WO1995000502A1 - Nouvel intermediare pour utilisation et traitement de synthese de production d'un derive d'aminopiperazine - Google Patents

Nouvel intermediare pour utilisation et traitement de synthese de production d'un derive d'aminopiperazine Download PDF

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WO1995000502A1
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salt
compound
acid
alkyl group
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PCT/JP1994/000933
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Inventor
Teruo Oku
Hiroshi Kayakiri
Hirokazu Tanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues

Definitions

  • the present invention relates to a novel industrial production method which is excellent in terms of yield, purity, etc. of an aminopyrazine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a novel intermediate thereof. Useful.
  • a method for producing the aminopyrazine derivative of the present invention is described in an international application published under the Patent Cooperation Treaty (International Publication No. WO 91/019779).
  • isolation and purification of the intermediate product were not always easy because the intermediate product was water-soluble, and it was difficult to mass-produce the aminopiperazine derivative.
  • An object of the present invention is an aminopiperazine derivative which has a cholinergic activity enhancing effect and is effective as a therapeutic method for central nervous system disorders in humans, particularly for amnesia, dementia, senile dementia, etc., and is acceptable as a medicament thereof. It is to provide a new method for producing salt.
  • novel intermediate of the present invention is represented by the following general formula.
  • R 1 is hydrogen or benzyloxycarbonyl
  • R 2 is cyclo (low ) Alkyl group, aryl group or ar (lower) alkyl group, each of which may be substituted with halogen.
  • the target compound, an aminopiperazine derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the following method.
  • R 2 , R 3 , A and Y are each as defined above, and R 1 .
  • RR 3 , A and Y are each as defined above.
  • “Lower” means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Suitable examples of “lower alkyl” include straight or branched ones such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, and the like. And a methyl group. Of these, a methyl group is preferred.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a tolyl group, a xylyl group, a mesityl group, a cumenyl group and the like. Among them, a phenyl group or a naphthyl group is preferable.
  • alk (lower) alkoxy group examples include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropoxy group, a penzhydryloxy group and a trityloxy group.
  • heterocyclic group examples include a saturated or unsaturated monocyclic group containing at least one hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • heterocyclic group examples include a 3- to 8-membered, more preferably a 5- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example, Ryl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyridyl N-oxoside group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, triazinyl group, triazolyl group, tetrazinyl group, tetrazil group Lazolyl groups and the like; unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 5 nitrogen atoms, for example, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl
  • Unsaturated heterocyclic monocyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl and thiadiazolyl; 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic monocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms, such as chenyl
  • a saturated heterocyclic monocyclic group for example, a furyl group; an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms, for example, a benzotiniel group; an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms, for example, Nzofuranyl group and the like.
  • Suitable examples of the "cyclo (lower) alkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like.
  • alk (lower) alkyl group examples include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a benzhydryl group, a trityl group and the like.
  • Suitable examples of the "lower alkylene group” include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group and the like.
  • Suitable examples of the “acid residue” include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alensulfonyloxy group (eg, a benzenesulfonyloxy group, a tosyloxy group, etc.), a lower alkanesulfonyloxy group (For example, a mesyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, etc.).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • an alensulfonyloxy group eg, a benzenesulfonyloxy group, a tosyloxy group, etc.
  • a lower alkanesulfonyloxy group Formula example, a mesyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, etc.
  • lower alkyl group aryl group
  • alk (lower) alkoxy group heterocyclic group
  • heterocyclic group cyclo (lower) alkyl group” and “alk (lower) alkyl group” are a halogen atom ( For example, it may be substituted by fluorine, chlorine, bromine and iodine).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts, for example, addition salts with inorganic acids (for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.). Acid addition with organic acids (eg, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.) And salts with amino acids (eg, asbalaginate, glutamate, etc.).
  • inorganic acids for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • organic acids eg, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • amino acids eg, asbalaginate, glutamate, etc.
  • Compound (IV) or a salt thereof is compound (Va) or a salt thereof (VI) or a reactive derivative thereof at the carboxy group or the sulfo group, or a salt thereof, and can be produced.
  • Suitable examples of the reactive derivative at the carboxy group or the sulfo group of the compound (VI) include an ester, an acid halide, an acid anhydride and the like.
  • Suitable examples of the reactive derivative include: acid halides (eg, acid chlorides, acid bromides, etc.); symmetrical acid anhydrides; aliphatic carboxylic acids (eg, acetic acid, pivalic acid, etc.), substituted phosphoric acids (eg, Mixed acid anhydrides with acids such as dialkyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, etc .; substituted or unsubstituted lower alkyl esters (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, hexyl ester, trichloromethyl ester, etc.), substituted or unsubstituted Substituted alk (lower) alkyl esters (eg, benzyl ester, benzhydryl ester, p
  • the reaction is usually water, acetone, dioxane, black form, salted methylene, chlorinated ethylene, tetrahydrofuran, ethyl alcohol, N, N'-dimethylformamide, pyridine, etc., which do not adversely affect the reaction.
  • the reaction is performed in a conventional solvent such as an organic solvent.
  • the hydrophilic solvent can be used as a mixture with water.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a conventional base such as triethylamine, pyridine or sodium hydroxide.
  • a conventional base such as triethylamine, pyridine or sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed under cooling or heating.
  • Compound (II) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (IV) to an elimination reaction of a benzyloquinecarbonyl group.
  • Suitable methods for this elimination reaction include conventional methods such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid (including a Lewis acid).
  • Suitable bases include, for example, alkaline metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals, for example trimethyla.
  • Trialkylamines such as min, triethylamine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5 [4.0] inorganic bases and organic bases such as pendecar 7-ene.
  • Suitable acids include, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and the like.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and the like.
  • the elimination using a trihaloacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid or a hydrogen bromide acetic acid solution is preferably performed in the presence of a positive ion scavenger such as anisol or phenol.
  • the reaction is usually performed in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, or a mixture thereof.
  • a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out in any other solvent that has no adverse effect.
  • Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling with cooling and then heating.
  • the reduction is carried out by conventional methods including chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used for chemical reduction are, for example, metals such as tin, zinc and iron or metal compounds such as chromium chloride and chromium acetate, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, ⁇ -Combination with organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • Suitable catalysts for use in the catalytic reduction include, for example, platinum plates, platinum sponge, platinum black, color platinum, platinum oxide, platinum wire and other platinum catalysts, such as palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium carbon, Palladium catalysts such as colloid palladium, barium palladium-barium sulfate, and barium palladium monocarbonate; nickel catalysts such as reduced nickel, nickel oxide and Raney nickel; cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney-cobalt; -Commonly used iron catalysts such as iron, for example, copper catalysts such as reduced copper, Raney copper, and Ullman copper.
  • the reduction is usually carried out in water, methanol, ethanol, propanol, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, a conventional solvent which does not adversely affect the reaction, or a mixture thereof.
  • suitable solvents for use in the catalytic reduction include the above-mentioned solvents, and other conventional solvents such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and the like, or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of this reaction is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Compound (I) or a salt thereof is compound (II) or a salt thereof.
  • Compound (II) or a salt thereof is compound (Vb) or a salt thereof
  • Suitable salts of compound (Vb) may be referred to those exemplified for compound (I).
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting compound (II) or a salt thereof with compound (III) or a reactive derivative thereof at a carboxy group, a sulfo group or a hydroxy group, or a salt thereof. This reaction can be carried out in the same manner as in Step 3 of Production Method 1.
  • compound (II) can be used in the next step without isolation.
  • the compound obtained by the above production method can be isolated and purified by a conventional method such as pulverization, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like.
  • the target compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a potent cholinergic activity enhancing effect and are useful for treating central nervous system disorders in humans, particularly amnesia, dementia, senile dementia and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel method for producing compound (I) or a salt thereof as described above.
  • the present invention has found that the use of the novel intermediate compounds (11) and (IV) is superior to the known methods in terms of the yield and purity of the target compound (I) or a salt thereof. It is based on
  • Concentrated hydrochloric acid (650 ml) was gradually added to a mixture of anhydrous piperazine (185 g) and water (650 ml) at an internal temperature of 25 ° C or less.
  • a solution of sodium nitrite (148 g) in water (370 ml) was added dropwise with stirring at an internal temperature of -10 to 15 ° C over about 15 minutes.
  • the reaction mixture was stirred at an internal temperature of 10 to -5 ° C for 2.5 hours, insolubles were filtered off and washed with water (50 ml).
  • the combined filtrate and washings are mixed in a mixture of dichloromethane (400 ml), sodium hydroxide (440 g) and water (1.21) at an internal temperature of 35 ° C or lower while stirring with cooling in an ice water bath. Slowly poured. The insoluble matter was separated by filtration using cellulose powder CF-11 as a filter aid, and washed with dichloromethane (21). The filtrate and washings were combined to remove the organic layer, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (11). The organic layers were combined, washed with water (11), dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to give 1-amino-4-benzyloxycarbonylbiperazine. The crude product (433 g) was obtained as a pale yellow oil. This substance was used for the next reaction without further purification.
  • Crystals 1 and 2 were both highly hygroscopic, so they were placed in a desiccator just after filtration and dried at room temperature.

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Description

明 細 書 新規合成中間体およびァミノピペラジン誘導体の製造法
技術分野
この発明はァミノピぺラジン誘導体およびその医薬として許容される塩類の収 率、 純度などの点で優れた新規な工業的製造法、 およびそれらの新規な中間体に 関するものであり、 医薬の分野において有用である。
背景技術
この発明のァミノピぺラジン誘導体の製造法が、 特許協力条約に基づいて公開 された国際出願 （国際公開番号 WO 9 1 / 0 1 9 7 9号） に記載されている。 し かし該方法は中間生成物が水溶性等のため中間生成物の単離精製が必ずしも容易 でなく、 ァミノピペラジン誘導体の大量合成が困難であつた。
発明の開示
この発明の目的はコリン作動活性増強効果を有し、 ヒトにおける中枢神経系障 害の治療法、 特に健忘症、 痴呆、 老年痴呆などの治療法に有効なアミノピペラジ ン誘導体およびその医薬として許容される塩の新規な製造法を提供することであ る。
この発明の他の目的は上記のアミノピぺラジン誘導体およびその医薬として許 容される塩の製造方法に有用な新規な中間体を提供することである。
この発明の新規な中間体は、 下記一般式で表される。
Rし N N— NH - Y - R2
[式中、 R 1 は水素またはべンジルォキシカルボニル、 R 2 はシクロ （低 級） アルキル基、 ァリール基またはアル （低級） アルキル基を意味し、 これらの 基はそれぞれハロゲンで置換されていてもよい、 ·
0 0
II II
Yは一 C―、 — S02—または — C— NH—を意味する]
この発明によれば目的化合物であるアミノピペラジン誘導体 （ I ) またはその 医薬として許容される塩類は下記の方法で製造出来る。
製造法 1
R -N N— NH2
(Va)
またはその塩 [1]
基 [2]
Figure imgf000005_0001
H— N N— NH- Y-R2
(ID
またはその塩
[3]
Figure imgf000005_0002
R3 - A— N N— NH - Y - R2
(I)
またはその塩
式中、 R2、 R3、 Aおよび Yはそれぞれ前記定義の通りであり、 R1。はべンジル ォキシカルボニル基である <
製造法 2
H - N N— NH2
(Vb)
またはその塩 [1]
Figure imgf000006_0001
H— N N— NH - Y - R2
(II)
またはその塩
導体 [2]
Figure imgf000006_0002
R3— A— N N— NH - Y - R2
(I)
またはその塩
式中、 R R3、 Aおよび Yはそれぞれ前記定義の通りである。
この明細書の前記の説明ならびに下記の説明において、 この発明の範囲に包含 される各種定義の適当な例を次に詳細に説明する。
「低級」 とは、 特に明記ない限り、 炭素原子 1ないし 6個を意味する。 「低級アルキル基」 の適当な例としては、 直鎖または分枝鎖状のもの、 例えば メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t —ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 などが挙げられ、 それらの中でもメチ ル基が好ましい。
「ァリール基」 の適当な例としては、 フエニル基、 ナフチル基、 トリル基、 キ シリル基、 メシチル基、 クメニル基などが挙げられ、 それらの中でもフヱニル基 または、 ナフチル基が好ましい。
「アル （低級） アルコキシ基」 の適当な例としては、 ベンジルォキシ基、 フエ ネチルォキシ基、 フエニルプロポキシ基、 ペンズヒドリルォキシ基、 トリチルォ キシ基などが挙げられる。
「複素環基」 の適当な例としては、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子などの ヘテロ原子を少なくとも 1個含む飽和または不飽和の単環式のものが挙げられ る。
このように定義された 「複素環基」 の好適な例としては、 窒素原子 1乃至 4個 を含む 3乃至 8員、 より好ましくは 5乃至 6員の不飽和複素単環基、 例えば、 ピ 口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ピリジル基、 ピリジル N—ォキサイ ド基、 ジヒ ドロピリジル基、 テトラヒドロピリジル基、 ピリ ミジル基、 ピラジ二 ル基、 ピリダジニル基、 トリァジニル基、 トリアゾリル基、 テトラジニル基、 テ 卜ラゾリル基など；窒素原子 1乃至 5個を含む不飽和縮合複素環基、 例えばィン ドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 ベンズイミダゾリル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 ィンダゾリル基、 ベンゾトリァゾリル基など；酸素原 子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を含む 3乃至 8員の不飽和複素単環基、 例 えばォキソゾリル基、 イソキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基など；酸素原子 1 乃至 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む 3 至 8員の飽和複素単環基、 例えば モノホリノ基、 シドノニル基など；酸素原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個 を含む不飽和縮合複素環基、 例えばべンゾキサゾリル基、 ベンゾキサジァゾリル 基など；硫黄原子 1乃至 2個および窒素原子 1乃至 3個を含む 3乃至 8員の不飽 和複素単環基、 例えばチァゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基な ど；硫黄原子 1乃至 2個を含む 3乃至 8員の不飽和複素単環基、 例えばチェニル 基など；硫黄原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を含む不飽和縮合複素環 基、 例えばべンゾチアゾリル基、 ベンゾチアジァゾリル基など；酸素原子 1個を 含む 3乃至 8員の不飽和複素単環基、 例えばフリル基など；硫黄原子 1乃至 2個 を含む不飽和縮合複素環基、 例えばべンゾチニエル基など；酸素原子 1乃至 2個 を含む、 不飽和縮合複素環基、 例えばべンゾフラニル基などが挙げられる。
「シクロ （低級） アルキル基」 の適当な例としては、 シクロプロピル基、 シク 口ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。
「アル （低級） アルキル基」 の適当な例としては、 ベンジル基、 フヱネチル 基、 フヱニルプロピル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」 の適当な例としては、 メチレン基、 エチレン基、 プロピ レン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などが挙げられる。
「酸残基」 の適当な例としては、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アレンスルホニルォキシ基 （例えばベンゼンスルホニルォキシ基、 ト シルォキシ基など） 、低級アルカンスルホニルォキシ基 （例えば、 メシルォキシ 基、 エタンスルホニルォキシ基など） などが挙げられる。
前記の 「低級アルキル基」 、 「ァリール基」 、 「アル （低級） アルコキシ 基」 、 「複素環基」、 「シクロ （低級） アルキル基」 および 「アル （低級） アル キル基」 はハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素） で置換され ていてもよい。
目的化合物 （I ) の医薬として許容される塩は慣用の無毒性の塩であって、 例 えば無機酸との付加塩 （例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩な ど） 、 有機酸との付加塩 （例えばギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスル ホン酸塩など） などの酸付加塩、 アミノ酸との塩 （例えばァスバラギン酸塩、 グ ルタミン酸塩など） などが挙げられる。
目的化合物 （I ) の製造法を次に詳細に説明する。
製造法 1
工程 1
化合物 （ I V ) またはその塩は、 化合物 （V a ) またはその塩を化合物 (V I ) もしくはそのカルボキシ基もしくはスルホ基における反応性誘導体また はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。
化合物 （V a ) の好適な塩類については、 化合物 （ I ) について例示したもの を参照すればよい。
化合物 （V I ) のカルボキシ基もしくはスルホ基における反応性誘導体の適当 な例としては、 エステル、 酸ハロゲン化物、 酸無水物などが挙げられる。 前記反 応性誘導体の適当な例としては、 酸ハロゲン化物 （例えば、 酸塩化物、 酸臭化物 等） ；対称型酸無水物；脂肪族カルボン酸 （例えば酢酸、 ピバル酸など） 、 置換 リン酸 （例えばジアルキルリン酸、 ジフヱニルリン酸など） などの酸との混合酸 無水物；置換または無置換低級アルキルエステル （例えばメチルエステル、 ェチ ルエステル、 プロピルエステル、 へキシルエステル、 トリクロロメチルエステル など） 、 置換または無置換アル （低級） アルキルエステル （例えばべンジルエス テル、 ベンズヒ ドリルエステル、 p—クロ口べンジルエステルなど） 、 置換また は無置換ァリ—ルエステル （例えばフエニルエステル、 トリルエステル、 4一二 トロフエニルエステル、 2 , 4—ジニトロフエニルエステル、 ペンタクロロフエ ニルエステル、 ナフチルエステルなど） などのエステルまたは N， N—ジメチル ヒ ドロキシルァミ ン、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ドもしくは 1 —ヒ ドロキシ一 6 —クロ口一 1 H—ベンゾトリアゾールとのエス テルなどが挙げられる。 これらの反応性誘導体は使用する化合物 （V I ) の種類 に応じて適宜選択することができる。
反応は、 通常、 水、 アセトン、 ジォキサン、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 塩 化工チレン、 テトラヒ ドロフラン、 酌酸ェチル、 N， N ' —ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で 行なわれる。 これら溶媒の中、 親水性溶媒は水との混合物として用いることがで さる。
反応は、 またトリェチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウムなどの慣用の塩 基の存在下で行うことが好ましい。
化合物 （V I ) を遊離酸の形またはその塩の形で反応に使用する場合は、 N， N ' —ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、 N—シクロへキシル一 N ' —モルホリ ノェチルカルボジィ ミ ド、 N—ェチルー N '— （3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル、 低級アルコキシカルボニルハ ライ ド （例えばクロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチルなど） 、 1— ( p —ク ロロベンゼンスルホニルォキシ） 一 6—クロロー 1 H—べンゾトリアゾールなど の慣用の縮合剤の存在下に反応を行なうことが好ましい。
反応温度は、 特に限定されず、 冷却下ないし加熱下で反応は行なわれる。 工程 2
化合物 （ I I ) またはその塩は、 化合物 （ I V) をベンジルォキンカルボニル 基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
化合物 （ I I ) の好適な塩類については、 化合物 （ I ) について例示したもの を参照すればよい。
この脱離反応の好適な方法としては加水分解、 還元等のような常用の方法が挙 げられる。
( i ) 加水分解
加水分解は塩基または酸 （ルイス酸含む） の存在下に行うのが望ましい。 好適な塩基としては、 例えばナトリゥム、 力リゥム等のアル力リ金属、 例えば マグネシウム、 カルシウム等のアル力リ土類金属それらの金属の水酸化物もしく は炭酸塩もしくは炭酸水素塩、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン等の トリアルキルァミ ン、 ピコリン、 1， 5 —ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5 —ェン、 1， 4ージァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン、 1， 8 —ジァザビ シクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7 —ェン等のような無機塩基および有機塩基が 挙げられる。
好適な酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリクロ口酢酸、 トリ フルォロ酢酸等の有機酸および例えば塩酸、 臭化水素酸、 塩化水素、 臭化水素等 の無機酸が挙げられる。 例えばトリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸等のトリハロ 酢酸もしくは臭化水素一酢酸溶液を使用する脱離は、 例えばァニソール、 フエノ 一ル等の陽ィォン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化メチレ ン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合物のような溶媒中で行われるが、 反応に 悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 その他のいかなる溶媒中でも反応を行うこと ができる。 液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下な L、し加熱下に反応が行われ る。
( I I ) 返兀
還元は化学的還元および接触還元を含む常法によつて行われる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、 例えばスズ、 亜鉛、 鉄等の金属もしく は例えば塩化クロム、 酢酸クロム等の金属化合物と、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸、 トリフルォロ酢酸、 Ρ - トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸等の有 機酸もしくは無機酸との組合せである。
接触還元に使用される好適な触媒は、 例えば白金板、 白金海綿、 白金黒、 コロ ィ ド白金、 酸化白金、 白金線等の白金触媒、 例えばパラジウム海綿、 パラジウム 黒、 酸化パラジウム、 パラジウム一炭素、 コロイ ドパラジウム、 パラジウムー硫 酸バリウム、 パラジウム一炭酸バリウム等のパラジウム触媒、 例えば還元ニッケ ル、 酸化ニッケル、 ラネーニッケル等のニッケル触媒、 例えば還元コバルト、 ラ ネ—コバルト等のコバルト触媒、 例えば還元鉄、 ラネ—鉄等の鉄触媒、 例えば還 元銅、 ラネー銅、 ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 Ν， Ν—ジメチル ホルムアミ ドのような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、 またはそれらの混 合物中で行われる。 さらに、 化学的還元に使用する上記酸が液体である場合に は、 それらを溶媒として使用することもできる。 さらにまた、 接触還元に使用さ れる好適な溶媒としては、 上記溶媒、 ならびにジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のようなその他の常用の溶媒、 またはそれらの混合物が挙 げられる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応 が行われる。
工程 3
化合物 （ I ) またはその塩は、 化合物 （ I I ) またはその塩を化合物
( I I I ) もしくはそのカルボキシ基、 スルホ基もしくはヒ ドロキシ基における 反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 化合物 （ I I I) のカルボキシ基もしくはスルホ基における反応性誘導体の適 当な例としては、 化合物 （V I ) について例示したものと同じものが挙げられ る
化合物 （ I I I) の A基が低級アルキレン基の場合、 化合物 （I I I) のヒ ド ロキシ基における反応性誘導体の適当な例としては、 酸残基が挙げられる。 この反応は前記工程 1と同様にして行うことが出来る。
製造法 2
工程 1
化合物 （ I I ) またはその塩は、 化合物 （V b) またはその塩を化合物
(V I) もしくはそのカルボキシ基もしくはスルホ基における反応性誘導体また はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。
化合物 （Vb) の好適な塩類については、 化合物 （I) について例示したもの を参照すればよい。
この反応は前記製造法 1の工程 1と同様にして行うことが出来る。
工程 2
化合物 （ I ) またはその塩は、 化合物 （ I I ) またはその塩を化合物 (I I I) もしくはそのカルボキシ基、 スルホ基もしくはヒドロキシ基における 反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は前記製造法 1の工程 3と同様にして行うことが出来る。
この発明の方法においては、 化合物 （I I) は単離することなくそれらの次の 工程に使用することが出来る。
上記製造法により得られた化合物は、 粉末化、 再結晶、 カラムクロマ卜グラフ ィ一、 再析出などの慣用の方法で単離 ·精製することができる。
目的化合物 （ I ) およびその医薬として許容される塩は強力なコリン作動活性 増強効果を有し、 ヒ卜における中枢神経障害、 特に健忘症、 痴呆、 老年痴呆など の治療に有用である。
この発明の目的は、 前述の如く、 化合物 （I) またはその塩の新規な製造法を 提供することにある。 この発明は、 新規な中間体化合物 （1 1) 、 （I V) を用いれば、 目的化合物 (I) またはその塩の収率、 純度などの点において公知の方法よりも優れている ことを見いだしたことに基づくものである。
下記の製造例および実施例はこの発明をさらに詳細に説明するために例示した ものであり、 何らこれを制限するものではない。
製造例 1
無水ピペラジン （ 185 g) と水 （650m l) の混合物に、 内温 25 °C以下 で濃塩酸 （ 650 m l ) を除々に加えた。 得られた溶液に亜硝酸ナト リ ウム (148 g) の水 （370m l) 溶液を撹拌下、 内温— 10〜一 5°Cで約 1 5分 間かけて滴下した。 反応混合物を内温一 10〜― 5°Cで 2. 5時間撹拌した後、 不溶物を濾別し水 （50m l) で洗浄した。 濾液と洗液を合し、 これに水酸化ナ トリウム （ 312 g) の水 （ 781 m 1 ) 溶液を撹拌下、 内温一 5〜― 12てで 約 30分間かけて除々に加えた。 反応混合物にベンジルォキシカルボニルクロリ ド （307m l) を撹拌下、 內温ー 12〜十 5°Cで約 15分間かけて滴下し、 内 温 5〜8°Cで 1. 5時間撹拌した。 さらにべンジルォキシカルボニルクロリ ド (20m l ) を撹拌下に内温 7〜 8 °Cで約 3分間かけて滴下し、 内温 5 ~ 8 で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物をジクロロメタン （各 1 1) で 2回抽出し、 有 機層を合して硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧下に濃縮乾固することによって 1― ベンジルォキシカルボニル一 4一二トロソピペラジンの粗生成物 （540 g) を 淡黄色油状物質として得た。 本物質はこれ以上の精製は行なわず、 次の反応の原 料として用いた。
NMR (CDC 1 3 , δ) : 3. 45 - 3. 57 (2 Η) , 3. 70-3. 88 (4 Η) , 4. 2 1 -4. 32 ( 2 Η) , 5. 1 8 (2 Η, s) , 7. 37 (5 H, s)
製造例 2
1一べンジルォキシカルボ二ルー 4—二 ト ロソ ピペラ ジンの粗生成物 (539 g) 、 酢酸 （6 1 5m l ) 、 水 （6 1 5m l ) の混合物に、 亜鉛末 (422 g) を氷水浴冷却撹拌下、 内温 8〜1 3 °Cで 2時間かけて徐々に加え た。 氷水浴をはずし、 2時間撹拌したところ內温は 60 °Cまで上昇した。 氷水浴 により内温を 30~ 35 °Cに調節しながらさらに 2時間撹拌した後、 不溶物をセ ルロースパウダー C F— 1 1を濾過助剤として濾別し メタノール （1 1 ) で 洗浄した。 濾液と洗液を合して、 ジクロロメタン （400m l) 、 水酸化ナトリ ゥム （440 g) 、 および水 （1. 2 1 ) の混合物中に氷水浴冷却撹拌下、 内温 35°C以下で徐々に注いだ。 不溶物をセルロースパウダ一 CF— 1 1を濾過助 剤として濾別し、 ジクロロメタン （2 1) で洗浄した。 濾液と洗液を合して有機 層を取り、 水層はジクロロメタ ン （ 1 1 ) で抽出した。 有機層を合して水 (1 1) で洗浄し、 硫酸マグネシゥム乾燥後、 減圧下に濃縮乾固することによつ て 1 —ァ ミ ノ 一 4 一べンジルォキシカルボ二ルビペラ ジ ンの粗生成物 (433 g) を淡黄色油状物質として得た。 本物質はこれ以上の精製は行なわ ず、 次の反応の原料として用いた。
NMR (CDC 1 ， δ) : 2. 58 (4 Η, t, J =4Hz) , 3. 57 (4 H, t， J =4H z) 5. 12 (2H, s) ， 7. 34 (5H, s) 実施例 1
1 一ア ミ ノ ー 4 —ベンジルォキシカルボ二ルビペラ ジ ンの粗生成物
(428 g) とトリェチルァミン （254 m l ) を乾燥ジクロロメタン （ 1. 8 1) に溶解し、 氷水冷下に p—フルォロベンゾイルクロリ ド （225 g) を内 温 8〜25°Cで 20分間を要して滴下した。 室温で 1時間撹拌後、 析出結晶を濾 取 し、 ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3 0 0 m l ) 、 ジイ ソ プロ ピルエーテル (500m l) 、 水 （1. 5 1 ) の順に洗浄して N— （4一べンジルォキシカル ボニル一 1―ピペラジニル） 一 4—フルォ口べンズァミ ド （327 g) を白色粉 末として得た。
NMR (CDC 13 , δ) ： 2. 91 (4 Η, s) , 3. 70 (4 H, s) 5. 1 2 ( 2 H, s ) , 7. 1 0 (2H， t, J = 8 H z) , 7. 34 (5 H, s) , 7. 75 (2 H, d d， J =8， 6 H z)
実施例 2
30 %臭化水素一酢酸溶液 （844m l) とァニソール （53m l) の混合物 中に窒素雰囲気中撹拌下、 N— （4—ベンジルォキシカルボ二ルー 1—ピペラジ ニル） 一 4一フルォ口べンズァミ ド （327 g) を 15分間かけて徐々に加え た。 内温は 25°Cから 40°Cに上昇し、 反応混合物は透明溶液となった。 室温で 3. 5時間撹拌後、 析出結晶を濾取しジェチルェ—テル'（200m l) で洗浄し て N— （1—ピペラジニル） —4—フルォロベンズアミ ド臭化水素酸塩の第 1晶 (229 g) を白色粉末として得た。 更に、 母液を減圧下に濃縮乾固し残渣をジ ェチルエーテル (800m l) で洗浄して、 第 2晶 （162 g) を淡褐色粉末と して得た。 第 1晶、 第 2晶とも吸湿性が強いため、 濾取直後にデシケ一夕に入れ 室温乾燥した。
次いで、 上記の方法で得た N— （1ーピペラジニル） 一 4—フルォ口べンズァ ミ ド臭化水素酸塩の粗結晶 （391 g) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （2 1) の混合物に、 無水酢酸 (130m l) を氷水溶冷却下、 内温 15〜20°Cで徐々 に加えた。 数分間撹拌後、 反応混合物全体が固まり撹拌不能になった。 内温 20 °Cで 1時間放置した後、 濾過して結晶を水 （2 1 ) 、 続いて、 ジイソプロピル エーテル （1 1) で洗浄し、 白色粉末 （228 g) を得た。 一夜風乾後、 ジイソ プロピルエーテル （1 1) 中に懸濁させ、 室温で 3時間撹拌した。 結晶を濾取し ジイソプロピルエーテルで洗浄して白色粉末 （183 g) を得た。 これを 20% エタノール水溶液 （1. 1 1) に加熱溶解した後、 熱時濾過し、 濾液を氷水浴液 中 1. 5時間放置した。 析出結晶を濾取し、 2 0 %エタ ノ ール水溶液 (550m l) で洗浄した後、 一夜風乾して N— (4—ァセチルー 1ーピペラジ ニル） —4一フルォロベンズアミ ド （163. 3 g) を白色結晶性粉末として得 た。
mp ： 209— 210 °C

Claims

請求の範囲
1. 式
Rし N N— NH - Y - R2
[式中、 R 1 は水素またはべンジルォキシカルボニル、 R はシクロ （低 級） アルキル基、 ァリール基またはアル （低級） アルキル基を意味し、 これらの 基はそれぞれハロゲンで置換されていてもよい、
〇 0
II II
Yは一 C―、 一 S02—または 一 C— NH—を意味する] で示される化合物 またはその塩
2. N— （4一べンジルォキシカルボ二ルー 1—ピペラジニル） 一4一フルォロ ベンズアミ ド。
3. 式
H— N N— NH - Y - R2
で示される化合物またはその塩を、 式
R ° -A-OH
で示される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させて、 式 R3— A— N N— NH - Y - R2 で示される化合物またはその塩を得る製造法。
[上記各式中、 R 2 はシクロ （低級） アルキル基、 ァリール基またはアル (低級） アルキル基を意味し、 これらの基はそれぞれハロゲンで置換されていて もよい、 R は低級アルキル基、 ァリール基、 アル （低級） アルコキシ基また は複素環基を意味し、 これらの基はそれぞれハロゲンで置換されていてもよい、 Aは
0 0
一 —、 一 so2—または低級アルキレン基、 γは一 'ό一 、
0
一 S02- または一 ' — NH~ を意味する]
4. 式
Figure imgf000017_0001
で示される化合物を、 ベンジルォキシカルボニル基の脱離反応に付して、 式
H— N N— NH - Y - R2
で示される化合物またはその塩を得、 次いでこれを式
R 3 -A-OH で示される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ 'らの塩と反応させて、 式
Rに A— N N— NH— Y— R2 で示される化合物またはその塩を得る製造法。
[上記各式中、 R 2 はシクロ （低級） アルキル基、 ァリール基またはアル (低級） アルキル基を意味し、 これらの基はそれぞれハロゲンで置換されていて もよい、 R 3 は低級アルキル基、 ァリール基、 アル （低級） アルコキシ基また は複素環基を意味し、 これらの基はそれぞれハロゲンで置換されていてもよい、 Aは
0 0
— 'ά—、 一 s o2—または低級アルキレン基、 γは一 y— 、
0
一 s o2- または一 y— を意味する]
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