１３４．１２１．９４　（１００％）、７８．６７．５１゜それぞれ１．０当量の５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１．１−ジオキソ −２Ｈ−１，２，６−チアジアジン−３−カルボン酸メチル及び３−アミノ−５ −メチルイソオキサゾールを用い、実施例１と類似の合成を行う。ジイソプロピルエーテル／テトラヒドロフラン混合物からの再結晶により、標題化合物を４９％の収率で得る。

融点：１８９−１９１．５℃、分解を伴う。

’ＨＮＭＲ（ｄｓＤＭｓｏ）：δ＝２．　４１　（ｓ、３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ５）、２、　７３　（ｓ、３Ｈ，２−Ｎ−ＣＨ５）　、２．　８９　（ｓ、３Ｈ，６− Ｎ−Ｃ，Ｈ３）　、３．　９４　（ｓ、２Ｈ１５ＣＨ２）　、６．　５９　（ｓ、ＩＨ。

Ａｒ−Ｈ）　、１０．８３　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９５．２９３０，１６４５，１６１０，１５３５゜１４７０．１４４５．１４３５．１４００，１３７５，１３５５．１３４０．１３３０，１３００．１２７５．１２５５．１２２０．１２００゜１１７０．１１４５．１１２５，１１１５．１０６０．１０３０．１００５．９９０．９７５．９３５．８８５，８３５，７８５．７７０．７６０．７３０，６３０．６２０ｃｍ”。

ＭＳ＋ｍ／ｅ−３０２（Ｍ”）、２０７，１９５，１８０，１６７゜１５２　（１００％）、１３８．１２５．１１１，９８．８３．６９．５７．５５゜実施例１３及び１４て出発材料として用いられた化合物５．６−シヒドロー４− ヒドロキシ−２，６−シメチルー１．１−ジオキソ−２Ｈ−１、２，６−チアジアジン−３−カルボン酸メチルは、段階Ａにおいてプロリンの代わりにサルコシンを用いることにより段階Ａ−Ｇと類似の方法で得られる。

実施例１５：下記の一般式ＩＩ及びＩＩＩの遊離体を用いて実施例に類似の方法に従うと、それぞれ下表の本発明の化合物Ｉが得られる（実施例１５ａ−１５１）：下記に記載する方法で下記の化合物から１０００錠剤を調製する。従って１錠剤は活性物質として１００ｍｇの５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル −１，１−ジオキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミドを含む。

１．５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ− （２−ピリジル）−２Ｈ−ピロリジノ　［１，２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミド　１００ｇ２、ラクトース　２６３ｇ３、微結晶セルロース　ｔ−２０ｇ４、とうもろこし澱粉　６０ｇ５、ステアリン酸マグネシウム　７ｇ１）及び２）を混合し、３）及び４）を混合し、５）を加え、これを混合して直接圧縮する。

以下の処方は５％５，６−シヒドロー４−ヒドロ午シー２−メチル−１，１−ジオキソ−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−ピロリジノ　［１，２−ｅｌ　［１，２，６］チアジアジン−３−カルボキシアミド　クリームを与える（物質は重量％で与えられる）。

５．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−２−メチルー１．１−ジオキソ−Ｎ−（２ −ピリジル）−２Ｈ−ピロリジノ［１，２−ｅｌ　［１，２，６１チアジアジン −３−カルボキシアミド　５．００乳化剤（ナトリウムグリセロールモノステアレート、ナトリウムステアリルサルフェート及びナトリウムセチルサルフェートの混合物’）　１０．　００中鎖長のトリグリセリド　６．２５ミリスチルアルコール　５．００ＰＯＥ−１２セチルステアリルアルコール　３．００防腐剤　十分量水　１００．００までフロントベージの続き（７２）発明者　クラウザー、ライナ町ジエイドイツ連邦共和国ディイー−５ｏｏｏミユンヘン６０・パオゾシュトリーセ２４Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１は低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−低級−アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はアリール基であり、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−低級−アルキル基又は −ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３あるいは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）から成る群より選ばれる１個の基により置換された飽和非分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４−アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ３が一緒になって２、３、４又は５個の炭素原子を有する非分枝鎖状飽和アルキレン基を形成することによりチアジアジン環系の隣接窒素原子及び炭素原子と共に４、５、６又は７員を有する環を形成し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はアリール−低級−アルキル基であり、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール−低級−アルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアリール−低級−アルキル基であり、上記の用語アリール基はフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基を示し、そのそれぞれは場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、スルホン基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子−あるいは低級−アルキル基−置換アミノ基から成る群より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる置換基により置換されており、上記の用語ヘテロアリール基は以下の基：フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基又はインキノリニル基の１つを示し、上記の基が各環炭素原子を介して一般式Ｉの化合物の塩基性構造に結合していることができ、上記の環は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、スルホン基、トリフルオロメチル基又は水素原子−あるいは低級−アルキル基−置換アミノ基から成る群より選ばれる１又は２個の同一又は異なる置換基により置換されていることができ、上記の用語アリール−低級−アルキル基はそれぞれ上記のアリール基により置換されたメチル基又はエチル基を示し、上記の用語低級アルキル基、又は低級アルキルオキシ基あるいは低級アルキルオキシカルボニル基と関連する用語“低級アルキル”は、炭素数が最高６の非分枝鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素基を示す］の化合物並びに生理学的に許容し得る酸及び塩基とのその塩。
２．Ｒ２が水素原子である、請求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｒ１及びＲ３が一緒になって２、３、４又は５個の炭素原子を有する非分枝鎖状飽和アルキレン基を形成し、このようにしてチアジアジン環の隣接窒素原子及び炭素原子と共に４、５、６又は７員を有する環を形成する、請求の範囲２に記載の化合物。
４．Ｒ６が上記で定義されたアリール基である、請求の範囲２に記載の化合物。
５．Ｒ６が上記で定義されたヘテロアリール基である、請求の範囲２に記載の化合物。
６．Ｒ１及びＲ３が一緒になってプロピレン基を示し、このようにしてチアジアジン環の隣接窒素原子及び炭素原子と共にピロリジン環を形成する、請求の範囲３に記載の化合物。
７．Ｒ６が上記で定義されたアリール基である、請求の範囲６に記載の化合物。
８．Ｒ６が上記で定義されたヘテロアリール基である、請求の範囲６に記載の化合物。
９．Ｒ６がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は３−トリフルオロメチルフェニル基である、請求の範囲４に記載の化合物。
１０．Ｒ６が２−ピリジル基、２−チアゾリル基、５−メチル−２−チアゾリル基又は５−メチル−３−イソオキサゾリル基である、請求の範囲５に記載の化合物。
１１．Ｒ６が２−ピリジル基、２−チアゾリル基、５−メチル−２−チアゾリル基又は５−メチル−３−イソオキサゾリル基である、請求の範囲８に記載の化合物。
１２．Ｒ６がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２− メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は３−トリフルオロメチルフェニル基である、請求の範囲７に記載の化合物。
１３．一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の範囲１と同義であり、Ｒ■はメチル又はエチル基である］の化合物をそれ自体既知の方法で一般式ＩＩＩＲ５Ｒ６ＮＨ（ＩＩＩ）［式中、Ｒ５及びＲ６は請求の範囲１と同義である］のアミンと反応させることを特徴とする、請求の範囲１に記載の一般式１の化合物の製造法。
１４．１種類か又はそれ以上の請求の範囲１に記載の化合物から成る、又はそれを含む、人及び動物に使用するための医薬品。