CN115925615A - 一种光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种光学纯2‑甲基哌啶‑5‑胺的制备方法，以外消旋的6‑甲基‑3‑哌啶甲酸酯为原料，和手性酸反应进行拆分后，得到光学纯的式III中间体，再经过碱化、氨基保护、酰胺化、霍夫曼重排反应，最终以高收率，高光学纯度得到合成药物利特昔替尼的重要中间体光学纯2‑甲基哌啶‑5‑胺。本发明原料价廉易得，合成路线条件温和，容易进行工业化的大规模生产。

Description

一种光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法。

背景技术

利特昔替尼(Ritlecitinib，PF-06651600)是辉瑞公司开发的一款新一代口服靶向共价激酶抑制剂，对Janus激酶3(JAK3)和表达于肝细胞癌(TEC)激酶家族中的酪氨酸激酶成员具有高选择性，能够抑制白细胞介素-15(IL-15)和CD-8细胞因子的信号传导，这两种细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。Ritlecitinib于2018年9月获得美国FDA授予治疗斑秃的突破性疗法认定，同时也正在进行治疗白癜风、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等的研究评估。

2022年6月7日，CDE公示拟将辉瑞的Ritlecitinib胶囊纳入突破性治疗，用于治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)。

其中光学纯的2-甲基哌啶-5-胺是合成利特昔替尼的关键中间体，其结构式为：

P为氨基保护基。

文献J.Med.Chem.2017,60,1971-1993和专利WO2015083028报道了该化合物的制备方法，其中与本发明相关的制备方法，其具体合成路线如下：

该路线中获得关键中间体的方法是通过超临界色谱(SFC)分离，且得到含有目标物的一对对映异构体混合物。收率低，成本高，不适于大量制备。

日本专利JP2019017295中，公开了以生物酶催化为关键步骤，将消旋的6-甲基-3-哌啶甲酰胺拆分为手性酰胺和其对映异构体的羧酸，后经霍夫曼降解得到该关键中间体，其具体合成路线如下：

但该方法生物酶催化转化效率低，耗时长(45℃反应5天)，无法规模化生产。

文献Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880及专利WO2020084435公开了该关键中间体的制备方法，其具体合成路线如下：

该方法使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂进行拆分。拆分剂价格昂贵，同时文献也报道了使用该拆分剂时存在剧烈放热现象，生产时控制不好存在很大的安全隐患。

中国专利CN201911417506公开了该关键中间体的制备方法，其具体合成路线如下：

该方法与上述路线类似，只是拆分剂相对易于获得。但是最后一步拆分，势必会造成大量物料浪费，导致成本过高。

文献Tetrahedron 2021，101，132503报道了以叔丁氧羰基保护的非天然D-构型焦谷氨酸为起始原料，经甲基格氏试剂加成，还原酯基，甲磺酰基保护，苄胺环化，脱除叔丁氧羰基保护基后用N-乙酰基-L-亮氨酸进行拆分，得到该关键中间体的非对映异构体盐，其具体合成路线如下：

该路线冗长复杂，操作繁琐，格氏反应需无水无氧条件，操作要求高。而且同样存在最后一步拆分，成本较高。

因此，需要开发一种新的合成光学纯2-甲基哌啶-5-胺的方法，要求操作简单，原料易得经济，产品纯度高，收率高，以满足此类药物化合物中间体的大量需求。

发明内容

为了克服现有技术中还缺乏一种经济有效，适合工业化大规模制备光学纯2-甲基哌啶-5-胺的合成方法。本发明提出了一种新的合成策略，是通过手性酸和外消旋的6-甲基-3-哌啶甲酸酯反应，一步高纯度、高收率地得到具有中间产物式III化合物，在进行后续反应可以方便，高效地得到光学纯2-甲基哌啶-5-胺。

为解决上述问题，本发明提供了以下技术方案：

一种光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法，合成路线如下：

其中A-H表示手性酸，-COOR表示酯基，P表示氨基保护基。

进一步地，所述手性酸选自D-酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-扁桃酸、D-樟脑磺酸中的至少一种。

进一步地，R选自C1-6的烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10的芳基，C4-10的杂环基，所述杂环基中杂原子为P，S，O，N中的至少一种。

进一步地，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；所述C2-6的烯基选自乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基；所述C2-6炔基选自乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基；所述C6-10的芳基选自苯基、萘基；所述C4-10的杂环基选自四氢吡喃基、二氧六环基、氧杂环丁基、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、吡啶基。

R中的H原子任选被卤素、硝基、氰基、烷氧基、羟基、氨基取代。

在本发明一个更为具体的技术方案中，所述光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法包括以下步骤：

(S1)外消旋的6-甲基-3-哌啶甲酸酯，即式II化合物，在溶剂中，在升温条件下与手性酸反应形成非对映体盐，降温，光学纯度的式III化合物的盐从体系析出；

(S2)加入碱使式III化合物碱化，游离出哌啶胺化合物，为式IV化合物；

(S3)加入氨基保护剂，将式IV化合物的氨基保护，得到式V化合物；

(S4)式V化合物和氨源反应，得到酰胺化合物，即式VI化合物；

(S5)式VI化合物经过霍夫曼降解反应，得到目标产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺，即式I化合物。

优选地，步骤(S1)中，式II化合物和手性酸的摩尔比为1：1-1.5，优选地，式II化合物和手性酸的摩尔比为1：1.1-1.3。手性酸相对过量，尽可能使式II化合物全部参与反应。

优选地，步骤(S1)中，所述升温没有特别的限定，一般可以升温至溶剂的沸点，即加热回流的状态，根据不同溶剂，会有不同的升温温度，一般在60-90℃之间。所述降温，是降温至-15至10℃，进一步优选地，所述降温，是降温至-10至5℃。

优选地，步骤(S1)得到非对映体盐后，如果未达到光学纯度，进行重结晶以进一步提高光学纯度。所述达到光学纯度是e.e.值大于90％，优选e.e.值大于95％，更优选e.e.值大于97％。

优选地，步骤(S1)中，所述析出和/或重结晶的溶剂选自甲苯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙腈的一种或多种。

进一步地，步骤(S1)中，溶剂的用量是使式II化合物在体系中浓度为0.5-1M；在重结晶时，所用溶剂和待重结晶物质的体积质量比为6-8：1(mL：g)。重结晶溶剂用量不宜过多，否则收率降低；用量也不宜过少，否则光学纯度不够。

进一步优选地，重结晶的溶剂为乙酸异丙酯和酮类溶剂按照体积比1-2：1-2的混合溶剂。所述酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮中的至少一种。发明人预料不到地发现，乙酸异丙酯和酮类溶剂的混合溶剂作为步骤(S1)中重结晶的溶剂，高光学纯度的产物收率更高。即通过复配的溶剂达到了同时提高产物光学纯度和收率。发明人发现，步骤(S1)通过手性酸拆分剂拆分后，光学纯度还不够，需要进一步重结晶提高光学纯度。但是重结晶时，产物损失往往较多，是制约本发明合成路线收率的一个重要因素。发明人预料不到地发现，使用乙酸异丙酯和酮类溶剂的混合溶剂作为重结晶溶剂，能够再保证产物光学纯度的情况下，明显地改善了收率。

进一步地，步骤(S2)中，所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、氨水中的至少一种，所述盐是钾盐、钠盐、铵盐中的至少一种；所述有机碱为有机胺，具体选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的至少一种。

进一步地，步骤(S3)中，所述氨基保护剂选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸乙酯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄溴、苄溴中的至少一种；氨基保护基P相应地为上述氨基保护剂反应后的基团；氨基保护剂的用量是式IV化合物物质的量的1.1-1.5倍。步骤(S3)的反应温度是0-25℃，优选10-15℃。

进一步地，步骤(S4)中，所述氨源选自氨水、氨气、甲酰胺中至少一种；步骤(S4)的反应温度是60-100℃。

步骤(S5)中是一个典型的霍夫曼降解反应(又名霍夫曼重排，Hofmannrearrangement)，其反应条件为本领域所熟知。是式VI的酰胺化合物在次氯酸钠和/或次氯酸钾的强碱溶液中加热反应，脱去羰基生成伯胺的反应。加入次氯酸钠和/或次氯酸钾时，是在低温(0-10℃)缓慢加入(0.5-1h内滴加完毕)，之后反应体系升温至50-70℃反应2-3h完成。

进一步地，步骤(S3)、(S4)、(S5)中，反应体系的溶剂没有特别的限定，能够充分溶解物料，使反应顺利发生即可。在本发明一个具体实施方式中，步骤(S3)、(S4)、(S5)中溶剂选自甲苯、叔丁基甲基醚、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

进一步地，步骤(S2)、(S3)、(S4)、(S5)中，产物的提纯手段为本领域所熟知，比如萃取，重结晶，柱层析等。

更进一步地，对于萃取，萃取所用溶剂为甲苯、叔丁基甲基醚、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种。结晶的溶剂选自甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正庚烷中的至少一种。

本发明通过新的合成路线，利用获得容易的手性酸作为拆分剂，可以简单，高效获得光学纯度的原料，继续进行反应，最终以高收率，高光学纯度得到产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺。作为利特昔替尼药物合成的重要中间体，可以降低目前合成方法的成本，具有很好的工业化前景。

附图说明

图1是实施例3所得产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺(P为Boc)的¹HNMR谱图；

图2是实施例3所得产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺(P为Boc)的LC-MS图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于具体实施例。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

其中，Cbz为苄氧羰基,。

(S1)、将外消旋的6-甲基-3-哌啶甲酸甲酯，即式Ⅱ化合物(157.2g,1.0mol)和D-酒石酸(150.1g，1.0mol)加入到1000mL甲醇中，加热升温至回流，直到体系变为澄清。缓慢降温至室温，体系有大量固体析出。继续搅拌1小时，过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干后得式Ⅲa化合物(146.0g)，收率47.5％。e.e.值92.6％。

将得到的固体用1168mL异丙醇重结晶一次，得到固体式Ⅲa化合物(99.7g)，收率68.3％。e.e.值98.1％。

(S2)、将式Ⅲa化合物(100g,0.33mol)溶于水中(300mL)，冰水浴冷却下分批加入碳酸氢钠粉末，并测定pH值。待呈碱性后，继续搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取。分出有机相后经过干燥、减压浓缩得式Ⅳ化合物(51.0g)，收率99.0％。

(S3)、将碳酸钠(12.7g,0.12mol)溶液分批加入到式Ⅳ化合物(10.0g,0.06mol)的二氧六环溶液中，冰水浴冷却至10℃以下，滴加氯甲酸苄酯(11.9g,0.07mol)。滴加完成后，自然回温至室温，继续反应2h。加入乙酸乙酯萃取。分出有机相后经过干燥、减压浓缩得式Ⅴa化合物(16.0g)，收率86.3％。

(S4)、将式Ⅴa化合物(10g,0.034mol)溶于甲醇(20mL)，加入氨水(20mL)。密封反应器，升温加热至80℃，搅拌过夜。减压浓缩部分甲醇，冷却至10℃以下，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用冰水洗涤后干燥得式Ⅵa化合物(8.3g)，收率87.4％。

(S5)、将式Ⅵa化合物(5.0g，18.0mmol)加入到20％氢氧化钠溶液(30mL)中。控温0-5℃滴加次氯酸钠溶液，滴完后保温搅拌3h。反应体系升温至50℃，搅拌反应2小时。降温至15-20℃，用盐酸调节PH＝9-10，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相后经过干燥、减压浓缩得粗品，正庚烷重结晶得式Ⅰa化合物(3.5g)，收率78.3％。e.e.值99.4％；HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.37(m,5H),5.07(s,2H),4.31(m,1H),4.00(d,J＝9.42Hz,1H),3.19(m,2H),1.81(m,2H),1.57(m,2H),1.10(d,J＝6.84Hz,3H)；LC-MS(EI):m/z＝249.16。

实施例2：

其中，Bn为苄基。

(S1)、控温20～25℃，将溶于乙酸异丙酯的扁桃酸(15.2g，0.1mol)溶液滴加进式Ⅱ化合物(15.7g,0.1mol)的乙酸异丙酯溶液中，加热升温至回流，搅拌反应1小时。缓慢降温至0～10℃，体系有大量固体析出。继续搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，烘干后得式Ⅲb化合物(16.4g)，收率53.1％。e.e.值86.2％。

将得到的固体用100mL乙酸异丙酯重结晶一次，得到固体式Ⅲb化合物(g)，收率68.5％。e.e.值97.5％。

(S2)、将式Ⅲb化合物(10.0g,32.3mmol)溶于水中(30mL)，冰水浴冷却下滴加30％氢氧化钠溶液，并测定pH值。待呈碱性后，继续搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取。分出有机相后经过干燥、减压浓缩得式Ⅳ化合物(5.0g)，收率98.5％。

(S3)、将碳酸钾(6.6g,47.7mmol)粉末和溴化苄(6.5g,38.2mmol)加入到式Ⅳ化合物(5.0g,31.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中。室温继续反应12h。加入乙酸乙酯和水稀释反应体系，分出有机相后经过干燥、减压浓缩得式Ⅴb化合物(7.2g)，收率91.5％。

(S4)、将式Ⅴb化合物(5.0g,20.2mmol)溶于二氧六环(40mL)，通入氨气至饱和。加入催化量甲醇钠，升温加热至60～65℃反应8小时。减压浓缩部分溶剂，加水析出固体。冷却至10℃以下，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用冰水洗涤后干燥得式Ⅵb化合物(4.3g)，收率91.6％。

(S5)、将式Ⅵb化合物(3.0g，12.9mmol)加入到30％氢氧化钠溶液(20mL)中。控温0-5℃滴加11％次氯酸钠溶液，滴完后保温搅拌3h。反应体系升温至50℃，搅拌反应2小时。降温至15-20℃，用盐酸调节PH＝9～10，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相后经过干燥、减压浓缩得粗品式Ⅰb。经减压蒸馏得式Ⅰb化合物(1.9g)，收率72.0％。e.e.值99.1％，LC-MS(EI):m/z＝205.17。

实施例3

Boc为叔丁氧羰基。

(S1)、控温20～25℃，将溶于四氢呋喃的N-Boc-D-亮氨酸(23.1g，0.1mol)溶液滴加进式Ⅱ化合物(15.7g,0.1mol)的四氢呋喃溶液中，加热升温至回流，搅拌反应1小时。缓慢降温至0～10℃，体系有大量固体析出。继续搅拌1小时，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗，烘干后得式Ⅲc化合物(21.1g)，收率54.3％。e.e.值82.7％。

将得到的固体用160mL丙酮重结晶一次，得到固体式Ⅲc化合物(14.0g)，收率66.4％。e.e.值98.3％。

(S2)、将式Ⅲc化合物(10.0g,25.7mmol)溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(3.1g,30.8mmol)。室温下继续搅拌1小时，过滤，得式Ⅳ化合物溶液直接用于下步反应。

(S3)、将三乙胺(3.1g,30.8mmol)加入到上步得到的式Ⅳ化合物溶液中。冰水浴冷却下，滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g,28.3mmol)。室温继续反应6h。反应液依次用水、1％盐酸洗涤后经过干燥、减压浓缩得式Ⅴc化合物(6.2g)，收率93.6％。

(S4)、将式Ⅴc化合物(5.0g,19.4mmol)和甲酰胺(8.6g,0.19mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中。控温25℃以下滴加28％甲醇钠甲醇溶液(7.5g,38.8mmol)。滴完后升温至60～65℃反应8小时。反应体系中加水析出固体。冷却至10℃以下，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用冰水淋洗后干燥得式Ⅵc化合物(4.1g)，收率87.0％。

(S5)、将式Ⅵc化合物(3.0g，12.4mmol)加入到15％氢氧化钠溶液(20mL)中。控温0-5℃滴加11％次氯酸钠溶液，滴完后保温搅拌3h。反应体系升温至70℃，搅拌反应1小时。降温至15-20℃，用盐酸调节pH＝9，加入二氯甲烷萃取，分出有机相后经过干燥、减压浓缩得粗品式Ⅰc。经正庚烷结晶得式Ⅰc化合物(1.8g)，收率67.8％。e.e.值99.6％；HNMR(600MHz,CD₃OD)δppm 4.77(br,2H),4.33(m,1H),3.79(m,1H),3.11(dd,J₁＝13.8Hz,J₂＝2.7Hz,1H),3.01(m,1H),2.00(m,1H),1.90(m,1H),1.50(m,1H),1.47(s,9H),1.33(m,1H),1.14(d,J＝6.96Hz,3H)；LC-MS(EI):m/z＝215.23。

图1是实施例3所得产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺(P为Boc)的¹HNMR谱图。

图2是实施例3所得产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺(P为Boc)的LC-MS图。

实施例4

其他条件和操作与实施例3相同，区别在于步骤(S1)中重结晶所用溶剂由丙酮替换为等体积的丙酮和乙酸异丙酯按照体积比1:1的混合溶剂。重结晶后，收率74.7％，e.e.值99.5％

实施例5

其他条件和操作与实施例3相同，区别在于步骤(S1)中重结晶所用溶剂由丙酮替换为等体积的丙酮和乙酸异丙酯按照体积比1:2的混合溶剂。重结晶后，收率73.4％，e.e.值99.4％

实施例6

其他条件和操作与实施例3相同，区别在于步骤(S1)中重结晶所用溶剂由丙酮替换为等体积的丙酮和乙酸异丙酯按照体积比2:1的混合溶剂。重结晶后，收率72.9％，e.e.值99.5％

实施例7

其他条件和操作与实施例3相同，区别在于步骤(S1)中重结晶所用溶剂由丙酮替换为等体积的丙酮和异丙醇按照体积比1:1的混合溶剂。重结晶后，收率68.2％，e.e.值99.4％。

实施例8

其他条件和操作与实施例3相同，区别在于步骤(S1)中重结晶所用溶剂由丙酮替换为等体积的乙酸异丙酯和异丙醇按照体积比1:1的混合溶剂。重结晶后，收率67.1％，e.e.值99.2％。

Claims (10)

1.一种光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

其中A-H表示手性酸，-COOR表示酯基，P表示氨基保护基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性酸选自D-酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-扁桃酸、D-樟脑磺酸中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自C1-6的烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10的芳基，C4-10的杂环基，所述杂环基中杂原子为P，S，O，N中的至少一种；R中的H原子任选被卤素、硝基、氰基、烷氧基、羟基、氨基取代；

进一步地，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；所述C2-6的烯基选自乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基；所述C2-6炔基选自乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基；所述C6-10的芳基选自苯基、萘基；所述C4-10的杂环基选自四氢吡喃基、二氧六环基、氧杂环丁基、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、吡啶基。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(S1)外消旋的6-甲基-3-哌啶甲酸酯，即式II化合物，在溶剂中，在升温条件下与手性酸反应形成非对映体盐，降温，光学纯度的式III化合物的盐从体系析出；

(S2)加入碱使式III化合物碱化，游离出哌啶胺化合物，为式IV化合物；

(S3)加入氨基保护剂，将式IV化合物的氨基保护，得到式V化合物；

(S4)式V化合物和氨源反应，得到酰胺化合物，即式VI化合物；

(S5)式VI化合物经过霍夫曼降解反应，得到目标产物光学纯2-甲基哌啶-5-胺，即式I化合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，式II化合物和手性酸的摩尔比为1：1-1.5，优选地，式II化合物和手性酸的摩尔比为1：1.1-1.3。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述升温在60-90℃之间；所述降温，是降温至-15至10℃；优选地，所述降温，是降温至-10至5℃。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)得到非对映体盐后，如果未达到光学纯度，进行重结晶以进一步提高光学纯度；所述达到光学纯度是e.e.值大于90％，优选e.e.值大于95％，更优选e.e.值大于97％。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述析出和/或重结晶的溶剂选自甲苯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙腈的一种或多种；

进一步地，步骤(S1)中，溶剂的用量是使式II化合物在体系中浓度为0.5-1M；在重结晶时，所用溶剂和待重结晶物质的体积质量比为6-8：1(mL：g)。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，重结晶的溶剂为乙酸异丙酯和酮类溶剂按照体积比1-2：1-2的混合溶剂。进一步地，步骤(S2)中，所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、氨水中的至少一种，所述盐是钾盐、钠盐、铵盐中的至少一种；所述有机碱为有机胺，具体选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的至少一种。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(S3)中，所述氨基保护剂选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸乙酯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄溴、苄溴中的至少一种；氨基保护基P相应地为上述氨基保护剂反应后的基团；氨基保护剂的用量是式IV化合物物质的量的1.1-1.5倍；步骤(S3)的反应温度是0-25℃，优选10-15℃；

进一步地，步骤(S4)中，所述氨源选自氨水、氨气、甲酰胺中至少一种；步骤(S4)的反应温度是60-100℃。

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