JP2009524659A

JP2009524659A - レミフェンタニルの合成方法

Info

Publication number: JP2009524659A
Application number: JP2008552315A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・ケイ・チェン
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2006-01-24
Filing date: 2007-01-08
Publication date: 2009-07-02
Also published as: WO2007087164A3; US20080312448A1; WO2007087164A2; CN101374812A; CA2637951A1; AU2007208438A1; EP1984336A2

Abstract

レミフェンタニルまたはカルフェンタニル、並びに合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において使用するための中間体の合成方法。本方法は、４−アミノ４−カルバミルピペリジンを、密閉反応チャンバー中、高温および高圧で塩基と反応させ、中間体を形成させることを含み、それをアルコールでエステル化し、アルキル化し、そしてアシル化して、合成オピエートまたはオピオイド化合物を産生させ得る。

Description

発明の分野
本発明は、一般的には、オピエートまたはオピオイド鎮痛剤および麻酔剤、並びにそれらの前駆物質の合成方法に関する。特に、本発明は、例えばレミフェンタニル、カルフェンタニル（carfentanil）、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において使用するための中間体の合成方法に関する。特に、本発明は、レミフェンタニルおよびカルフェンタニルを製造するために当分野で知られている方法よりも、段階が少なく、費用が安く、安全性が改善され、かつ、効率が高い製造方法に関する。

発明の背景
レミフェンタニルおよびカルフェンタニルなどの鎮痛剤および麻酔剤は、６つおよび７つの段階を含む合成方法で製造されてきた。そのような方法の例は、米国特許第５,１０６,９８３号および第５,０１９,５８３号で概説されている。しかしながら、これらの合成は、しばしば、反応性部分の多数の保護および脱保護段階を必要とし、製造効率の低下および追加的な材料費による工程の費用の増大を招く。これらの方法は、また、青酸化合物を使用し、それは、実質的に安全性と環境上の懸念および廃棄物の処理費用を高め、ＥＰＡ登録を必要とする。

青酸化合物の使用を伴わない方法は、安全性を改善し、費用を低減し、ＥＰＡ登録の必要性を排除するであろう。より少ない工程を伴う方法は、方法の効率を改善し、鎮痛剤および麻酔剤の合成の費用を低減するのに有益であろう。

発明の要旨
従って、本発明の特徴として、例えばレミフェンタニル、カルフェンタニル、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において使用するための中間体の合成方法の提供；鎮痛剤または麻酔剤の製造の提供；レミフェンタニルを合成するめにより少ない段階を必要とする方法の提供；カルフェンタニルを合成するめにより少ない段階を必要とする方法の提供；および、レミフェンタニルが４−アミノ４−カルバミルピペリジンから製造される、そのような方法の提供が挙げられる。

従って、簡潔に述べると、本発明は、鎮痛剤または麻酔剤の製造方法を対象とする。式：

を有する化合物（Ｉ）を、溶媒の存在下で塩基と反応させ、中間体化合物（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビル（hydrocarbyl）および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｍは水素または陽イオンである）を形成させる。

中間体化合物（ＩＩ）を、アルコール（Ｒ_６ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_６は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を形成させる。

中間体化合物（ＩＩＩ）を、アルキル化剤と反応させ、中間体化合物（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_７はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を形成させる。

中間体化合物（ＩＶ）を、アシル化剤と反応させ、式：

（式中、Ｒ_８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、Ｒ_９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を有する鎮痛剤または麻酔剤化合物（Ｖ）を形成させる。

他の態様では、本発明は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の合成において有用な中間体の合成方法を対象とする。その方法は、式：

を有する化合物（Ｉ）を、溶媒の存在下で塩基と反応させ、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｍは水素または陽イオンである）を有する中間体化合物（ＩＩ）を形成させることを含む。化合物（ＩＩ）は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の製造において有用な中間体である。

他の態様では、本発明は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法を対象とする。その方法は、以下を含む；中間体化合物（ＩＩ）を、アルコール（Ｒ_６ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され；そして、Ｒ_６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）を形成させること。

中間体化合物（ＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させ、中間体化合物（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_７は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を形成させること。

中間体化合物（ＩＶ）を、アシル化剤と反応させ、式：

（式中、Ｒ_８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、そして、Ｒ_９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を有する化合物（Ｖ）を形成させること。各中間体は、合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造に使用し得る。

本発明の他の態様および特徴は、部分的には明らかであり、部分的には以下で指摘されるであろう。

詳細な説明
本発明によると、鎮痛剤または麻酔剤の改良された合成方法が見出された。その改良された方法は、鎮痛剤または麻酔剤の合成に必要とされる工程の数を減らし、青酸化合物の使用を回避する。本方法は、また、当分野の既知方法と比較して、合成される鎮痛剤または麻酔剤の生成物の収率を改善する。

ある実施態様では、本発明の方法は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ_８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、Ｒ_５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）を有する化合物の合成をもたらす。

他の実施態様では、Ｒ_７は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ_８は、カルボニルアルキルであり、そして、Ｒ_６は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

ある実施態様では、本発明は、４−アミノ４−カルバミルピペリジン出発物質を利用して、化学的に３−［４−メトキシカルボニル−４−［（１−オキソプロピル）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸メチルエステルと特定され、式（ＶＩ）を有する、レミフェンタニルの合成に使用できる。

他の実施態様では、本発明は、４−アミノ４−カルバミルピペリジン出発物質を利用して、化学的に４（（１−オキソプロピル）フェニルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステルと特定され、式（ＶＩＩ）を有する、カルフェンタニルの合成に使用できる。

本発明のオピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤の改良された合成方法には、合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において各々使用し得る一連の中間体の合成が含まれる。下記スキーム１は、４−アミノ４−カルバミルピペリジン（化合物（Ｉ））を加水分解して中間体化合物（ＩＩ）を形成させる、本方法の第１段階を例示説明する。
スキーム１

ある実施態様では、化合物（Ｉ）を、溶媒の存在下で塩基と混合し、中間体化合物（ＩＩ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｍは水素または陽イオンである）を形成させる。

好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、Ｒ_１０Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ_１１Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ_１１Ｒ_１０−、Ｒ_１０Ｏ（Ｏ）ＣＲ_１２−、Ｒ_１１Ｒ_１０Ｏ（Ｏ）ＣＲ_１２−、Ｒ_１１（Ｏ）ＣＯＲ_１２−、Ｒ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−、Ｒ_１１Ｒ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−、Ｒ_１０（Ｏ）ＣＲ_１３ＯＲ_１２−およびＲ_１１（Ｏ）ＣＲ_１３ＯＲ_１２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ_１１は複素環である。好ましくは、Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して置換または非置換アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、およびアリール基であり、Ｒ_１１は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環であり；より好ましくは、Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、約１ないし約１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ_１１は、５員ないし７員のシクロアルキルであり；より一層好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、Ｒ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−またはＲ_１０Ｏ（Ｏ）Ｃ−である。

好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、Ｈ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、Ｒ_１４ＯＲ_１５−およびＲ_１６Ｒ_１５−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ_１６は、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して置換または非置換アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシおよびアリール基であり、Ｒ_１６は、３個ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキル、３個ないし６個の炭素原子を含む置換シクロアルキル、または、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環であり；より好ましくは、Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、Ｈ、置換および非置換アルキル、アルコキシおよびアリール基であり；より一層好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、Ｈ、低級アルキルおよびフェニルから独立して選択される。

Ｍは、反応混合物中で使用された塩基から生じる陽イオン、または塩基の組合せから生じる陽イオンに相当する。好ましくは、Ｍは、アルカリまたはアルカリ土類金属の陽イオンであり、より好ましくは、Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの陽イオンである。

ある実施態様では、反応を高温で行う。他の実施態様では、反応中の反応混合物の温度は、約１２０℃ないし約２００℃の範囲にある。好ましくは、その温度は、約１４５℃ないし約１７５℃の範囲にある。ある実施態様では、反応混合物を、約４時間ないし約４８時間反応させる。好ましくは、反応時間は、約１２時間ないし約２４時間である。

ある実施態様では、反応を、密閉反応チャンバー中、高温および高圧で行う。他の実施態様では、高温および高圧に耐え得る密閉反応容器中、例えば Parr の撹拌圧力反応器中で反応を実施する。密閉反応容器中での温度上昇は、容器内の高圧をもたらす。ある実施態様では、反応中の容器内の圧力は、約６５ｐ.ｓ.ｉ.ないし約１６５ｐ.ｓ.ｉ.の範囲にある。

反応混合物中で使用される溶媒には、水および／または１種またはそれ以上の有機溶媒が含まれ得る。有機溶媒の例には、環状エーテル類；アルキルエーテル類；アルカン類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルカノール類、および、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル類；および、これらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、溶媒はアルカノールであり；より好ましくは、溶媒は、１個ないし３個の炭素原子を有するアルカノールである。より一層好ましくは、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはメタノールである。

反応混合物は、化合物（Ｉ）を加水分解する塩基を含有する。塩基は、化合物（Ｉ）のアミド基を加水分解できるいかなる塩基であってもよい。好ましくは、塩基は、強塩基であり；より好ましくは、塩基は、金属水酸化物、金属水素化物、アミン、水酸化アンモニウムまたは第四級水酸化アルキルアンモニウムである。より一層好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの金属水酸化物である。塩基は、異なる塩基の混合物も含み得る。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（Ｉ）に対して、約１モル当量ないし約６モル当量の塩基を含む。好ましくは、反応混合物に、１モル当量の化合物（Ｉ）に対して、約３ないし約５モル当量の塩基を加える。

溶媒の反応混合物に対する比は、重量／体積の基準で、約１：２ないし約１：１００、好ましくは約１：１.５ないし１：５である。

反応混合物は、クラウンエーテル、第四級アンモニウム塩、ルイス酸または遷移金属触媒などの触媒を含有し得る。

場合により、化合物（ＩＩ）に酸を添加して、化合物（ＩＩ）のプロトン酸塩形態をもたらし得る。ある実施態様では、添加される酸は、強酸である。好ましくは、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸またはそのようなものの組合せである。

ある実施態様では、反応を外界温度に冷却し、容器の内部圧力を軽減し、その後、濾過し、固体生成物を乾燥することにより、化合物（ＩＩ）を単離する。

他の実施態様では、反応を外界温度に冷却し、容器の内部圧力を軽減し、その後、固体生成物を酸性化により溶解し、塩基の添加により生成物を沈殿させ、化合物（ＩＩ）を濾過、洗浄および乾燥によって回収することにより、化合物（ＩＩ）を単離する。

下記スキーム２は、中間体化合物（ＩＩＩ）が合成される、本発明の方法の第２段階を例示説明する。
スキーム２

スキーム２では、化合物（ＩＩ）を、アルコール（Ｒ_６ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＩＩＩ）を形成させる（式中、Ｒ_６は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。

好ましくは、Ｒ_６は、Ｒ_１７ＯＲ_１８−、Ｒ_１９Ｒ_１８−またはＲ_２０Ｒ_１８−からなる群から選択され、式中、Ｒ_１７およびＲ_１８は、独立して、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基であり、Ｒ_１９は、アリールまたは置換アリールであり、そして、Ｒ_２０はシクロアルキル、置換シクロアルキルまたは複素環である。好ましくは、Ｒ_１７およびＲ_１８は、独立して、置換または非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基であり、ここで、炭化水素鎖は１個ないし１８個の炭素原子を含有し、Ｒ_１９はアリールまたは置換アリールであり、Ｒ_２０は、３個ないし６個の炭素原子を含むシクロアルキル、３個ないし６個の炭素原子を含む置換シクロアルキル、または、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環であり；より好ましくは、Ｒ_１７およびＲ_１８は、独立して、置換または非置換アルキル基であり；より一層好ましくは、Ｒ_６は、メチル、エチルまたはプロピルである。

ある実施態様では、反応中の反応混合物の温度は、約２５℃ないし約８０℃、好ましくは約５０℃ないし約７０℃の範囲にある。反応混合物は、数日まで反応させてよい。一例では、反応は、約８ないし約１００時間、好ましくは約２４時間ないし約６０時間行う。

化合物（ＩＩ）のエステル化の速度を高めるために、乾燥剤を使用し得る。乾燥剤の化合物の非限定的な例には、オルトギ酸トリメチル、三酸化硫黄、ポリリン酸、五酸化リン、モレキュラー・シーブ、アルミナ、シリカゲル、硫酸ナトリウム無水物、硫酸マグネシウムなどが含まれる。

反応を促進するために、触媒を使用し得る。触媒は、一般的にブレンステッド酸として知られている群から選択し得る。ブレンステッド酸は、無機酸（その例には、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸およびフッ化水素酸が含まれるが、これらに限定されない）；または、有機酸（その例には、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸およびシュウ酸が含まれるが、これらに限定されない）であり得る。また、触媒は、ルイス酸（その例には、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化錫、四塩化チタン、並びに、陽イオン樹脂、アルミナ、シリカゲルおよび当分野で知られている他のものなどの固形酸が含まれるが、これらに限定されない）として知られている群からも選択し得る。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＩ）につき、約２モル当量ないし約１００モル当量のアルコール、場合により約１モル当量ないし約５モル当量の乾燥剤、および、場合により約１モル当量ないし約１０モル当量の触媒を含む。

他の実施態様では、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＩＩ）につき、約４モル当量ないし約５０モル当量のアルコール、約１モル当量ないし約３モル当量の乾燥剤、および、約２モル当量ないし約４モル当量の触媒を加える。

その物理的特性に応じて、抽出、クロマトグラフィー、蒸留または当分野の既知方法の任意の組合せにより、化合物（ＩＩＩ）を精製および単離し得る。ある実施態様では、塩基および水の添加、続いて、化合物（ＩＩＩ）の溶媒抽出、最後に蒸発乾固により、化合物（ＩＩＩ）を単離する。

他の実施態様では、反応を１０℃より低く冷却し、トリエチルアミンを添加して生じる、触媒として使用した適当なブレンステッド酸の陰イオンを沈殿させ、沈殿を濾過し、残った溶液を真空で濃縮することにより、化合物（ＩＩＩ）を単離する。次いで、濃縮された溶液を濾過し、溶媒で洗浄し、真空で再度濃縮することにより、化合物（ＩＩＩ）を得る。

下記スキーム３は、中間体化合物（ＩＶ）が合成される、本発明の方法の第３段階を例示説明する。
スキーム３

スキーム３では、化合物（ＩＩＩ）を、溶媒および塩基の存在下でアルキル化剤と混合し、中間体化合物（ＩＶ）を形成させる。ここで、Ｒ_７は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。好ましくは、Ｒ_７は、Ｒ_２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２−、Ｒ_２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２−、Ｒ_２１ＯＲ_２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２−、Ｒ_２４Ｒ_２２−およびＲ_２５Ｒ_２２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２およびＲ_２３は、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_２４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、Ｒ_２５は複素環である。好ましくは、Ｒ_２１、Ｒ_２２およびＲ_２３は、独立してアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ_２４は、５員ないし７員のシクロアルキルであり、Ｒ_２５は、５員ないし７員の複素環である；より好ましくは、Ｒ_２１、Ｒ_２２およびＲ_２３は、独立して、約１個ないし約１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ_２４は、５員ないし７員のシクロアルキルであり、Ｒ_２５は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環であり；より一層好ましくは、Ｒ_７はプロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、２−フェニルエチル、２−（２−チエニル）エチルおよび２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルである。

アルキル化剤の一般的な例には、構造：
Ｌ−Ｒ_２６−Ｒ_２７
（式中、Ｌは置換または脱離基である）を有する化合物が含まれる。ある実施態様では、Ｌ、Ｒ_２６およびＲ_２７は、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。好ましくは、Ｌは、ハロゲン化物、トルエンスルホネート、またはメチルスルホネートであり；Ｒ_２６は、１個ないし１８個の炭素を有するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基であり；そして、Ｒ_２７は、Ｒ_２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２−、Ｒ_２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２−、Ｒ_２１ＯＲ_２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２−、Ｒ_２４Ｒ_２２−およびＲ_２５Ｒ_２２−から選択され、ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４およびＲ_２５は、上記定義の通りであり；好ましくは、Ｌは、ハロゲン化物、トルエンスルホネートまたはメチルスルホネートであり、Ｒ_２６はエチルであり、Ｒ_２７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−フェニル、−２−（２−チエニル）および−２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルである。

アルキル化剤には、また、カルボニル、ニトリル、カルボニル−オキシ、アルキル炭酸塩およびアルキル−アルコキシ炭酸塩などの電子不足部分ないし電子吸引基も含まれ得る。アルキル化剤のいくつかの特別な例には、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ハロゲン化フェニルエチル、トシレート、メシレート、スチレンおよび置換スチレンが含まれる。電子不足部分を含むアルキル化剤の例示説明は、以下の通りである：

（式中、Ａは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｗは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ニトリルおよびアミドである）。一例では、Ａは、水素、１個ないし１８個の炭素からなるアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール（ここで、アルキル基は、１個ないし１８個の炭素からなる）、および、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員環であり；Ｗは、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミド、カルボニルまたはアリールである。最も好ましくは、Ａは水素であり、Ｗはカルボン酸エステルまたはアリールである。

スキーム３の反応で使用される塩基の例には、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物、金属炭酸塩、金属炭酸水素塩、アミン、第四級水酸化アルキルアンモニアおよびアンモニアが含まれる。金属アルコキシドおよび金属水素化物の例には、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、アルミニウムのアルコキシドおよび水素化物などが含まれる。好ましくは、塩基は、アンモニアまたは金属アルコキシドである。

スキーム３の溶媒は、有機溶媒である。好ましい溶媒には、ジメチルスルホキシド、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、アルコールエーテル、１個ないし１８個の炭素原子を含有するアルカノール、１個ないし１８個の炭素原子を含有する炭化水素、アリール−アルコール、および、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環式アルコールが含まれ、それらは、Ｏ、ＳおよびＮなどのヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。最も好ましい溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、１,１,２−トリクロロエタン、ジクロロメタンおよび四塩化炭素である。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＩＩ）につき、約１モル当量ないし約５モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約５モル当量の塩基を含む。好ましくは、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＩＩＩ）につき、約１ないし約３当量のアルキル化剤および約１当量ないし約３当量の塩基を加える。

溶媒の化合物（ＩＩＩ）に対する比は、体積対重量ベースで、約１：２ないし約１：１００、好ましくは、溶媒の化合物に対する比は、約１：４ないし約１：５０である。

ある実施態様では、反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の実施態様では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間まで反応させてよい。一例では、反応は、約２４時間まで実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。

ある実施態様では、アクリル酸メチルを、メタノールに分散させた化合物（ＩＩＩ）に添加し、トリエチルアミンを添加し、１時間混合する。得られる固体を濾過し、メタノール性溶液を真空により濃縮し、化合物（ＩＶ）を得る。有機溶媒を用いる再結晶、分取的クロマトグラフィーまたは方法の組合せにより、化合物（ＩＶ）をさらに精製し得る。

下記スキーム４は、化合物（Ｖ）が合成される、本発明の方法の第４段階を例示説明する。
スキーム４

スキーム４では、溶媒を含有する反応混合物中で、化合物（ＩＶ）をアシル化剤と反応させ、化合物（Ｖ）を形成させる（ここで、Ｒ_８は、アシル化剤に対応するアシル部分である）。化合物（Ｖ）は、鎮痛剤、例えばレミフェンタニルまたはカルフェンタニル、または、合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造に使用される中間体であり得る。

反応混合物の温度は、約２０℃ないし約８０℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約４０℃ないし約６５℃の範囲にある。反応混合物は、約４時間ないし約１８時間反応させてよい。一例では、反応は、約４時間ないし約８時間実施する。

ある実施態様では、Ｒ_８は−ＣＯ−Ｒ_９であり、Ｒ_９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。他の例では、アシル化剤は、酸ハロゲン化物、好ましくは、アルキル酸ハロゲン化物およびアルコキシ−アルキルハロゲン化物から選択されるＣ_１−Ｃ_１８酸ハロゲン化物である。アシル化剤の例には、塩化アセチル、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸、メチルケテン、塩化ブタノイル、アルキル酸シアン化物などが含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様では、アルキル基は、１個ないし１８個の炭素を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、２個ないし４個の炭素を含有する。好ましくは、アシル化剤は、塩化プロピオニルまたは無水プロピオン酸である。

反応混合物に含有される溶媒は、スキーム４で起こる反応に対して不活性である任意の溶媒であり得る。そのような溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルカノール；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン類；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル類；ニトロベンゼン；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例では、反応混合物は、アセトニトリルを含有する。

反応混合物は、場合により、酸捕捉剤を含有する。酸捕捉剤には、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アミンなどが含まれ得る。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＶ）につき、約１モル当量ないし約５０モル当量のアシル化剤を含む。好ましくは、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＩＶ）につき、約２ないし約５モル当量のアシル化剤を加える。溶媒の化合物（ＩＶ）に対する比は、体積対重量の基準で、約１：４ないし約１：５０であり、好ましくは、溶媒の化合物に対する比は、１：４ないし１：２５である。

化合物（Ｖ）は、濾過および乾燥により回収する。再結晶および／または溶媒抽出を含む当分野の既知方法により、生成物を精製し得る。

上記の個々の段階を組み込んだ、本発明のオピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤の包括的合成方法を、下記スキーム５に例示説明する。
スキーム５

上記の本発明の方法は、包括的な段階の数を減らし、青酸化合物の使用を排除することにより、鎮痛剤または麻酔剤を製造するための合成反応を有意に改善する。化合物（Ｉ）のアミド基を化合物（ＩＩ）のカルボン酸官能基に変換する能力は、潜在的に有害な青酸化合物を使用しない化合物（ＩＩ）のエステル化を可能にすることにより、合成方法を大いに改善する。レミフェンタニルおよびカルフェンタニルの合成方法における加水分解およびエステル化の反応を、スキーム６に例示説明する。

スキーム６

このレミフェンタニルまたはカルフェンタニルの合成において、Ｒ_４は、好ましくは水素である。

本発明のある実施態様では、レミフェンタニルの合成方法が提供される。この方法の例示説明を、下記スキーム７に示す。
スキーム７

化合物（ＶＩＩＩ）、例えば１−（カルボエトキシ）−４−（フェニルアミノ）−４−ピペリジンカルボキシアニリドを、段階１で、溶媒の存在下で塩基と反応させる。好ましくは、反応は、高温下で行い、より好ましくは、反応は、高温および高圧下で行い、それは、加熱されて上昇した容器内の水蒸気圧をもたらす密閉反応容器中で反応を行うことにより達成し得る。

ある実施態様では、約１２０℃ないし約２００℃の範囲の高温で反応を実施した。ある実施態様では、反応は、約１４５℃ないし約１７５℃の範囲で行う。密閉反応チャンバー内の残圧は、約６５ｐ.ｓ.ｉないし約１６５ｐ.ｓ.ｉの範囲にある。ある実施態様では、１４５℃で、密閉反応容器、例えば Hastelloy C Parr 反応器中で反応を実施し、残圧１６５ｐ.ｓ.ｉをもたらした。他の例では、１７５℃で、Hastelloy 276 Parr 反応器中で反応を実施し、残圧１５０ｐ.ｓ.ｉをもたらした。

反応混合物を２日間まで反応させてよい。ある実施態様では、約２８時間まで反応を実施する。他の例では、反応時間は約４時間ないし約１８時間である。

ある実施態様では、反応混合物は、１当量の化合物（ＶＩＩＩ）につき、約１当量ないし約６当量の塩基を含む。溶媒の化合物（ＶＩＩＩ）に対する重量比は、約１：２ないし約１：１００である。

反応混合物は、塩基を含有し；その塩基は、アミド基を加水分解し、そのような加水分解ができる任意の塩基であり得る。好ましくは、塩基は強塩基であり、より好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物である。

反応混合物中で使用される溶媒には、水および／または１種またはそれ以上の有機溶媒が含まれ得る。溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,１−オキシビスエタンが含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様では、溶媒は、イソプロパノールまたはメタノールである。

加水分解段階は、化合物（ＩＸ）をもたらす。ある実施態様では、濾過および真空乾燥により生成物を単離する。他の例では、反応混合物に酸を添加して生成物を溶解させ、溶液を濾過し、塩基の添加により生成物を沈殿させ、次いで沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥することにより、生成物を単離する。

段階２では、化合物（ＩＸ）、例えば、Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンを、反応混合物中でメタノールと反応させ、化合物（Ｘ）を形成させる。場合により、反応は、触媒および／または乾燥剤の存在下で実施し得る。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＸ）につき、約２モル当量ないし約１００モル当量のメタノールを含む。他の実施態様では、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＩＸ）につき、約４モル当量ないし約５０モル当量のメタノールを加える。

反応中の反応混合物の温度は、約２５℃ないし約８０℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約５０℃ないし約７０℃の範囲にある。反応混合物は、数日間まで反応させてよい。一例では、反応は、約８ないし約１００時間である。好ましくは、反応時間は、約２４時間ないし約６０時間である。

乾燥剤を使用して、化合物（ＩＸ）のエステル化の速度を高めることができる。乾燥剤の化合物の非限定的な例には、オルトギ酸トリメチル、三酸化硫黄、ポリリン酸、五酸化リン、モレキュラー・シーブ、アルミナ、シリカゲル、硫酸ナトリウム無水物、硫酸マグネシウムなどが含まれる。ある実施態様では、乾燥剤は、オルトギ酸トリメチルである。一例では、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＩＸ）につき約１モル当量ないし約５モル当量の乾燥剤、好ましくは、１モル当量の化合物（ＩＸ）につき、１モル当量ないし約３モル当量の乾燥剤を加える。

触媒は、一般的にブレンステッド酸またはルイス酸として知られている群から選択され得る。ある実施態様では、触媒は硫酸である。ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＸ）につき、約１モル当量ないし約１０モル当量の触媒を含む。

ある実施態様では、反応を固体の炭酸ナトリウムおよび水で中和し、続いて酢酸エチルで溶媒抽出し、次いでそれを分離し、空気乾燥し、メタノールに再溶解し、メタノール溶液中の精製された化合物（Ｘ）を得ることにより、化合物（Ｘ）を単離する。他の実施態様では、反応を１０℃より低く冷却し、トリエチルアミンを添加して、触媒として使用した適当なブレンステッド酸から生じる陰イオンを沈殿させ、沈殿を濾過し、残っている溶液を真空で濃縮することにより、化合物（Ｘ）を単離する。次いで、濃縮溶液を濾過し、溶媒で洗浄し、再度真空により濃縮し、化合物（Ｘ）を得る。

段階３では、化合物（Ｘ）、例えば、Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンメチルエステルを、アクリル酸メチル（アルキル化剤）と、溶媒および塩基の存在下で混合し、化合物（ＸＩ）を形成させる。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（Ｘ）につき、約１モル当量ないし約５モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約５モル当量の塩基を含む。好ましくは、反応混合物に、１モル当量の化合物（Ｘ）につき、約１ないし約３モル当量のアルキル化剤および約１ないし約３モル当量の塩基を加える。溶媒の化合物（Ｘ）に対する比は、重量対体積の基準で、約１：２ないし１：１００であり、好ましくは、溶媒の化合物に対する比は、１：４ないし１：５０である。

反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の実施態様では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間まで反応させてよい。一例では、反応は、約２４時間実施する。他の例では、反応時間は、約２時間ないし約６時間である。

好ましい溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、１,１,２−トリクロロエタン、ジクロロメタン、四塩化炭素およびメタノールである。

ある実施態様では、アクリル酸メチルを、メタノールに分散した化合物（Ｘ）に添加し、トリエチルアミンを添加し、１時間混合した。得られる固体を濾過し、メタノール性溶液を真空で濃縮し、化合物（ＸＩ）を得た。有機溶媒による再結晶、分取的クロマトグラフィー、または、方法の組合せにより、化合物（ＸＩ）をさらに精製し得る。

段階４では、化合物（ＸＩ）、例えば、メチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネートを、溶媒を含有する反応混合物中でアシル化剤と反応させ、レミフェンタニル（化合物（ＶＩ））を形成させる。
好ましくは、アシル化剤は、塩化プロピオニルまたは無水プロピオン酸である。

反応混合物の温度は、約２０℃ないし約８０℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約４０℃ないし約６５℃の範囲にある。反応混合物を、約４時間ないし約１８時間、好ましくは約４時間ないし約８時間反応させてよい。

反応混合物に含有される溶媒は、段階４で起こる反応に対して不活性な任意の溶媒であり得る。そのような溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；４−メチル−２−ペンタノンなどのケテン類；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル類；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例では、反応混合物はアセトニトリルを含有する。

ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＶ）につき、約１モル当量ないし約５０モル当量のアシル化剤を含む。好ましくは、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＩＶ）につき、約２ないし約５モル当量のアシル化剤を加える。溶媒の化合物（ＸＩ）に対する比は、体積対重量の基準で、約１：４ないし約１：２５であり、好ましくは、溶媒の化合物に対する比は、１：４ないし１：１５である。

レミフェンタニルを、濾過および乾燥により回収する。再結晶、溶媒抽出、または、任意の他の方法または当分野の既知方法の組合せにより、生成物を精製し得る。

本発明の他の実施態様では、カルフェンタニル、化合物（ＶＩＩ）の合成方法が提供される。この方法を、下記スキーム８に例示説明する。
スキーム８

カルフェンタニルの製造方法は、カルフェンタニルの製造に使用されるアルキル化化合物がスチレンである段階３を除き、レミフェンタニルのものとほぼ同一である。段階３のアルキル化化合物としてのアクリル酸メチルに代わるスチレンの置き換え以外、上記スキーム７の反応条件は、スキーム８のものと同一である。

スキーム１、５、６、７および８の化合物（Ｉ）の好ましい実施態様を、化合物ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸとして下記で例示説明する。

スキーム２、５、６、７および８の化合物（ＩＩ）の好ましい実施態様は、下記に例示説明する式（ＸＸ）を有するＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンである。

本発明の方法に従い合成される生成物の化合物は、鎮痛剤または麻酔剤の目的で合成オピエートまたはオピオイドとして使用し得る。特に、本発明のレミフェンタニル化合物は、外科手術的処置における麻酔剤として使用でき、ここで、これらの化合物は、有利なことに、外科手術的処置が終了した後短時間で患者が目覚めることを可能にする、ヒトにおける短い半減期を有する。

実施例
以下の例は、本発明をより詳細に例示説明するために提供される。
段階１の実施例
実施例１
化合物（ＸＩＸ）（１０ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（１０ｇ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）の溶液を、１５５℃／７０ｐ.ｓ.ｉ.で４日間、450 mL Hastelloy 276 Parr 反応器中で撹拌した。反応を室温に放冷した後、得られる固体を吸引下で濾過し、イソプロパノールで、次いでエーテルで洗浄し、質量分析でＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される白色粉末８ｇを得た。

実施例２
化合物（ＸＶＩＩ）（２ｇ）、固体水酸化カリウム（４ｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy C Parr 反応器中、１４５℃で４時間、残圧１６５ｐ.ｓ.ｉで加熱した。次いで、反応を外界温度に冷却し、内部圧力を軽減した。反応溶液をＬＣ−ＭＳにより分析した；主生成物は、化合物（ＸＶＩＩ）を表すｍ／ｚ２９６に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有し、トレース量の生成物は、化合物（ＸＸ）を表すｍ／ｚ２２１に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有する。同じ条件下でさらに２４時間反応を継続し、より高い収量のＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンを得た。

実施例３
化合物（ＸＶＩＩ）（０.５ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy C Parr 反応器中、１４５℃で４時間、残圧６５ｐ.ｓ.ｉで加熱した。次いで、反応を外界温度に冷却し、内部圧力を軽減した。反応溶液をＬＣ−ＭＳにより分析した。それは、主生成物が、化合物（ＸＶＩＩ）を表すｍ／ｚ２９６に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有し、かなりの量の生成物が、化合物（ＸＸ）を表すｍ／ｚ２２１に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有することを明らかにした。反応を１７５℃／１５０ｐ.ｓ.ｉでさらに２４時間継続し、Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される、ｍ／ｚ２２１に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有する生成物へのより高い変換をもたらした。

実施例４
化合物（ＸＶＩ）（１ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy C Parr 反応器中、１４５℃で２０時間、残圧６５ｐ.ｓ.ｉで加熱した。次いで、反応を外界温度に冷却し、内部圧力を軽減した。反応溶液をＬＣ−ＭＳにより分析し、主生成物がＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンを表すｍ／ｚ２２１に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有し、十分な量の生成物が、Ｎ−メチルアニリンを表すｍ／ｚ１０８に［Ｍ＋Ｈ］^＋ピークを有することが明らかになった。

実施例５
化合物（ＸＶＩ）（５ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（２ｇ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy C Parr 反応器中、１５５℃で２０時間、残圧６５ｐ.ｓ.ｉで加熱した。反応を外界温度に冷却し、内部圧力を軽減した。固体を濾過し、陰圧下で乾燥し、質量分析によりＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される白色粉末３.２３ｇを得た。

実施例６
化合物（ＸＩＸ）（１００ｇ）、水酸化ナトリウムペレット（４８.７５ｇ）およびイソプロパノール（２５０ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy C Parr 反応器中、１５５℃で１８時間、残圧６５ｐ.ｓ.ｉで加熱した。次いで、反応を外界温度に冷却し、内部圧力を軽減した。反応スラリーを１ｌのビーカーに注いだ。反応器を水２００ｍＬですすぎ、反応器中に残っている固体を溶解させた。水のすすぎ液をビーカーに添加した。スラリー中の固体を濃塩酸の添加により溶解した。十分な塩酸を添加し、ｐＨを約２−３に調節した。次いで、溶液を５０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。沈殿が生じ、固体を濾過し、水で洗浄し、１００℃で真空オーブン中、３日間にわたり乾燥し、Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される白色粉末６０ｇを得た。

実施例７
化合物（ＸＩＸ）（８０ｇ；９２.５％アッセイ；０.２ｍｏｌｅ）、エタノール（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウムペレット（３９ｇ；０.９７５ｍｏｌｅ）の溶液を、Parr 撹拌圧力反応器中に入れた。密閉した反応器を窒素でパージし、１５５℃に加熱した。得られた圧力は、１１０−１２０ｐ.ｓ.ｉであった。反応溶液をこの温度と圧力で１８時間撹拌した。加熱を取り止め、反応容器を約５０℃に放冷した。反応器を開けて残圧を軽減した。反応スラリーを１ｌのビーカーに注いだ。反応器を水２００ｍＬですすぎ、反応器中に残っている固体を溶解した。水のすすぎ液をビーカーに添加した。ビーカー中の溶液のｐＨを塩酸の添加により約ｐＨ１.５に調節し、一方で、ゆっくりとした酸の添加および浴の冷却により、溶液の温度を２０−４０℃に制御した。透明な明るい茶色の溶液を得た。約１２０ｍＬの塩酸を要した。酸の添加中に、溶液から二酸化炭素が発生した。２５％水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと添加することにより、ｐＨを約７−９に調節した。塩基の添加中に固体が沈殿した。得られるスラリーを０−１０℃に冷却し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを水５０ｍＬで洗浄し、次いでエタノール５０ｍＬで２回洗浄した。エタノール洗浄は、固体から茶色を取り除き、固体を乾燥し易くした。固体を７５℃で終夜乾燥した。この反応により、Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシン４２.４ｇを得た。

実施例８
化合物（ＸＩＸ）（５０ｇ）、水酸化ナトリウムペレット（１６.２５ｇ）およびイソプロパノール（２５０ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy 276 Parr 反応器に注ぎ、１５５℃／７０ｐ.ｓ.ｉ.で終夜撹拌した。反応を室温に放冷し、得られる固体を吸引下で濾過し、イソプロパノールで洗浄し、エタノールで洗浄し、エーテルで洗浄し、液体クロマトグラフィーによりＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される白色粉末３４.９ｇを得た。

実施例９
化合物（ＸＩＸ）（１００ｇ）、水酸化ナトリウム（４８.８ｇ）およびエタノールグレード３Ａ（２５０ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy 276 Parr 反応器に注ぎ、次いで、それを窒素でパージし、１５５℃／１１５ｐ.ｓ.ｉ.で１８時間撹拌した。反応を５０℃に冷却した後、内容物を１ｌのビーカーに移し、反応器を水２５０ｍＬですすぎ、次いでそれをビーカーに添加した。十分な濃塩酸を滴下して添加し、ｐＨを約１.５に調節した。全固体が溶解した。溶液を濾過し、ｐＨを２５％水酸化ナトリウム溶液で約９−１０に調節した。塩基の添加中に固体が沈殿した。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、続いて７５℃で乾燥し、液体クロマトグラフィーでＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される白色固体５６.８ｇを得た。

実施例１０
化合物（ＸＶＩ）（２０ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（１０ｇ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の溶液を、450 mL Hastelloy 276 Parr 反応器に注ぎ、１５５℃／７０ｐ.ｓ.ｉ.で１日撹拌した。反応を室温に冷却し、固体を吸引下で濾過し、イソプロパノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、液体クロマトグラフィーによりＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンと同定される白色粉末１１.３２ｇを得た。

段階２の実施例
実施例１１
Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシン（２０ｇ）を、撹拌によりメタノール（３５０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液の温度が６５℃より低いままであるように、懸濁液に硫酸（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応溶液を６５℃で終夜撹拌した。溶液を１０℃より低く氷浴中で放冷した。溶液が２０℃より低い温度で維持されるように、トリエチルアミン（６０ｍＬ）を滴下して添加した。固体が溶液から析出した。固体（硫酸トリエチルアンモニウム）を吸引濾過した。残っている溶液を真空で濃縮し、琥珀色の油状物１００ｇを得た。油状物を、シリカゲル１００ｇを通し、塩化メチレン（１０００ｍＬ）でそれを洗浄することにより、濾過した。塩化メチレン溶液を真空下で濃縮し、質量分析でＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンメチルエステルと同定される明茶色の油状物４９ｇを得た。

段階２および３の実施例
実施例１２
Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンナトリウム塩（１５ｇ）を、撹拌しながらメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物が６５℃より低い温度に維持されるように、硫酸（９ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応溶液を６５℃で３日間撹拌した。固体の重炭酸ナトリウム（１０ｇ）を添加し、続いて水約３０ｍｌを添加した。生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を分離し、空気乾燥した。得られる残渣をメタノールに分散させた。メタノール溶液は、質量分析でＮ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンメチルエステルと同定される所望の生成物を排他的に含有した。メタノール溶液を１０℃より低く冷却し、アクリル酸メチル（６ｇ）をゆっくりと添加し、温度を４０℃より低く維持した。溶液を３０分間撹拌し、次いで溶液を室温に冷却した。トリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノール性溶液を真空下で濃縮した。生成物を質量分析によりメチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネートと同定した。

実施例１３
硫酸（５５ｇ）を、Ｎ−フェニル−α−（４−ピペリジノ）グリシンナトリウム塩（４０ｇ）、メタノールＡＲ（７５０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（２５０ｍＬ）の懸濁液に、懸濁液の温度が４５℃より低いままであるように、ゆっくりと添加した。懸濁液を還流で４８時間撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。反応を１５−２５℃に冷却し、メタノール（１２０ｍＬ）中の２５％ナトリウムメトキシドを懸濁液に添加し、その間、懸濁液の温度を１０−１５℃に冷却した。アクリル酸メチル（２０ｍＬ）を懸濁液に添加し、室温に温まらせ、次いで４０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。得られる固体を濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。残っている溶液を濃縮し、水（５００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、桃色固体４０.４ｇを得た。桃色固体をジクロロメタン２５０ｍＬに再溶解し、シリカゲル（７０ｇ）を含有する漏斗を通して濾過し、生成物を酢酸エチル２ｌで溶出した。酢酸エチル溶液を真空下で蒸発乾固し、メチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネートと同定される白色固体３５ｇを得た。

段階４の実施例
実施例１４
メチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネート（１ｇ）を、アセトニトリル２５ｍＬに溶解した。塩化プロピオニル（１ｍＬ）を溶液に添加し、次いでそれを６５℃で１８時間撹拌した。沈殿が起こった。溶液を真空下で濃縮し、アセトン５０ｍＬを塊状反応物に添加し、生成物を分散させた。固体を吸引濾過し、ＨＰＬＣ−ＵＶでレミフェンタニル塩酸塩と特徴付けられる白色固体０.８ｇを得た。

実施例１５
メチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネート（９０ｍｇ）を、無水アセトニトリル５ｍＬに溶解した。約０.０３ｍＬの塩化プロピオニルを溶液に添加し、次いでそれを１時間撹拌した。１時間後、λ２１０ｎｍのＬＣ−ＵＶは、約６０％のレミフェンタニルへの変換を示した。溶液をさらに４時間室温で撹拌し、それは、約７０％の変換をもたらした。溶液を５０℃に加熱し、２日間反応させた。２日後、溶液のアリコートをＬＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＵＶ分析に付し、それは、ほぼ完全なレミフェンタニルへの変換を示し、いくらかの不純物がλ２５４ｎｍに検出された。重炭酸ナトリウムの飽和溶液で溶液を中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、淡黄色油状物を得た。油状物をイソプロピルアルコール２ｍＬに溶解し、それに濃塩酸（０.５ｍＬ）を添加した。沈殿が起こり、溶液を冷蔵庫で１時間冷却し、その後濾過し、オフホワイト色粉末０.０５ｇ（収率４３％）を得た。この粉末をＬＣ−ＵＶにより分析し、レミフェンタニルと同定した。

略号および定義
用語「アシル」は、有機酸、例えば有機カルボン酸のＣＯＯＨから、ヒドロキシルの除去後の残基により提供されるラジカル、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ_２８、Ｒ_２８Ｏ−、Ｒ_２８Ｒ_２９Ｎ−またはＲ_２９Ｓ−であり、Ｒ_２８は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、Ｒ_２９は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）である。そのようなアシルラジカルの例には、アルカノイルおよびアロイルラジカルが含まれる。低級アルカノイルラジカルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。

用語「アルケニル」は、２個ないし約２０個の炭素原子、または、好ましくは、２個ないし約１２個の炭素原子の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のラジカルである。より好ましいアルキルラジカルは、２個ないし約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、また、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルでもある。

用語「シクロアルキル」または「環状アルキル」は、３個ないし１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルである。より好ましいシクロアルキルラジカルは、３個ないし約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

用語「置換シクロアルキル」または「置換環状アルキル」は、シクロアルキルの任意の炭素への１個またはそれ以上の水素原子が他の基により置き換えられているシクロアルキルである。その基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、シリル、チオおよびこれらの組合せであり得る。そのようなラジカルの例には、ブロモシクロヘキシルおよびメチルシクロペンチルが含まれる。

用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、１個ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有ラジカルである。より好ましいアルコキシラジカルは、１個ないし６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。

用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合した１個またはそれ以上のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカル、即ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成しているものである。「アルコキシ」ラジカルは、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個またはそれ以上のハロ原子でさらに置換され、ハロアルコキシラジカルを提供してもよい。より好ましいハロアルコキシラジカルは、１個ないし６個の炭素原子および１個またはそれ以上のハロラジカルを有する「低級ハロアルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。

用語「アリール」または「アラ（ar）」は、本明細書において単独で、または他の基の一部として使用されるとき、置換されていることもある同素環式（homocyclic）芳香族性基、好ましくは環部分に６個ないし１２個の炭素を含有する単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。

用語「アミノ」は、本明細書において単独で、または他の基の一部として使用されるとき、部分−ＮＲ_３０Ｒ_３１（式中、Ｒ_３０およびＲ_３１は、独立してヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）を示す。

用語「ハロゲン化物」「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において単独で、または他の基の一部として使用されるとき、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。

用語「複素環」または「複素環式」は、本明細書において単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環に有する、好ましくは、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５個ないし７個の原子を各環に有する、置換されていることもある、完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の芳香族性または非芳香族性の基を示す。より好ましくは、複素環の基は、１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例示的な複素環には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどの複素芳香族が含まれる。例示的な置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

用語「複素芳香族」は、本明細書において単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある芳香族の基を示す。複素芳香族の基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例示的な複素芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが含まれる。例示的な置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用されるとき、炭素および水素の元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの、他の脂肪族または環式炭化水素の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分も含まれる。断りのない限り、これらの部分は、１個ないし１８個の炭素原子を含む。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、ヘキシルなどを含む。

本明細書で記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、第３級アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。

本発明の要素または好ましい実施態様を紹介するとき、冠詞「ある（a）」「ある（an）」「その（the）」および「該（said）」は、１つまたはそれ以上の要素があることを意味すると意図する。用語「含む（comprising）」「含む（including）」および「有する（having）」は、包含的であると意図しており、列挙した要素の他にさらなる要素があり得ることを意味する。

上記を参照して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られたことが理解されるであろう。本発明の範囲から逸脱せずに、上記の方法および生成物において様々な変更を成し得るので、上記の説明に含まれ、添付の図面に示される全ての事項は、例示説明として、限定的意味ではなく、解釈される。

Claims

オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の製造方法であって、式：

を有する化合物（Ｉ）を、溶媒の存在下で塩基と反応させ、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｍは水素または陽イオンである）
を有する中間体化合物（ＩＩ）を形成させ；
中間体化合物（ＩＩ）を、アルコール（Ｒ_６ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）を形成させ；
中間体化合物（ＩＩＩ）を、アルキル化剤と反応させ、中間体化合物（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_７はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させ；
中間体化合物（ＩＶ）を、アシル化剤と反応させ、式：

（式中、Ｒ_８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、Ｒ_９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を有する化合物（Ｖ）を形成させることを含む、方法。
中間体の合成方法であって、式：

を有する化合物（Ｉ）を、溶媒の存在下で塩基と反応させ、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｍは水素または陽イオンである）
を有する中間体化合物（ＩＩ）を形成させることを含む、方法。
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：

（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｍは水素または陽イオンである）
を有する中間体化合物（ＩＩ）を、アルコール（Ｒ_６ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される）を形成させることを含む、方法。
Ｒ_１が、Ｈ、Ｒ_１０Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ_１１Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ_１１Ｒ_１０−、Ｒ_１０Ｏ（Ｏ）ＣＲ_１２−、Ｒ_１１Ｒ_１０Ｏ（Ｏ）ＣＲ_１２−、Ｒ_１１（Ｏ）ＣＯＲ_１２−、Ｒ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−、Ｒ_１１Ｒ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−、Ｒ_１０（Ｏ）ＣＲ_１３ＯＲ_１２−またはＲ_１１（Ｏ）ＣＲ_１３ＯＲ_１２−であり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、独立して、Ｈ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、Ｒ_１４ＯＲ_１５−またはＲ_１６Ｒ_１５−であり；
Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ_１１が複素環であり；
Ｒ_１４およびＲ_１５が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、
Ｒ_１６が、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたは複素環である、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
Ｒ_１が、Ｈ、Ｒ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−またはＲ_１０Ｏ（Ｏ）Ｃ−であり；Ｒ_２が、置換または非置換のアリールであり；Ｒ_３が、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ_４がＨであり；Ｒ_５がフェニルであり；そして、Ｒ_１０およびＲ_１２がアルキルである、請求項４に記載の方法。
Ｒ_１がＨまたはＲ_１０（Ｏ）ＣＯＲ_１２−であり；そして、Ｒ_２がフェニルである、請求項５に記載の方法。
Ｒ_３がＨまたはメチルであり；Ｒ_１０がエチルであり；そして、Ｒ_１２がメチルである、請求項６に記載の方法。
Ｒ_１がＲ_１０Ｏ（Ｏ）Ｃ−であり；そして、Ｒ_２がフェニルである、請求項５に記載の方法。
Ｒ_３がＨまたはメチルであり；そして、Ｒ_１０がエチルである、請求項８に記載の方法。
Ｍが、ナトリウム、カリウムまたはリチウムからなる群から選択される金属陽イオンである、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
中間体化合物（ＩＩ）を、アルコール（Ｒ_６ＯＨ）と反応させて中間体化合物（ＩＩＩ）を形成させる前に、酸と反応させることをさらに含む、請求項１または請求項３ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
該溶媒が、水、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロエタン、トリエチルアミン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、４−メチル−イソプロパノール、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタン、ニトロベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１１のいずれかに記載の方法。
該溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
化合物（ＩＩ）が、約１２０℃ないし約２００℃の温度で形成される、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１３のいずれかに記載の方法。
化合物（ＩＩ）が密閉反応チャンバー中で形成される、請求項１４に記載の方法。
該密閉反応チャンバー中の圧力が、約４ａｔｍないし約１２ａｔｍである、請求項１５に記載の方法。
該塩基が強塩基である、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１６のいずれかに記載の方法。
該塩基が、金属水酸化物、金属水素化物、アミン、水酸化アンモニウムおよび第四級水酸化アルキルアンモニウムからなる群から選択される、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１６のいずれかに記載の方法。
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムからなる群から選択される、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１６のいずれかに記載の方法。
化合物（ＩＩ）の形成の反応時間が、約４ないし約４８時間である、請求項１、請求項２または請求項４ないし請求項１９のいずれかに記載の方法。
Ｒ_６が、Ｒ_１７ＯＲ_１８−、Ｒ_１９Ｒ_１８−またはＲ_２０Ｒ_１８−であり、Ｒ_１７およびＲ_１８が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_１９が、アリールまたは置換アリールであり、そして、Ｒ_２０が、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたは複素環である、請求項１または請求項３ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
Ｒ_６がアルキルである、請求項２１に記載の方法。
Ｒ_６がメチルまたはエチルである、請求項２２に記載の方法。
化合物（ＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させ、中間体化合物（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_７はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
化合物（ＩＶ）を、アシル化剤と反応させ、式：

（式中、Ｒ_８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９であり、Ｒ_９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物（Ｖ）を形成させることをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
Ｒ_７が、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、２−フェニルエチル、２−（２−チエニル）エチルおよび２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルからなる群から選択される、請求項１または請求項４ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
Ｒ_７が、Ｒ_２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２−、Ｒ_２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２−、Ｒ_２１ＯＲ_２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２−、Ｒ_２４Ｒ_２２−またはＲ_２５Ｒ_２２−であり；Ｒ_２１、Ｒ_２２およびＲ_２３が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ_２４が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；そして、Ｒ_２５が複素環である、請求項１または請求項４ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
化合物（ＩＩＩ）が触媒の存在下で形成される、請求項１および請求項３ないし請求項２７のいずれかに記載の方法。
該触媒がブレンステッド酸またはルイス酸である、請求項２８に記載の方法。
化合物（ＩＩＩ）が乾燥剤の存在下で形成される、請求項１および請求項３ないし請求項２９のいずれかに記載の方法。
アルキル化剤が、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ハロゲン化フェニルエチル、トシレート、メシレート、スチレンおよび置換スチレンからなる群から選択される、請求項１および請求項４ないし請求項３０のいずれかに記載の方法。
アルキル化剤がアクリル酸メチルである、請求項３１に記載の方法。
アシル化剤が、塩化エタノイル、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸、メチルケテン、塩化ブタノイルおよびアルキル酸シアン化物（an alkyl acid cyanide）からなる群から選択される、請求項１および請求項４ないし請求項３２のいずれかに記載の方法。
アシル化剤が塩化プロピオニルまたは無水プロピオン酸である、請求項３３に記載の方法。
化合物（Ｖ）がレミフェンタニルまたはカルフェンタニルである、請求項１、請求項４ないし請求項２３および請求項２５ないし請求項３４のいずれかに記載の方法。
青酸化合物を使用しない、請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の方法。